KR100664527B1 - 정전결합형고분자미셀담지약제 - Google Patents

정전결합형고분자미셀담지약제

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KR100664527B1 KR1019960000933A KR19960000933A KR100664527B1 KR 100664527 B1 KR100664527 B1 KR 100664527B1 KR 1019960000933 A KR1019960000933 A KR 1019960000933A KR 19960000933 A KR19960000933 A KR 19960000933A KR 100664527 B1 KR100664527 B1 KR 100664527B1
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사토시 카타요세
사토루 수와
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Abstract

본 발명은 단백질과 DNA와 같은 생체내에서 분해가 쉽게되는 하전성 약물의 안정한 담지를 위해서 비하전성 세그먼트와 하전성 세그먼트를 가진 블록공중합체로 구성되는 정전결합형 고분자미셀 약물담체를 제공한다.

Description

정전결합형 고분자 미셀 담지 약제
본 발명은 정전결합형 고분자 미셀(micelle) 약물담체와 그에 의해 담지된 약제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 단백질, DNA와 같은 하전성 약물의 새로운 고분자 미셀 약물담체, 이러한 담체에 담지된 약제 및 이 담체에 약물이 담지되는 방법에 관한 것이고, 이 담체는 생체의 허용자리로 약물을 담지하고, 약물이 안정한 기능과 효과를 나타내도록 하는 약물전달계(DDS)와 같은 분야에서 유용하다.
고분자 미셀형의 약물은 예를 들면, 약물전달계(DDS)에 유용한 방법으로서 주목되고 있고, 본 발명자들은 친수성 부분과 소수성 부분을 갖는 블록 공중합체에 의해 소수성 약물의 물리적 흡착이 일어나도록 하는 고분자 미셀형의 약물을 이미 제시한 바 있다.
물리적 흡착에 기초한 고분자 미셀형 약물은 새로운 구조와 실용화의 가능성 때문에 주목되고 있다.
그러나, 본 발명자에 의해서 수행된 연구에 의하면, 해결해야 할 문제가 아직 남아 있다는 것은 명백하다. 구체적으로, 물리적 흡착에 기초한 고분자 미셀형 약물은, 소수성 약물을 투여하기 위한 수단으로서 매우 뛰어나기는 하지만, 필수적으로 블록 공중합체에 의한 소수성 약물의 물리적 흡착으로 특징되는 구조를 갖는다. 따라서, 충분히 소수성인 약물에만 적용되는 방법이라는 결점이 있었다.
이러한 환경에서, 소수성이나 친수성의 약물 어떤 것이든 상관없이 약물을 안정하게 담지할 수 있는 광범위하게 적용되는 새로운 기술방법의 달성이 요구되어졌다.
본 발명은 앞에서 논의한 문제를 해결할 수 있는 비하전성 세그먼트와 하전성 세그먼트를 갖는 블록 공중합체로 이루어지는 정전결합형 고분자 미셀 약물담체를 제공한다.
본 발명은 또한 비하전성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜이고, 하전성 세그먼트가 폴리아미노산이고, 또한 상기 블록 공중합체는 하기식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)로 나타내어지는 상기 담체의 구현예를 제공한다.
(식중, R1은 수소원자, 탄화수소기, 혹은 작용기, 혹은 작용기 치환 탄화수소기이고; R2는 NH, CO 혹은 R6(CH2)qR7이며, 단, R6은 OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH 혹은 COO이고, R7은 NH 혹은 CO이며, q는 1이상의 정수이고; R3는 카르복실기, 카르복실기 치환 탄화수소기, 아미노기 치환 탄화수소기, 히드라지노기 치환 탄화수소기, (CH2)p-NHCNHNH2기(단, p는 1이상의 정수이다), 질소함유 헤테로고리기 혹은 질소함유 헤테로고리기 치환 탄화수소기이고; R4는 수소원자, 히드록실기, 그의 결합말단에 CO, NH, O 중 어느 것을 갖는 탄화수소기이며; m은 4∼2,500의 수이고; n은 1∼300의 수이며; x는 0∼300의 수이고, 단, x ＜ n이다).
