JP6018477B2 - 人工骨−軟骨複合体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(A) 全体構成
本発明の人工骨−軟骨複合体は、コラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を含む第一の複合材料層と、コラーゲン及びリン酸カルシウムを含む第二の複合材料層とが接合してなり、第一の複合材料層及び第二の複合材料層の境界部にコラーゲン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸及びリン酸カルシウムを含む接合層を有する。第一の複合材料層はいわゆる人工軟骨として機能し、第二の複合材料層はいわゆる人工骨として機能する。接合層は、第一の複合材料と第二の複合材料とが互いに拡散し、連続的に組成が変化しているため、明確な境界を有さない。本明細書では、第一の材料と第二の材料とが拡散により混合した部分を接合層と呼ぶ。
第一の複合材料層は、コラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を含み、いわゆる人工軟骨として機能するものである。第一の複合材料層は、15〜95質量%のコラーゲン、4.9〜70質量%のプロテオグリカン及び0.1〜20質量%のヒアルロン酸を含むのが好ましい。コラーゲンにより軟骨組織の骨格となる網目構造が形成され、さらにヒアルロン酸及びプロテオグリカンとの架橋が物理的及び/又は化学的に形成され、十分な水分を保持することができ、軟骨特有の弾力性を有する人工軟骨(第一の複合材料層)が得られる。第一の複合材料層中のコラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸の量はそれぞれ45〜65質量%、20〜40質量%及び1.5〜5質量%であるのがより好ましい。この範囲である場合、人工軟骨は特に関節軟骨として好適である。
第二の複合材料層はコラーゲン及びリン酸カルシウムを含み、いわゆる人工骨として機能する。第二の複合材料層は多孔質アパタイト/コラーゲン複合体であるのが好ましい。多孔質アパタイト/コラーゲン複合体は、湿潤させることで変形可能なスポンジ状体となり、複雑な形状の患部であっても容易に適用できる。また第二の複合材料層は経時的に自家骨と置き換わる。
第一の複合材料層及び第二の複合材料層の境界部は、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸及びリン酸カルシウムを含む接合層を有する。図1に示すように、接合層は第一の複合材料層及び第二の複合材料層が混じり合った組成を有し、両複合材料層を強固に接合する。接合層は、第一の複合材料層及び第二の複合材料層が剥離しない程度の実用的な強度を有するような厚さであるのが好ましい。具体的には、接合層の厚さは1〜3000μmであるのが好ましく、1〜2000μmであるのがより好ましく、1〜1000μmであるのが最も好ましい。
人工骨−軟骨複合体を製造する本発明の方法は、(1) コラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を含む第一の複合材料を調製する工程、(2) コラーゲン及びリン酸カルシウムを含む第二の複合材料を調製する工程、(3) 第一の複合材料と第二の複合材料とを積層する工程、及び(4) 得られた積層物を凍結乾燥する工程を有する。
第一の複合材料は、人工軟骨の原料となるコラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を、混合後に15〜95質量%のコラーゲン、4.9〜70質量%のプロテオグリカン及び0.1〜20質量%のヒアルロン酸を含む組成となるように混合することによって得られる。コラーゲンはあらかじめ水又は希塩酸(5〜50 mM程度の濃度)に0.1〜20質量%の濃度で溶解したものを用いるのが好ましい。プロテオグリカンは、あらかじめ無菌水(注射用水等)に0.1〜20質量%の濃度で溶解したものを用いるのが好ましい。ヒアルロン酸は、あらかじめ無菌水(注射用水等)に0.1〜20質量%の濃度で溶解したものを用いるのが好ましい。
第一の混合方法は、(a) ヒアルロン酸及びコラーゲンからなる第一の組成物を調製する工程と、(b) プロテオグリカン及びコラーゲンからなる第二の組成物を調製する工程と、(c) 第一の組成物と第二の組成物とを混合する工程とを有する。
