JP7049392B2 - 抗ミオスタチン抗体、変異Fc領域を含むポリペプチド、および使用方法 - Google Patents
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Description
(a)(i)アミノ酸配列GVPAX1SX2GGDX3(ここでX1はYまたはH、X2はTまたはH、X3はLまたはKである)(配列番号:128)を含むHVR-H3、(ii)アミノ酸配列AGGYGGGX1YA(ここでX1はLまたはRである)(配列番号:131)を含むHVR-L3、および(iii)アミノ酸配列IISX1AGX2X3YX4X5X6WAKX7(ここでX1はYまたはH、X2はSまたはK、X3はT、MまたはK、X4はYまたはK、X5はA、MまたはE、X6はSまたはE、X7はGまたはKである)(配列番号:127)を含むHVR-H2;
(b)(i)アミノ酸配列X1X2DIS(ここでX1はSまたはH、X2はY、T、DまたはEである)(配列番号:126)を含むHVR-H1、(ii)アミノ酸配列IISX1AGX2X3YX4X5X6WAKX7(ここでX1はYまたはH、X2はSまたはK、X3はT、MまたはK、X4はYまたはK、X5はA、MまたはE、X6はSまたはE、X7はGまたはKである)(配列番号:127)を含むHVR-H2、および(iii)アミノ酸配列GVPAX1SX2GGDX3(ここでX1はYまたはH、X2はTまたはH、X3はLまたはKである)(配列番号:128)を含むHVR-H3;
(c)(i)アミノ酸配列X1X2DIS(ここでX1はSまたはH、X2はY、T、DまたはEである)(配列番号:126)を含むHVR-H1、(ii)アミノ酸配列IISX1AGX2X3YX4X5X6WAKX7(ここでX1はYまたはH、X2はSまたはK、X3はT、MまたはK、X4はYまたはK、X5はA、MまたはE、X6はSまたはE、X7はGまたはKである)(配列番号:127)を含むHVR-H2、(iii)アミノ酸配列GVPAX1SX2GGDX3(ここでX1はYまたはH、X2はTまたはH、X3はLまたはKである)(配列番号:128)を含むHVR-H3、(iv)アミノ酸配列X1X2SQX3VX4X5X6NWLS(ここでX1はQまたはT、X2はSまたはT、X3はSまたはE、X4はYまたはF、X5はDまたはH、X6はN、D、AまたはEである)(配列番号:129)を含むHVR-L1、(v)アミノ酸配列WAX1TLAX2(ここでX1はSまたはE、X2はS、Y、FまたはWである)(配列番号:130)を含むHVR-L2、および(vi)アミノ酸配列AGGYGGGX1YA(ここでX1はLまたはRである)(配列番号:131)を含むHVR-L3;
(d)(i)アミノ酸配列X1X2SQX3VX4X5X6NWLS(ここでX1はQまたはT、X2はSまたはT、X3はSまたはE、X4はYまたはF、X5はDまたはH、X6はN、D、AまたはEである)(配列番号:129)を含むHVR-L1、(ii)アミノ酸配列WAX1TLAX2(ここでX1はSまたはE、X2はS、Y、FまたはWである)(配列番号:130)を含むHVR-L2、および(iii)アミノ酸配列AGGYGGGX1YA(ここでX1はLまたはRである)(配列番号:131)を含むHVR-L3
を含む。いくつかの態様において、(b)の抗体は、配列番号:132~134のいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインフレームワークFR1と;配列番号:135~136のいずれか1つのアミノ酸配列を含むFR2と;配列番号:137のアミノ酸配列を含むFR3と;配列番号:138のアミノ酸配列を含むFR4とをさらに含む。いくつかの態様において、(d)の抗体は、配列番号:139のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインフレームワークFR1と;配列番号:140~141のいずれか1つのアミノ酸配列を含むFR2と;配列番号:142~143のいずれか1つのアミノ酸配列を含むFR3と;配列番号:144のアミノ酸配列を含むFR4とをさらに含む。
[1]
ミオスタチンの活性化を阻害する、潜在型ミオスタチンに結合する単離された抗体。
[2]
(a)潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンの遊離を阻止するか、
(b)成熟型ミオスタチンのタンパク質分解性の遊離を阻止するか、
(c)成熟型ミオスタチンの自発的な遊離を阻止するか、または
(d)成熟型ミオスタチンに結合しないか、もしくはミオスタチンプロペプチド(配列番号:78)のアミノ酸21~100からなる断片内のエピトープに結合する、
[1]の抗体。
[3]
潜在型ミオスタチンへの結合に関して、表2a、11a、もしくは13に記載されるVHとVLの対を含む抗体と競合するか、または表2a、11a、もしくは13に記載されるVHとVLの対を含む抗体と同じエピトープに結合する、[1]または[2]の抗体。
[4]
酸性pHにおいてよりも中性pHにおいて高いアフィニティで潜在型ミオスタチンに結合するか、またはpH5.8においてよりもpH7.4において高いアフィニティで潜在型ミオスタチンに結合する、[1]~[3]のいずれか1つの抗体。
[5]
(a)モノクローナル抗体;(b)ヒト、ヒト化、もしくはキメラ抗体;(c)全長IgG抗体;または(d)ミオスタチンに結合する抗体断片である、[1]~[4]のいずれか1つの抗体。
[6]
