JPH06102679B2 - 酸開裂性化合物 - Google Patents

酸開裂性化合物

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JPH06102679B2
JPH06102679B2 JP60502504A JP50250485A JPH06102679B2 JP H06102679 B2 JPH06102679 B2 JP H06102679B2 JP 60502504 A JP60502504 A JP 60502504A JP 50250485 A JP50250485 A JP 50250485A JP H06102679 B2 JPH06102679 B2 JP H06102679B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はアミノ基を有する物質の液体媒質への制御され
た放出及びかかる放出において用いる化合物に関する。
アミノ含有物質の液体媒質への放出を制御することが望
ましい状態が多数有る。例として、細胞集団或は細胞集
団の内の特定部分へのアミノ基含有薬剤又は細胞毒素の
放出を制御するのでが望ましいことがあろう。また、例
えば、ペプチド或はタンパク質等の大きなアミノ基含有
分子の複合体における空間的関係を分析する際に、種々
の架橋タンパク質或はペプチドの開裂を制御するのが望
ましいこともあろう。〔「ペプチド」なる用語は、本出
願中、タンパク質を、いかに大きいものであつても、並
びに短い鎖のペプチドを含むのに用いる。〕 制御した放出が望ましい特定の状態の１つは、生物学的
に活性な化合物を細胞膜を通して内細胞構造に送達し、
例えば、そこで化合物は細胞膜の外側媒質中に捕らえら
れるならば低い又は減じた作用を有するが、細胞内で一
担放出されれば一層効力が出る。
また、生物学的に活性な化合物を異種細胞集団中の選択
細胞に送達することも望ましい。例えば、ウイスル感染
細胞或は変化した細胞或は悪性細胞等の病気にかかつた
或は感染した細胞を治療する際に、細胞毒素を病気にか
かつた細胞或は悪性の細胞に送達することが望ましく、
正常の細胞に送達することは望ましくない。
悪性細胞を生物学的に活性な化合物の目標にするのに開
示される１つのアプローチは、抗体−毒性結合体（conj
ugate）を用いる。抗体は悪性細胞に対して特異であり
かつ毒素を悪性細胞に送達する。このような系は、有効
であるためには、標的細胞への選択性の高い毒素を、活
性物質の効能を不必要に低減させないで送達すべきであ
る。これらの問題は、目標が生体内で正常の細胞を害し
ないで感染した或は病気にかかつた細胞を破壊すること
である場合に特に重要である。
種々の開裂二官能価の架橋剤が知られている。
ランバート（Lambert）等（1981年）のJ.Mol.Biol.149
巻、451〜476頁及びワング（Wang）等（1974年）のIsr.
J.Chem.12巻、375-389頁は、開裂性ジスルフイド結合を
含有する二官能価架橋試薬を開示している。試薬は生化
学系の特性を示すのに用いている。
ルツター（Lutter）等（1974年）のFEBS Letters 48
巻、288-292頁は、過ヨウ素酸塩酸化によつて開裂する
ことのできるvie−グリコール結合を有する二官能価架
橋試薬を開示している。
カールソン（Carlsson）等（1978年）のBinochem J.173
巻、723-737頁は、二官能価試薬Ｎ−スクシンイミジル
−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネートを用いて
２つの異るタンパク質間にジスルフイド結合を形成する
手順について開示している。
より詳細には、ある種のモノクローナル抗体、毒素及び
それらの結合体が知られている。
ビテツタ（Vitetta）等（1983年）、サイエイス、219
巻、644-650頁及びエドワーズ（Edwards）（1983年）、
Pharmacol、Ther.23巻、147-177頁は、細胞−表面構造
に特異な毒素とモノクロナール抗体とのジスルフイド結
合した結合体を開示している。これらの結合体を用いて
毒素を抗体が認識する表面構造を有する特異細胞を標的
にしている。
ラマクリシユナン（Ramakrishnan）等（1984年）キヤン
