JP5925408B2 - 免疫調節活性を有する細胞集団、単離方法および使用 - Google Patents
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Description
本発明は、成人組織由来の細胞集団を利用した、患者の免疫系の調節が有益である1以上の症状または疾患の予防、治療または改善に関する。特に、本発明は、患者の免疫系の調節が有益な自己免疫疾患、炎症性疾患、および移植臓器および組織の拒絶反応などの免疫介在疾患(immunologically mediated disease)などこれらに限定されない疾患に関連した1以上の症状の予防、治療または改善に使用するための、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)を発現することによりインターフェロン-γ(IFN-γ)に応答する結合組織由来細胞の集団を提供する。
様々な疾患の病原体である細菌、真菌およびウイルスのような微生物をはじめとする、脊椎動物の体内に侵入可能な様々な抗原に対し、高等脊椎動物の免疫系は防御の第一線を提示している。さらに、免疫系は、自己免疫または免疫病理学的疾患、免疫欠損症候群、アテローム性動脈硬化症および種々の新生物性疾患などをはじめとする様々な他の疾患または障害にも関与している。これらの疾患を治療する方法は存在するが、現在用いられている多くの療法は決して十分な結果を提供していない。新たに出現した治療方法のうち、細胞療法に基づく方法は、多数の疾患の治療に潜在的に有用な手段を構成していると思われる。したがって、上記目的を達成するために、多くの努力が研究者達によってなされてきている。
自己免疫疾患は、細菌、ウイルスおよび任意の他の異種生成物から身体を防御することを意味する身体の免疫系が機能不全を起こして、健康な組織、細胞および臓器に対して病理学的反応を生じるときに引き起こされる。抗体、T細胞およびマクロファージは有益な防御を提供するが、有害なまたは致命的な免疫学的反応を生じる可能性もある。
炎症は、身体の白血球および分泌因子が、細菌やウイルスのような外来物質による感染症から我々の身体を保護する過程である。サイトカインおよびプロスタグランジンとして知られている分泌因子はこの過程を制御し、整理された自動制限カスケードにて血液または冒された組織に放出される。
IBDは、粘膜T細胞の機能不全、変化したサイトカイン産生、および最終的に遠位小腸および結腸粘膜を損傷する細胞炎症を特徴とする慢性、特発性、再発および組織破壊的疾患のファミリーである。IBDは、臨床的には2つの表現型、クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎に分割される。CDは、現在は罹患率が0.05%で、腹痛、直腸出血、下痢、体重減少、皮膚および眼障害、および小児の成長および性的成熟の遅延など一連の胃腸および腸外の症状を生じる慢性炎症となる不治の自己免疫疾患である。これらの症状は、患者の安寧、生活の質、および機能的能力に大きな影響を与えうる。CDは慢性的なものであり、典型的には、30歳以前の年齢で発病するので、患者は大抵一生涯治療を受ける必要がある。その病因は未知のままであるが、CDと、内在抗原に対する免疫応答を弱める粘膜免疫系の機能不全とを関連付ける状況証拠がある。
関節リウマチ(rheumatoid arthritis)および若年性関節リウマチは、炎症性関節炎の種類にあたる。関節炎は、関節の炎症を表す一般的用語である。関節炎の種類の全部ではないが幾つかは、過誤神経支配炎症(misdirected inflammation)の結果である。関節リウマチは、世界人口の約1%が罹っており、実質的には身体障害者となっている。関節リウマチは、身体の免疫系が関節に潤滑液を分泌する滑膜を異物として誤って識別する自己免疫疾患である。炎症が生じ、関節およびその周囲の軟骨および組織は損傷を受けまたは破壊される。身体は損傷組織を瘢痕組織に代え、関節中の正常空間は狭くなりかつ骨同士が互いに融合する。
総ての免疫応答は、T細胞によって制御される。自己免疫応答を誘導する潜在性を有する自己反応性細胞は、正常T細胞レパートリーの一部分を含んでいるが、健康状態では、その活性化はサプレッサー細胞によって妨げられる。Tサプレッサー細胞は、1970年代に最初に報告されたが、T細胞サブセットの特性決定における顕著な進歩はごく最近になって行われたものであり、それらは調節T細胞と改名された。
