JP2005168760A - 再生医療用支持体、血管再生用支持体、神経再生用支持体及び治療方法 - Google Patents
再生医療用支持体、血管再生用支持体、神経再生用支持体及び治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 基材の表面に、目的とする細胞の表面の特異的なレセプターに対応するリガンドを有するタンパク質が結合されている再生医療用支持体。
【選択図】 なし
Description
また、特許文献2及び特許文献3には、生体吸収性素材の発泡体と、同様素材により補強した心血管系組織培養基材、並びにチューブ状の神経再生基材が開示されている。
更に、特許文献4には、スポンジ状または、不織布状の高分子材料成形物からなる骨格の内部に細胞を分散したゲルを有する医用材料が開示されている。
以下に本発明を詳述する。
上記サイトカイン等を分泌する細胞としては特に限定されず、上記組織又は器官を構成する細胞、組織又は器官を構成する細胞に分化し得る細胞等が挙げられる。
上記基材としては特に限定されず、公知の無機材料又は有機材料を用いることができるが、なかでも生体内吸収性高分子材料を用いる場合には、移植後に生体内に分解吸収され再手術により取り出す必要がないことから好適である。
上記生体内吸収性高分子材料としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン、乳酸−グリコール酸共重合体、グリコール酸−ε−カプロラクトン共重合体、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−シアノアクリレート、ポリ−β−ヒドロキシ酸、ポリトリメチレンオキサレート、ポリテトラメチレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ−γ−ベンジル−L−グルタメート、ポリ−γ−メチル−L−グルタメート、ポリ−L−アラニン等の合成高分子;デンプン、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、ペクチン酸及びその誘導体等の多糖類や、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、フィブリン等のタンパク質等の天然高分子等が挙げられる。
上記サイトカインとしては特に限定されないが、例えば、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)、ストロマ細胞由来因子1(SDF1)、血小板由来増殖因子(PDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、ニューロトロフィン−4(NT−4)、骨形成因子(BMP)、又は、インターロイキン(IL)等が挙げられる。
例えば、目的とする細胞がシュワン細胞又は神経細胞である場合には、これらの細胞に特異的なレセプターに対して神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)及びニューロトロフィン−4(NT−4)等のサイトカインが特異的に結合し得る。従って、本発明の再生医療用支持体を神経再生用支持体として用いる場合には、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)及びニューロトロフィン−4(NT−4)からなる群より選択される少なくとも1種のサイトカインを結合させる。
神経の再生を行うための神経再生用支持体であって、基材の表面に、シュワン細胞又は神経細胞の表面の特異的なレセプターに対応するリガンドを有するタンパク質が結合されている神経再生用支持体もまた、本発明の1つである。
例えば、血管内皮細胞又は血管内皮前駆細胞、あるいは、シュワン細胞又は神経細胞の表面に特異的に存在する表面マーカーに対する抗体(抗細胞表面マーカー抗体)、血管内皮細胞又は血管内皮前駆細胞、あるいは、シュワン細胞又は神経細胞に特異的に働くサイトカインの受容体に対する抗体(抗サイトカイン受容体抗体)等が挙げられる。
血管の再生を行うための血管再生用支持体であって、基材の表面に、血管内皮前駆細胞の表面の特異的な抗原に対応する抗体が結合されている血管再生用支持体もまた、本発明の1つである。