サーリサーチ、44巻、1398-1404頁は、アメリカヤマゴ
ボウ（pokewood）抗ウイルス性タンパク質（PAP）をモ
ノクローナル抗体である抗チミン（Thy）1.1に接合させ
ることを開示している。結合体を用いてチミン1.1−陽
性標的白血病細胞におけるタンパク質合成を選択的に抑
制している。この結合体を形成するのに用いるリンカー
はＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）
プロピオネートである。ジスルフイド結合を開裂すれ
ば、遊離のPAP毒素を産出する。
リツツ（Ritz）等（1980）、ネーチヤー、283巻583-585
頁は、通常の急性リンパ芽球白血病抗原に特異なモノク
ローナル抵抗（J5）を開示している。
バービエリ（Barbieri）等（1982年）バイオケミストリ
ージヤーナル、203巻、55-59頁はアメリカキマゴボウ抗
ウイルスタンパク質−Ｓ（「PAP−Ｓ」）として知られ
る抗ウイルスタンパク質の精製及び部分特性表示につい
て開示している。
スターペ（（Stirpe）等（1980年）、ジヤーナルオブバ
イオロジカルケミストリー（J.Biol.Chem.）255巻、694
7〜6953頁はタンパク質毒素であるゲロニン（gelonin）
の製造法について開示している。
ネビル（Neville）等の米国特許4,359,457号は抗チミン
1,2モノクローナル抗体とリチンとの結合体をリンパ腫
に対する腫瘍抑制組成物として使用することを開示して
いる。使用する結合剤はｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドである。
上記のアプローチは抗体−毒素結合体の毒性に依存する
か、或は毒素の放出を標的細胞に送達する前に一時的に
制御し及び空間的に回避するのが困難であり得る現象で
あるジスルフイド結合開裂に依存する。
カービイ（Kirby）等（1970年）、Proc.Biochem.Soc.Sy
mp.31巻、99-103頁は、マレイン酸アミドがpH3より低い
所で急速に加水分解され、かつマレインアミド酸の置換
がその速度を増大させ、ｔ−ブチル置換基が最大の増加
を与え、メチル置換基が最小の増加を与えることを開示
している。
ジクソン（Dixon）等（1968年）、Biochem J.109巻、31
2-314頁は無水２−メチルマレイン酸（「シトラコン
酸」）をブロツキング剤をして使用するアミノ基の可逆
ブロツキングについて開示している。シトラコニル残基
とインシユリンのリジン残基との間のアミド基はpH6.5
において開裂されなかつた。pHを3.5に下げ一晩中20℃
においた場合にブロツキング基の全放出があり、インシ
ユリンは変わらないままであつた。
発明の要約 温和な酸性条件下でアミノ基含有物質の制御された放出
を可能にする一群の架橋剤を見出した。
発明は、一面において、アミノ基含有物質のアミノ窒素
と第二化合物のスルフヒドリル機能基との間の細開裂性
結合を形成するのに適した架橋試薬を特徴とする。架橋
試薬は下記の単位： （式中、R1及びR2は独立に、Ｈ、C5又はそれ以下のアル
キル基から選び、Ａは橋（ブリツジ）単位を含む）を含
む。
或は、架橋試薬は下記の単位： （式中、R2はＨ、C5又はそれ以下のアルキル基から選
び、Ａはブリツジ単位を含み、Ｓ＝２〜５である）を含
む。
発明は、第２の面において、アミノ基含有化合物をスル
フヒドリル基含有化合物と架橋させて生じる架橋ヘテロ
ダイマー複合体をとする。アミノ基含有化合物は複合体
から、アミド結合を加水分解してアミノ基含有化合物を
再生する程に媒質のpHを下げることによつて放出され
る。
発明の初めの２つの面の好ましい実施態様において、ブ
リツジは下記の単位A: （ここで、R3-R6は独立にＨ、ハロゲン、C5又はそれ以
下のアルコキシ及びアルキル基、第三アミンから選び;B
はマレイミド機能へのリンカーである） を含む。R3-R6及びＢは、単位Ａの環に結合されたイオ
ウが対応するチオフエノール化合物において、Ａにおい
てスルフイド基を形成する間にOH-によつて引き起こさ
れる競争副反応を回避するような十分に低いpKaを有す
るように選ぶ。例えば、チオフエノールのpKaは10.0よ
り低い。
また、好ましい実施態様において、Ａにおける芳香族環
のスルフイド機能を(CH2)k（ｋは１−５である）を含む
