JP7065806B2 - 細胞移植のための足場 - Google Patents
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Description
本発明は、全体的、または一部、NIH/NICDR助成金番号ROl DEl3349およびHL069957によって支援された。米国政府は本発明に一定の権利を保有する。
2000年に米国における骨格筋疾患の総費用は、25400万米ドルであると推定されており、開発途上国ではこの数値は10000万米ドルであると推定されている。正常な条件では、筋肉は損傷した筋線維を再生して筋力を回復することによって自身を修復することができる。損傷した筋線維の初回壊死後、衛星細胞と呼ばれる休止期の細胞の内在集団を活性化する炎症反応が始まる。これらの筋原性細胞は増殖して損傷部位に遊走し、分化して融合し、成熟筋線維を形成するか、または既存の筋線維と融合して、このように損傷した筋線維を再生して、その機能を回復する。これらの正常なプロセスが疾患または加齢によって損なわれると、損傷した筋線維が浸潤性の線維様組織または脂肪に置き換わり、それによって筋肉量の真の喪失およびその結果筋力の喪失が起こる。
(図2)図2Aは、マクロ孔の非ペプチド改変アルギネート足場からのHGF放出を示す折れ線グラフを示し、値は平均値および標準偏差(n=5)を表す。図2Bは、生存率を示す棒グラフであり、図2Cは、ナノ孔性足場(■)、HGFを放出するナノ孔足場(■)、およびHGFを放出するミクロ孔足場
におけるおよび該足場からの初代培養筋芽細胞の累積遊走を示す棒グラフである。値は平均値およびSD(n=6)を表す。
(図3)図3Aおよび3Bは細胞の状態および性能を示す棒グラフである。生存率(図3A)および累積遊走(図3B)は、アルギネートのペプチド改変によって増強される。棒グラフは、ナノ孔性アルギネート足場(■)、HGFG放出を有するナノ孔足場(■)、およびHGF放出を有するミクロ孔足場
を表す。値は平均値およびSD(n=8)を表す。*は非HGFG放出足場と比較して統計学的有意差p<0.001を示す。
(図4)図4Aは、ペプチド改変マクロ孔アルギネートの側面図および末端図の走査型電子顕微鏡写真(SEM)であり、図4BはFGF2の放出速度論を示す折れ線グラフである。値は平均値およびSD(n=4)を表す。
(図5)図5Aは、細胞生存率を示す棒グラフであり、図5Bは、遊走がマクロ孔およびペプチド改変アルギネート足場からのFGF2放出によって増強されることを示す棒グラフである。棒グラフはマクロ孔アルギネート(■)、HGFを放出するマクロ孔アルギネート足場(■)、およびHGFとFGF2の双方を放出する足場
を表す。値は平均値およびSD(n=6)を表す。*は、非HGF放出条件と比較して統計学的有意差(p<0.01)を示す。
(図6)HGFおよびFGF2の放出を伴う(+)(レーン2)または放出を伴わない(-)(レーン3)ペプチド改変アルギネートから作製されたマクロ孔足場において培養した筋芽細胞からの細胞溶解物のウェスタンブロット分析の写真である。足場から遊走する細胞も同様に分析した(レーン4)。C2C12細胞株(レーン1)からの溶解物の対照および分化を促進する標準的な二次元条件で培養した初代培養筋芽細胞(レーン5)も同様に示す。
(図7A)図7Aは、細胞を送達してHGFおよびFGF2を放出する足場構造によって処置した前脛骨筋の写真である。筋を染色してlac Zドナー細胞(点線は陽性染色組織を概要する)を含有する領域を大まかに同定した。顕微鏡上に大きさのバーを示す。
(図7B)図7Bは、HGFおよびFGF2のみを含有する足場によって処置した前脛骨筋の写真である。筋を染色してlac Zドナー細胞(点線は陽性染色組織を概要する)を含有する領域を大まかに同定した。顕微鏡上に大きさのバーを示す。
(図7C)図7Cは、筋芽細胞のみを含有する足場によって処置した前脛骨筋の写真である。筋を染色してlac Zドナー細胞(点線は陽性染色組織を概要する)を含有する領域を大まかに同定した。顕微鏡上に大きさのバーを示す。
(図7D)図7Dは、損傷30日後の筋量が筋芽細胞ならびにHGFおよびFGF2(足場におけるHGF/FGF2-細胞)を含有する足場によって処置した場合に、筋肉への筋芽細胞の直接注入(細胞[注射])、ブランク足場、細胞を含まない増殖因子を放出する足場(HGF/FGF)、または増殖因子を放出しない足場に移植した細胞(足場における細胞)によって処置した損傷と比較すると大きかった。値は平均値および標準偏差(n=6)を表す。*は他の全ての条件と比較して統計学的有意差(p<0.001)を表す。
(図8A)図8Aは、損傷後10日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、筋肉への筋芽細胞の直接注入によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。10日目、欠損は消散されず全ての条件において壊死破片によって満たされた。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8B)図8Bは、損傷後10日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、ブランク足場によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。10日目、欠損は消散されず全ての条件において壊死破片によって満たされた。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8C)図8Cは、損傷後10日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、細胞を含まない増殖因子を放出する足場によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。10日目、欠損は消散されず全ての条件において壊死破片によって満たされた。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8D)図8Dは、損傷後10日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、増殖因子を放出しない足場に移植した細胞によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。10日目、欠損は消散されず全ての条件において壊死破片によって満たされた。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8E)図8Eは、損傷後10日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、筋芽細胞とHGFおよびFGF2を送達する足場によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。10日目、欠損は消散されず全ての条件において壊死破片によって満たされた。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8F)図8Fは、損傷後30日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、筋肉への筋芽細胞の直接注入によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。30日目、裂傷損傷は、全ての条件において消散し始めたが、増殖因子と共に足場に送達された筋芽細胞では、この時点で欠損の実質的に完全な消散が起こった。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8G)図8Gは、損傷後30日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、ブランク足場によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。30日目、裂傷損傷は、全ての条件において消散し始めたが、増殖因子と共に足場に送達された筋芽細胞では、この時点で欠損の実質的に完全な消散が起こった。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8H)図8Hは、損傷後30日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、細胞を含まない増殖因子を放出する足場によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。