このようなサイトカインとしては、例えは、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)及びニューロトロフィン−4(NT−4)等が、また、抗体としては、抗シュワン細胞表面マーカー抗体、抗神経細胞表面マーカー抗体、抗神経栄養因子レセプター抗体、具体的には、抗NGF受容体抗体、抗BDNF受容体抗体、抗CNTF受容体抗体、抗NT−3受容体抗体、抗NT−4受容体抗体等が挙げられる。
上記基材としてポリ乳酸等を用いる場合には、例えば、ポリ乳酸の表面をアルカリ等を用いて加水分解してカルボキシル基を露出させた後、このカルボキシル基に水溶性カルボジイミドの一種である1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)を反応させ、このEDC活性基を利用してタンパク質のアミノ基を共有結合させることにより、基材とタンパク質とを結合させることができる。また、上記基材の表面にプラズマ加工処理、オゾン処理等を施すことによっても、基材の表面にカルボキシル基が露出することから、このカルボキシル基を利用してタンパク質を結合させることができる。上記基材がカルボキシル基を持つ場合には、直接タンパク質を共有結合させることができる。なお、上記基材の表面に残存した未反応のEDC活性基は、細胞の接着を阻害したり、患者に移植したときに悪影響を与えたりする可能性もあることから、タンパク質結合処理後に2−アミノエタノール等と反応させる等のキャッピング処理を施すことが好ましい。
上記タンパク質は、上記基材の全体に結合されていてもよいし、目的の細胞を結合させたい部分にのみ結合させてもよい。例えば、本発明の再生医療用支持体を血管の再生の目的に用いる場合には、血管の内壁を構成させる部分にのみ抗CD34抗体等の血管内皮前駆細胞の表面の特異的な抗原に対応する抗体を結合させることが好ましい。また、基材の部分ごとに異なる細胞の特異的なレセプターに対応するリガンドを有するタンパク質を結合させれば、1つの支持体中で複数種の細胞を選択的に配置させることも可能である。
第1の態様においては、本発明の再生医療用支持体を予め細胞等を播種することなく直接患者に移植する。
例えば、乳酸−カプロラクトン共重合体からなる平均孔径が10〜50μm程度である微細小孔を有する多孔質体からなるシート状基材の片面に、抗CD34抗体等を結合させた本発明の再生医療用支持体(血管再生用支持体)を、抗体が結合された側が血管の内側を向くようにして患者の血管に移植する。血液中には、血管内皮前駆細胞が含まれていることから、血液中に含まれる細胞のうち血管内皮前駆細胞が選択的に本発明の再生医療用支持体に接着する。これにより、従来の支持体を用いた場合に比べて、短期間かつ高い再現性で血管内皮が再生される。
本発明の再生医療用支持体、血管再生用支持体又は神経再生用支持体を、移植することを特徴とする治療方法もまた、本発明の1つである。
例えば、乳酸−カプロラクトン共重合体からなる平均孔径が10〜50μm程度である微細小孔を有する多孔質体からなるシート状基材の片面に、抗CD34抗体等を結合させた本発明の再生医療用支持体(血管再生用支持体)に、患者から常法により採取した骨髄液を播種する。骨髄液には血管内皮前駆細胞をはじめとする雑多な細胞が含まれるが、そのうち血管内皮前駆細胞が選択的に再生医療用支持体に接着する。この際、骨髄液中に含まれる血管内皮前駆細胞をできる限り有効に利用するために、骨髄液を循環させる装置を用いて支持体に繰り返し骨髄液を播種してもよい。このような方法により、一方の面に血管内皮前駆細胞が選択的に接着した支持体を、血管内皮前駆細胞が結合された側が血管の内側を向くようにして患者の血管に移植すれば、従来の支持体を用いた場合に比べて、短期間かつ高い再現性で血管内皮が再生される。
本発明の再生医療用支持体、血管再生用支持体又は神経再生用支持体に細胞(血管再生用支持体の場合には血管内皮前駆細胞が、神経再生用支持体の場合にはシュワン細胞が好ましい)を播種した後、移植することを特徴とする治療方法もまた、本発明の1つである。
(1)乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジの作製