基によつてマレイン酸機能に結合させる。最も好ましく
は、Ｂはアミド機能であつてその窒素をＡの芳香族環に
スルフイド機能に対しパラに結合させかつそのカルボニ
ル機能を(CH2)q（ｑ＝１−５である）或はアリール基
〔最も好ましくは、マレイミド結合がカルボニル結合に
対しメタ或はパラである未置換アリール基〕によつてマ
レイミド基の窒素に結合させたものを含む。
また、生成した架橋複合体の好ましい実施態様におい
て、アミノ基含有物質は選択細胞に送達されるべき生物
学的に活性な物質であり、かつスルフヒドリル基含有化
合物はそれらの細胞について選択性の結合物を含む。化
合物は、発明の第４の面に関連して下記に一層完全に説
明する通りの活性物質を選択細胞に送達する方法で用い
る。
発明は、第３の面において、チオフエノール含有機能を
含む化合物に活性化置換マレイン酸誘導体を結合させる
置換反応によつて架橋剤を合成する方法を特徴とする。
反応はチオフエノールのスルフヒドリル基をイオン化
し、それによつて競争SN2′置換反応を回避する程に高
くかつOH-の競争反応を回避する程に低いpHにおいて行
う。次いで、生成した中間体をマレイミド機能に結合さ
せる。合成方法の好適な実施態様において、置換反応を
pH約9.5〜11.5において行い、最も好ましくはpHは10.5
〜11.5、又は約11.0である。また、好適な実施態様にお
いて、チオフエノール含有機能はアミン窒素を含むアミ
ド結合によつてマレイミド機能に結合されるアミンを含
む。
発明は、第４の面において、活性物質を選択細胞の細胞
−表面受容体に特異なスルフヒドリル−機能化細胞−結
合物に架橋させて形成した複合体に細胞を露光させるこ
とによつて、生物学的に活性なアミノ基含有物質を異質
細胞集団の選択部分に送達する方法を特徴とする。化合
物は選択的にそれらの細胞に係合し、かつ活性物質と架
橋のマレイン酸機能との間のアミド結合を開裂する程に
低いpHに暴露されて活性物質を複合体から放出する。
第４の面の好適な実施態様において、生物学的に活性な
物質はペプチド又はタンパク質であり、最も好ましくは
リボソームを不活性化してタンパク質合成を不活性化す
る細胞毒性物質である。細胞結合物はJ5抗体或はT3、T
4、T11又はT12のＴ細胞表面抗原に対する抗体等の細胞
−表面抗原を確認する抗体、例えばノモクローナル抗体
である。
また、好適な送達方法において、抗体は表面抗原を含有
する細胞の膜を横断して輸送されるものであり、そのた
め架橋複合体が細胞内に移送される。複合体は一担細胞
の中に入れば活性物質、例えばリボソーム不活性化毒素
を放出するのに十分な酸性度を自然に示す特異な細胞画
分に暴露され、こうして活性物質を有効かつ選択的に放
出する。
発明はアミノ基含有物質か或は液体媒質系の他の成分の
どちからを変質させ得る酸化又は還元条件又は極端なpH
値を必要としない点で温和な注意深く制御する条件下で
アミノ基含有物質を液体媒質に送達することを可能にす
る。その上で、開裂は生体内系と一致する程に温和であ
るだけでなく実際天然に起きる細胞内現象によつてもた
らされるpHにおいて起きる。有利なことに、アミノ含有
物質はそのpHにおいて確実に放出されるが、より高いpH
値において安定に結合される。好ましくは、アミノ置換
基の放出はpH3.5〜5.5において、最も好ましくはpH4.0
〜5.0、又は約4.5において達成される。その上、架橋及
び放出プロセスはユニツトをアミノ基含有物質に付加し
たり、或はアミノ基含有物質からユニツトを減じたりし
ない。
その他の特徴及び利点は下記の好適な実施態様の説明及
び請求の範囲の記載から明らかになるものと思う。
好適な実施態様の説明 今、発明の好適な実施態様の説明にとりかかり、初めに
図面を簡潔に説明する。
図面 第１図は一群の架橋試薬を調製するフローダイヤグラム
である。
第２図は第１図において調製した試薬によつて架橋した
特定の複合体を調製するフローダイヤグラムである。
発明の特に好ましい２つの実施態様がある。１つは上述
した通りに生物学的に活性なタンパク質又はペプチドを
細胞に送達する細胞送出（cell-delivery）剤である。
他方はリボソーム複合体又は多ユニツト酵素等の大きな
アミノ基含有分子を１個又はそれ以上含む複合体を評価
する道具である。複合体の架橋部材によつて、架橋成分
を切り離し、次いで架橋成分を分析するためにそれらの