本発明の説明の理解を容易にするために、本発明に関する幾つかの用語および表現の意味を、以下に説明する。必要な場合には、説明に従って、さらなる定義が包含される。
一つの態様によれば、本発明は、単離された、結合組織由来の細胞集団(以下、「本発明による細胞集団」という)であって、上記細胞集団の細胞が、
a) 抗原提示細胞(APC)に特異的なマーカーを発現せず、
b) インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)を構成的に発現せず、構成的とは、任意の特異的誘導なしでの遺伝子の発現を意味するものと理解され、
c) インターフェロン-γ(IFN-γ)で刺激したときにIDOを発現し、
d) 少なくとも二細胞系統に分化する能力を示すこと
を特徴とする、細胞集団に関する。
本発明による細胞は、APC系統に特異的なマーカーである下記のマーカーCD11b、CD11c、CD14、CD45およびHLA11の少なくとも1、2、3、4つ、または好ましくは総てに対して陰性である。したがって、本発明による細胞は、上記した特殊APCの部分集団を構成しない。
本発明による細胞はIDOを構成的に発現しないが、IFN-γで刺激するとIDOを発現する。本発明者らが行った実験には、上記細胞は、3ng/mlの濃度で用いられるインターロイキン-1(IL-1)、50ng/mlの濃度で用いられる腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、または100ng/mlの濃度で用いられる内毒素LPSのような他のプロインフラマトリーメディエーター(pro-inflammatory mediator)で単独で刺激したときに、通常のRT-PCRおよびウェスタンブロット分析によって測定したところ、IDO発現を誘導しないことが示されている。例えば、3ng/ml以上のIFN-γで刺激することによっても、本発明による細胞にHLAIIの発現を誘導し、細胞表面マーカーについて本明細書で定義した陽性シグナルを生じることもできる。上記発現は、特異タンパク質の発現を検出することができる任意の既知手法を用いて当業者が検出することができる。好ましくは、上記手法は、細胞サイトメトリーの手法である。
本発明による細胞は、増殖しかつ少なくとも2つ、さらに、好ましくは3、4、5、6、7つ、またはそれ以上の細胞系統に分化する能力を提示する。本発明による細胞を分化させることができる細胞系統の実例となる非制限的例としては、骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、腱細胞、筋細胞、心筋細胞、造血支持間質細胞、内皮細胞、ニューロン、星状細胞、および肝細胞が挙げられる。
一つの態様によれば、本発明は、結合組織から細胞集団を単離する方法であって、上記細胞集団の細胞が、(i) APCに特異的なマーカーを発現せず、(ii) IDOを構成的に発現せず、(iii) IFN-γで刺激したときにIDOを発現し、(iv) 少なくとも二細胞系統に分化する能力を示すことを特徴とする表現型を提示し、
(i) 結合組織の試料から細胞懸濁液を用意し、
(ii) 上記細胞懸濁液から細胞を回収し、
(iii) 上記細胞を、固体表面上の適当な細胞培地中で細胞が固体表面に接着して増殖する条件下でインキュベーションし、
(iv) インキュベーション後に上記固体表面を洗浄して、非接着細胞を除去し、
(v) 上記培地で少なくとも2回継代培養した後、上記固体表面に接着したままの細胞を選択し、
(vi) 選択した細胞集団が所望の表現型を示すことを確認すること
を含んでなる、上記方法に関する。
本発明による細胞によれば、自己免疫疾患、炎症性疾患、および移植臓器および組織の拒絶反応などの免疫介在疾患などこれらに限定されない患者の免疫系の調節が有益である疾患に関連する1以上の症状を予防し、治療しまたは改善することができる。
本発明はまた、別の態様によれば、調節T細胞(Treg)、すなわち、免疫系の活性化を積極的に抑制し、病理学的自己反応性、すなわち自己免疫疾患を予防する、本発明による細胞から得られる細胞(Foxp3+CD4+CD25+ TregおよびIL-10/TGFb産生Tr1細胞)に関する(以下、本発明によるTreg細胞という)。
(a) 本発明による細胞集団を末梢血白血球と接触させ、
(b) 本発明によるTreg細胞集団を選択すること
を含んでなる、方法に関する。
(a) 本発明による細胞集団を上記選択された抗原または抗原群と接触させ、
(b) 上記細胞集団を末梢血白血球と接触させ、