30日目、裂傷損傷は、全ての条件において消散し始めたが、増殖因子と共に足場に送達された筋芽細胞では、この時点で欠損の実質的に完全な消散が起こった。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8I)図8Iは、損傷後30日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、増殖因子を放出しない足場に移植した細胞によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。30日目、裂傷損傷は、全ての条件において消散し始めたが、増殖因子と共に足場に送達された筋芽細胞では、この時点で欠損の実質的に完全な消散が起こった。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図8J)図8Jは、損傷後30日目での欠損の顕微鏡写真である。条件には、筋芽細胞とHGFおよびFGF2を送達する足場によって処置した損傷が含まれた。欠損を点線で概要する。30日目、裂傷損傷は、全ての条件において消散し始めたが、増殖因子と共に足場に送達された筋芽細胞では、この時点で欠損の実質的に完全な消散が起こった。顕微鏡写真において大きさのバーを示す。
(図9)図9A~Bは損傷後10日目(図9A)、および損傷後30日目(図9B)での残りの欠損領域の定量的分析を示す棒グラフである。条件には、筋肉への筋芽細胞の直接注入(細胞[注入])、ブランク足場、細胞を含まない増殖因子を放出する足場(HGF/FGF)、増殖因子を放出しない足場に移植された細胞(足場における細胞)、ならびに筋芽細胞とHGFおよびFGF2とを送達する足場(足場におけるHGF/FGF-2細胞)が含まれた。10日目ではいかなる条件においても欠損の有意な消散は起こらなかった。対照的に損傷後30日目では、細胞と増殖因子とを送達した足場によって処置した筋における欠損は、他の任意の条件より有意に小さかった(*は他の全ての条件と比較してp<0.05を示す)。それほど顕著ではないが、欠損の大きさのなお有意な低減はまた、細胞の注射またはHGFおよびFGF2を送達する足場によって処置した筋においても認められた(#は、ブランク足場または増殖因子を放出しない足場において移植された細胞と比較してp<0.01を示す)。値は平均値および標準偏差(n=6)を表す。
(図10A)図10Aは、30日目で再生する線維の幅および中心に位置する核の数が、増殖因子のみを送達する足場を示す顕微鏡写真である。
(図10B)図10Bは、他の任意の条件と比較して細胞および増殖因子を送達する足場によって処置した筋において有意に大きかったことを示す顕微鏡写真である。
(図10C)図10Cは線維の幅の定量を図示する棒グラフである。線維の幅は、筋芽細胞注入またはHGFおよびFGF2を放出する足場による処置によって増加して(#は、ブランク足場または増殖因子を含まない細胞を移植した足場と比較してp<0.01)、筋芽細胞および増殖因子を送達する足場による処置によって最も劇的に増加した(*は他の全ての条件と比較してp<0.001を示す)。値は平均値および標準偏差(n=6)を表す。
(図10D)図10Dは線維の長さあたり中心に存在する核の数を示す棒グラフである。筋の長さあたりの中心に存在する核の増加は、筋芽細胞とHGF/FGF2を含有する足場を用いて、筋損傷を処置した場合に限って観察された。値は平均値および標準偏差(n=6)を表す。
(図11A)図11Aは、筋組織の顕微鏡写真である。組織切片の低倍率での顕微鏡写真を免疫染色して、再生しつつある組織におけるドナー筋芽細胞(β-ガラクトシダーゼに関して染色陽性)を同定した。細胞の注入(図11B、D)によって起こった宿主筋系へのドナー細胞取り込みは最小限であった。対照的に、増殖因子を放出する足場における細胞の移植によって、再生する筋組織へのドナー細胞の広範囲の取り込みが起こる(図11A、C)。大きさのバーを顕微鏡写真において示す。
(図11B)図11Bは、筋組織の顕微鏡写真である。組織切片の低倍率での顕微鏡写真を免疫染色して、再生しつつある組織におけるドナー筋芽細胞(β-ガラクトシダーゼに関して染色陽性)を同定した。細胞の注入(図11B、D)によって起こった宿主筋系へのドナー細胞取り込みは最小限であった。対照的に、増殖因子を放出する足場における細胞の移植によって、再生する筋組織へのドナー細胞の広範囲の取り込みが起こる(図11A、C)。大きさのバーを顕微鏡写真において示す。
(図11C)図11Cは、筋組織の顕微鏡写真である。組織切片の高倍率での顕微鏡写真を免疫染色して、再生しつつある組織におけるドナー筋芽細胞(β-ガラクトシダーゼに関して染色陽性)を同定した。細胞の注入(図11B、D)によって起こった宿主筋系へのドナー細胞取り込みは最小限であった。対照的に、増殖因子を放出する足場における細胞の移植によって、再生する筋組織へのドナー細胞の広範囲の取り込みが起こる(図11A、C)。大きさのバーを顕微鏡写真において示す。
(図11D)図11Dは、筋組織の顕微鏡写真である。組織切片の高倍率での顕微鏡写真を免疫染色して、再生しつつある組織におけるドナー筋芽細胞(β-ガラクトシダーゼに関して染色陽性)を同定した。細胞の注入(図11B、D)によって起こった宿主筋系へのドナー細胞取り込みは最小限であった。対照的に、増殖因子を放出する足場における細胞の移植によって、再生する筋組織へのドナー細胞の広範囲の取り込みが起こる(図11A、C)。大きさのバーを顕微鏡写真において示す。
(図12)VEGFを有しない足場と比較した、VEGFを含有するアルギネートゲル足場からの内皮細胞遊走を示す棒グラフである。
(図13A)図13Aは、手術前および手術後の血液灌流を示すマウス後肢の写真である。ゲルマトリクス内での細胞の移植は、筋肉内注射による細胞の送達(図13B)と比較して血流の回復を増強した(図13A)。
(図13B)図13Bは、手術前および手術後の血液灌流を示すマウス後肢の写真である。ゲルマトリクス内での細胞の移植は、筋肉内注射による細胞の送達(図13B)と比較して血流の回復を増強した(図13A)。
(図13C)図13Cは、ゲルマトリクス内でのEPCおよびOECの移植によって、動脈を結紮した後肢における血流の完全な回復が起こったことを示す折れ線グラフである。
(図13D)図13Dは、血液灌流の回復を示す棒グラフである。手術に供した後肢を肉眼的に調べて、正常(同じ動物の非虚血後肢と比較して、色または後肢の完全性に相違を示さない)または1本の壊死足指、多数の壊死足指、もしくは完全に壊死した足を示すとして群分けした。
(図14)図14Aは、スキャッタープロットであり、図14B~Cは、PLG足場からのGM-CSF送達がDCのインビボ動員および拡大を増強させることを示す折れ線グラフである。図14Aは、GM-CSFをロードした足場およびブランク足場から単離後のDCマーカー、CD86およびCD11cに関して陽性である細胞のFACSプロットを示す。図14BはGM-CSFをロードした足場(-■-)およびブランク足場(-□-)から単離されたDCの百分率を示す。図14Cは、GM-CSFロード足場(-■-)およびブランク足場(-□-)から単離されたDCの総数を示す。GM-CSF足場に、組換え型タンパク質3μgをローディングした。
(図15)図15A~Bは、PLG足場に組み入れられるGM-CSFの用量の増加によってDC浸潤が増強されることを示す棒グラフである。図15Aは、GM-CSF 1、3、および7μg(n=4)の送達に反応してPLG足場から単離されたCD11c+ CD86+樹状細胞の百分率を示し、図15Bは対照によって標準化されたCD11c+CD86+樹状細胞の細胞密度を示す。足場は14日目に皮下ポケットから移植された。
(図16)図16Aは、インビボDC追跡アッセイの概略図である。DCは、FITCを塗装したPLGマトリクスに動員され、C57B6マウスの背部に皮下移植して、そこでそれらはFITC分子を取り込んでリンパ節(LN)にFITC+DCとして移動する。フルオレセイン(FITC)を塗装したPLGマトリクスからの局所GM-CSF送達は、長期間排液リンパ節へのマトリクス由来DCの持続的な輸送を可能にする。図16Bは、ブランクおよびGM-CSFロードPLGマトリクスの移植後2、7、および14日目に鼠径リンパ節におけるCD11c+FITC+DCの代表的なFACSデータを示す一連のスキャッタープロットである。図16Cは、ブランクおよびGM-CSFロード足場の移植後2、4、7、14、および28日目でのC57B6マウスの鼠径リンパ節におけるFITC+ DCの総数を示す折れ線グラフである。