構造を変更しないで架橋成分の結合を断つ（decouple）
ことが可能である。複合体の部材及び架橋物質の出現及
び消失を分析することは、生命系の成分を評価し、かつ
それによりこれらの系の治療の効果及びこれらの系にお
ける異常を追跡する道具を提供する。
細胞送出実施態様 細胞に送達されるべき好ましい生物学的に活性な物質は
タンパク質又はペプチド薬剤又は酵素である。特に好適
な実施態様において、活性物質は選択細胞に送達される
べき細胞毒素である。このような毒素は上述しかつアー
ビン（Irvin）（1975年）、Pharmac.Ther.21巻、371-38
7頁におけるアメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質P
AP、PAP II及びPAP−Ｓを含む。その他のペプチド細胞
毒素はリチンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン（modecci
n）Ａ鎖並びにゲロニン及びバービエリ（Barbieri）等
（1982年）、Cancer Surv、１巻、489-520頁に記載され
ているようなその他の単一鎖リボソーム不活性化タンパ
ク質を含む。
ペプチド毒素は試薬に容易に結合されかつ細胞内に極め
て微小な量で存在すれば細胞タンパク質合成を抑制する
極めて効力のある毒素であるが故に好ましい。しかしな
がら、ペプチドでないその他のアミノ基含有細胞毒素も
また発明の範囲内にある。かかる細胞毒素又は細胞毒性
薬剤の例はメルフアラン、プレオマイシン、アドリアマ
イシン、ダウノマイシンである。
上述した活性物質は、結合物を細胞表面特徴に結合させ
ることによつて選択細胞に送達する。好適な結合物は細
胞表面抗原に対する抗体である。特に好適なものは、病
気にかかつた、感染した、トランスホームした或は悪性
の細胞に特異であるが正常の細胞に特異でない細胞表面
抗原に対するモノクローナル抗体である。特に、しかし
排除するものでなく、それらは細胞によつて取り上げら
れる抗体である。細胞による活性物質のかなりの取り上
げを可能にする十分な数の抗原が正常細胞に存在しない
ならば、正常な（すなわち、非標的）細胞が特異的な抗
原を完全に欠くことは必要でない。
かかる抗体の１つは、ハイアリアフロリダ、コウルタ−
イミユノロジー（Coulter Immunology）から入手し得る
上述したJ5である。その他の例はイマイ等（1983年）、
Cancer Imm、15巻、206頁以降に記載されているような
メラノーマ表面抗原に対する抗体である。コウルタ−イ
ミユノロジーから入手し得るその他の適当な抗体はＴ細
胞、T3、T4、T11、T12等のＴ細胞リンパ腫に見られる表
面抗原に対する抗体を含む。
本実施態様におけるその他の結合物はトランスフエリン
等の非抗体細胞膜輸送因子及びインシユリン等のタンパ
ク質ホルモンを含む。
生物学系評価 架橋によつて評価すべき好適な系はリボソーム、膜等の
細胞構造及び複合タンパク質を含む。系の１つの成分を
スルフヒドリル基で機能化し、かつ上述した架橋剤を用
いてその成分をスルフヒドリル基に隣接したアミノ基含
有物質に架橋させる。例えば、機能化した酵素基質を用
いて酵素触媒反応の進行の間に架橋することにより酵素
の結合領域を確立することができる。
架橋剤 上に挙げた２つの実施態様の内のいずれかにおいて、ア
ミノ基含有物質とスルフヒドリル基とを連結させるリン
カーが極めて重要である。アミノ基含有物質は、その活
性を変えないで、好ましくはその構造を変えないでリン
カーに連結されかつリンカーから開放されるべきであ
る。
こうして、アミノ結合はタンパク質構造に影響を与えな
い温和な条件下で形成されるべきである。同時に、結合
は早過ぎて開裂されず、しかも生物学的系の繊細な成分
に適合し得る温和な条件下で開裂される強いものである
べきである。開裂部位はアミノ含有物質のアミノ基とリ
ンカーとの結合位置になるべきであり、それによりこの
物質は付加的成分を伴わずかつ何らの切除を受けること
なくそのまま開放される。
上述したように、アミノ基含有物質の窒素への開裂性ア
ミド結合を形成するのに無水マレイン酸機能が適当であ
る。また、複合体の第２化合物のスルフヒドリル機能へ
の安定な結合を形成するのにマレイミド構成要素（enti
ty）が適している。