乳酸−カプロラクトン共重合体の4重量%ジオキサン溶液を型枠に流延し、凍結後、凍結乾燥することにより、平均孔径が20μmの微細小孔を有する乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを作製した。この乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを直径2mm、厚さ0.7mmの円盤状に打ち抜いたものを以下の操作に供した。
得られた乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを0.1N水酸化ナトリウム水溶液中に25℃、5分間浸漬して、表面を加水分解した。次いで、加水分解された乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを0.1M1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)溶液に4℃、2時間浸漬して、表面のカルボキシル基を活性化した。次いで、EDC活性化乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを0.04mg/mL抗CD34抗体−リン酸緩衝溶液中に4℃、36.5時間浸漬して、表面に抗CD34抗体を結合した。
最後に10mM2−アミノエタノール−リン酸緩衝溶液中に4℃、2時間浸漬して未反応の活性化カルボキシル基をキャッピングして支持体を得た。
実施例1で作製した無処理の乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを支持体とした。
実施例1で作製した無処理の乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを0.1N水酸化ナトリウム水溶液中に25℃、5分間浸漬して、表面を加水分解した。次いで、加水分解された乳酸−カプロラクトン共重合体スポンジを0.1M1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)溶液に4℃、2時間浸漬して、表面のカルボキシル基を活性化した。最後に10mM2−アミノエタノール−リン酸緩衝溶液中に4℃、2時間浸漬して未反応の活性化カルボキシル基をキャッピングして支持体を得た。
実施例1及び比較例1、2で作製した支持体について、以下の方法により評価を行った。
結果を表1に示した。
住友ベークライト社製「ペルオキシダーゼ用発色キットT」を用いてHRT法により定量を行った。
支持体を0.003%マウスIgG抗体/HRT−リン酸緩衝溶液中に37℃、24時間浸漬した。次いで、0.01%Tween20水溶液に37℃、24時間浸漬して洗浄を行った。水分を除いた後、リン酸緩衝液500μL及び発色液1mLを添加し攪拌した後、更に基質液30μLを添加し、37℃、30分間放置した。その後、反応液0.153mLを取り出し、反応停止液0.1mLと混合した後、450nmの吸光度を測定した。
別に作成した検量線から、抗マウスIgG抗体/HRPの量を定量し、抗CD34抗体の固定量の指標とした。
(2)−1 KG−1a細胞の接着性の評価
支持体を、細胞懸濁液を循環して複数回播種することができる細胞播種装置にセットした。
KG−1a細胞をRPMI培地に懸濁させて、濃度が2×106cells/50mLの細胞懸濁液を調製し、この全量を細胞播種装置により5枚の支持体上に播種した。
5%CO2、37℃で1日間培養した後、各支持体を100μLのリン酸緩衝液で3回洗浄した後、支持体に接着した血管内皮前駆細胞数をWST−1(和光純薬社製)を用いて計測した。
(2)−2 イヌ骨髄単核球の接着性の評価
支持体を、細胞懸濁液を循環して複数回播種することができる細胞播種装置にセットした。
イヌの腸骨から骨髄を採取し、得られた骨髄液を密度勾配法で分画し、単核球成分を分離した。この細胞をRPMI培地に懸濁させて、濃度が3×107cells/30mLの細胞懸濁液を調製し、この全量を細胞播種装置により3枚の支持体上に播種した。
5%CO2、37℃で1日間培養した後、各支持体を100μLのリン酸緩衝液で3回洗浄した後、支持体に接着したイヌ骨髄単核球数をDNAアッセイ法を用いて計測した。
また、イヌ骨髄単核球にはCD34抗原を有する細胞が数%程度含まれると考えられるが、イヌ骨髄単核球を播種した場合においても、抗体が結合していない支持体に比べ、抗体が結合された支持体への接着性の方が高かった。しかし、KG−1a細胞を播種した場合に比べると、抗体の有無による接着性の差異は小さいものであった。これより、抗体が結合された支持体には、表面に抗原を有する細胞が選択的に接着されることが示唆された。