(a)(i)アミノ酸配列GVPAX1SX2GGDX3を含み、X1がYまたはHであり、X2がTまたはHであり、X3がLまたはKである(配列番号:128)HVR-H3、(ii)アミノ酸配列AGGYGGGX1YAを含み、X1がLまたはRである(配列番号:131)HVR-L3、および(iii)アミノ酸配列IISX1AGX2X3YX4X5X6WAKX7を含み、X1がYまたはHであり、X2がSまたはKであり、X3がT、M、またはKであり、X4がYまたはKであり、X5がA、M、またはEであり、X6がSまたはEであり、X7がGまたはKである(配列番号:127)HVR-H2;
(b)(i)アミノ酸配列X1X2DISを含み、X1がSまたはHであり、X2がY、T、D、またはEである(配列番号:126)HVR-H1、(ii)アミノ酸配列IISX1AGX2X3YX4X5X6WAKX7を含み、X1がYまたはHであり、X2がSまたはKであり、X3がT、M、またはKであり、X4がYまたはKであり、X5がA、M、またはEであり、X6がSまたはEであり、X7がGまたはKである(配列番号:127)HVR-H2、および(iii)アミノ酸配列GVPAX1SX2GGDX3を含み、X1がYまたはHであり、X2がTまたはHであり、X3がLまたはKである(配列番号:128)HVR-H3;
(c)(i)アミノ酸配列X1X2DISを含み、X1がSまたはHであり、X2がY、T、D、またはEである(配列番号:126)HVR-H1、(ii)アミノ酸配列IISX1AGX2X3YX4X5X6WAKX7を含み、X1がYまたはHであり、X2がSまたはKであり、X3がT、M、またはKであり、X4がYまたはKであり、X5がA、M、またはEであり、X6がSまたはEであり、X7がGまたはKである(配列番号:127)HVR-H2、(iii)アミノ酸配列GVPAX1SX2GGDX3を含み、X1がYまたはHであり、X2がTまたはHであり、X3がLまたはKである(配列番号:128)HVR-H3、(iv)アミノ酸配列X1X2SQX3VX4X5X6NWLSを含み、X1がQまたはTであり、X2がSまたはTであり、X3がSまたはEであり、X4がYまたはFであり、X5がDまたはHであり、X6がN、D、A、またはEである(配列番号:129)HVR-L1、(v)アミノ酸配列WAX1TLAX2を含み、X1がSまたはEであり、X2がS、Y、F、またはWである(配列番号:130)HVR-L2、および(vi)アミノ酸配列AGGYGGGX1YAを含み、X1がLまたはRである(配列番号:131)HVR-L3;または
(d)(i)アミノ酸配列X1X2SQX3VX4X5X6NWLSを含み、X1がQまたはTであり、X2がSまたはTであり、X3がSまたはEであり、X4がYまたはFであり、X5がDまたはHであり、X6がN、D、A、またはEである(配列番号:129)HVR-L1、(ii)アミノ酸配列WAX1TLAX2を含み、X1がSまたはEであり、X2がS、Y、F、またはWである(配列番号:130)HVR-L2、および(iii)アミノ酸配列AGGYGGGX1YAを含み、X1がLまたはRである(配列番号:131)HVR-L3
を含む、[1]~[5]のいずれか1つの抗体。
[7]
配列番号:132~134のいずれか1つのアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインフレームワークFR1、配列番号:135~136のいずれか1つのアミノ酸配列を含むFR2、配列番号:137のアミノ酸配列を含むFR3、および配列番号:138のアミノ酸配列を含むFR4、をさらに含む、[6](b)の抗体。
[8]
配列番号:139のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインフレームワークFR1、配列番号:140~141のいずれか1つのアミノ酸配列を含むFR2、配列番号:142~143のいずれか1つのアミノ酸配列を含むFR3、および配列番号:144のアミノ酸配列を含むFR4、をさらに含む、[6](d)の抗体。
[9]
(a)配列番号:13、16~30、32~34、および86~95のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列、(b)配列番号:15、31、35~38、および96~99のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列、または(c)配列番号:13, 16~30、32~34、および86~95のいずれか1つのVH配列および配列番号:15、31、35~38、および96~99のいずれか1つのVL配列
を含む、[1]~[5]のいずれか1つの抗体。
[10]
[1]~[9]のいずれか1つの抗体をコードする、単離された核酸。
[11]
[10]の核酸を含む、宿主細胞。
[12]
抗ミオスタチン抗体を製造する方法であって、
(a)該抗体が製造されるように[11]の宿主細胞を培養する工程;または
(b)ミオスタチンプロペプチド(配列番号:78)の位置21~100のアミノ酸に対応する領域を含むポリペプチドに対して動物を免疫化する工程
を含む、方法。
[13]
[1]~[9]のいずれか1つの抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的製剤。
[14]
親Fc領域において少なくとも1つのアミノ酸改変を含む変異Fc領域を含むポリペプチドであって、[サルFcγRIIbに対する親Fc領域のKD値]/[サルFcγRIIbに対する変異Fc領域のKD値]の比が2.0以上であり、かつ[サルFcγRIIIaに対する親Fc領域のKD値]/[サルFcγRIIIaに対する変異Fc領域のKD値]の比が0.5以下である、ポリペプチド。
[15]
さらに、[ヒトFcγRIIbに対する親Fc領域のKD値]/[ヒトFcγRIIbに対する変異Fc領域のKD値]の比が2.0以上であり、かつ[ヒトFcγRIIIaに対する親Fc領域のKD値]/[ヒトFcγRIIIaに対する変異Fc領域のKD値]の比が0.5以下である、[14]のポリペプチド。