또한, 본 발명은 약제가 상기한 담체에 담지된 정전결합형 고분자 미셀 담체 약제와 그 제조를 위한 담지방법을 제공한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 본 발명자들에 의해서 수행된 연구의 결과로 종래 물리적 흡착형 고분자 미셀 약물 담체의 문제점을 극복하고, 물리적 흡착형과는 본질적으로 다른 새로운 정전결합형 고분자 미셀 약물담체, 그것을 매개로 담지된 약제와 이 약물을 담지하는 방법을 실현하였다.
상기한 바와 같이 본 발명의 비하전성 세그먼트 및 하전성 세그먼트를 갖는 블록 공중합체로 이루어지는 정전결합형 고분자 미셀 약물담체에 있어서, 다양한 물질을 본 발명의 범주안에서 두개의 세그먼트에 이용할 수 있다.
이용가능한 비하전성 세그먼트는 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜과 같은 폴리알킬렌글리콜, 폴리알킬렌산화물, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 폴리-치환 아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리-치환 메타크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리아미노산, 및 그의 유도체들을 포함한다.
이용가능한 하전성 세그먼트는 예를 들면, 하전된 측쇄를 갖는 폴리아미노산, 특히 폴리아스파르트산, 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 혹은 폴리말산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민, 폴리아크릴아민, 폴리비닐이미다졸 및 그의 유도체들을 포함한다.
상기 세그먼트들을 포함하는 본 발명의 블록 공중합체로서 이용 가능한 물질로는; 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파르트산 블록 공중합체, 폴리에틸렌산화물-폴리글루탐산 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리아르기닌 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리히스티딘 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리히스티딘 블록 공중합체, 폴리에틸렌클리콜-폴리메타크릴산 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐아민 블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜-폴리아릴아민 블록 공중합체, 폴리에틸렌산화물-폴리아스파르트산 블록 공중합체, 폴리에틸렌산화물-폴리글루탐산 블록 공중합체, 폴리에틸렌산화물-폴리리신 블록 공중합체, 폴리에틸렌산화물-폴리아크릴산 블록 공중합체, 폴리에틸렌산화물-폴리비닐이미다졸 블록 공중합체, 폴리아크릴아미드-폴리아스파르트산 블록 공중합체, 폴리아크릴아미드-폴리히스티딘 블록 공중합체, 폴리메타크릴아미드-폴리아크릴산 블록 공중합체, 폴리메타크릴아미드-폴리비닐아민 블록 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리아스파르트산 블록 공중합체, 폴리비닐알콜-폴리아르기닌 블록 공중합체, 폴리아크릴산에스테르-폴리히스티딘 블록 공중합체, 폴리메타크릴산에스테르-폴리비닐아민 블록 공중합체, 폴리메타크릴산-폴리비닐이미다졸 블록 공중합체를 포함한다.
이들 블록 공중합체 각각의 구조는 AB형 블록 공중합체로 알려진 것이다.
특히, 하기식은 폴리에틸렌글리콜 유도체의 비하전성 세그먼트와 폴리아스파르트산의 하전성 세그먼트를 갖는 AB형 블록 공중합체를 나타낸다.
상기 식은 폴리에틸렌글리콜과 폴리(α,β-아스파르트산)으로 이루어지는 폴리에틸렌글리콜-폴리(α,β-아스파르트산) 블록 공중합체이고, 개시제로서 단일 말단 아미노기(분자량 200∼250,000)인 폴리-에틸렌글리콜과 β-벤질-L-아스파르테이트-N -카르복실산 무수물을 공중합하여 합성된다. 이 폴리에틸렌글리콜(β-벤질, L-아스파르테이트) 블록 공중합체의 (β-벤질, L-아스파르테이트)부의 분자량은 205∼62,000의 범위에서 변화할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜-폴리(α,β-아스파르트산) 블록 공중합체는 이 공중합체의 알칼리 처리를 통하여 벤질을 제거함으로써 얻어진다.
하기식으로 나타내어지는 폴리에틸렌글리콜-폴리리신 블록 공중합체는 블록 공중합체로서 양이온 세그먼트를 갖는다.