(c) 上記選択された抗原または抗原群に特異的なTreg細胞集団を選択すること
を含んでなる、選択された抗原または抗原群に特異的なTreg細胞を得るイン・ビトロ法を提供する。
本発明による細胞は、γ線照射装置のような適当に制御された電離放射線の線源を用いて放射線照射することができる。照射条件は、当業者が実験的に調整して、本発明による細胞の長時間成長抑止を引き起こす放射線量を賦与するのに必要な被爆時間を決定しなければならない。上記の放射線量は、例えば、1〜100、5〜85、10〜70、12〜60Gy、さらに、好ましくは15〜45Gyとすることができる。
同様に、所望ならば、本発明による細胞は、IFN-γで予備刺激することができる。IFN-γによる予備刺激の方法は当業者には明らかであり、手順は実施例2に示されている。好ましくは0.1〜100、0.5〜85、1〜70、1.5〜50、2.5〜40ng/ml、またはさらに、好ましくは3〜30ng/mlの濃度のIFN-γ、および好ましくは12時間を上回る、例えば、13、18、24、48、72時間以上の刺激時間を用いて、細胞を予備刺激する。
さらに、所望ならば、本発明による細胞に放射線照射およびIFN-γによる刺激の処理を任意の順序で行い、すなわち、本発明による細胞に最初に放射線照射を行い、生成する細胞を次にIFN-γで刺激することができ、または反対に、本発明による細胞を最初にIFN-γで刺激した後に、生成する細胞に放射線照射を行うことができる。
本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに移植臓器および組織の拒絶反応などの免疫介在疾患をはじめとする、患者の免疫系の調節が有益な疾患に関連した1以上の症状を予防、治療または改善するための医薬組成物を提供する。
IFN-γで刺激したときのIDOの発現を用いて、上記酵素を発現する細胞をIDOを発現しない細胞から識別することができる。
別の態様によれば、本発明は、(i)本発明による細胞、および/または(ii)本発明によるTreg細胞、および/または(iii) 本発明による放射線照射した細胞、および/または(iv) 本発明によるIFN-γで予備刺激した細胞、および/または(v) 本発明による放射線照射した、IFN-γで予備刺激した細胞、および/または(vi) 本発明によるIFN-γで予備刺激した、放射線照射した細胞を含む細胞集団を含んでなるキットに関する。本発明キットは、このような細胞型の1、2、3、4、5つ、または総てを含んでなることができる。
別の態様によれば、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、または移植臓器および組織の拒絶反応などの免疫介在疾患に関連した1以上の症状の予防、治療または改善のための、本発明による細胞、本発明によるTreg細胞集団、本発明による放射線照射した細胞、本発明のIFN-γで予備刺激した細胞、本発明の放射線照射した、IFN-γで予備刺激した細胞、または本発明のIFN-γで予備刺激した、放射線照射した細胞を含む細胞集団の使用に関する。特定の態様によれば、上記細胞集団を用いて、移植寛容を誘導し、あるいは、自己免疫または炎症性疾患、または免疫介在疾患の症状を、その障害または疾患に罹っている患者において治療することにより改善することができる。上記自己免疫疾患および炎症性疾患の例は、上記している。特定の態様によれば、疾患は、慢性炎症性疾患のような炎症性疾患、例えば、IBDまたはRAである。
本発明による細胞の単離および拡張
I. 材料および方法
脂肪組織から本発明による細胞の単離
ヒト脂肪組織は、局部麻酔および一般的鎮静下で脂肪吸引によって得た。中空の平滑尖端カニューレを、小切開(直径が0.5 cm未満)を介して皮下空隙に導入した。緩やかに吸引しながら、脂肪組織腹壁区画中にカニューレを移動させ、脂肪組織を機械的に破壊した。食塩溶液と血管収縮薬エピネフリンを脂肪組織区画に注入し、血液損失を最小限に止めた。この方法で、未処理の脂肪吸引物80〜100mlを、治療を行うそれぞれの患者から得た。
ヒト硝子関節軟骨は、関節鏡の手法によってドナーの膝関節から得た。約4 cm2の軟骨を大腿顆の外縁から採取したが、生験の大きさはドナーの年齢、関節の構造および外科医の考慮によって変化することがある。生験試料を滅菌食塩溶液に懸濁し、その使用まで3〜8℃で保管した。生体の軟骨試料は、48時間を上回る時間保管すべきではない。
