JP2011026219A - Phd2発現抑制物質搭載ポリイオンコンプレックス - Google Patents
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Abstract
【解決手段】PHD2の発現を抑制するポリアニオン性物質を有効成分として含有し、該ポリアニオン性物質とポリカチオン荷電性ポリマーとのポリイオンコンプレックスを含んでなる医薬組成物。
【選択図】なし
Description
(1)PHD2の発現を抑制するポリアニオン性物質を有効成分として含有し、該ポリアニオン性物質とポリカチオン荷電性ポリマーとのポリイオンコンプレックスを含んでなる医薬組成物。
(2)ポリアニオン性物質が、PHD2に対するRNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸若しくはリボザイム又はそれらの発現ベクターである、(1)の医薬組成物。
(3)RNAi誘導性核酸がsiRNA又はその発現ベクターである、(2)の医薬組成物。
(4)ポリカチオン荷電性ポリマーが、ポリペプチド、多糖、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、又はビニルポリマーをベースとする主鎖を有し、且つ側鎖として、該主鎖に直接又は連結基を介して結合した式−NH−(CH2)a−(NH(CH2)2)e−NH2で表される基(ここで、a及びeはそれぞれ独立して、1〜5の整数である)を含む荷電性ポリマー由来のセグメント鎖を有するポリマーである、(1)〜(3)のいずれかの医薬組成物。
(5)ポリカチオン荷電性ポリマーが、前記荷電性ポリマー由来のセグメント鎖と、非イオン性親水性ポリマー由来のセグメント鎖とを有するブロック共重合体である、(4)の医薬組成物。
(6)非イオン性親水性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、及びポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)からなる群より選ばれる、(5)の医薬組成物。
(7)ポリカチオン荷電性ポリマーが、下記の一般式(III)で表される荷電性ポリマー、下記の一般式(I)若しくは(II)で表されるブロック共重合体、又はそれらの塩である、(1)〜(6)のいずれかの医薬組成物。
R10は、水酸基、オキシベンジル基、又はNH−R11基を表し、ここでR11は置換されていてもよい直鎖又は分岐のC1−20アルキル基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい直鎖若しくは分岐のC1−12アルキル基を表し、
R2a、R2b、R2c、及びR2dは、それぞれ独立して、メチレン基又はエチレン基を表し、
R3は水素原子、保護基、疎水性基、又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、保護基、又は−O−X3、−S−X3、−NH−X3で表される基、又はポリペプチドの重合開始剤残基を表し、ここでX3は一級、二級、若しくは三級アミン化合物、若しくは四級アンモニウム塩由来の基を一つ以上含むアミン化合物残基、又は非アミン化合物残基を表し、
R5a、R5b、R5c、及びR5dは、それぞれ独立して、水酸基、オキシベンジル基、又はNH−(CH2)a−X基を表し、ここでaは1〜5の整数であり、Xはそれぞれ独立して、一級、二級、若しくは三級アミン化合物、若しくは四級アンモニウム塩由来の基を一つ以上含むアミン化合物残基、又は非アミン化合物残基を表し、R5aとR5bの総数又はR5cとR5dの総数のうち、−NH−(CH2)a−X基(ここで、Xは(NH(CH2)2)e−NH2であり、eは1〜5の整数である)であるものが少なくとも二つ以上存在し、
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素原子又は保護基であり、ここで保護基はZ基、Boc基、アセチル基、及びトリフルオロアセチル基からなる群より選ばれ、
L1及びL2は、連結基を表し、
mは5〜20,000の整数であり、
nは2〜5,000の整数であり、
yは0〜5,000の整数であり、
zは0〜5,000の整数であるが、y+zはnより大きくないものとし、
また、上記の一般式における各繰り返し単位は記載の便宜上特定した順で示しているが、各繰り返し単位はランダムに存在することができる。)