폴리에틸렌글리콜-폴리리신 블록 공중합체는 개시제로서 단일 말단 1차 아미노기의 폴리에틸렌글리콜(분자량 200∼250,000)과 ε-카르보벤즈옥시-L-리신 무수물의 중합으로 합성된다. 이 폴리에틸렌글리콜-폴리리신 블록 공중합체는 메탄술폰산을 이용하여 폴리에틸렌글리콜-폴리(ε-카르보벤즈옥시-L-리신) 블록 공중합체 반응생성물을 탈보호 반응시켜 얻어진다.
본 발명에 있어서, 상기 블록 공중합체로 구성된 고분자 미셀에 정전기적으로 담지될 수 있는 약물의 종류에 특정한 제한은 없지만, 바람직한 것은 펩타이드 호르몬, 단백질, DNA, RNA, 및 올리고뉴클레오티드와 같은 고분자량 약물과 아드리아마이신(Adriamycin)과 다라노마이신(Darano- mycin)과 같은 분자내에 하전가능한 작용기를 갖는 저분자량 약물을 포함한다.
이 고분자 미셀을 상기 약물 중 어느 것에 담지시키는 경우, 가장 기본적인 방법은 블록 공중합체와 약물 혹은 그의 용액을 혼합하는 것이다. 투석, 교반, 희석, 농축, 초음파처리, 온도 조절, pH 조절, 유기용매의 첨가 등을 포함한 여러 작용을 적절하게 채택할 수 있다.
앞서 설명한 폴리에틸렌글리콜-폴리(α,β-아스파르트산) 블록 공중합체에 항균성 효소인 라이소자임이 포함되면, 라이소자임은 혼합비, 이온세기와 pH를 포함한 적절한 조건하에서 라이소자임의 수용액과의 공중합체의 수용액과 혼합되어서 담지되어질 수 있다.
또한, 상기 폴리에틸렌글리콜-폴리리신 블록 공중합체에 DNA를 담지시키는 경우, 적절한 혼합비, 이온 세기 및 pH를 포함한 적절한 조건하에서 DNA 수용액의 공중합체의 수용액의 혼합에 의해서 DNA를 담지시킬 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 정전결합형 고분자 미셀 약물담체와 그들에 의해 담지된 약제에 따르면, 안정한 고분자 미셀 구조가 가능하고, 단백질과 DNA와 같은 하전된 물질이 효과적으로 그의 내부핵으로 혼입될 수 있다. 그러므로, 이것은 안정한 상태로 몸안으로 생체 내 분해되어질 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예1
폴리-L-리신(중합도 20, 0.43㎎)을 증류수(1.0㎖)에 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파르트산 블록 공중합체(PEG-P(Asp):PEG의 분자량: 5,000, 블록 공중합체의 한 사슬당 23 아스파르트산 잔기, 1.0㎎)을 증류수(1.0㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이들 수용액을 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 동적 광산란법(dynamic light scattering method)으로 측정하여 중량평균 입자 크기 41.3nm 및 수평균 입자크기 36.0nm였다. 혼합물 전체 표면에 대한 트로포레틱 광산란법(trophoretic light scattering method)에 의한 측정결과, 0.643과 0.569mV의 제타-포텐셜이 측정되었다.
실시예2
폴리아스파르트산(중합도 20, 0.32㎎)을 증류수(1.0㎖)에 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜-폴리-L-리신 블록 공중합체 PEG-P(Lys)(PEG의 분자량: 5,000, 블록 공중합체의 한 사슬당 20 L-리신 잔기, 1.0㎎)를 증류수(1.0㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이들 수용액을 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 동적 광산란법으로 측정하여 중량평균 입자크기 28.2nm 및 수평균 입자크기 42.8nm였다.
실시예3
닭의 알부민 라이소자임(1.0㎎)을 증류수(1.0㎖)에 용해시키고, PEG-P(Asp)(3.0㎎)을 증류수(3.0㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이들 용액을 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 동적 광산란법으로 측정하여 중량평균 입자크기 24.9nm 및 수평균 입자크기 23.1nm였다.