[16]
さらに、[ヒトFcγRIIa(H型)に対する親Fc領域のKD値]/[ヒトFcγRIIa(H型)に対する変異Fc領域のKD値]の比が5.0以下である、[15]のポリペプチド。
[17]
さらに、[ヒトFcγRIIa(R型)に対する親Fc領域のKD値]/[ヒトFcγRIIa(R型)に対する変異Fc領域のKD値]の比が5.0以下である、[16]のポリペプチド。
[18]
サルFcγRIIbに対する変異Fc領域のKD値が1.0×10-6 M以下であり、かつサルFcγRIIIaに対する変異Fc領域のKD値が5.0×10-7 M以上である、[14]のポリペプチド。
[19]
ヒトFcγRIIbに対する変異Fc領域のKD値が2.0×10-6 M以下であり、かつヒトFcγRIIIaに対する変異Fc領域のKD値が1.0×10-6 M以上である、[15]のポリペプチド。
[20]
ヒトFcγRIIa(H型)に対する変異Fc領域のKD値が1.0×10-7 M以上である、[16]のポリペプチド。
[21]
ヒトFcγRIIa(R型)に対する変異Fc領域のKD値が2.0×10-7 M以上である、[17]のポリペプチド。
[22]
変異Fc領域が、EUナンバリングによる位置231、232、233、234、235、236、237、238、239、264、266、267、268、271、295、298、325、326、327、328、330、331、332、334、および396からなる群より選択される少なくとも1つの位置の少なくとも1つのアミノ酸改変を含む、[14]~[21]のいずれか1つのポリペプチド。
[23]
変異Fc領域が、EUナンバリングによる、
(a)位置236における1つのアミノ酸改変と、
(b)(i) 位置231、232、233、234、235、237、238、239、264、266、267、268、271、295、298、325、326、327、328、330、331、332、334、および396;
(ii) 位置231、232、235、239、268、295、298、326、330、および396;または
(iii) 位置268、295、326、および330
からなる群より選択される少なくとも1つの位置の少なくとも1つのアミノ酸改変と
を含む少なくとも2つのアミノ酸改変を含む、[22]のポリペプチド。
[24]
変異Fc領域が、EUナンバリングによる、
(a) 位置231におけるAsp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、
(b) 位置232におけるAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、
(c) 位置233におけるAsp、
(d) 位置234におけるTrp、Tyr、
(e) 位置235におけるTrp、
(f) 位置236におけるAla、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Asn、Gln、Ser、Thr、Val、
(g) 位置237におけるAsp、Tyr、
(h) 位置238におけるGlu、Ile、Met、Gln、Tyr、
(i) 位置239におけるIle、Leu、Asn、Pro、Val、
(j) 位置264におけるIle、
(k) 位置266におけるPhe、
(l) 位置267におけるAla、His、Leu、
(m) 位置268におけるAsp、Glu、
(n) 位置271におけるAsp、Glu、Gly、
(o) 位置295におけるLeu、
(p) 位置298におけるLeu、
(q) 位置325におけるGlu、Phe、Ile、Leu、
(r) 位置326におけるThr、
(s) 位置327におけるIle、Asn、
(t) 位置328におけるThr、
(u) 位置330におけるLys、Arg、
(v) 位置331におけるGlu、
(w) 位置332におけるAsp、
(x) 位置334におけるAsp、Ile、Met、Val、Tyr、および
(y) 位置396におけるAla、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr
からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、[22]または[23]のポリペプチド。
[25]
変異Fc領域が、EUナンバリングによる、
(a) 位置231におけるGly、Thr
(b) 位置232におけるAsp、
(c) 位置235におけるTrp、
(d) 位置236におけるAsn、Thr、
(e) 位置239におけるVal、
(f) 位置268におけるAsp、Glu、
(g) 位置295におけるLeu、
(h) 位置298におけるLeu、
(i) 位置326におけるThr、
(j) 位置330におけるLys、Arg、および
(k) 位置396におけるLys、Met
からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、[24]のポリペプチド。
[26]
親Fc領域に少なくとも2つのアミノ酸改変を含む変異Fc領域を含むポリペプチドであって、該アミノ酸改変のそれぞれが、変異Fc領域の等電点(pI)を親Fc領域のそれと比較して上昇させる、ポリペプチド。
[27]
前記アミノ酸改変が、変異Fc領域の表面に露出している、[26]のポリペプチド。
[28]
抗原結合ドメインをさらに含む、[26]または[27]のポリペプチド。
[29]
抗原結合ドメインの抗原結合活性が、イオン濃度条件によって変化する、[28]のポリペプチド。
[30]