脂肪組織および関節軟骨の両方由来の細胞を、5% CO2/空気の雰囲気で37℃にて24時間個別に培養した。次いで、培養フラスコをPBSで洗浄し、非接着細胞および細胞断片を除去した。細胞を、同じ培地で同じ条件下で細胞が約80%コンフルエンスに到達するまで、3〜4日毎に培地を交換しながら培養を継続した。次に、細胞を、トリプシン-EDTA (Gibco BRL)で約5〜6 x 103個/cm2の細胞密度に対応する1:3の希釈度で継代培養を行った。ヒト脂肪組織から単離され、25を上回る細胞集団へ倍増するためにエクス・ビボで培養した細胞の細胞増殖速度を、図1に示す。
細胞の特性決定は、培養継代1〜25の細胞を用いて行った。脂肪組織および関節軟骨の両方由来の細胞を、
抗原提示細胞(APC)のマーカー: CD11b、CD11c、CD14、CD45およびHLAII、
内皮細胞のマーカー: CD31
他のマーカー: CD9、CD34、CD90、CD44、CD54、CD105およびCD133
を含む一連の表面マーカーの存在/非存在について蛍光マーカーで標識した抗体を用いるフローサイトメトリー(すなわち、蛍光免疫サイトメトリー)によって分析した。
CD9: クローンMM2/57マウスIgG2b - FITC標識抗体(Serotec)、
CD11b: クローンICRF44マウスIgG1 - FITC標識抗体(Serotec)、
CD11c: クローンBUl 5マウスIgG1 - FITC標識抗体(Serotec)、
CD14: クローンUCHM 1マウスIgG2a - FITC標識抗体(Serotec)、
CD31: クローンWM59マウスIgG1 - FITC標識抗体(Serotec)、
CD34: クローンQBEND10マウスIgG1 - FITC標識抗体(Serotec)、
CD44: クローンF10-44-2マウスIgG2a - FITC標識抗体(Serotec)、
CD45: クローンF10-89-4マウスIgG2a- FITC標識抗体(Serotec)、
CD54: クローン15.2マウスIgG1 - FITC標識抗体(Serotec)、
CD90: クローンF15-42-1マウスIgG1 -FITC標識抗体(Serotec)、
CD105: クローンSN6マウスIgG1 - FITC標識抗体(Serotec)、および
抗ヒトHLAクラスII DP、DQ、DR: クローンWR18マウスIgG2a-FITC標識抗体(Serotec)、
CD133: クローン293C3マウスIgG2b- PE標識抗体(Miltenyi Biotec)。
結果は、図2に集まっており、分析を行った細胞はCD9、CD44、CD54、CD90およびCD105については陽性であり、CD11b、CD11c、CD14、CD31、CD34、CD45、CD133およびHLAIIについては陰性であることを示している。細胞は、内皮またはAPC系統(CD11b、CD11c、CD14、CD45およびHLAII)に特異的な試験マーカーの総てについては陰性であった。
インターフェロン-γ(IFN-γ)によるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の誘導
I. 材料および方法
ヒト脂肪組織から単離した本発明による細胞(実施例1)を組織培養プレートに10,000個/cm2の密度で播種し、上記条件で48時間インキュベーションして細胞拡張を行った。次いで、
インターロイキン-1 (IL-1): 3 ng/ml、
インターフェロン-γ(IFN-γ): 3 ng/ml、
腫瘍壊死因子-α(TNF-α): 5 ng/ml、
リポ多糖類 (LPS): 100 ng/ml
などの様々なプロインフラマトリー刺激物を培地に加えた。
フォワード5' GGATTCTTCCTGGTCTCTCTATTGG 3',
リバース 5' CGGACTGAGGGATTTGACTCTAATG 3'。
この実験の結果[図3A(RT-PCR)および3B(ウェスタンブロット法)]は、本発明によって提供される細胞はIDOを構成的に発現しないことを示している。IDO mRNAはIFN-γ刺激の2時間後に誘導されるが、タンパク質の発現は誘導の8〜24時間の間に検出することができるだけである。
腫瘍形成性
I. 材料および方法
この実験は、実施例1に記載のヒト脂肪組織から単離した本発明による細胞を用いて行った。細胞試料を2〜7週間培養した後、免疫不全マウスの皮下に移植した(5x106個/マウス)。マウスは、Charles River Laboratoriesから入手したnu/nu株であった。マウスは胸腺を欠いており、T細胞欠損であった。移植されたマウスを4ヶ月間追跡調査した後、屠殺して病理学的検討を行った。