第一の組成物を調製する工程において、ヒアルロン酸水溶液とコラーゲン水溶液とを、ヒアルロン酸/コラーゲンの質量比が好ましくは10000:1〜1:10000、より好ましくは5000:1〜1:5000、最も好ましくは15:1〜1:15となるように混合する。ヒアルロン酸水溶液とコラーゲン水溶液との混合は3〜25℃で行うのが好ましい。
第一の組成物と第二の組成物との混合比は、混合後に15〜95質量%のコラーゲン、4.9〜70質量%のプロテオグリカン及び0.1〜20質量%のヒアルロン酸を含む組成となるように決める。第一及び第二の組成物の混合は、ホモジナイザー、ディゾルバー等の器具を用いて、せん断力を有する方法により行うのが好ましい。例えば、ホモジナイザーを使用する場合、1,000〜12,000 rpmの回転数で、30秒〜3分の攪拌を2〜5回繰り返して行うのが好ましい。混合時の試料は3〜25℃程度に保つのが好ましい。別々に調製した第一及び第二の組成物を混合することにより、軟骨の合成の進行を促すことができる。
第二の混合方法では、15〜95質量%のコラーゲン、4.9〜70質量%のプロテオグリカン及び0.1〜20質量%のヒアルロン酸を含む組成となるように、コラーゲン水溶液、プロテオグリカン水溶液及びヒアルロン酸水溶液を同時に混合する。
第一の混合方法又は第2の混合方法により得られた混合物を、熱伝導性のよい容器(金属のバット等)に入れ、−80℃〜−60℃で一晩凍結する。凍結した混合物に対して、棚温度−50℃〜−5℃程度(好ましくは−40℃〜−5℃)で混合物の水分(氷)がほぼなくなるまで10時間〜10日間程度真空引きする第一の乾燥工程を行い、棚温度を20〜40℃程度(好ましくは25〜40℃)に上げてさらに3〜24時間真空引きする第二の乾燥工程を行う。このように、二段階に温度を変化させて凍結乾燥することにより、結合水までもが除去され、より乾燥して優れた保存性を有する凍結乾燥物が得られる。
得られた凍結乾燥物はミル等の固体粉砕器で粉砕する。粉砕の方法は特に限定されるものではないが、凍結乾燥物があまり高い温度にならないように行うのが好ましい。
粉砕した凍結乾燥物を3〜20質量%の濃度となるように水又は生理食塩水と混合し、ホモジナイザー等の器具を用いて、3〜25℃及び1,000〜15,000 rpmの条件で、30秒〜3分間×1〜5回分散処理を行い、第一の複合材料を得る。
分散物(第一の複合材料)は必要に応じてゲル化させても良い。ゲル化は、第一の複合材料をシャーレ等の容器に入れてフタをし、30〜40℃で1〜5時間静置することにより行うのが好ましい。
(1) 組成
第二の複合材料は、アパタイト/コラーゲン複合体からなる繊維を含むスラリーであり、コラーゲン、リン酸又はその塩、及びカルシウム塩を原料として得られる。コラーゲンとしては特に限定されず、動物等から抽出したものを使用できる。なお由来する動物の種、組織部位、年齢等は特に限定されない。一般的には哺乳動物(例えばウシ、ブタ、ウマ、ウサギ及びネズミ)や鳥類(例えばニワトリ)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンが使用できる。また魚類(例えばタラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ及びサメ)の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様蛋白を使用してもよい。なおコラーゲンの抽出方法も特に限定されず、一般的な抽出方法によることができる。動物組織から抽出したコラーゲンの代わりに、合成コラーゲンや遺伝子組み替え技術によって得られたコラーゲンを使用してもよい。
コラーゲン及びリン酸(塩)の水溶液(単に「コラーゲン/リン酸(塩)水溶液」という。)、及びカルシウム塩の水溶液又は水性懸濁液を調製する。コラーゲン/リン酸(塩)水溶液において、コラーゲンの濃度は0.1〜1.2質量%が好ましく、約0.85質量%が特に好ましく、リン酸(塩)の濃度は50〜250 mM程度が好ましい。カルシウム塩水溶液(又は水性懸濁液)の濃度は200〜600 mM程度が好ましい。コラーゲンは低濃度のリン酸水溶液の状態でリン酸(塩)水溶液に加え、コラーゲン/リン酸(塩)水溶液を調製するのが好ましい。コラーゲンのリン酸水溶液では、コラーゲンの濃度が0.5〜1.5質量%で、リン酸の濃度が10〜30 mMであるのが好ましい。