(8)Xが、−NH2、−NH−CH3、−N(CH3)2、及び下記の式で表される基からなる群から選ばれるいずれかの基である、(7)の医薬組成物。
X2は水素原子、C1−6アルキル基、又はアミノC1−6アルキル基を表し、
R7a、R7b、及びR7cは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
d1、d2、及びd3は、それぞれ独立して、1〜5の整数を表し、
e1、e2、及びe3は、それぞれ独立して、1〜5の整数を表し、
fは0〜15の整数を表し、
R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素原子又は保護基を表し、ここで、保護基は、Z基、Boc基、アセチル基、及びトリフルオロアセチル基からなる群より選ばれ、
gは0〜15の整数を表す。)
(9)L1又はL2が、ジスルフィド結合を有する、(7)又は(8)の医薬組成物。
(10)さらにグリコサミノグリカンを含む、(1)〜(9)のいずれかの医薬組成物。
(11)グリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸又はその塩である、(10)の医薬組成物。
(12)虚血性疾患又は動脈疾患の治療又は予防用である、(1)〜(11)のいずれかの医薬組成物。
(13)虚血性疾患又は動脈疾患が、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋症、狭心症、不安定狭心症、冠動脈硬化、心不全、閉塞性動脈硬化症、Buerger病、血管損傷、動脈塞栓症、動脈血栓症、臓器動脈閉塞、動脈瘤、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、及び腎梗塞からなる群より選択される、(12)の医薬組成物。
(14)(1)〜(13)のいずれかの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、虚血性疾患又は動脈疾患の治療又は予防方法。
(15)虚血性疾患又は動脈疾患が、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋症、狭心症、不安定狭心症、冠動脈硬化、心不全、閉塞性動脈硬化症、Buerger病、血管損傷、動脈塞栓症、動脈血栓症、臓器動脈閉塞、動脈瘤、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、及び腎梗塞からなる群より選択される、(14)の治療又は予防方法。
本発明において、PHD2(プロリルヒドロキシラーゼドメイン−2)とは、プロリルヒドロキシラーゼファミリーに属するタンパク質である。PHD2は、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼ活性を有する酵素であり、特に、通常の酸素状態においてHIF−1α分子の特定のプロリン残基をヒドロキシル化する作用を有する。
本発明に用いられるポリカチオン荷電性ポリマーは、荷電性ポリマー由来のセグメント鎖を有するポリマー又はその塩である。またポリカチオン荷電性ポリマーは、荷電性のホモポリマーであってもよい。
本発明の医薬組成物に用いられるポリイオンコンプレックスは、PHD2の発現を抑制するポリアニオン性物質及びポリカチオン荷電性ポリマー、また必要に応じてグリコサミノグリカンを、任意のバッファー(例えば、水性媒体、好ましくは、脱イオン水をベースとする媒体)中で混合し、通常、4〜25℃で0.5〜24時間、静置又は攪拌することにより容易に調製することができる。また、必要により、透析、攪拌、希釈、濃縮、超音波処理、温度制御、pH制御、イオン強度制御、有機溶媒の添加等の操作を適宜付加することができる。
PHD2の発現を抑制するポリアニオン性物質として、マウスPHD2に対するsiRNAの発現プラスミドを構築した。下記塩基配列:
5’- GAACTCAAGCCCAATTCAG -3’(siPHD2−A)(配列番号3)又は
5’- TGAGCGAGCGAGAGCTAAA -3’(siPHD2−B)(配列番号4)