再生医学技術は、疾患または欠損組織または臓器を修復または置換する装置および方法である。組織工学は、体構造および組織の機能を回復、維持、もしくは改善するために、または望ましくない組織の破壊を選択的に促進するために、生物学的代用物の開発に、工学の原理、工学処理法、および生命科学を応用することである。これは、臓器全体もしくは組織移植に対する補充もしくは代替物としての生物学的代用物を構築するための方法の開発、またはインビボで組織を操作するための戦略の開発を伴う。埋め込み部分または装置の開発において生きている細胞および/または細胞外マトリクス(ECM)成分を用いることは、機能を回復または置換するために魅力的なアプローチである。方法および装置は、デノボで機能的な生物学的構造を生成するために、またはインサイチューで臓器を再生させるためと共に、組織機能を回復もしくは補助するために有用である。装置は、体における特定の疾患もしくは損傷組織の中にもしくはそれに隣接して、または体における組織を通して広く分散して配置される。装置は、処置される組織に直接接触する、または装置での内住後に近傍または遠隔組織標的に遊走する細胞を含有する。
足場構造に、精製または単離細胞の1つまたは複数の集団を播種する。細胞タイプ、たとえば幹細胞を参照して用いる場合の「単離された」という用語は、細胞がそれが天然に存在する他の細胞タイプまたは細胞材料を実質的に含まないことを意味する。たとえば、特定の細胞タイプまたは表現型の細胞試料は、それが細胞集団の少なくとも60%である場合、「実質的に純粋」である。好ましくは、調製物は細胞集団の少なくとも75%、より好ましくは少なくとも90%、および最も好ましくは少なくとも99%または100%である。純度は任意の適当な標準的な方法によって、たとえば蛍光活性化細胞ソーティング(FACS)によって測定される。任意で、装置は、2つまたはそれより多い実質的に純粋な細胞集団が播種される。集団は空間的または物理的に離れており、たとえば1つの集団が封入されるか、または細胞は互いの中に入ることを許容される。足場または構造支持体は、その上に細胞が播種される/付着する表面を提供するのみならず、第一の細胞集団が会合する(細胞-細胞接着)第二の(第三の、またはいくつかの)細胞集団を内在させることによって、細胞集団の産生/教育に間接的に影響を及ぼす。そのような「付属」細胞集団は、望ましいサイトカイン、増殖因子、または他のシグナル伝達分子を分泌して、および/または適当な細胞外マトリクスタンパク質を沈着する。サイトカインは、免疫、炎症、および造血を媒介および調節する低分子分泌型タンパク質である。サイトカインは、短い距離に、短時間で、および非常に低濃度で作用することができる。それらは、特異的膜受容体に結合することによって作用し、次に受容体は二次伝達物質、しばしばチロシンキナーゼを通して細胞にシグナルを送り、その挙動(たとえば、細胞機能および/または遺伝子発現)を変化させる。サイトカインに対する反応には、膜タンパク質(サイトカイン受容体が含まれる)の発現の増加または減少、増殖、およびエフェクター分子の分泌が含まれる。そのような分子はまた、リンフォカイン(リンパ球によって作製されるサイトカイン)、モノカイン(単球によって作製されるサイトカイン)、ケモカイン(走化性活性を有するサイトカイン)、およびインターロイキン(1つの白血球によって作製されて、他の白血球に作用するサイトカイン)とも呼ばれる、。サイトカインは、それらを分泌する細胞に作用する(オートクライン作用)、近接する細胞に作用する(パラクライン作用)、または遠隔細胞に作用する(内分泌作用)。
足場の成分は、多様な幾何学形状(たとえば、ビーズ、ペレット)、ニッシェ、平面層(たとえば、薄いシート)で構築される。たとえば、多成分足場は、そのそれぞれが異なる物理特性(%ポリマー、ポリマーの%クロスリンク、足場の化学組成、孔径、多孔性、および孔の構築、剛性、靱性、延性、粘弾性、および/または増殖因子、ホーミング/遊走因子、分化因子のような生物活性物質の組成)を特徴とする同心円層で構築される。それぞれのニッシェは、細胞集団に対して特異的効果、たとえば特異的細胞機能、増殖、分化、分泌された因子もしくは酵素の加工、または遊走の促進または阻害を有する。足場においてインキュベートされた細胞は、標的組織、たとえば損傷組織部位に直接影響を及ぼすために足場から遊走するように教育および誘導される。たとえば、間質血管細胞および平滑筋細胞は、血管または体腔の層のような血管様構造の修復のために用いられるシート様構造において有用である。たとえば、そのような構造は胃壁破裂のような腹壁損傷または欠損を修復するために用いられる。同様に、皮膚幹細胞および/またはケラチノサイトを播種されたシート様足場は、皮膚組織の再生のための絆創膏または創傷用包帯において用いられる。装置は、体において血管に近い保護された位置で、または外部創傷包帯の場合には体外で、標的組織上にまたは隣接して配置または移植される。装置は、公知の多様なツールを用いて、たとえばスプーン、鉗子、またはつかむもの、皮下針、内視鏡マニピュレーター、血管内または経血管カテーテル、定位針、スネーク装置、臓器表面クローリングロボット(United States Patent Application 20050154376;Ota et al., 2006, Innovations 1:227-231)、最小侵襲性外科装置、外科埋め込みツール、および経皮パッチを用いて体組織内または体組織上に導入される。装置はまた、その場でたとえばマトリクス材料を連続的に注入または挿入することによってアセンブルされうる。足場装置は任意で、増殖因子または分化因子のような物質を連続注射または噴霧することによって細胞または生物活性化合物を再充填される。
ポリマーa 構造
真菌
プルラン(N) 1,4-;1,6-α-D-グルカン
スクレログルカン(N) 1,3;1,6-α-D-グルカン
キチン(N) 1,4-β-D-アセチルグルコサミン
キトサン(C) 1,4-β-D-N-グルコサミン
エルシナン(N) 1,4-;1,3-α-D-グルカン
細菌
キサンタンガム(A) D-マンノースを有する1,4-β-D-グルカン;
側鎖として D-グルクロン酸
カードラン(N) 1,3-β-D-グルカン(分枝を有する)
デキストラン(N) いくつかの1,2;1,3-;1,4-α連結を有する
1,6-α-D-グルカン
ゲラン(A) ラムノースを有する1,4-β-D-グルカン;
D-グルクロン酸
レバン(N) いくつかのβ-2,1-分枝を有する
2,6-β-D-フルクタン
エマルサン(A) リポへテロ多糖類
セルロース(N) 1,4-β-D-グルカン
a N-中性、A=陰イオン性、C=陽イオン性
装置には、1つまたは複数の生物活性組成物が含まれる。生物活性組成物は精製された天然に存在する、合成によって産生された、または組換え型化合物、たとえばポリペプチド、核酸、低分子、または他の物質である。本明細書に記述の組成物は精製される。精製化合物は、関心対象化合物の重量(乾燥重量)の少なくとも60%である。好ましくは調製物は、関心対象化合物の重量の少なくとも75%、より好ましくは少なくとも90%、および最も好ましくは少なくとも99%である。純度は、任意の適当な標準的な方法によって、たとえばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、またはHPLC分析によって測定される。
Hubbell, JA (1995): Biomaterials in tissue engineering. Bio/Technology 13:565-576。アミノ酸の一文字省略語を用い、Xは任意のアミノ酸を表す。
足場構造は、ペプチドポリマー、多糖類、合成ポリマー、ハイドロゲル材料、セラミクス(たとえばリン酸カルシウムまたはヒドロキシアパタイト)、タンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、金属および金属合金のような、多数の異なる堅固な、半堅固な、柔軟な、ゲル、自己アセンブリ、液晶、または液体組成物から構築される。組成物は、当技術分野で公知の方法、たとえば注入成型、予め形成された構造の凍結乾燥、プリンティング、自己アセンブリ、相反転、溶媒キャスト、融解プロセシング、ガスフォーミング、線維形成/プロセシング、微粒子リーチング、またはその組み合わせを用いて細胞足場構造にアセンブルされる。次に、アセンブルされた装置を処置される個体の体に埋め込むまたは投与する。