カルシウム塩水溶液(又は水性懸濁液)の好ましくは0.5〜2倍、より好ましくは0.8〜1.2倍、特にカルシウム塩水溶液(又は水性懸濁液)とほぼ同量の水(約40℃)に、コラーゲン/リン酸(塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液(又は水性懸濁液)を同時に滴下することにより、アパタイト/コラーゲン複合体繊維を合成する。滴下条件(温度、滴下速度、撹拌速度等)によってアパタイト/コラーゲン複合体繊維の長さを制御できる。滴下速度は10〜50 ml/min程度であるのが好ましく、撹拌は50〜300 rpm程度であるのが好ましい。
アパタイト/コラーゲン複合体繊維に水、リン酸水溶液等を加えて撹拌し、ペースト状の分散物を調製する。この分散物が含有する液体の含有量は、80〜99体積%であるのが好ましく、90〜97体積%であるのがより好ましい。つまり、複合体繊維の含有量は、1〜20体積%であるのが好ましく、3〜10体積%であるのがより好ましい。アパタイト/コラーゲン複合体繊維にはあらかじめ水蒸気を付着させておくのが好ましい。この場合は、アパタイト/コラーゲン複合体繊維に付着させた水蒸気の量を差し引いて、加える水の量を決める必要がある。
P = Y/(X+Y)×100 ・・・ (1)
[ただし、Xは分散物中のアパタイト/コラーゲン複合体繊維の体積、Yは分散物中の液体の体積を示す。]により表される。このため加える液体の量によって、多孔体の気孔率Pを制御することができる。液体を加えた後で分散物を撹拌することにより、アパタイト/コラーゲン複合体繊維が切断され繊維長の分布幅が大きくなるため、製造する多孔体の強度が向上する。
得られたゲル状の第一の複合材料、及びスラリー状又はゲル状の第二の複合材料は、容器中で両者の界面が乱れないように積層する。第一及び第二の複合材料の積層順は特に限定されないが、あらかじめ容器に第二の複合材料を入れ、その上に第一の複合材料を界面が乱れないように入れて積層するのが好ましい。
得られた積層物を所定の温度に保持することにより、積層物はゲル化するとともに、第一の複合材料及び第二の複合材料を構成する成分(コラーゲン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸及びリン酸カルシウム)は相互に拡散する。その結果、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸及びリン酸カルシウムからなる組成を有し、かつその組成が、第一の複合材料層に近づくにつれてプロテオグリカン及びヒアルロン酸が多くなり(第一の複合材料層の組成に近づき)、第二の複合材料層に近づくにつれてリン酸カルシウムが多くなる(第二の複合材料層の組成に近づく)ように連続的に変化する接合層が形成される。ゲル化及び接合層の形成のために保持する温度は35〜43℃であるのが好ましく、35〜40℃であるのがより好ましい。分散物を十分にゲル化させて接合層を形成するため、保持時間は0.5〜3.5時間であるのが好ましく、1〜3時間であるのがより好ましい。
ゲル化させた積層物を凍結させ乾燥させると、人工骨−軟骨複合体が得られる。凍結する際には、ステンレスバット内に置いた網皿の上に積層物を入れた容器を載せるのが好ましい。凍結は、あらかじめゲル化させた積層物を2〜10℃で1〜24時間冷蔵した後に行うのが好ましい。凍結温度は−100〜0℃であるのが好ましく、−90〜−10℃であるのがより好ましく、−80〜−20℃であるのが最も好ましい。凍結温度が−100℃未満では、凍結乾燥後の多孔質アパタイト/コラーゲン複合体層(第二の複合材料層)の気孔径が小さくなり過ぎる。凍結温度が0℃超では凍結しない。凍結時間は12〜48時間が好ましい。
人工骨−軟骨複合体の機械的強度を高めるとともに、体内に挿入されたときに長期間に渡って保持し得るようにするため、凍結乾燥後の多孔質積層物を架橋処理するのが好ましい。架橋処理としては、γ線、紫外線、電子線、熱脱水等を用いた物理的架橋法、又は架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋法を用いて行うことができる。化学的架橋法としては、例えば凍結乾燥後の多孔質積層物を架橋剤の溶液に浸漬する方法、凍結乾燥後の多孔質積層物に架橋剤を含有する蒸気を作用させる方法、及び第一の複合材料及び第二の複合材料の水溶液又は分散物に架橋剤を添加する方法が挙げられる。