奇形腫細胞系(N-TERA)を、陽性コントロールとして用い、同一条件下で移植した。
結果は、奇形腫細胞を移植したマウスは数週間後に腫瘍を発生させたが、本発明による細胞を移植した動物は、移植後の最初の4ヶ月間には腫瘍を発生しなかった[データーは示さず]。
マウスにおける実験的に誘発したIBDの治療
I. 材料および方法
大腸炎を、以前に報告した方法(Neurath, M.F., et al 1995「IL-12に対する抗体はマウスで定着した実験的大腸炎を排除する」J. Exp. Med. 182, 1281-1290)によってBalb/cマウス(6〜8週齢, Jackson Laboratories, バーハーバー, メイン)に誘導した。簡潔に説明すれば、マウスをハロタンで軽く麻酔し、3.5 Fカテーテルを肛門から4 cmの直腸内に挿入した。大腸炎を誘発させるため、50または30 mg/mlのTNBS(2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸)(Sigma Chemical Co, セントルイス, ミズーリー(MO))を50%エタノールに溶解したもの100μlを(腸上皮関門を破るため)1ml注射器に満たし、カテーテルを介して管腔に徐々に投与した。コントロールマウスには、50%エタノールのみ(100μl)を投与した。TNBSの点滴注入の12時間後に、動物の直腸内に実施例1に記載の方法でヒト脂肪組織から得た様々な数の本発明による細胞(0.3 x 106および1 x 106個、リン酸緩衝食塩水PBSに懸濁)を投与した。幾つかの実験では、上記細胞を、注入前24時間 200 U/ml IFN-γで前処理した。動物を、毎日生存、下痢の出現、および体重の減少について観察した(図5、6および7)。
図5に示す通り、本発明による細胞を投与した後には、用量依存的に体重増加の改善が見られた。実際に、用量依存性は図6で観察することができ、1x106個の細胞は0.3x106個の細胞より強い効果を示す。いずれの場合にも、細胞は、TNBSを投与したマウスの生存率を有意に改善した。
マウスにおける実験的に誘発した炎症性腸疾患(IBD)の治療 - 追加実験
I. 材料および方法
実施例4と同じ実験の延長において、大腸炎を、以前に報告した方法(Neurath, M.F., et al 1995「IL-12に対する抗体はマウスで定着した実験的大腸炎を排除する」J. Exp. Med. 182, 1281-1290)によってBalb/cマウス(6-8週齢, Jackson Laboratories, バーハーバー, メイン)に誘導した。簡潔に説明すれば、マウスをハロタンで軽く麻酔し、3.5 Fカテーテルを肛門から4 cmの直腸内に挿入した。大腸炎を誘発させるため、50または30 mg/mlのTNBS(2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸)(Sigma Chemical Co, セントルイス, ミズーリー)を50%エタノールに溶解したもの100μlを(腸上皮関門を破るため)1ml注射器に満たし、カテーテルを介して管腔に徐々に投与した。コントロールマウスには、50%エタノールのみ(100μl)を投与した。TNBSの点滴注入の12時間後に、動物の直腸内または腹腔内(i.p.)に実施例1に記載の方法でヒト脂肪組織から得た様々な数の本発明による細胞(ASC)(0.3 x 106および1 x 106個、リン酸緩衝食塩水PBSに懸濁)を投与した。さらに、幾つかの実験では、上記細胞をマウスに投与する前に、CFSE(蛍光プローブ)で標識した。動物を、毎日生存、下痢の出現と重篤度、および体重の減少について観察した。血清を集めて、タンパク質抽出物を疾患の急性期に結腸から得た(3日目)。タンパク質抽出物および血清中のサイトカイン/ケモカイン含量を、ELISAによって測定した。腸間膜リンパ節のCSFE標識細胞は、フローサイトメトリーによって分析した。
いずれの場合にも、本発明による細胞(ASC)を投与したマウスは、非投与動物と比較してその炎症性症状に明らかな改善を示した。細胞を局所(直腸内)または全身(i.p.)投与したときには、この改善は試験した総てのパラメーターで用量依存性でありかつ統計的に有意であったが、後者の投与経路の方が一層効果的であると思われる。上記で図5に示した通り、本発明による細胞の投与後には、体重増加の用量依存的改善が見られた。実際に、用量依存性は、図6、7および8で観察することができ、1x106個の細胞は0.3x106個の細胞より強い効果を示している。いずれの場合にも、細胞は、TNBS投与マウスの生存率を有意に改善した。