上記のマレイミド構成要素と無水マレイン酸構成要素と
の間のブリツジが自然のプロセスにより（すなわち、生
体内系における酵素により）望ましくない時又は場所に
おいて開裂されうならば、結合物の選択性が失われ、か
つ毒素又は潜在的毒性活性を有する化合物が細胞の外の
媒質中に標的細胞を選択する手段を持たないで存在する
ことになるから、該ブリツジは重要である。ブリツジに
関するその他の制約は複合体の他の成分に関する適合性
及び不活性でありかつそれらの成分を害しない条件下で
の形成の容易性である。
好適なブリツジについては、上記「発明の要約」におい
て詳細に説明している。
今、例示のために、次式： を有する下記の好適な架橋試薬の２つの特定の代表例の
合成及び使用について説明する。
第１の例においてＷは(CH2)5であり、第２の例において
Ｗは である。
架橋結合の合成 第１例の合成を第１図に示す。かいつまんで言えば、架
橋試薬６は下記の主工程によつて合成することができ
る： 12−ブロモメチルマレイン酸無水物（化合物２）を加水
分解する； ２生成したマレイン酸誘導体（化合物３）に４−アミノ
チオフエノールを反応させて化合物４とする； ３化合物４に６−マレイミド−カプロン酸のアシルクロ
リドを反応させて二酸を作り、これを脱水させて化合物
６を生成する。
無水物（２）を希薄水溶液中で加水分解しかつ完全に加
水分解した後すぐに二酸（３）を中和して２−（ブロモ
メチル）マレイン酸（３）の対応するフマレート類似体
への異性化を回避する工程を採用する。生成したブロモ
メチルフマル酸誘導体はすべて下記に一層詳細に説明す
る通りに化合物（４）を精製する際に除く。
反応混合物のpHを、ｐ−アミノチオフエノールを対応す
るチオフエノールアニオンに転化させる程に上げてブロ
モメチルアレイン酸の（望ましいSN２置換よりもむし
ろ）望ましくないSN２′置換反応を抑制する。
上述した合成の特性の詳細は次の通りである。
12〔２−（４−アミノフエニル）−２−チアエチル〕−
マレイン酸（４） ローセン（Laursen）等（1971年）、J.Med.Chem.14巻、
619-621頁の方法のグリーンリー（Greenlee）及びウツ
ドワード（Woodward）（1980年）、テトラヘドロン、36
巻、3367〜3375頁による変法に従つて、化合物１から２
−（ブロモメチル）−マレイン酸無水物（２）を作る。
この物質（2g）を水（20ml）中室温において約１時間加
水分解して２−（ブロモメチル）−マレイン酸（３）と
し、かつ溶液を1N NaOH（21.2mL）で中和し、ガス抜き
し、N2下に保つ。溶液を、脱気した1N NaOH（11.6mL）
中にN2下穏やかに加熱しながら溶解しかつろ過して不溶
性二量体を除いておいたあらかじめ調製しておいた４−
アミノチオフエノール（1.51g）の溶液に加える。ろ液
を脱気水（12mL）で希釈した後に上記化合物３の溶液に
加える。最終反応溶液を1N NaOHで約pH11.0にもたらし
かつN2下室温において一晩中撹拌する。次いで、溶液を
ろ過して少量のビス−（４−アミノフエニル）−ジスル
フイドを除き、氷冷し、1N HClで酸性にして黄色沈殿を
与える。ｎ−ブタノールを加え（40mL）かつ混合物を氷
上５分間激しく攪拌する。これは化合物４のフマル酸類
似体を除く。次いで、固体をろ過によつて集め、0.1N H
Cl及び水で続けて洗浄し、最後に真空デシケーター中P2
O5で乾燥して中和化合物４を生じる。
２ マレイミド−二酸5. ケラー（Keller）及びルデインガー（Rudinger）（1974
年）、Helv.Chim.Acta,58巻、531〜541頁の方法に従つ
て６−マレイミド−カプロン酸を作り、かつ塩化チオニ
ルでその酸塩化物に変える。６−マレイミド−カプロン
酸（1.06g）を乾燥THF（10mL）中に溶解し、SOCl2（0.5
ml）で処理し、溶液を水分を除外して1.5時間加硫す
る。溶液を真空で蒸発乾固させ、かつ残留油を乾燥THF
（5ml）中に溶解する。この溶液を乾燥THF（15ml）及び
Ｎ−エチルモルホリン（2.16mL）中化合物４（1.16g）
の溶液に10分かけて滴下する。２時間後、溶液を減圧下
で蒸発乾固させる。残留油を取り上げて酢酸エチルに入
れかつ溶液を冷0.1N HClで、次いで水で洗浄する。酢酸
エチル溶液を乾燥させかつ溶媒を蒸発によつて除く。次