실시예4
소의 인슐린(1.42㎎)을 0.0005N의 염화수소산(1.5㎖)에 용해시키고, 0.58㎎의 입자크기를 갖는 PEG-P(Lys)을 증류수(1.0㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이들 용액을 혼합시켰다. 혼합된 용액은 광산란법으로 측정하여 중량평균 입자크기 24.5nm 및 수평균 입자크기 22.4nm였다.
실시예5
폴리에틸렌글리콜-폴리리신 블록 공중합체를 다음의 식에 따라 합성한다.
제1도는 분자량 4,300의 PEG와 20 L-리신 잔기인 경우의 1H-NMR의 분광을 나타낸다.
이 PEG-P(Lys) 블록 공중합체(PEG분자량; 4,300, 폴리리신 사슬의 평균중합도; 20)를 50㎍/㎖의 Salmon Testes DNA의 0.1M PBS(pH:7.4)용액 1.0㎖에 용해시키고, 0.1M PBS + 0.6M NaCl + 2mM Na2EDTA(pH:7.4)의 1.0㎖에 용해시켜서 DNA 인산염 기에 대한 PEG-P(Lys)의 리신 잔기 수를 크기에 따라 각각 0.25, 0.50, 1.0, 2.0, 4.0, 10 및 20배가 되도록 하였다. 이들 용액을 혼합시킨 후, 3시간 동안 실온에서 방치시켰다. 이들 중 어떠한 시료에서도 침전은 일어나지 않았다. 그러나, 다른 한편, 폴리리신의 단일중합체를 사용한 혼합물은 리신 잔기:DNA인산염기의 비율(=r)이 1.0과 2.0인 시료에서 침전이 일어났다. 계속하여, 각 시료에서 20㎕ 분획을 채취하여 0.9% 아가로즈겔을 사용하여 전기영동을 시켰다. 결과적으로, DNA에 첨가된 PEG-P(Lys)의 양이 증가됨에 따라 DNA의 이동량은 감소되고, DNA의 이동은 PEG-P(Lys)의 전하가 DNA와 같아지는 PEG-P(Lys)의 첨가량(r=1.0)에서 거의 저지된다. 결과적으로 PEG-P(Lys) 블록 공중합체와 DNA에 의해 정량적으로 안정한 폴리이온복합체가 형성되었다는 것이 확인되었다.
PEG-P(Lys) 블록 공중합체의 중합도와 거의 같은 중합도를 갖는 폴리리신 단일 중합체(분자량:1,000∼4,000)를 사용한 경우, 폴리리신 단일중합체의 첨가에 의한 DNA이동의 저지는 관찰되지 않았고, 안정한 복합체를 얻을 수 없었다.
실시예6
PEG-P(Lys) 블록 공중합체를 50㎍/㎖의 Salmon Testes DNA의 1.0mM PBS(pH:7.4)용액의 1.0㎖에 용해시키고, 1.0mM PBS(pH:7.4)의 1.0㎖에 용해시켜서 DNA인산염기에 대한 PEG-P(Lys)의 리신 잔기 수가 크기에 따라 각각 0.10, 0.20, 0.50, 및 1.0배가 되도록 하였다. 이들 용액을 혼합시켜 복합물을 형성하여 하룻밤을 4℃에서 방치한 후 메탄올을 50vol.% 첨가하여 260nm의 자외선 흡광을 사용하여 각 시료에 대한 열용융곡선을 측정하였다.
그 결과, 대조군의 DNA는 45℃ 부근에서 하나의 용융점을 나타내지만, DNA와 PEG- P(Lys)의 복합체는 45℃와 65℃ 부근의 2 단계의 용융점을 나타내었다. 45℃ 부근에서 흡광도의 증가는 첨가된 PEG-P(Lys)의 양이 증가됨에 따라 점차적으로 감소되나, 65℃ 부근에서 흡광도가 증가된다. PEG-P(Lys)가 DNA의 1.0배까지 첨가된 시료에서, 45℃ 부근에서의 흡광도의 증가는 사라지고, 65℃ 부근에서만 증가가 관찰되었다. 이것은 DNA의 구조가 완벽하게 안정하다는 것을 제시한다. 이것은 PEG-P(Lys)와 DNA가 화학양론적으로 복합체를 형성함을 확인시켜 준다.