IFN-γ刺激後の本発明による細胞におけるAPCマーカーの誘導
I. 材料および方法
本発明による細胞は、実施例1に記載した通り、ヒト皮下脂肪組織(ASC)から得た。少なくとも3回の継代培養の後、細胞を標準培地または3 ng/mlのIFN-γを含む培地で4日間インキュベーションした。その後、細胞を、免疫応答に関連した(特に抗原提示細胞(APC)の活性に関連した)幾つかの表面マーカーについて染色した。これらのマーカーは、下記のものを含んでいた:
HLA-II(DP、DQ、DR)。この受容体はT細胞に対する異種抗原の断片を提示し、適応免疫応答を開始する(これは、T細胞活性化の最初のシグナルである)。本発明による細胞は、HLA-IIを構成的に発現しない。用いた抗体は、Serotecから入手した。
CD40。このタンパク質はCD40Lに結合し、これは活性化T細胞の表面で発現する。本発明による細胞は、検出不可能なまたは極めて低レベルのCD40を構成的に発現する。用いた抗体は、Serotecから入手した。
ICAM-1(CD54)。T細胞とAPCの結合に関与する主要タンパク質。その発現は、APCとT細胞との他の相互作用を適正に行うのに必要とされる。本発明による細胞は、低-中レベルのICAM-1を構成的に発現する。用いた抗体は、Serotecから入手した。
補助刺激タンパク質のB7ファミリーの一員(それらは、T細胞活性化のための第二のシグナルを伝達する):
CD80(B7-1)。Serotecから入手した抗体。
CD86(B7-2)。Serotecから入手した抗体。
ICOSL(B7-H2)。e-Bioscienceから入手した抗体。
B7-H4。e-Bioscienceから入手した抗体。
PD-L1(B7-H1)。e-Bioscienceから入手した抗体。
PD-L2 (B7-DC)。e-Bioscienceから入手した抗体。
最初の4個は、主として刺激シグナル(T細胞エフェクタークローンの誘導を促進する)を伝達するが、PD-L1およびPD-L2は主として免疫寛容を生じる(T細胞アネルギー-不活性化の誘導を促進する)。それらのいずれもが、本発明による細胞によって構成的に発現されない。
IFN-γ処理の後、本発明による細胞は、HLA-II、PD-L1およびPD-L2の発現、およびCD40およびICAM-1の大幅なアップレギュレーションを誘導する。この実験の結果を、図12に示す。
コラーゲンによって誘導される関節炎(CIA)のASCによる治療
I. 材料および方法
実験的関節炎を、完全フロイントアジュバント(CFA)中200μgのニワトリII型コラーゲン(CII)を含むエマルションと200μgのMycobacterium tuberculosis H37RAを皮下(s.c.)注射することによってDBAl/Jlac雄マウス(6〜8週齢)に誘導した。CIAの展開は、2名の異なる技術者が予め設定したスコアシステムにしたがって、上および下肢の関節の炎症-赤味-強直を測定することによって毎日観察した。
図13、14および15に示される通り、本発明による細胞はマウスモデルにおけるCIA発生率および重篤度を明らかに減少させる。特に、免疫応答に対する効果は、Th2応答(IL-4、IgG1)は全く増加せずにTh1応答(IFN-γ、TNFα、IL-2、IL-1β、IL-6、IL-12、MIP2、RANTESおよびIgG2a)の強力な阻害、および免疫調節サイトカイン(IL-10およびTGF-β)の高レベルの誘導と一致している。
本発明による細胞による調節T細胞のイン・ビボ誘導
I. 材料および方法
実施例7に記載したのと同様の検討において、エフェクター(CD4+CD25-Foxp3-)および調節T細胞(CD4+CD25+Foxp3+)を、ドレインリンパ節(DLN)ならびに未治療およびASCで治療したCIAマウスの滑膜から細胞サイトメトリーによって単離し、それぞれの集団における細胞の数を評価した。
図16.Aに示される通り、本発明による細胞を投与したCIAマウスにおけるDLNおよび滑膜はいずれも、未投与(コントロール)CIAマウスと比較して、エフェクターT細胞の数は増加せずに調節T細胞(CD4+CD25+Foxp3+)の数の増加を誘導する。
リンパ球増殖分析法