変異Fc領域が、EUナンバリングによる位置285、311、312、315、318、333、335、337、341、342、343、384、385、388、390、399、400、401、402、413、420、422、および431からなる群より選択される少なくとも2つの位置の少なくとも2つのアミノ酸改変を含む、[26]~[29]のいずれか1つのポリペプチド。
[31]
変異Fc領域が、選択された位置のそれぞれにおいてArgまたはLysを含む、[30]のポリペプチド。
[32]
表14~30に記載されるアミノ酸改変を含む変異Fc領域を含む、ポリペプチド。
[33]
親Fc領域がヒトIgG1に由来する、[14]~[32]のいずれか1つのポリペプチド。
[34]
抗体またはFc融合タンパク質である、[14]~[33]のいずれか1つのポリペプチド。
[35]
配列番号:229~381のいずれか1つのアミノ酸配列を含むポリペプチド。
[36]
[14]~[35]のいずれか1つのポリペプチドをコードする、単離された核酸。
[37]
[36]の核酸を含む、宿主細胞。
[38]
変異Fc領域を含むポリペプチドを製造する方法であって、該ポリペプチドが製造されるように[37]の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
[39]
[14]~[35]のいずれか1つのポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的製剤。
本明細書に記載または引用される手法および手順は、概して充分に理解されており、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003));the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);およびCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載された広範に利用されている技法などの従来の技法を用いて、当業者により一般的に使用される。
別途定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994)、およびMarch, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)は、本出願において使用される用語の多くに対する一般的指針を当業者に提供する。特許出願および刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
(a) アミノ酸残基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、および96-101 (H3)のところで生じる超可変ループ (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) アミノ酸残基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、 および95-102 (H3)のところで生じるCDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) アミノ酸残基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、および93-101 (H3) のところで生じる抗原接触 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに、
(d) HVRアミノ酸残基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、および94-102 (H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組合せ。
一局面において、本発明は、抗ミオスタチン抗体およびそれらの使用に一部基づくものである。特定の態様において、ミオスタチンに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、疾患の診断または治療のために、有用である。
一局面において、本発明は、ミオスタチンに結合する単離された抗体を提供する。特定の態様において、本発明の抗ミオスタチン抗体は潜在型ミオスタチンに結合する。さらなる態様において、本発明の抗ミオスタチン抗体はミオスタチンプロペプチド(ヒト:配列番号:75または78;カニクイザル:配列番号:76または79;マウス:配列番号:77または80)に結合する。さらなる態様において、該抗体は、ミオスタチンプロペプチド(配列番号:78)のアミノ酸21~100からなる断片中のエピトープに結合する。プロペプチドは、上述したように、成分の一つとして潜在型ミオスタチン内に含有される。特定の態様において、本発明の抗ミオスタチン抗体はミオスタチンの活性化を阻害する。特定の態様において、抗ミオスタチン抗体は潜在型ミオスタチンから成熟型ミオスタチンが遊離するのを阻止する。成熟型ミオスタチンは、タンパク質分解および非タンパク質分解プロセスを介して潜在型ミオスタチンから遊離することが報告されている。本発明の抗ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンのタンパク質分解性および/または非タンパク質分解性の遊離を阻止し得る。特定の態様において、抗ミオスタチン抗体は潜在型ミオスタチンのタンパク質分解性切断を阻止する。特定の態様において、抗ミオスタチン抗体は、プロテアーゼが潜在型ミオスタチン(特に、潜在型ミオスタチンのタンパク質分解性切断部位(Arg98~Asp99))に接近するのを阻止する。