実施例1で作製した支持体を、細胞懸濁液を循環して複数回播種することができる細胞播種装置にセットした。
KG−1a細胞及びHL−60細胞をリン酸緩衝液に懸濁させて、それぞれの濃度が5×104cells/mLである細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を細胞播種装置により支持体上に播種した。
フローサイトメトリーを用いて、播種前の細胞懸濁液中、及び、播種後に細胞播種装置から回収した細胞懸濁液中に含まれるそれぞれの細胞数を測定した。
この結果を図1に示した。
Claims (18)
- 基材の表面に、目的とする細胞の表面の特異的なレセプターに対応するリガンドを有するタンパク質が結合されていることを特徴とする再生医療用支持体。
- タンパク質は、サイトカインであることを特徴とする請求項1記載の再生医療用支持体。
- サイトカインは、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF)、ストロマ細胞由来因子1(SDF1)、血小板由来増殖因子(PDGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)、ニューロトロフィン−4(NT−4)、骨形成因子(BMP)、又は、インターロイキン(IL)であることを特徴とする請求項2記載の再生医療用支持体。
- タンパク質は、目的とする細胞の表面の特異的な抗原に対応する抗体であることを特徴とする請求項1記載の再生医療用支持体。
- 基材は、生体内吸収性高分子材料からなることを特徴とする請求項1、2、3又は4記載の再生医療用支持体。
- 血管の再生を行うための血管再生用支持体であって、基材の表面に、血管内皮前駆細胞の表面の特異的な抗原に対応する抗体が結合されていることを特徴とする血管再生用支持体。
- 抗体は、抗CD31抗体、抗CD34抗体、抗CD133抗体、抗CD144抗体、抗Flk−1抗体、抗Flk−2抗体、抗Flk−3抗体、抗Flk−4抗体、抗Flt−1抗体、抗Flt−2抗体、抗Flt−3抗体、抗Flt−4抗体、抗tie−2抗体、抗PECAM抗体、抗VEカドヘリン抗体及び抗VEGF受容体抗体からなる群より選択される少なくとも1種であることを特徴とする請求項6記載の血管再生用支持体。
- 基材は、生体内吸収性高分子材料からなることを特徴とする請求項6又は7記載の血管再生用支持体。
- 神経の再生を行うための神経再生用支持体であって、基材の表面に、シュワン細胞又は神経細胞の表面の特異的なレセプターに対応するサイトカイン、又は、特異的な抗原に対する抗体の何れかが単独又は複合して結合されていることを特徴とする神経再生用支持体。
- サイトカインは、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)及びニューロトロフィン−4(NT−4)からなる群より選択される少なくとも1種であることを特徴とする請求項9記載の神経再生用支持体。
- 抗体は、抗シュワン細胞表面マーカー抗体、抗神経細胞表面マーカー抗体、抗神経栄養因子レセプター抗体、抗NGF受容体抗体、抗BDNF受容体抗体、抗CNTF受容体抗体、抗NT−3受容体抗体又は抗NT−4受容体抗体からなる群より選択される少なくとも1種であることを特徴とする請求項9記載の神経再生用支持体。
- 基材は、生体内吸収性高分子材料からなることを特徴とする請求項9、10又は11記載の神経再生用支持体。
- 請求項1、2、3、4又は5記載の再生医療用支持体を、移植することを特徴とする治療方法。
- 請求項1、2、3、4又は5記載の再生医療用支持体に細胞を播種した後、移植することを特徴とする治療方法。
- 請求項6、7又は8記載の血管再生用支持体を、血管に移植することを特徴とする治療方法。
- 請求項6、7又は8記載の血管再生用支持体に血管内皮前駆細胞を播種した後、血管に移植することを特徴とする治療方法。
- 請求項9、10、11又は12記載の神経再生用支持体を、神経に移植することを特徴とする治療方法。
- 請求項9、10、11又は12記載の神経再生用支持体にシュワン細胞を播種した後、神経に移植することを特徴とする治療方法。
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