一定の状況において、異なる化学および/または物理特性を有する区画を含有する装置が有用である。そのような形状は、同時に娘細胞を急速に増幅させて組織再生に関与するために適当に分化させながら、細胞集団の「幹細胞性」を長期間維持するために特に有用である。この系は、装置から細胞の長期間の(たとえば数ヶ月から数年の)流れを提供する。たとえば、内側の区画は多能性幹細胞の休止期集団を維持し、第二の区画は分化を阻害しながら細胞の高い増殖速度を促進する。第二の装置から周辺組織へと遊走した細胞は、それらが第三の区画を通過する際に適当に分化するように教育される。内部集団において徐々に循環する細胞はその娘の一部と共に中間の区画に再定着して、そこで、一過性の増幅する細胞が大量の再生細胞を提供する。
生育、発達、運動、および他の細胞機能に影響を及ぼす生物活性物質を足場構造の中または上に導入する。そのような物質には、BMP、骨形態形成タンパク質;ECM、細胞外マトリクスタンパク質またはその断片;EGF、上皮細胞増殖因子;FGF-2、線維芽細胞増殖因子2;NGF、神経生長因子;PDGF、血小板由来増殖因子;PIGF、胎盤増殖因子;TGF、トランスフォーミング増殖因子;およびVEGF、血管内皮増殖因子が含まれる。細胞接着分子(カドヘリン、インテグリン、ALCAM、NCAM、プロテアーゼ)が、任意で足場組成物に加えられる。
省略語:PET、ポリ(エチレンテレフタレート);PVA、ポリビニルアルコール;PLLA、ポリ(L-乳酸);CMC、カルボキシメチルセルロース;HA、ヒドロキシアパタイト;PLA、ポリ(D,L-乳酸);CaP、リン酸カルシウム;PEO、ポリ(エチレンオキシド);TCP、リン酸三カルシウム;PEG、ポリ(エチレングリコール);-DX-、-p-ジオキサノン-;EVAc、エチレン酢酸ビニル;PLG、ポリ(ラクチド-コグリコリド)。
装置および方法は、骨格筋組織のような多数の異なる臓器および組織タイプの生成または再生にとって有用である。後者の場合、環境的合図が転写因子と協調して作用して衛星細胞を活性化し、それらを増殖させて、最終的に成熟筋線維に分化させるように誘導する。多数の栄養因子は衛生細胞活性の指標としての役割を果たす。これらの候補栄養因子の中で、肝細胞増殖因子(HGF)および線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーメンバーはいずれも、骨格筋再生において生理的役割を有することが証明されている。双方のタイプの因子は、衛星細胞の活性化を開始して、衛星細胞をインビボで細胞周期に入るように刺激し、衛星細胞の強力なマイトゲンである。さらに、HGFの受容体であるc-metは休止期および活性化衛星細胞の双方において発現され、FGF-2は発達中の微小管を取り巻く基底膜に存在する。HGFおよびFGF2はいずれも、受容体活性化を促進するためにヘパリン硫酸プロテオグリカン(HSPG)に依存するヘパリン結合タンパク質である。HSPGは、哺乳動物の細胞表面上に遍在するが、シンデカンと呼ばれる特異的HSPGファミリーは、FGF2シグナル伝達に関係している。さらに、シンデカン3および4は、休止期および活性化衛星細胞の双方において発現され、HGFおよびFGF2が衛星細胞活性化の調節において重要な生理的役割を果たすことを示している。
生物学的適合性の足場は癌ワクチンとしての送達媒体として有用である。癌ワクチンは、癌細胞に対する内因性の免疫応答を刺激する。現在産生されたワクチンは、主に液性免疫系(すなわち抗体依存的免疫応答)を活性化する。現在開発中の他のワクチンは、腫瘍細胞を殺すことができる細胞障害性Tリンパ球が含まれる細胞性免疫系を活性化することに集中している。癌ワクチンは一般的に、抗原提示細胞(たとえば、マクロファージおよび樹状細胞)および/またはT細胞、B細胞、およびNK細胞のような他の免疫細胞の双方に対する癌抗原の提示を増強する。癌ワクチンは、いくつかの形の1つをとってもよいが、その目的は、そのような抗原のAPCによる内因性のプロセシングおよびMHCクラスI分子の状況において細胞表面上の抗原提示の最終的な提示を促進するために、癌抗原および/または癌関連抗原を抗原提示細胞(APC)に送達することである。他の型の癌ワクチンは、被験者から採取されて、エクスビボで処置された後被験者に全細胞として再度導入される癌細胞の調製物である全細胞ワクチンである。これらの処置は任意で、細胞を活性化するためのサイトカイン曝露、細胞からサイトカインを過剰発現させるための遺伝子操作、または腫瘍特異的抗原もしくは抗原カクテルによるプライミング、および培養での拡大を伴う。樹状細胞ワクチンは抗原提示細胞を直接活性化して、その増殖、活性化、およびリンパ節への遊走は、その免疫応答誘発能を増強するために足場組成物によって調節される。処置される癌のタイプには、中枢神経系(CNS)癌、CNS胚細胞腫瘍、肺癌、白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、悪性神経膠腫、髄芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。
a. インターロイキン、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12 IL-15、IL-18等。
b. TNF-α
c. IFN-γ
d. IFN-α
e. GM-CSF
f. G-CSF
g. Ftl-3リガンド
h. MIP-3β(CCL l9)
i. CCL21
j. M-CSF
k. MIF
1. CD40L
m. CD3
n. ICAM
o. 抗CTLA-4抗体
p. TGF-β
q. CPGに富むDNAまたはオリゴヌクレオチド
r. 細菌に関連する糖部分:リポ多糖類(LPS)は一例である
s. Fasリガンド
t. Trail
u. リンフォタクチン
v. マンナン(M-FP)
w. 熱ショックタンパク質(apg-2、Hsp70およびHsp90は例である)
疾患および抗原-ワクチン接種の標的
a. 癌:抗原およびその起源
i. 生検から抽出した腫瘍溶解物
ii. 放射線照射腫瘍細胞
iii. 黒色腫
1. MAGEシリーズ抗原(MAGE-1は一例である)
2. MART-1/黒色腫
3. チロシナーゼ
4. ガングリオシド
5. gp100
6. GD-2
7. O-アセチル化GD-3
8. GM-2
iv. 乳癌
1. MUC-1
2. Sos1
3. タンパク質キナーゼC-結合タンパク質
4. 逆転写酵素タンパク質
5. AKAPタンパク質
6. VRK1
7. KIAA1735
8. T7-1、T11-3、T11-9
v. 他の一般的および特異的癌抗原
1. ホモサピエンステロメラーゼ発酵(hTRT)
2. サイトケラチン-19(CYFRA21-1)
3. 扁平上皮癌抗原1(SCCA-1)、(タンパク質T4-A)
4. 扁平上皮癌抗原2 (SCCA-2)
5. 卵巣癌抗原CA125(1A1-3B)(KIAA0049)
6. ムチン1(腫瘍関連ムチン)、(癌腫関連ムチン)、(多形上皮ムチン)(PEM)、(PEMT)、(EPISIALIN)、(腫瘍関連上皮膜抗原)、(EMA)、(H23AG)、ピーナツ反応性尿路ムチン)、(PUM)、(乳癌関連抗原DF3)
7. CTCL腫瘍抗原se1-1
8. CTCL腫瘍抗原se14-3
9. CTCL腫瘍抗原se20-4
10. CTCL腫瘍抗原se20-9
11. CTCL腫瘍抗原se33- 1
12. CTCL腫瘍抗原se37-2
13. CTCL腫瘍抗原se57- 1
14. CTCL腫瘍抗原se89-l
15. 前立腺特異的膜抗原
16. 5T4癌胎児トロホブラスト糖タンパク質
17. Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス
18. MAGE-C1(癌/精巣抗原CT7)
19. MAGE-Bl抗原(MAGE-XP抗原)(DAM10)
20. MAGE-B2抗原(DAM6)
21. MAGE-2抗原
22. MAGE-4a抗原
23. MAGE-4b抗原
24. 結腸癌抗原NY-CO-45
25. 肺癌抗原NY-LU-12変種A
26. 癌関連表面抗原
27. 腺癌抗原ARTl
28. 腫瘍随伴関連脳-精巣-癌抗原(腫瘍神経抗原MA2;腫瘍随伴神経抗原)
29. 神経腫瘍腹側抗原2(NOVA2)
30. 肝細胞癌抗原遺伝子520
31. 腫瘍関連抗原CO-029
32. 腫瘍関連抗原MAGE-X2
33. 滑膜肉腫、X ブレークポイント2
34. T細胞によって認識される扁平上皮癌抗原
35. 血清学的に定義された結腸癌抗原1
36. 血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-15
37. 血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-16
38. クロモグラニンA;副甲状腺分泌タンパク質1
39. DUPAN-2
40. CA 19-9
41. CA 72-4