さらなる態様において、プロテアーゼは、BMP1/TLDファミリーメタロプロテアーゼ、例えばBMP1、TED、tolloid様プロテイン1(TLL-1)、またはtolloid様プロテイン2(TLL-2)であってよい。別の態様において、抗ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンの非タンパク質分解性遊離を阻止する。本明細書で用いられる非タンパク質分解性遊離とは、潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンの自発的な遊離を意味し、これは潜在型ミオスタチンのタンパク質分解性切断を伴わない。非タンパク質分解性遊離には、例えば、潜在型ミオスタチンを切断するプロテアーゼの非存在下で、潜在型ミオスタチンを、例えば37℃でインキュベートすることによる、成熟型ミオスタチンの遊離が含まれる。特定の態様において、本発明の抗ミオスタチン抗体は成熟型ミオスタチンに結合しない。いくつかの態様において、抗ミオスタチン抗体は、表2aに記載の抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンへの結合について表2aに記載の抗体と競合する。追加の態様において、抗ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンへの結合について表2aに記載のVHおよびVL対を含む抗体と競合する。いくつかの態様において、抗ミオスタチン抗体は、ミオスタチンプロペプチド(配列番号:78)のアミノ酸21~100からなる断片への結合について表2aに記載の抗体と競合する。さらなる態様において、抗ミオスタチン抗体は、表11aまたは13に記載の抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、抗ミオスタチン抗体は、潜在型ミオスタチンへの結合について表11aまたは13に記載の抗体と競合する。いくつかの態様において、抗ミオスタチン抗体は、ミオスタチンプロペプチド(配列番号:78)のアミノ酸21~100からなる断片への結合について表11aまたは13に記載の抗体と競合する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下または0.001nM以下(例えば、10-8M以下、例えば10-8M~10-13M、例えば10-9M~10-13M)の解離定数 (Kd) を有する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、これらに限定されるものではないが、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、および scFv断片、ならびに、後述する他の断片を含む。特定の抗体断片についての総説として、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003) を参照のこと。scFv断片の総説として、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp.269-315 (1994);加えて、WO1993/16185;ならびに米国特許第5,571,894号および第5,587,458号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含みインビボ (in vivo) における半減期の長くなったFabおよびF(ab')2断片についての論説として、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号;および、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、親抗体のものからクラスまたはサブクラスが変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片も含む。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られる種々の手法によって製造され得る。ヒト抗体は、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-374 (2001) および Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008) に、概説されている。
本発明の抗体は、所望の1つまたは複数の活性を伴う抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離してもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリの生成や、所望の結合特性を備える抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための、様々な方法が当該技術分野において知られている。そのような方法は、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (2000); O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) において総説されており、さらに例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554;Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);およびLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004) に記載されている。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。