からなるオリゴヌクレオチドを、マウスPHD2用siRNAに対応するDNAのセンス鎖とした。また、マウス遺伝子とは相同性を持たない21塩基の塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを、コントロール用siRNAに対応するDNAのセンス鎖とした。これらのオリゴヌクレオチドは、いずれも北海道システム社より購入した。そして、添付のプロトコールに従って、ヒトU6プロモーターが組み込まれた発現ベクターpSilencer2.1−U6(No.5762、Ambion社製)又はサイトメガロウイルスプロモーターが組み込まれた発現ベクターpSilencer4.1−CMV(No.5775、Ambion社製)にそれぞれのオリゴヌクレオチドを連結させて、マウスPHD2に対するsiRNA(shRNA)発現プラスミド及びコントロールのsiRNA(shRNA)発現プラスミドを構築した。以下の実験は、siPHD2−Aの発現ベクターを用いて行った。
2−1.ポリ(N−(2−アミノエチル)−アミノエチルアスパルタミド)の合成
β−ベンジル−L−アスパアルテート−N−カルボン酸無水物(BLA−NCA)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)とジクロロメタンとの混合溶媒に溶解し、ブチルアミンを開始剤として40℃で2日間重合反応を行った。N末端を無水酢酸によりアセチル化した後、ジエチルエーテルで再沈を行い、乾燥してポリ(β−ベンジル−L−アスパアルテート)(PBLA)ポリマーを得た。PBLAをDMFに溶解し、ベンジルエステルに対し50倍当量に相当するジエチレントリアミンを加え、40℃で1日間反応させた。反応液を酢酸水溶液中に滴下し、透析チューブに入れ、0.01N塩酸を外液として透析を行った。エバポレートした後、凍結乾燥を行い、ポリ(N−(2−アミノエチル)−アミノエチルアスパルタミド)の白色粉末を得た。得られたポリマー(以下、「PAspDET」ともいう)は、下記の構造式で表すことのできるポリマーの塩酸塩であり、n=98であった。
方末端がメトキシで、もう一方の方末端がアミノプロピルであり、平均分子量が12,000のポリエチレングリコール(以下、「PEG」ともいう)をジクロロメタンに溶解し、BLA−NCAをDMFとジクロロメタンとの混合溶媒に溶解して加え、40℃で2日間反応させ、さらに無水酢酸によりN末端のアセチル化を行い、ポリエチレングリコール−block−ポリ(β−ベンジル−L−アスパルテート)(PEG−PBLA)を得た。NMRによる解析からPBLA部分の重合度は68であった。以下、PEGの分子量が12,000、PBLA部分の重合度68のブロック共重合体をPEG−PBLA(12−68)のように表記することがある(カッコ内の数字12が分子量12,000を表し、68が重合度を表している)。
Nε−Z−L−リシンNカルボン酸無水物を、片末端一級アミノ基のポリエチレングリコールを開始剤として重合した。反応溶液を、冷エーテル中に滴下し生じたポリエチレングリコール−ポリ(Nε−Z−L−リシン)ブロック共重合体(PEG−PLL(Z))を濾過で回収した。PEG−PLL(Z)をトリフルオロ酢酸に溶解させ、HBr酢酸を用いて脱保護反応を行い、エーテル再沈、透析、凍結乾燥によりポリエチレングリコール−ポリリシンブロック共重合体(以下、「PEG−PLL」ともいう)を得た。
上記の通り調製した、PHD2に対するsiRNA発現プラスミド(以下、「shPHD2」ともいう)及びコントロールのsiRNA発現プラスミド(以下、「shCont」ともいう)のそれぞれと、上記の各ポリカチオン荷電性ポリマーとのポリイオンコンプレックスは、投与の30分から1時間前に、各プラスミド溶液と各ポリマー溶液とを混合することによって調製した。各ポリマー溶液は、固体の状態で製造されたポリマーを、濃度が、5500μg/ml(PEG−PAsp(DET))、230μg/ml(PEG−PLL)となるように10mMのTris−HClバッファー(pH7.5)に溶解して調整したものである。各ポリマー溶液と各プラスミド溶液とは、2:1の体積混合比で混合し、得られたポリイオンコンプレックス中のポリマー濃度は前記濃度の1/3となっている。本実施例で用いたポリマーは、PEG−PAsp(DET)(20)及びPEG−PLL(2)である。各ポリマーのカッコ内の数値はN/P比を示す。なお、DNA最終濃度は、33.3μg/mlとした。
8週齢の雄性Balb/cマウスは、オリエンタル酵母工業社から購入した。全てのマウスは、高圧滅菌した飼料及び滅菌水を自由摂取させて飼育した。全ての動物研究は、東京大学の動物実験に関するガイドラインの原則に従って行った。