제2도는 PEG-P(Lys)의 리신 잔기의 수가 DNA인산염기의 0.50배일 경우와 유리 DNA와 P(Lys)/DNA인 경우를 나타낸다
제2도에서도 뚜렷한 차이가 관찰되었다.
실시예7
폴리-L-리신(중합도 20)(40㎎)을 인산염 완충용액 4㎖에 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파르트산 블록 공중합체(PEG-P(Asp):PEG의 분자량: 5,000, 블록 공중합체의 한 사슬당 20 아스파르트산 잔기, 2, 32㎎)을 인산염 완충용액 2.32㎖에 용해시켰다. 이어서, 이들 수용액을 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 동적 광산란법으로 측정하여 중량평균 입자크기 44.7nm 및 수평균 입자크기 41.3nm였다.
실시예8
폴리-L-리신(중합도 20)을 인산염 완충용액 4㎖에 용해시키고, PEG-P(Asp)(PEG의 분자량: 5,000, 블록 공중합체의 한 사슬당 80 아스파르트산 잔기, 4.5㎎)를 인산염 완충용액 4.5㎖에 용해시켰다. 이어서, 이들 수용액을 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 동적 광산란법으로 측정하여 중량평균 입자크기 43.6nm 및 수평균 입자크기 41.8nm였다.
실시예9
폴리에틸렌글리콜-폴리-L-리신 블록 공중합체 PEG-P(Lys)(PEG의 분자량: 500, 블록 공중합체의 한 사슬당 20 리신 잔기, 5㎎)를 인산염 완충용액 1㎖에 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜-폴리아스파르트산 블록 공중합체 PEG-P(Asp)(PEG의 분자량: 5,000, 블록 공중합체의 한 사슬당 20 아스파르트산 잔기, 5㎎)를 인산염 완충용액 1㎖에 용해시켰다. 이어서, 이들 수용액을 혼합시켰다. 얻어진 혼합물은 동적 광산란법으로 측정하여 중량평균 입자크기 30.8nm 및 수평균 입자크기 28.8nm였다.
본 발명에 의하면, 앞에서 상세히 설명했듯이, 고분자 미셀 구조의 효과하에서 약물을 안정하게 담지할 수 있는 담체와 이 담체에 담지된 약제가 제공된다. 생체에서 쉽게 분해되는 경향이 있는 단백질과 DNA와 같은 하전성 물질이 안정하게 혼합될 수 있다.
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제1도는, PEG-P(Lys)의 1H-NMR의 분광챠트이다.
제2도는, PEG-P(Lys)/DNA, 유리 DNA 및 (Lys)/DNA인 경우에 용융결과의 측정치를 나타내는 그래프이다.

Claims (5)

  1. 비하전성 세그먼트 및 하전성 세그먼트를 갖는 블록 공중합체 고분자 미셀 약물 담체, 및 하전성 약물로 이루어지는 고분자 미셀 담지 약제로서,
    상기 비하전성 세그먼트는 폴리알킬렌글리콜, 폴리알킬렌산화물, 폴리사카라이드, 폴리아크릴아미드, 복합물치환 아크릴아미드, 폴리메타아크릴아미드, 복합물치환 메타아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타아크릴산 에스테르, 비하전된 측쇄를 갖는 폴리아미노산 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 하전성 세그먼트는 하전된 측쇄를 갖는 폴리아미노산, 폴리말산, 폴리아크릴산, 폴리메타아크릴산, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민, 폴리아크릴아민, 폴리비닐이미다졸 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    상기 하전성 약물은 상기 하전성 세그먼트와 반대의 전하를 가지며, 상기 하전성 세그먼트에 정전 결합을 통하여 담지되는 것을 특징으로 하는 약제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비하전성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하전성 세그먼트가 폴리아미노산인 것을 특징으로 하는 약제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 블록공중합체가 하기식 (Ⅰ)과 (Ⅱ)로 나타내어지는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
    (단 R1은 수소원자, C1∼C10의 탄화수소기이고; R2는 NH, CO 또는 R6(CH2)qR7, 단 R6은 OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH 또는 COO이고, R7은 NH 또는 CO, q는 1이상의 정수이고; R3는 카르복실기, 카르복실기치환 C1∼C10의 탄화수소기, 아미노기치환 C1∼C10의 탄화수소기, 히드라지노기치환 C1∼C10의 탄화수소기, 또는 (CH2)p-NHCNHNH2기, 단 p는 1이상의 정수, 질소함유 방향족 헤테로고리기 또는 질소함유 방향족 헤테로 고리기치환 C1∼C10의 탄화수소기; R4는 수소원자, 히드록실기, 또는 결합말단에 CO, NH 및 O 중 어느 것을 갖는 C1∼C10의 탄화수소기; m은 4∼2,500의 수이고; n은 1∼300의 수이고; x는 0∼300의 수이며, 단 x＜n이다.)