いで、溶離液として酢酸２％を含有するCHCl3-MeOH（9
5:5、v/v）を有するシリカゲルのフラツシユクロマトグ
ラフイーによつて粗生成物を精製する。最後に純生成物
をMeOH-H2O（1:2、v/v）中Dowex50（H+形）のカラムの
中に通す。溶媒を蒸発しかつ油状残留物を高真空下で乾
燥して脆性固形フオームを収率55％（976mg）で与え
る。
３架橋用試薬6. 乾燥THF（3ml）中の化合物５（200mg）を乾燥THF（2m
L）中ジシクロヘキシルカルボジイミド（110mg）の溶液
で０℃において処理する。反応混合物を室温において45
分間攪拌し、次いでろ過して沈降ジシクロヘキシル尿素
をなくす。ろ液を真空で濃縮して乾固させ、生成した油
を乾燥ジオキサン（2mL）中に溶解しかつ再度ろ過す
る。最後に、ジオキサンを凍結乾燥して除き、茶色がか
つた固体が残る。
架橋用試薬の第２例は、上記工程２の６−マレイミドカ
プロン酸クロリドの代りにｐ−マレイミドベンゾイルク
ロリドを用いた上述した化合物６と同じ方法で作る。
架橋 上述した２つの架橋剤を用いて下記に説明する通りにペ
プチド薬剤又は毒素を細胞−特異抗体に架橋させること
ができる。説明する特定例は上述した毒素ゲロニン及び
モノクローナル抗体J5を利用する。第２図はこれらの工
程を図解する。
ゲロニンは、上に挙げたスターペ等（1980年）が記載す
る通りにゲロニウムムルチフロラム（Geloniummultiflo
rum）（トウダイグサ科（Euphorbiaceae）からの種子か
ら得られる。種子はインド、カルカツター１、クライブ
ロウ10、ユナイテイツドケミカルアンドアライドプロダ
クツからニユージヤージー、ノースバーゲン、ミア（Me
er）コーポレーシヨンから入手し得る。pH7.2のリン酸
ナトリウム緩衝液100mM中のゲロニン（1.47mg/mL）の試
料を、DMSO中の12倍過剰量の化合物６で20℃において30
分間処理する。次いで、EDTA（1mM）を含有するpH7.0の
リン酸ナトリウム緩衝液100mMで平衡にさせた４℃のセ
フアデツクス（Sephadex）Ｇ−25（超微細（superfin
e））のカラムに試料をかけて新しく生成された化合物
７から過剰の化合物６を除く。
次いで、化合物７を用いて、抗体１モル当り2.0モルの
スルフヒドリル基を導入するために下記に説明する通り
に２−イミノチオランで改質しておいたモノクローナル
抗体J5への架橋結合を形成する。
リン酸カリウム（7mM）と、NaCl（100mM）と、EDTA（1m
M）とを含有するpH8.0のトリエタノールアミン−HCl緩
衝液60mM中のJ5抗体（2mg/ml）をガス抜きし、次いで２
−イミノチオラン（1mM）で窒素下０℃において90分間
処理する。２−イミノチオラン塩酸塩（0.5M）の原液を
先に説明した〔ランバート等（1978年）、バイオケミス
トリー、17巻、5406-5416pH〕通りにして作る。反応はN
aCl（50mM）及びEDTA（1mM）を含有するpH.8のビストリ
ス−アセテート緩衝液5mMで平衡にさせたセフアデツク
スＧ−25（微細）のカラムに４℃で通すゲルろ過によつ
て終了させる。この方法で抗体に導入したスルフヒドリ
ル基をエルマン（Ellman）、Arch.Biochem.Biophys.82
巻、70-77頁の方法によりスペクトル光度測定法により
定量する。
下記に説明する通りに、この誘導化抵抗を、ゲロニン１
モル当り0.7基のマレイミド置換基のレベルを有する化
合物７の５倍モル過剰量と混合する。J5の置換基のレベ
ルが高くなれば抗体に対する収率を増大させ、他方、ゲ
ロニンの置換基の低いレベルは架橋反応混合部中に生成
される高分子量の凝集物の量を減少させる。ゲルろ過及
びカルボキシメチルセルロース精製した後の結合体の最
終収率はJ5に対して37％である。
NaCl（50mM）及びEDTA（1mM）を含有するpH5.8のビスト
リス−アセテート緩衝液5mM中の改質J5（8mg、0.005μ
モル）に０℃においてEDTA（1mM）を含有するpH7.0のリ
ン酸ナトリウム緩衝液100mM（11mL）中５倍モル過剰量
の化合物７（8mgのゲロニン）を混合し、次いでpH8.0の
0.5Mトリエタノールアミン−HCl緩衝液（0.15mM）を混
合して最終のpHを7.0にする。混合物を０℃において２
時間培養し、次いで新しく作つたエタノール（0.26mL）