42. CA 195
43. 癌胎児抗原(CEA)
b. AIDS(HIV関連抗原)
i. Gp 120
ii. SIV229
iii. SIVE660
iv. SHIV89.6P
v. E92
vi. HCl
vii. OKM5
viii. FVIIIRAg
ix. HLA-DR(Ia)抗原
x. OKMl
xi. LFA-3
c. 全身感染性疾患および関連抗原
i. 結核
1. ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)抗原5
2. ヒト型結核菌抗原85
3. ESAT-6
4. CFP-10
5. Rv3871
6. GLU-S
ii. マラリア
1. CRA
2. RAP-2
3. MSP-2
4. AMA-1
iii. 可能性がある変異型インフルエンザおよび髄膜炎株
d. 神経保護-神経疾患(たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病)に対して保護する
1. 自己CNS抗原のクラス
2. ヒトα-シヌクレイン(パーキンソン病)
3. βアミロイド斑(アルツハイマー病)
e. 自己免疫疾患(多発性硬化症、リウマチ性関節炎等)
i. 疾患連鎖MHC抗原
ii. 自己抗原の異なるクラス
iii. インスリン
iv. インスリンペプチドB9-23
v. グルタミン酸
vi. デカルボキシラーゼ65(GAD 65)
vii. HSP 60
疾患連鎖T細胞受容体(TCR)
筋芽細胞移植は現在、細胞の生存不良と宿主筋系への細胞の組み込み不良のために限定的である。細胞の生存率を増強して損傷した筋に定着するようにその外向きの遊走を誘導する移植系は、筋再生に対するこのアプローチの成功を増強する。初代培養筋芽細胞の濃縮集団を、アルギネートで形成された送達媒体に播種して、細胞の生存および遊走における媒体の設計および局所増殖因子送達の役割を調べた。ナノ孔アルギネートゲルに播種した細胞の5+/-2.5%のみが24時間生存し、ゲルから遊走した細胞は4+/-0.5%に過ぎなかった。ゲル化の前に細胞接着ペプチド(たとえば、G4RGDSP)をアルギネートにカップリングさせると、足場内の細胞の生存率はわずかに増加して16+/-1.4%となり、外向きの遊走は6+/-1%となった。しかし、材料からのHGFおよびFGF2の持続的な送達と共にマクロ孔足場を生じるようにペプチド改変アルギネートゲルを加工すると、播種された細胞の生存率は5日間のあいだに劇的に増加して、外向きの遊走は110+/-12%となった。これらのデータは、ポリマー送達媒体内に留置された筋芽細胞の長期生存および遊走が、適当な足場組成物、構造、および増殖因子送達によって大きく増加することを示している。この系は筋組織の再生において特に有用であり、他の組織の再生において広く有用である。
低分子量(Mw=5.3×104 g/mol、LMWと省略する)改変アルギネートは、極めて純粋なMVGアルギネート粉末(Pronova, Oslo Norway)をコバルト-60線源によってγ線量5.0 Mrad(Phoenix Lab, University of Michigan, Ann Arbor, USA)で照射することによって産生した。極めて純粋な等級の高分子量(MVG, Pronova, Mw=2.7×105 g/mol)アルギネートも同様に足場を製作するために用いた。いずれのアルギネートも、当技術分野において公知のカルボジイミド化学(たとえば、Rowley, Madlambayan et al. 1999 Bio. Mat. Res. 60:217-233;Rowley J.2002 Bio. Mat. Res.20:45-53)を用いて、アルギネートモノマーの平均密度3.4 mMペプチド/moleでG4RGDSP配列(Commonwealth Biotechnology Inc.)を有する共有結合オリゴペプチドによって改変した。2%照射アルギネート溶液を凍結して完全に乾燥するまで凍結乾燥した。凍結乾燥アルギネートをMES緩衝液(Sigma)に加えて1%w/v溶液を生じ、溶解したアルギネートにEDC、スルホ-NHSおよびRGDSPペプチドを加えて20時間反応させた。ヒドロキシルアミンによって反応を停止させて、溶液をNaClの減少濃度(7.5%、6.25%、5%、3.75%、2.5%、1.25%、および0%)によって3日間透析した。活性炭を加えることによって溶液を精製した後濾過滅菌した。濾過滅菌したアルギネートを凍結して凍結乾燥し、-20℃で保存した。最後に、改変アルギネートをカルシウムを含まないDMEM(Invitrogen)に溶解してゲル化の前に2%w/v溶液(50%LMW;全ての実験において用いた50%MVG)を得た。溶解したアルギネートを4℃で保存した。
3つの物理的形状の足場を調製した:ナノ孔、ミクロ孔、およびマクロ孔。ナノ孔アルギネート足場を製作するために、筋芽細胞(106細胞/ml)を含有する非改変またはペプチド改変アルギネート5 mlを、CaSO4(CaSO4 0.41g/ml ddH2O)(Aldrich)200μlを加えることによってクロスリンクして、得られた溶液をポリビニルスルホキサン(PVS)(Kerr)で構築された鋳型(2×2×5 mm)に絞り出した。アルギネートを完全にゲル化させて、高グルコースDMEM中で37℃にした。ミクロ孔(10~20μm孔)足場を形成するために、細胞の非存在下でアルギネートをゲル化させた後、-120℃で凍結した。凍結した足場を凍結乾燥して細胞を播種するまで-4℃で保存した。マクロ孔アルギネート足場(直径400~500μmの整列した孔)を製作するために、アルギネート/硫酸カルシウム溶液を、ワイヤポロジェン(RMO歯科矯正ワイヤ、PO Box 17085, Denver CO)を含有するPVS鋳型に押し出した。アルギネートを含有する鋳型の上に滅菌ガラスプレートを載せて、30分間放置した。アルギネートが完全にゲル化した後(30分)、ワイヤポロジェンを含有するアルギネートを-70℃で凍結した。凍結したアルギネートゲルを終夜凍結乾燥して、ワイヤポロジェンを注意深く除去して、細胞を播種するまで、乾燥した鋳型を-20℃で保存した。
筋芽細胞は4週齢C57BL/6マウス後肢の骨格筋系に由来した。無菌的条件で後肢の脛骨筋を外科的に切除して、細切し、0.02%トリプシン(GIBCO)および2%4型コラゲナーゼ(Worthington Biochemical, Lakewood, NJ.)において、オービタルシェーカーにおいて撹拌しながら37℃/5%CO2で60分間解離させた。解離させた細胞を70μmのふるいを通して濾し、1600 rpmで5分間遠心して、ピルビン酸塩(GIBCO)を加えた高グルコースDMEMに浮遊させた。培地にはさらに、10%ウシ胎児血清(FBS)、および10%ペニシリン/ストレプトマイシン(P/S)(GIBCO)を添加して、この培地を全ての細胞培養試験において用いた。細胞を播種して37℃/5%CO2で72時間培養した後培地を交換した。培養72時間後、細胞が80%コンフルエントとなるまで(約7日)培地を48時間毎に交換した。遠心によって細胞を回収して、15 ml FalconチューブにおいてPercoll勾配(Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)に重層した。勾配は、PBS(GIBCO)において希釈した20%Percoll 3 ml、DMEM(Invitrogen)において希釈した30%Percoll 3 ml、およびHam's F-12(GIBCO)において希釈した35%Percoll 3 mlからなった。細胞を直ちに25℃で1600 rpmで20分間遠心した。30%分画からの細胞を回収して高グルコースDMEMに浮遊させた。
筋原性タンパク質の発現に関して筋芽細胞培養物の特徴を調べるために、Percoll精製一次筋芽細胞を滅菌カバーガラスに終夜載せて、0.2%パラホルムアルデヒドによって20分間固定した。カバーガラスを、0.5%Triton-X(PBS-X)を含むリン酸緩衝生理食塩液によってすすいで、ヘキスト核色素(1:1000)においてインキュベートした。カバーガラスはまた、抗デスミン(1/100)モノクローナル抗体(Chemicon, Temecula CA)においてインキュベートした後、免疫蛍光二次抗体(1:1000)(FITC, Jackson Labs, West Grove, PA.)と共にインキュベートした。二次抗体の結合後、カバーガラスを封入水性培地と共にスライドガラスに載せて透明なネイルポリッシュによって密封した。スライドガラスを通常の蛍光光学顕微鏡(Nikon Eclipse E-800, Tokyo, Japan)によって観察するか、または後に分析するために完全な暗所で保存した。画像は、NIHイメージングソフトウェア(National Institutes of Health, Bethesda, MD)、スポットデジタルカメラおよびアドビフォトショップを利用して獲得した。