  5. 제4항에 있어서, R3가 -COOH, -CH2COOH, -(CH2)3NH2, -(CH2)2NHCNHNH2, 또는 하기식으로 나타내어지는 헤테로고리기인 것을 특징으로 하는 약제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180100465A (ko) * 2017-02-28 2018-09-11 중앙대학교 산학협력단 인돌-3-아세트산을 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997012895A1 (fr) * 1995-09-29 1997-04-10 Japan Science And Technology Corporation Nouveaux derives de composes d'anthracycline, et preparations medicamenteuses les contenant
US6322810B1 (en) * 1997-07-14 2001-11-27 Hayat Alkan-Onyuksel Materials and methods for making improved micelle compositions
GB9811059D0 (en) * 1998-05-23 1998-07-22 Univ Strathclyde Polyamino acid vesicles
KR100596641B1 (ko) * 1998-12-11 2006-10-04 이승진 진단용 공중합성 미셀 및 그의 제조방법
US20080281041A1 (en) 1999-06-07 2008-11-13 Rozema David B Reversibly Masked Polymers
FR2801226B1 (fr) * 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
FR2814952B1 (fr) * 2000-10-06 2004-01-02 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
FR2814951B1 (fr) * 2000-10-06 2003-01-17 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs hydrophiles (insuline) et leur mode de preparation
FR2822834B1 (fr) 2001-04-02 2005-02-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
KR100566911B1 (ko) 2001-06-25 2006-04-03 주식회사 삼양사 약물 전달체용 음이온기-함유 양친성 블록 공중합체 및 그의 양이온성 약물과의 복합체
ES2287297T3 (es) 2001-07-14 2007-12-16 Samyang Corporation Copolimero de bloque anfifilo cargado positivamente como vehiculo para farmaco y complejo del mismo con farmaco cargado negativamente.
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8008355B2 (en) * 2002-03-11 2011-08-30 Roche Madison Inc. Endosomolytic poly(vinyl ether) polymers
US8138383B2 (en) * 2002-03-11 2012-03-20 Arrowhead Madison Inc. Membrane active heteropolymers
WO2003084518A2 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules de principes actifs
CA2480824A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline
JP2004067703A (ja) 2002-04-24 2004-03-04 Japan Science & Technology Corp 架橋ポリマー、微粒子および製造方法
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
FR2843117B1 (fr) 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
ATE432095T1 (de) * 2003-09-25 2009-06-15 Wageningen Universiteit Agrote Mizellen mit einem komplexkoazervatkern als fäulnishemmende mittel
FR2860516B1 (fr) 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
WO2005078084A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Toudai Tlo, Ltd. ２本鎖オリゴ核酸を担持したポリイオンコンプレックスおよびその製造法とそれを含む医薬組成物
EP1859812B1 (en) * 2005-02-10 2014-01-01 The University of Tokyo Polycation chargeable polymer and use as carrier of nucleic acid
WO2006090924A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 The University Of Tokyo ペプチドリガンドを有するブロック共重合体
KR100732013B1 (ko) * 2005-03-18 2007-06-25 성균관대학교산학협력단 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한 고분자 마이셀
EP1878766B1 (en) * 2005-05-02 2020-01-01 The University of Tokyo Electrostatic bonding type polymer vesicle
KR101126016B1 (ko) * 2005-10-04 2012-03-19 주식회사 엘지화학 잔류 단량체 함량이 낮은 그라프트 고무 라텍스의 제조방법
KR20080064827A (ko) 2005-10-05 2008-07-09 도쿄 씨알오 가부시키가이샤 생체 적합성 블록 공중합체, 그 용도 및 제조법
KR100857389B1 (ko) 2006-06-30 2008-09-11 (주)아모레퍼시픽 Ａｐ-ｇｒｒ 펩티드 또는 ａｐ-ｇｒｒ 펩티드를 포함하는펩티드사슬 및 이를 포함하는 약물전달담체
JP5294858B2 (ja) * 2006-07-18 2013-09-18 ナノキャリア株式会社 生理活性ポリペプチドまたはタンパク質内包高分子ポリマーミセルおよびその製造方法