(1) 第一の複合材料の調製
5m M塩酸にコラーゲンを溶解し、1質量%の濃度のコラーゲン水溶液を作製した。また注射用水にプロテオグリカンを溶解し、1質量%の濃度のプロテオグリカン水溶液を作製し、さらに、注射用水にヒアルロン酸を溶解し、0.1質量%の濃度のヒアルロン酸水溶液を作製した。なおこれらの調製は全て4℃で行った。
120 mMのリン酸水溶液42 mlに、コラーゲン/リン酸水溶液(コラーゲン濃度:0.57質量%、リン酸濃度:20 mM)を350 g加えて撹拌し、「液I」と呼ぶコラーゲン/リン酸水溶液を調製した。他方、400 mMの水酸化カルシウム水性懸濁液(液II)を200 ml調製した。反応容器に200 mlの純水を入れ、38℃に加熱した。この反応容器中の純水にコラーゲン/リン酸水溶液(液I)と水酸化カルシウム水性懸濁液(液II)とをそれぞれ約30 ml/分の速度で同時に滴下しながら、反応溶液を200 rpmで撹拌して、アパタイト/コラーゲン複合体繊維を含むスラリーを作製した。滴下速度は、反応溶液のpHが8.9〜9.1に保持されるよう調節した。生成したアパタイト/コラーゲン複合体繊維のスラリーを−30℃で凍結乾燥した。アパタイト/コラーゲン複合体繊維の長さは概ね1 mm以下であり、アパタイト/コラーゲン質量比は8/2であった。
細胞培養用マルチプレート(容量3.4 mL)に、ゲル状のアパタイト/コラーゲン複合材料(第二の複合材料)を3g入れ、3,000 rpmの回転数(約1200 G)で、4℃で5分間の遠心分離処理を行った。遠心分離後の第二の複合材料の上に、ゲル状のコラーゲン/プロテオグリカン/ヒアルロン酸複合材料(第一の複合材料)をゆっくりと載せ、3,000 rpmの回転数(約1200 G)で、4℃で1分間の遠心分離処理を行った。
得られた積層物を37.5℃で1時間静置することによりゲル化させた後、5℃で2時間冷蔵した。
ステンレスバット内に置いた網皿の上に冷蔵した積層物を容器ごと置き、−60℃で17時間凍結した後、棚温度−5℃で6日間真空引きする第一の乾燥を行った。この第一の乾燥で、積層物の水分(氷)はほぼなくなった。引き続き真空引きしたまま棚温度を25℃に上げてさらに4時間第二の乾燥を行い、凍結乾燥物を得た。
真空オーブンで110℃の条件で20時間凍結乾燥物を熱脱水架橋した後、25 kGyの線量のガンマ線を照射して滅菌処理し、コラーゲン及びリン酸カルシウムを含む第二の複合材料層の上に、コラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を含む第一の複合材料層を積層してなる人工骨−軟骨複合体を得た。
Claims (3)
- コラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を含む気孔率が50〜99%の第一の複合材料層と、アパタイト/コラーゲン複合体を含む気孔率が70〜99%の第二の複合材料層とが、コラーゲン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸及びアパタイト/コラーゲン複合体を含む接合層を介して接合してなる人工骨−軟骨複合体を製造する方法であって、(1) コラーゲン、プロテオグリカン及びヒアルロン酸を含む第一の複合材料を調製する工程、(2)アパタイト/コラーゲン複合体を含む第二の複合材料を調製する工程、(3) 前記第一の複合材料と前記第二の複合材料とを積層する工程、(4) 得られた積層物をゲル化し、前記第一の複合材料と前記第二の複合材料とが互いに拡散し連続的に組成が変化している前記接合層を形成する工程、及び(5) ゲル化させた積層物を凍結乾燥し、多孔質化させる工程を有することを特徴とする方法。
- 請求項1に記載の人工骨−軟骨複合体の製造方法において、前記第一の複合材料及び/又は前記第二の複合材料を積層工程の前又は後に遠心分離し、前記第一の複合材料及び/又は前記第二の複合材料の界面を平坦にする処理を有することを特徴とする方法。
- 請求項1及び2に記載の人工骨−軟骨複合体の製造方法において、前記第一の複合材料がゲル状であり、前記第二の複合材料がスラリー状又はゲル状であることを特徴とする方法。
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