初代培養筋芽細胞を含有する改変アルギネート足場を細切することによって総細胞質タンパク質を回収して、得られた溶液を1.5 ml Eppendorfチューブに入れた。受動溶解緩衝液(Promega, Madison WI)50μlを細切した足場に直接加えて37℃で10分間インキュベートした。各試料におけるタンパク質の量は、200μmタンパク質アッセイ試薬(BioRad)において試料1μmを希釈することによって定量して吸光度を595 nmで測定した(Sunrise spectrometer)。
改変バイナリアルギネート足場に組み入れられたHGFの放出速度論を決定するために、定量的サンドイッチ酵素イムノアッセイ技術(ELISA)を用いた。組換え型HGFタンパク質(Santa Cruz Biotechnologies, CA)をアルギネート溶液(500 ng/ml)にゲル化前に組み入れて、ゲルを既に記述したようにキャストした。ゲルが完全に重合化した後、それらを5 mm四方に切断して24ウェルプレートに入れてPBS 1 mlを各ウェルに加えた。様々な時点でPBSを採取して4℃で保存して、新しいPBSを足場に加えた。PBS試料を定量的ELISA(Quantikine)によって総HGF含有量に関して測定し、結果を最初に取り込まれたHGFと比較した。FGF2の取り込み効率および放出速度論を決定するために、125I-ボルトンハンター(PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA)標識FGF2 5μciをゲル化前のアルギネート溶液2.5 mlに組み入れた。ゲル化後、ゲルを四角に切断した(2×10×10 mm)。標識FGF2約1μciをそれぞれの足場に組み入れた。アルギネート足場をリン酸緩衝生理食塩液(PBS)3 mlを含有する異なるポリプロピレンチューブに入れて37℃でインキュベートした。様々な時点において、PBSをチューブから採取して、新鮮なPBSを足場に加えた。足場からのFGF2の放出は、足場から採取したPBS中に存在する放射活性をγカウンター(Beckman)によって計数して、試料に組み入れられた初回総125I FGF2の結果と比較することによって決定した。
アルギネート足場に播種した初代培養筋芽細胞の生存率を決定するため、および足場からの遊走能を測定するために、精製初代培養筋芽細胞を、24ウェルプレートにおいて三次元アルギネート足場(2×106細胞/ml)に播種した。培地における細胞の溶液(50μl)をピペットによって各凍結乾燥足場に加えた;培地は急速に吸収された。次に、アルギネート足場からの筋芽細胞に関して得られた生存率および遊走を、HGFおよびFGF2(250 ng/足場)の双方の取り込みと共に、様々な時点で足場を培養において維持することによって測定した。足場内での細胞の生存率を分析するために、足場を細切して、トリプシン50μlおよび5 mM EDTA 50μlによって5分間処置した。溶解したアルギネートおよび浮遊細胞20μlを4%トリパンブルー溶液(Sigma)20μlに加えた。生存細胞の百分率を、標準的な顕微鏡条件(Nikon Eclipse E800, 20X)下で血球計算盤において観察して、トリパンブルー排除(死細胞はその核からトリパンブルーを排除できないことにより青く見える)により決定した。足場からの筋芽細胞の遊走を測定するために、足場を新しい24ウェルプレートに様々な時点で入れて、先の24時間のあいだに24ウェルプレートに定着した細胞をトリプシン処理によって採取して、コールターカウンター(Beckman Corp.)において計数した。足場から遊走した細胞の総数を、アルギネート鋳型に最初に播種した細胞の総数に対して標準化した。
アルギネート鋳型における孔の大きさおよび方向を、走査型電子顕微鏡(ISI-DS 130, Topcon Techn. CA)を利用して画像化した。試料は全て乾燥させて、分析前にスパッタコーティング(Desk II, Denton Vacum; NJ)した。
骨格筋から単離した初代培養細胞をカバーガラスに載せて、ヘキスト核特異的染色液による染色、およびデスミンに関する免疫組織化学染色によって分析した。無作為な顕微鏡視野の光学顕微鏡による分析により、初回単離によって不均一な細胞集団が得られ、その75%がデスミンを発現した(図1A)。細胞培養物を筋原細胞に関して濃縮するために、初回初代培養細胞単離物を7日間培養において拡大して、その後Percoll密度勾配分画によって精製した。得られた培養物は、95%デスミン陽性集団からなった(図1B)。
筋芽細胞が、細胞接着ペプチドを有しない足場内で生存して留まっている、または足場から遊走できるか否かを、以下の3つの条件下で足場に筋芽細胞を播種することによって試験した:ナノ孔アルギネート足場、HGFを放出するナノ孔足場、およびHGFを放出するミクロ孔足場。組み入れられたHGFの約1/3が最初の10時間に放出されて、その後の期間に持続的な放出が観察された(図2a)。最初の24時間のあいだに生存率を維持した細胞の百分率は全ての条件において10%未満であった(図2B)。96時間までに、HGFを放出するミクロ孔足場において生存細胞の小さい割合を測定できたに過ぎなかった。細胞の喪失と一致して、足場からの筋芽細胞の遊走は最小であった(図2C)。最初の24時間において、これらの任意の条件において足場から遊走したのは、取り込まれた細胞全体の5%未満であった。これはミクロ孔足場において2日目までにわずかに増加したが、いかなる条件においてもさらに改善することはできなかった。
次に、整列した孔チャンネルの作製(マクロ孔足場;図4A)およびFGF2放出(図4B)の筋芽細胞生存率および外向きの遊走に及ぼす効果を調べた。マクロ孔の作製は、類似のミクロまたはナノ孔足場と比較して筋芽細胞の生存率および遊走を有意に増強した(図5A~B)。この状況で生存細胞の割合は24時間で63%であり、増強された生存率は実験の96時間を通して維持された(図5A)。さらに、HGFとFGF2の放出は共に、最高レベルの外向きの遊走を引き起こした(図5B)。
筋芽細胞の生存率および移植された足場からの遊走能は、足場材料、孔構造、および材料からの増殖因子の放出に関連した接着リガンドの存在によって強く調節されることが見いだされた。
マクロ孔アルギネート足場は、筋裂傷部位での移植された筋前駆細胞(衛星細胞)のための微小環境として役立つように設計された。衛星細胞の活性化および遊走を促進するが衛星細胞の最終分化を促進しない因子(肝細胞増殖因子および線維芽細胞増殖因子2)を放出することによって、損傷した宿主組織の再生に関与するために有能な細胞が、筋線維再生のための前駆細胞のプールを維持するためのニッシェとしての足場を用いて持続的に有効に放出される。
生存率を維持して、最終分化を防止し、外向きの遊走を促進する合成ニッシェ内に筋芽細胞を移植すると、損傷した宿主筋のその再定着および再生を増強する。筋芽細胞を培養において拡大して、筋肉への直接注入、筋芽細胞活性化および遊走を誘発する因子(HGFおよびFGF)を放出するマクロ孔送達媒体上での移植、または因子放出を欠損する材料上での移植によって、マウスの前脛骨筋裂傷部位に送達する。対照には、ブランク足場、および細胞を含まないが因子を放出する足場の埋め込みが含まれた。足場の非存在下で細胞を注入すると、損傷した筋の限られた再定着が示され、筋再生の改善はわずかであった。遊走を促進しない足場に細胞を送達しても、筋再生の改善が起こらなかった。顕著なことに、筋芽細胞の活性化および遊走を促進する足場に細胞を送達すると、宿主筋組織の広範な再定着が起こり、筋線維の再生が増加して、損傷した筋肉の質量は全体的により大きくなった。細胞移植のためのこの戦略は、移植細胞からの筋再生を有意に増強して、様々な組織および臓器系に対して広く適用可能である。
低分子量アルギネート(Mw=5.3×104 g/mol)を産生するために、超純粋MVGアルギネート粉末(Pronova, Oslo Norway)にコバルト-60線源を5.0 Mradのγ線量で4時間照射した(Phoenix Lab, University of Michigan, Ann Arbor, USA)。アルギネートを、G4RGDSP配列(Commonwealth Biotechnology Inc.)を有する共有結合で共役したオリゴペプチドによって、平均密度3.4 mMペプチド/モルアルギネートモノマーで、カルボジイミド化学を用いてさらに改変した。高分子量超純粋アルギネート(MVG、Pronova, Mw=2.7×105 g/mol)も同様にこのオリゴペプチドによって共有結合で改変された。