US8017109B2 (en) * 2006-08-18 2011-09-13 Roche Madison Inc. Endosomolytic poly(acrylate) polymers
WO2008022309A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
JP2008214324A (ja) * 2007-02-28 2008-09-18 Hokkaido Univ ミセル封入リポソーム
KR101564796B1 (ko) * 2008-03-10 2015-10-30 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 비하전성 친수성 블록 및 측사슬의 일부에 소수성 기가 도입된 카티온성 폴리아미노산 블록을 포함하여 이루어지는 공중합체, 그 사용
EP2284210B1 (en) * 2008-04-30 2017-12-06 The University of Tokyo Charge conversional ternary polyplex
PL2331075T3 (pl) 2008-08-29 2016-04-29 Genzyme Corp Formulacje peptydowe o kontrolowanym uwalnianiu
US20110293515A1 (en) * 2009-01-13 2011-12-01 The Uab Research Foundation Heterofunctional segment-poly (ethylene glycol) polymers as delivery vehicles
WO2010098265A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 国立大学法人 東京大学 プロテアソームインヒビター内包高分子ミセル
US9051354B2 (en) 2009-03-17 2015-06-09 The University Of Tokyo Protein charge regulator and protein-encapsulating polymer micelle complex
JP5622254B2 (ja) 2009-03-31 2014-11-12 国立大学法人東京大学 二本鎖リボ核酸ポリイオンコンプレックス
WO2010137167A1 (ja) 2009-05-29 2010-12-02 トヨタ自動車株式会社 半導体装置
JP5463531B2 (ja) * 2009-07-22 2014-04-09 国立大学法人 東京大学 Ｐｈｄ２発現抑制物質搭載ポリイオンコンプレックス
ES2562817T3 (es) 2010-02-24 2016-03-08 Arrowhead Research Corporation Composiciones para el suministro dirigido de ARNip
CN104958258A (zh) * 2010-05-21 2015-10-07 国立研究开发法人科学技术振兴机构 物质内包囊泡及其制造方法
EP2591792B1 (en) * 2010-07-09 2016-12-21 The University of Tokyo Composition for nucleic acid delivery, carrier composition, pharmaceutical composition using the composition for nucleic acid delivery or the carrier composition, and method for delivering nucleic acid
EP2599834B1 (en) 2010-07-28 2016-06-15 The University of Tokyo Electrostatically bonded vesicle
US9320814B2 (en) * 2011-11-01 2016-04-26 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Polyplexes of hydrophobically-modified siRNA for delivery of siRNA
ITRM20120169A1 (it) 2012-04-19 2013-10-20 Consiglio Nazionale Ricerche Dispositivo di rilascio di specie chimiche a controllo ottico
CN109395678A (zh) 2013-03-01 2019-03-01 国立研究开发法人科学技术振兴机构 物质包封微囊及其制备方法
JP2015046867A (ja) 2013-07-31 2015-03-12 株式会社リコー 撮像装置
KR101770705B1 (ko) 2013-08-06 2017-08-23 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 카가쿠기쥬츠신코키코 핵산 내포 고분자 미셀 복합체 및 그 제조 방법
JP5971264B2 (ja) 2014-01-10 2016-08-17 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
JP6106104B2 (ja) 2014-01-16 2017-03-29 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法
JP6106103B2 (ja) 2014-01-16 2017-03-29 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる新規なアセタール基含有アルコール化合物及びそのアルカリ金属塩
CN105524272B (zh) * 2014-10-24 2018-08-21 江苏师范大学 硫辛酸修饰的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段共聚物的制备和应用
CN105524271B (zh) * 2014-10-24 2018-07-03 江苏师范大学 胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物的合成及应用
US9708350B2 (en) 2014-12-04 2017-07-18 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end, polymerization initiator for use in the same, and alcohol compound as raw material for the polymerization initiator
JP6463229B2 (ja) 2014-12-04 2019-01-30 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる重合開始剤及びその原料となるアルコール化合物
JP6460937B2 (ja) 2014-12-04 2019-01-30 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法