中Ｎ−エチルマレイミド（1mM）を加えて全ての残留遊
離スルフヒドリル基をブロツクする。０℃において30分
した後に、不混和性の限外ろ過ユニツト（ミリポアコー
ポレーシヨン、CX−10フイルター）を使用して液を13mL
に濃縮しながら氷上に保つ。次いで、NaCl（15mM）及び
NaN3（0.4mM）を含有するpH7.のリン酸ナトリウム緩衝
液5mMで４℃において平衡にさせたセフアクリル（Sepha
cryl）Ｓ−300のカラム（95cm×2.6cm）に混合物をかけ
る。ゲルろ過は結合体および天然のJ5（Ｍｖ＝160,00
0）と非架橋ゲロニン〔Ｍｖ＝30,500;ソープ（Thorpe）
等（1981年）、Euro.J.Bichem.116巻、447-454頁〕及び
いくつかの高分子量凝集物とを分離する。分子量範囲16
0,000〜220,000に相当しかつポリアクリルアミド／ナト
リウムドデシルスルフエートゲル電気泳動により天然の
J5と架橋配合物８の両方を含有することが示される主ピ
ークをプールしかつ同じ緩衝液中で平衡にさせたカルボ
キシメチルセルロース（ワツトマン（Whatman）CM−5
2）のカラム（5mLの床容積）の中に通す。カラムを１カ
ラム容積の緩衝液で洗清しかつ溶離液を一緒にする。こ
れらのイオン強度及びpHの精確な条件下で、天然のJ5は
カラムによつて留められ、他方タイプ８の架橋複合体は
保持されないで通過する。電荷に関しモノクローナル抗
体は不均一である〔コワン（Cowan）等（1973年）、FEB
S Lett.343-346頁〕。これらの実験で用いるJ5の試料を
変質する前に同じ条件下でカルボキシメチルセルロース
カラムの中に通す。カラムに留められたJ5のみを架橋実
験において用いる。J5は1.0MのNaClを含有する緩衝液で
カラムから溶出される（収率66％）。
不混和性の限外ろ過膜（ミリポア、CX-30）を用い、非
架橋のモノマータンパク質から分離した精製複合体８を
含有する溶液を、トリエタノールアミン（0.5mM）及びN
aCl（145mM）を含有するpH7.8のリン酸ナトリウム緩衝
液10mMに対して透析し、最終的にミレツクス（Millex）
−GVろ過膜（0.22μｍ、ミリポア）に通して無菌ろ過し
た後に４℃において貯蔵する。
酸開裂 正常な細胞及びJ5抗体によつて認識される表面抗原を示
す通常の急性リンパ芽球白血病細胞を含む細胞集団に、
精製複合体８又は上述した第２架橋剤例を用いて作つた
対応する複合体を施すことができる。複合体中のJ5成分
は、リツツ等（1980年）、J.Immunol.125巻、1506-1514
頁に記載されている通りにナマルワ（Namalwa）細胞に
おける間接免疫蛍光法によつて判断されるように、表面
抗原を有する細胞に選択的に結合する能力を保持する。
複合体８のゲロニン成分は、ニユーイングランドニユー
クリアカンパニーから入手し得る系のようなラビツト網
状赤血球溶解産物系によつて求められる通りに、本来の
非架橋ゲロニンに比べてタンパク質合成を停止する能力
が低いことを示す。
このように、複合体は細胞認識能力を有し、一担、抗体
が細胞に結合すれば、複合体が細胞区画の中に内在化さ
れ、そこで開裂が起きる。特に、受容体−仲介エンドサ
イト−シスにより内在化される受容体はエンドソーム又
はリセプトソームとして知られる酸性化区画を通過する
〔de Duve（1983年）、Eur.J.Biochem.137巻、391-397
頁〕。こうして、複合体を短時間活性アミノ基含有物質
を開裂するのに十分な酸性pHに暴露させる。
複合体８からの本来のゲロニンの開裂は、おそれpH5よ
り低いところで相対的に速く収率が良好である。例え
ば、37℃及びpH4において、全ゲロニンの30％以上が５
時間までに開裂され、かつ50％以上が10時間後に開裂さ
れる。pH5において、およそ15％が５時間後に開裂さ
れ、かつおよそ25％が10時間後に開裂される。pH6より
高い所では、ゲロニンへのアミド結合は比較的に安定で
ある。
所定の薬剤−抗体複合体について、当業者は収率及び放
出速度を放出環境においえ経験するpH及び温度条件につ
いて測定することができかつそれを基にして標的細胞に
十分な活性物質を付与するのに必要な複合体の量を決め
ることができる。例えば、薬剤放出はポリアクリルアミ
ド／ナトリウムドデシルスルフエートゲル電気泳動を使