実施例1の方法によって得た本発明による脂肪由来のASCを5000個/cm2で、200, 000個のリンパ球(活性化w/10μg PHA/ml)と共にまたはなしで、培養し、3日間共培養した。リンパ球の増殖は、H3取込によって測定した。図17に示される通り、ASCとリンパ球の共培養により、リンパ球増殖の86%が阻害された。様々な濃度の1-メチル-トリプトファン(1-MT)を添加したところ、この抑制は逆戻りした。1-MTは、非代謝性トリプトファン類似体である。この分析法は、IDOを介するトリプトファン異化には本発明による細胞の免疫抑制活性を誘導する必要があることを示している。
細胞数およびIFN-γ濃度に関するASCの効果(IDO産生)
材料および方法
HPLC
通常のHPLCを、Waters 1515 Isocratic HPLCポンプ、Waters 717 AutosamplerおよびWaters 2487 Dual Absorbance Detectorを用いて行った。
100μM〜100mMのトリプトファンとキヌレニンの新鮮な溶液を、10%アセトニトリル/リン酸カリウム緩衝液(50mM pH 6.0)で調製した。これらの原液から、50μlトリプトファンおよび10μlキヌレニンおよび940μl BSA(70g/l)または10%FCSを組み合わせて、コントロール試料を作製し、-80℃で保管した。
HPLCカラムを当該技術分野で知られている方法で調製し、40mMクエン酸ナトリウムpH5−5%アセトニトリルからなる移動相で平衡にした。150μl試料の上記試料.50μlを、カラム(C18逆相)に注入した。700μl/分のアイソクラティック(isocratic)流速によって、分離が起こる。L-キヌレニンの光度法による検出は365nmで起こり、L-トリプトファンについては280nmで起こる。
図18に示される通り、120時間まで5000個/cm2で培養し3ng/ml IFN-γで刺激したASCはIDOを産生し、その活性はHPLCを用いてトリプトファンの代謝およびキヌレニンの産生によって測定する。120時間まで5000個/cm2で培養し3pg/ml IFN-γで刺激したASCはIDOを産生しなかった。キヌレニンは検出することができなかった(図19)。同様に、120時間まで500個/cm2で培養し3ng/ml IFN-γで刺激したASCは、有意な量のIDOを産生しなかった(図20)。
小分子を食細胞するASCの能力
材料および方法
4kda-デキストラン-FITC(Sigma)を、実施例1の細胞に加えて、24時間培養した。細胞を洗浄し、蛍光FITCの取込について分析した。
図21Aは、洗浄した細胞集団の明視野細胞画像を示す。図21Bは、当該技術分野で知られている緑色蛍光タンパク質フィルターを用いた蛍光顕微鏡法を用い、同じ集団を示す。図21Bで明らかな蛍光マーカーの取込は、細胞が小分子量の分子を食細胞することができることを示しており、このことは、これらの細胞が、IFN-γにより細胞を追加処理することによって誘導されるHLAクラスIIを介して抗原提示することができることを示唆している。
Claims (4)
- 脂肪組織由来の幹細胞を含んでなり、該細胞が治療または予防される患者に対して同種異系である、炎症性腸疾患または関節リウマチの治療または予防用の医薬組成物であって、かつ、
前記細胞が、
a) 抗原提示細胞(APC)に特異的なマーカーを発現せず、
b) インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)を構成的に発現せず、
c) インターフェロン-γ(IFN-γ)で刺激したときにIDOを発現し、そして、
d) 少なくとも二細胞系統に分化する能力を示す、
医薬組成物。 - 前記細胞が、細胞表面マーカーCD11b、CD11c、CD14、CD31、CD34、CD45、CD133およびHLAIIに対して陰性である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、細胞表面マーカーCD9、CD44、CD54、CD90およびCD105のうち、少なくとも1つおよび好ましくは総てに対して陽性である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記細胞が増殖させたものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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