4ヶ月齢のB6.129S7-Gt(ROSA)26Sor/J(Jackson Laboratory, Bar Harbor ME)を屠殺して、衛星細胞を後肢から単離した。後肢の骨格筋系を外科的に切除して、細切し、0.02%トリプシン(GIBCO)および2%4型コラゲナーゼ(Worthington Biochemical, Lakewood, NJ)においてオービタルシェーカーにおいて撹拌しながら37℃/5%CO2において60分間解離した。解離した筋肉を70μmふるいにおいて濾し、1600 rpmで5分間遠心し、ピルビン酸塩(GIBCO)を添加した高グルコースDMEM 10 mlに浮遊させた。培地に10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(GIBCO)を添加した。浮遊させた細胞を75 cm3組織培養フラスコ(Fisher)に播種して、HGF(50 ng/ml)およびFGF2(50 ng/ml)を培地に加えた。7日後、培養物を継代して精製衛星細胞浮遊液をpercoll分画によって得た。精製培養物を80%コンフルエントになるまで37℃で7日間インキュベートした後、トリプシン処理によって回収して、改変した開口孔アルギネート足場に107細胞/mlで播種した。
4週齢のC57BL/6マウスを、ケタミン(0.5 ml/kg)およびキシラジン(0.25 ml/kg)の腹腔内注射によって麻酔した。両側の切開を作製して、双方の後肢の前脛骨筋を露出した。露出した後、筋を中等度の長さの腹側-背側で完全に裂傷を作製した。裂傷を作製した筋の近位末端を#4黒色の絹の連続縫合を用いて閉鎖して、足場を創傷部に載せるか、または筋芽細胞を筋肉に注射した。筋芽細胞移植を利用した全ての条件において、全体で5×105細胞を送達した。手術部位を#4黒色絹の断続縫合によって閉鎖して、10または30日目に筋を回収するまで手術部位を放置した。
各マウスの脛骨筋に裂傷を作製して、次に裂傷を縫合糸によって閉鎖した。5つの条件の1つを用いて裂傷部位を処置した:1)筋芽細胞を裂傷部位の筋に直接注入した、2)ブランク足場を裂傷の上に留置した、3)筋芽細胞を播種した足場を裂傷の上に留置した、4)HGFおよびFGF2を放出する足場(-細胞)を裂傷の上に留置した、ならびに5)筋芽細胞を含有しHGFおよびFGF2を放出する足場を留置した。インプラントは、いかなる接着剤または糊の助けもなく留置して、10および30日目に回収すると、インプラントの80%が手術時と同じ位置に存在した。インプラントは、筋膜様組織によって損傷部位および上層上皮に付着した。増殖因子および筋芽細胞を含有する足場によって処置した損傷筋の大きさの肉眼的な差は、他の全ての条件と比較して30日目に観察され、これらの筋肉は調べた他の条件よりあらゆる寸法において大きかった(図7A~C)。これらの筋量の定量によって、他の条件と比較して筋肉量の統計学的に有意な30%の増加が判明した(図7D)。肉眼での観察によってまた、lacZ染色によって示されるように、β-ガラクトシダーゼ活性は、筋芽細胞を移植した他の条件より、筋芽細胞と増殖因子とを含有する足場によって処置した筋肉において顕著により強いことが判明し(図7A)、この条件において移植された細胞による本来の筋の再定着がより大きいことを示している。
皮膚欠損の状況において、治療目標は創傷のタイプ(たとえば、急性の火傷、瘢痕の修正、または慢性潰瘍)および創傷の大きさによって左右される。小さい慢性潰瘍の場合、目的は真皮の再生による創傷の閉鎖である。表皮は、隣接する表皮からの宿主ケラチノサイトの遊走によって再生する。大きい創傷の場合、最適には自己のケラチノサイトが、表皮の再生を促進するために装置によって提供される。細胞を、創傷部位に直接留置される足場材料、たとえば絆創膏の形での足場構造にローディングする。材料は、再生を促進するために適当な細胞の流れを提供する。真皮再生の場合、線維芽細胞を用いて装置に播種して、これらの細胞は自己(別の部位から採取した生検および移植前に拡大)または同種異系のいずれかである。自己細胞の長所には、疾患の伝搬のリスクの減少、および細胞の免疫学的許容が含まれる。しかし、処置にとって十分な細胞を生成するためには患者の生検後数日から数週間の期間が必要であろう。同種異系細胞は、貯蔵された細胞バンクから患者の即時の処置を可能にして、治療の費用を有意に低減させる。患者の免疫系によるこれらの細胞の拒絶を低減または防止するために、免疫抑制剤が任意で同時投与される。
血管新生は任意の組織再生努力における肝要な要素であり、血管内皮増殖因子(VEGF)の時間的に明確なシグナル伝達はこのプロセスにおいて肝要である。内皮細胞と共に血管新生を促進する組成物を含有する装置によって、相乗的な血管新生効果が得られた。アプローチは、血管新生プロセスにおいて役割を果たす細胞、たとえば内皮前駆細胞および外殖内皮細胞(たとえば、臍帯血または末梢血試料に由来する)を利用する。
ポリマーに基づく送達系は、局所インビボ細胞遊走を調節するために設計された。装置が投与される体の細胞は装置/足場に入り、物質を取り込み(たとえば、標的抗原または免疫刺激分子)、後に遠隔部位へと移動する。これらのタイプのポリマー系は、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、siRNA、またはDNAのような分子を、その機能を有効に調節する特異的標的細胞にインビボで送達することを求める組織および細胞工学適用またはワクチンプロトコールにおいて特に有用である。装置は足場の中に体の細胞を動員して、その中で細胞はその機能を変化させる(たとえば分化または活性化の状態)物質に出会い、改変された細胞はインプラント部位を離れて、疾患部位または他所で生物効果を有する。装置から細胞が出て行くことは、装置に関連する組成物、孔の大きさ、および/または物質(たとえば、サイトカイン)によって制御される。
Claims (39)
- ポリマーマトリクスを含み、かつ開いた互いに接続したマクロ孔を有する、足場組成物、
免疫細胞を足場へ動員する、サイトカインを含む動員組成物、および
免疫細胞の活性を改変するサイトカインを含む生物活性組成物であって、改変された免疫細胞が調整後に体内の別の部位へ遊走する、生物活性組成物、
を含む、対象における免疫細胞を改変するための装置であって、
免疫細胞が対象の体内の足場のマクロ孔に存在するあいだに、生物活性組成物が免疫細胞の活性を改変し、
サイトカインが、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、インターフェロン-γ(γ-IFN)、IFN-α、腫瘍壊死因子(TNF)、TGF-β、FLT-3リガンド、CD40リガンド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択され、
免疫細胞が、T細胞、B細胞、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、
装置。 - 足場からの免疫細胞の遊出を誘導する展開シグナルを含み、展開シグナルが、装置からの免疫細胞の遊走を誘導するタンパク質、または該タンパク質をコードする核酸である、請求項1に記載の装置。
- 動員組成物の低減または非存在が、足場からの免疫細胞の遊出を誘導する展開シグナルである、請求項1に記載の装置。
- 足場組成物が、温度、pH、水和状態、および多孔性からなる群より選択される物理的パラメータに基づいて既定の速度で分解する、請求項1~3のいずれか一項に記載の装置。
- マクロ孔が100μmより大きいサイズのものである、請求項1~4のいずれか一項に記載の装置。
- 足場組成物が、400~500μmのサイズの孔を含む、請求項5に記載の装置。
- ポリマーマトリクスが、アルギネート、ポリ(エチレングリコール)、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、ポリ(ビニルアルコール)、フィブリン、ポリ(グルタミン酸)、ペプチド両親媒性物質、絹、フィブロネクチン、キチン、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ラクチド-コグリコリド) (PLGA)、ポリジオキサノン、ポリグリコネート、BAK、 ポリ(オルトエステル)I、ポリ(オルトエステル)II、ポリ(オルトエステル)III、ポリ(オルトエステル)IV、ポリプロピレンフマレート、ポリ[(カルボキシフェノキシ)プロパンセバシン酸]、ポリ[ピロメリチルイミドアラニン-コ-1,6-ビス(p-カルボキシフェノキシ)ヘキサン](poly[pyromellitylimidoalanine-co-1,6-bis(p-carboxy phenoxy)hexane])、ポリホスファゼン、デンプン、セルロース、アルブミン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の装置。