用して求めることができる。
変動するpH条件下でゲロニンの放出速度を試験する方法
は下記の手順により例示される。
８の試料（0.54mg/mL）をクエン酸−ホスフエート緩衝
液100mMで1:2（v/v）に希釈して最終のpH値4.0、5.0、
6.0にする。溶液を37℃において培養し、かつ試料を異
る時間で抜き出してゲロニン活性を分析し、かつポリア
クリルアミド／ナトリウムドデシルスルフエートゲル電
気泳動により分析する。前者用の試料はリン酸ナトリウ
ム（9mM）と、NaCl（18mM）と、牛の血清アルブミン
（0.2mg/mL）とを含有するpH8.8のトリス−HCl緩衝液15
0mMに10倍に希釈し、次いで検定する前に４℃において
保存する。最終のpHは8.5である。ポリアクリルアミド
ゲル分析用の試料（50μＬ）は、リン酸カリウム（5m
M）及びNaCl（70mM）を含有するpH7.8のトリエタノール
アミン−HCl緩衝液5mMの上に浮かぶVSWP−025透析膜
（ミリボア）の上に置き、かつ４℃において２時間透析
し、その後の試料のpHは7.8である。
タンパク質複合体を特性表示する 最後に、架橋試薬６をランバート等（1981年）J.Mol.Bi
ol.149巻、451-476頁；ワング（Wang）等（1947年）、I
sr.J.Chem.12巻、375-389頁；ロマン（Lomant）等（197
6年）J.Mol.Biol.104巻、243-261頁；ルツアー（Lutte
r）等（1974年）FEBS Letters 48巻、288-292頁；又は
コギンズ（Coggins）等（1976年）バイオケミストリー1
5巻、2527-2532頁に記載されている通りに用いて多数の
ポリペプチド鎖を含有する複合構造を分析することがで
きる。
関心のある鎖をスルフヒドリル基で機能化しかつ架橋試
薬６に暴露させる。隣接する鎖のアミノ基はpH7又はそ
れ以上において開裂性アミド結合を形成する。鎖を変形
させないpH（例えば、pH4〜５）におけるアミド結合の
加水分解は、例えばSDSゲル電気泳動によつて追跡し、
関心のある鎖に隣接する鎖を同定することができる。非
変性条件、非酸化及び非還元条件下で加水分解を制御し
得ることが特に重要である。また、架橋結合を任意のア
ミノ含有鎖部位に形成することができ、かつ単に分子内
にある遊離スルフヒドリル基の有効性に依存しないこと
も重要である。
その他の実施態様 その他の実施態様は次の請求の範囲内にある。例えば、
その他の薬剤送達複合体及びタンパク質評価架橋剤は請
求の範囲内にある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/252 Ｃ０７Ｋ 9/00 8318−4Ｈ 15/10 8318−4Ｈ (72)発明者 ラムバート，ジヨン エム アメリカ合衆国 02146 マサチユ−セツ ツ，ブルツクライン，リンデン プレイス 21 (72)発明者 センター，ピーター デイー アメリカ合衆国 02130 マサチユ−セツ ツ，ジヤメイカ プレイン，ワン リージ エント サークル（番地なし) (56)参考文献 特開 昭57−64617（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−208238（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ペプチドトキシン、メルファラン、ブレオ
    マイシン、アドリアマイシン、ダウノマイシンからなる
    クラスの一員、及び 細胞表面抗原に特異的な抗体、及び 前記のクラスの一員と前記の抗体との間の酸開裂性リン
    カーとを含み、下記の単位： ［式中、Ｘ及びＹの内の１方はO-であり、Ｘ及びＹの内
    の他方は前記のクラスの一員のアミノ基であってそのア
    ミノ窒素はマレイン酸基のカルボニル基とアミド結合を
    形成するものであり;Zはスルフィド結合した抗体であ
    り、その結合のイオウを含み;Aは下記を含むブリッジ単
    位である： 又は 又は （式中、ｑ＝１〜５である）］ を含む酸開裂性複合体。
  2. 【請求項２】前記のクラスの一員がペプチドである請求
    の範囲第１項記載の複合体。
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