US10377775B2 (en) 2014-12-04 2019-08-13 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end
JP6848743B2 (ja) 2017-07-24 2021-03-24 信越化学工業株式会社 ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法及び精製方法
JP6644326B2 (ja) * 2017-08-31 2020-02-12 国立大学法人 東京大学 核酸搭載ユニット型ポリイオンコンプレックス
JP7083206B2 (ja) * 2019-06-28 2022-06-10 国立大学法人 東京大学 タンパク質内包高分子ミセル
JPWO2021006318A1 (ko) * 2019-07-11 2021-01-14
JP2023102362A (ja) * 2022-01-12 2023-07-25 国立大学法人 東京大学 サイトカイン内包高分子ミセル

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0303516A2 (en) * 1987-08-12 1989-02-15 Hem Pharmaceuticals Corp. Topically active compositions of double-stranded RNAs
EP0397307A2 (en) * 1989-05-11 1990-11-14 Research Development Corporation of Japan Water soluble high molecular polymerized drug preparation
JPH06206832A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd 高分子担体
JPH06206830A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
JPH06206815A (ja) * 1992-10-26 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198360A (en) * 1990-01-19 1993-03-30 Eli Lilly And Company Dna sequence conferring a plaque inhibition phenotype
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
DE4015108A1 (de) * 1990-05-11 1991-11-14 Leopold Pharma Gmbh Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe
CA2087125A1 (en) * 1992-01-23 1993-07-24 Mridula Nair Chemically fixed micelles
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5567410A (en) * 1994-06-24 1996-10-22 The General Hospital Corporation Composotions and methods for radiographic imaging
US5656611A (en) * 1994-11-18 1997-08-12 Supratek Pharma Inc. Polynucleotide compositions

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0303516A2 (en) * 1987-08-12 1989-02-15 Hem Pharmaceuticals Corp. Topically active compositions of double-stranded RNAs
EP0397307A2 (en) * 1989-05-11 1990-11-14 Research Development Corporation of Japan Water soluble high molecular polymerized drug preparation
JPH02300133A (ja) * 1989-05-11 1990-12-12 Res Dev Corp Of Japan 水溶性高分子化医薬製剤
JPH06206815A (ja) * 1992-10-26 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JPH06206832A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd 高分子担体
JPH06206830A (ja) * 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180100465A (ko) * 2017-02-28 2018-09-11 중앙대학교 산학협력단 인돌-3-아세트산을 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 조성물
KR102094200B1 (ko) 2017-02-28 2020-03-27 중앙대학교 산학협력단 인돌-3-아세트산을 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 조성물

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Publication number Publication date
JP2690276B2 (ja) 1997-12-10
DE69621166T2 (de) 2002-11-14
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KR20060106972A (ko) 2006-10-13
EP0721776A1 (en) 1996-07-17
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KR960028904A (ko) 1996-08-17
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AU4090096A (en) 1996-07-18
US20060025330A1 (en) 2006-02-02
CA2166931A1 (en) 1996-07-11
KR100839900B1 (ko) 2008-06-20
US20020082198A1 (en) 2002-06-27
EP0721776B1 (en) 2002-05-15
ES2174024T3 (es) 2002-11-01

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DING et al. ALLAN S. HOFFMAN, GOUHUA CHEN, XIANGDONG WU2

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