8週齢の雄性Balb/cマウスを用いて、左下肢の大腿動脈起始部を結紮することにより左下肢虚血モデルマウスを作製した。これらのマウスを1群あたり5〜6匹ずつの4群に分け、大腿動脈結紮後の1日目に、(A)shContとPEG−PAsp(DET)とのポリイオンコンプレックス(以下、「shCont+PEG−PAsp(DET)」とする)、(B)shPHD2のみ(以下、「ネイキッドshPHD2」とする)、(C)shPHD2とPEG−PLLとのポリイオンコンプレックス(以下、「shPHD2+PEG−PLL」とする)、及び(D)shPHD2、PEG−PAsp(DET)及びコンドロイチン硫酸のポリイオンコンプレックス(以下、「shPHD2+PEG−PAsp(DET)」とする)、をそれぞれ各群のマウスの左下肢大伏在静脈より注入した。なお、shPHD2及びshContの注入量は、それぞれ50μg(溶液としては300μL)とした。そして21日目に、各群のマウスについて下肢の状態を目視により外観調査し、代表的なものについて写真撮影を行った。これらの代表写真を図1に示す。なお、矢印は、虚血処置を行ったマウス左下肢を示すものである。
実施例1の通り処置を行った(A)shCont+PEG−PAsp(DET)、(B)ネイキッドshPHD2、(C)shPHD2+PEG−PLL、及び(D)shPHD2+PEG−PAsp(DET)の4群の左下肢虚血モデルマウスについて、レーザードップラー血流画像化装置(moorLDI Laser Doppler Imager,Moor Instruments Ltd.,England)及びソフトウェア(MLDI VS.1 S/N 5409,Moor Instruments Ltd.,England)を用いて血流状態の解析を行った。血流状態の解析については、施術前、施術後、3日目、7日目、14日目、21日目の状態を調べ、同時に各群の代表的なものについて同血流画像化装置を用いて写真撮影を行った。これらの代表写真を図2に示す。
実施例1の通り処置を行った、(A)shCont+PEG−PAsp(DET)、(B)ネイキッドshPHD2、(C)shPHD2+PEG−PLL、及び(D)shPHD2+PEG−PAsp(DET)の4群の左下肢虚血モデルマウスについて、レーザードップラーによる血流測定を行った。具体的にはレーザードップラー血流計(moorLDI Laser Doppler Imager,Moor Instruments Ltd.,England)及びソフトウェア(MLDI VS.1 S/N 5409,Moor Instruments Ltd.,England)を用い、施術前、施術後、3日目、7日目、14日目、21日目の状態について血流量を測定した。測定値については、同マウスの非手術の右下肢をコントロールとして、当該コントロールの下肢血流量に対する虚血下肢血流量の比率を求めて定量を行い、各群における血流量比の平均値及び標準偏差を算出した。(A)、(B)、(D)の結果を図3aのグラフに示し、(A)、(C)、(D)の結果を図3bのグラフに示す。
実施例1の通り処置を行った、(A)shCont+PEG−PAsp(DET)、(B)ネイキッドshPHD2、及び(D)shPHD2+PEG−PAsp(DET)の3群の左下肢虚血モデルマウスについて、処置後21日目のマウス下肢の血管造影法による評価を行った。血管造影法としては、下行大動脈の起始部にカテーテルを挿入して造影剤(蒸留水50ml、ゼラチン(和光純薬工業社)1.5g、酸化鉛(和光純薬工業社)100g)を注入し、X線撮影装置(SOFTEX CMB−2、ソフテックス株式会社、撮影条件:50V、22kVp、40sec)を用いて写真撮影をして評価を行った。各群におけるマウス下肢の代表写真を図4に示す。なお、「アステリスク(*)」は結紮した外腸骨動脈の位置を示し、矢印は新たに形成された側副血管を示す。
実施例1の通り処置を行った、(A)shCont+PEG−PAsp(DET)、(B)ネイキッドshPHD2、及び(D)shPHD2+PEG−PAsp(DET)の3群の左下肢虚血モデルマウスについて、処置後3日目に、各群のマウス左下肢の筋肉を切除した。その切除した筋肉から、RNeasy Mini Kit(250)(QIAGEN社製)及びRNeasyカラム(QIAGEN社製)を用いてそれぞれ添付のプロトコールに従い、全RNAサンプルを単離した。単離したRNAサンプルについて、ABI 7500 Fast real−time RT−PCR system(Applied Biosystems社製)及びQuantiTect SYBR Green PCR Master Mix(QIAGEN社製)を用いてそれぞれ添付のプロトコールに従い、PHD2のmRNAを対象に定量RT−PCRを行った。各サンプルのmRNA発現量については、18S rRNAを内部コントロールとして、そのmRNA発現量に対する相対値を算出した。この結果を図5(a)に示す。なお、定量RT−PCRについては、下記塩基配列:
5’- GAAGCTGGGCAACTACAGGA -3’(mouse PHD2-Forward)(配列番号5)及び
5’- CATGTCACGCATCTTCCATC -3’(mouse PHD2-Reverse)(配列番号6)、
5’- CGGCGACGACCCATTCGAAC -3’(18S-Forward)(配列番号7)及び
5’- GAATCGAACCCTGATTCCCCGTC -3’(18S-Reverse)(配列番号8)、
からなるプライマーを用いて、キャリーオーバーステップ(50℃、2分間)、PCR初期活性化ステップ(95℃、15分間)、サイクルステップ([94℃、15秒間]、[60℃、30秒間]、[72℃、35秒間]、サイクル数:40)の温度及び時間条件で行った。また図5(a)の「*」は統計学的有意差があることを示す(p<0.05)。
実施例5と同様に、処置後3日目の(A)、(B)、(D)の3群の左下肢虚血モデルマウスの左下肢筋肉からRNAサンプルを単離し、(a)VEGF、(b)FGF2、及び(c)Ang−1を対象として定量RT−PCRを行った。定量RT−PCRについては、下記塩基配列:
5’- GCAGAAGTCCCATGAAGTGAT -3’(VEGF-Forward)(配列番号9)及び
5’- GTCTCAATTGGACGGCAGTAG -3’(VEGF-Reverse)(配列番号10)、
5’- GTCACGGAAATACTCCAGTTGGT -3’(FGF2-Forward)(配列番号11)及び
5’- CCCGTTTTGGATCCGAGTT -3’(FGF2-Reverse)(配列番号12)、
5’- TTGTGATTCTGGTGATTGTGG -3’(Ang1-Forward)(配列番号13)及び
5’- CTTGTTTCGCTTTATTTTTGT -3’(Ang1-Reverse)(配列番号14)、
からなるプライマーを用い、その他の条件は実施例5と同様として、内部コントロール18S rRNAのmRNA発現量に対する相対値を算出した。これらの結果を図6(a)〜(c)に示す。なお、「*」は統計学的有意差があることを示す(p<0.05)。
Claims (15)
- PHD2の発現を抑制するポリアニオン性物質を有効成分として含有し、該ポリアニオン性物質とポリカチオン荷電性ポリマーとのポリイオンコンプレックスを含んでなる医薬組成物。
- ポリアニオン性物質が、PHD2に対するRNAi誘導性核酸、アンチセンス核酸若しくはリボザイム又はそれらの発現ベクターである、請求項1に記載の医薬組成物。
- RNAi誘導性核酸がsiRNA又はその発現ベクターである、請求項2に記載の医薬組成物。
- ポリカチオン荷電性ポリマーが、ポリペプチド、多糖、ポリエステル、ポリエーテル、ポリウレタン、又はビニルポリマーをベースとする主鎖を有し、且つ側鎖として、該主鎖に直接又は連結基を介して結合した式−NH−(CH2)a−(NH(CH2)2)e−NH2で表される基(ここで、a及びeはそれぞれ独立して、1〜5の整数である)を含む荷電性ポリマー由来のセグメント鎖を有するポリマーである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- ポリカチオン荷電性ポリマーが、前記荷電性ポリマー由来のセグメント鎖と、非イオン性親水性ポリマー由来のセグメント鎖とを有するブロック共重合体である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 非イオン性親水性ポリマーが、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、及びポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)からなる群より選ばれる、請求項5に記載の医薬組成物。
- ポリカチオン荷電性ポリマーが、下記の一般式(III)で表される荷電性ポリマー、下記の一般式(I)若しくは(II)で表されるブロック共重合体、又はそれらの塩である、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
R10は、水酸基、オキシベンジル基、又はNH−R11基を表し、ここでR11は置換されていてもよい直鎖又は分岐のC1−20アルキル基を表し、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよい直鎖若しくは分岐のC1−12アルキル基を表し、