- ポリマーマトリクスがポリ(ラクチド-コグリコリド) (PLGA)を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の装置。
- PLGAミクロスフェアを含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の装置。
- アジュバントをさらに含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の装置。
- アジュバントが、ケモカイン、サイトカイン、CpGに富むオリゴヌクレオチド、抗体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の装置。
- アジュバントが、CpGに富むオリゴヌクレオチドを含む、請求項10に記載の装置。
- 動員組成物がGM-CSFを含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の装置。
- 第二の生物活性組成物をさらに含み、第二の生物活性組成物が、ポリペプチド、核酸、多糖類、または低分子を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の装置。
- ポリペプチドが、インターフェロン、インターロイキン、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、リガンド、または抗体を含む、請求項14に記載の装置。
- ポリペプチドが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、TNF-α、IFN-γ、IFN-α、GM-CSF、G-CSF、Ftl-3リガンド、MIP-3β (CCL19)、CCL21、M-CSF、MIF、CD40L、CD3、ICAM、抗CTLA-4抗体、TGF-β、Fasリガンド、TRAIL、リンフォタクチン、または熱ショックタンパク質を含む、請求項14に記載の装置。
- 核酸が、DNA分子、RNA分子、またはCpGに富むDNAを含む、請求項14に記載の装置。
- 多糖類が、細菌に関連する糖部分を含む、請求項14に記載の装置。
- 低分子がマンナンを含む、請求項14に記載の装置。
- 抗原をさらに含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の装置。
- 抗原が、癌抗原、ウイルス抗原、感染性疾患関連抗原、および神経疾患関連抗原、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項20に記載の装置。
- 癌が、中枢神経系(CNS)癌、CNS胚細胞腫瘍、肺癌、白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、悪性神経膠腫、髄芽細胞腫、黒色腫、乳癌、卵巣癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項21に記載の装置。
- 癌抗原が、MAGEシリーズ抗原、MART-1/黒色腫、チロシナーゼ、ガングリオシド、gp100、GD-2、O-アセチル化GD-3、GM-2、MUC-1、Sos1、タンパク質キナーゼC-結合タンパク質、逆転写酵素タンパク質、AKAPタンパク質、VRK1、KIAA1735、T7-1、T11-3、T11-9、ホモサピエンステロメラーゼ発酵 (hTRT)、サイトケラチン-19、CYFRA21-1、扁平上皮癌抗原1 (SCCA-1)、タンパク質T4-A、扁平上皮癌抗原2 (SCCA-2)、卵巣癌抗原CA125、1A1-3B、KIAA0049、ムチン1、腫瘍関連ムチン、癌腫関連ムチン、多形上皮ムチン(PEM、PEMT、EPISIALIN)、腫瘍関連上皮膜抗原(EMA)、H23AG、ピーナツ反応性尿路ムチン(PUM)、乳癌関連抗原DF3、CTCL腫瘍抗原se1-1、CTCL腫瘍抗原se14-3、CTCL腫瘍抗原se20-4、CTCL腫瘍抗原se20-9、CTCL腫瘍抗原se33-1、CTCL腫瘍抗原se37-2、CTCL腫瘍抗原se57-1、CTCL腫瘍抗原se89-1、前立腺特異的膜抗原、5T4癌胎児トロホブラスト糖タンパク質、Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、MAGE-C1、癌/精巣抗原CT7、MAGE-B1抗原、MAGE-XP抗原、DAM10、MAGE-B2抗原、DAM6、MAGE-2抗原、MAGE-4a抗原、MAGE-4b抗原、結腸癌抗原NY-CO-45、肺癌抗原NY-LU-12変種A、癌関連表面抗原、腺癌抗原ART1、腫瘍随伴関連脳-精巣-癌抗原、腫瘍神経抗原MA2、腫瘍随伴神経抗原、神経腫瘍腹側抗原2 (NOVA2)、肝細胞癌抗原遺伝子520、腫瘍関連抗原CO-029、腫瘍関連抗原MAGE-X2、滑膜肉腫、Xブレークポイント2、T細胞によって認識される扁平上皮癌抗原、血清学的に定義された結腸癌抗原1、血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-15、血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-16、クロモグラニンA、副甲状腺分泌タンパク質1、DUPAN-2、CA 19-9、CA 72-4、CA 195、癌胎児抗原 (CEA)、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項21に記載の装置。
- 癌抗原が癌細胞表面抗原を含む、請求項21に記載の装置。
- 癌抗原が腫瘍溶解物または放射線照射腫瘍細胞を含む、請求項21に記載の装置。
- 感染性疾患関連抗原が、HIV関連抗原、結核関連抗原、インフルエンザウイルス関連抗原、髄膜炎関連抗原、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項21に記載の装置。
- 感染性疾患関連抗原が、Gp120、SIV229、SIVE660、SHIV89.6P、E92、HCl、OKM5、FVIIIRAg、HLA-DR(Ia)抗原、OKMI、LFA-3、結核菌抗原5、結核菌抗原85、ESAT-6、CFP-10、Rv3871、GLU-S、CRA、RAP-2、MSP-2、AMA-1、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項21に記載の装置。
- 神経疾患関連抗原が、自己中枢神経系(CNS)抗原、ヒトα-シヌクレイン、βアミロイド斑、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項21に記載の装置。
- 足場組成物がガスフォーミングによって作られる、請求項1~28のいずれか一項に記載の装置。
- ビーズ、ペレット、シート、またはディスクの形状である、請求項1~29のいずれか一項に記載の装置。
- 生物活性組成物が足場組成物に共有結合で連結されている、請求項1~30のいずれか一項に記載の装置。
- 動員組成物が生物活性組成物として機能し、展開シグナルが動員組成物における低減である、請求項1~31のいずれか一項に記載の装置。
- 動員組成物および生物活性組成物がGM-CSFである、請求項32に記載の装置。
- 対象における免疫細胞を改変する方法における使用のための、請求項1~33のいずれか一項に記載の装置であって、
該方法が、
装置を対象に投与する段階、および
動員組成物によって免疫細胞を装置へ動員させ、これによって、装置へ動員された免疫細胞を改変する段階
を含む、装置。 - 体のもう1つの部位への改変された細胞の遊走を誘導または促進する展開シグナルを含む、請求項34に記載の使用のための装置。
- 動員組成物がGM-CSFを含む、請求項34または35に記載の使用のための装置。
- 免疫細胞が、装置に入る前の免疫活性化レベルと比較して、遊出時に免疫学的に活性化されている、請求項34~36のいずれか一項に記載の使用のための装置。
- 抗原を含む、請求項34~37のいずれか一項に記載の使用のための装置。
- 免疫細胞が、装置に入る前のプライミングのレベルと比較して、遊出時に抗原プライミングされている、請求項38に記載の使用のための装置。
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