R2a、R2b、R2c、及びR2dは、それぞれ独立して、メチレン基又はエチレン基を表し、
R3は水素原子、保護基、疎水性基、又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、保護基、又は−O−X3、−S−X3、−NH−X3で表される基、又はポリペプチドの重合開始剤残基を表し、ここでX3は一級、二級、若しくは三級アミン化合物、若しくは四級アンモニウム塩由来の基を一つ以上含むアミン化合物残基、又は非アミン化合物残基を表し、
R5a、R5b、R5c、及びR5dは、それぞれ独立して、水酸基、オキシベンジル基、又はNH−(CH2)a−X基を表し、ここでaは1〜5の整数であり、Xはそれぞれ独立して、一級、二級、若しくは三級アミン化合物、若しくは四級アンモニウム塩由来の基を一つ以上含むアミン化合物残基、又は非アミン化合物残基を表し、R5aとR5bの総数又はR5cとR5dの総数のうち、−NH−(CH2)a−X基(ここで、Xは(NH(CH2)2)e−NH2であり、eは1〜5の整数である)であるものが少なくとも二つ以上存在し、
R6a及びR6bは、それぞれ独立して、水素原子又は保護基であり、ここで保護基はZ基、Boc基、アセチル基、及びトリフルオロアセチル基からなる群より選ばれ、
L1及びL2は、連結基を表し、
mは5〜20,000の整数であり、
nは2〜5,000の整数であり、
yは0〜5,000の整数であり、
zは0〜5,000の整数であるが、y+zはnより大きくないものとし、
また、上記の一般式における各繰り返し単位は記載の便宜上特定した順で示しているが、各繰り返し単位はランダムに存在することができる。) - Xが、−NH2、−NH−CH3、−N(CH3)2、及び下記の式で表される基からなる群から選ばれるいずれかの基である、請求項7に記載の医薬組成物。
(上記各式中、
X2は水素原子、C1−6アルキル基、又はアミノC1−6アルキル基を表し、
R7a、R7b、及びR7cは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を表し、
d1、d2、及びd3は、それぞれ独立して、1〜5の整数を表し、
e1、e2、及びe3は、それぞれ独立して、1〜5の整数を表し、
fは0〜15の整数を表し、
R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素原子又は保護基を表し、ここで、保護基は、Z基、Boc基、アセチル基、及びトリフルオロアセチル基からなる群より選ばれ、
gは0〜15の整数を表す。) - L1又はL2が、ジスルフィド結合を有する、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- さらにグリコサミノグリカンを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリコサミノグリカンがコンドロイチン硫酸又はその塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 虚血性疾患又は動脈疾患の治療又は予防用である、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 虚血性疾患又は動脈疾患が、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋症、狭心症、不安定狭心症、冠動脈硬化、心不全、閉塞性動脈硬化症、Buerger病、血管損傷、動脈塞栓症、動脈血栓症、臓器動脈閉塞、動脈瘤、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、及び腎梗塞からなる群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、虚血性疾患又は動脈疾患の治療又は予防方法。
- 虚血性疾患又は動脈疾患が、虚血性心疾患、心筋梗塞、心筋症、狭心症、不安定狭心症、冠動脈硬化、心不全、閉塞性動脈硬化症、Buerger病、血管損傷、動脈塞栓症、動脈血栓症、臓器動脈閉塞、動脈瘤、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、及び腎梗塞からなる群より選択される、請求項14に記載の治療又は予防方法。
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