特定の態様において、結合特異性の1つは、ミオスタチンに対するものであり、もう1つは他の任意の抗原へのものである。特定の態様において、二重特異性抗体は、ミオスタチンの異なった2つのエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体は、ミオスタチンを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するために使用されてもよい。二重特異性抗体は、全長抗体としてまたは抗体断片として調製され得る。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体も、考慮の内である。例えば、抗体の結合アフィニティおよび/または他の生物学的特性を改善することが、望ましいこともある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、または、ペプチド合成によって、調製されてもよい。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/または抗体のアミノ酸配列中への挿入、および/または抗体のアミノ酸配列中の残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴(例えば、抗原結合性)を備えることを前提に、欠失、挿入、および置換の任意の組合せが、最終構築物に至るために行われ得る。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換的変異導入の目的部位は、HVRおよびFRを含む。保存的置換を、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変更を、表1の「例示的な置換」の見出しの下に提供するとともに、アミノ酸側鎖のクラスに言及しつつ下で詳述する。アミノ酸置換は目的の抗体に導入されてもよく、産物は、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、または改善したADCCまたはCDCなどの、所望の活性についてスクリーニングされてもよい。
(1) 疎水性:ノルロイシン、メチオニン (Met)、アラニン (Ala)、バリン (Val)、ロイシン (Leu)、イソロイシン (Ile);
(2) 中性の親水性:システイン (Cys)、セリン (Ser)、トレオニン (Thr)、アスパラギン (Asn)、グルタミン (Gln);
(3) 酸性:アスパラギン酸 (Asp)、グルタミン酸 (Glu);
(4) 塩基性:ヒスチジン (His)、リジン (Lys)、アルギニン (Arg);
(5) 鎖配向に影響する残基:グリシン (Gly)、プロリン (Pro);および
(6) 芳香族性:トリプトファン (Trp)、チロシン (Tyr)、フェニルアラニン (Phe)。
非保存的置換は、これらの群の1つのメンバーを、別の群のメンバーに交換することをいう。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加させるまたは減少させるように改変されている。抗体へのグリコシル化部位の追加または削除は、1つまたは複数のグリコシル化部位を作り出すまたは取り除くようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成可能である。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つまたは複数のアミノ酸修飾を導入して、それによりFc領域変異体を生成してもよい。Fc領域変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置のところでアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含んでもよい。
特定の態様において、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換された、システイン改変抗体(例えば、「thioMAbs」)を作り出すことが望ましいだろう。特定の態様において、置換を受ける残基は、抗体の、アクセス可能な部位に生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基が抗体のアクセス可能な部位に配置され、当該反応性のチオール基は、当該抗体を他の部分(薬剤部分またはリンカー‐薬剤部分など)にコンジュゲートして本明細書でさらに詳述するようにイムノコンジュゲートを作り出すのに使用されてもよい。特定の態様において、以下の残基の任意の1つまたは複数が、システインに置換されてよい:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);および重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるようにして生成されてもよい。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野において知られておりかつ容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように、さらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分は、これに限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール (PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ1,3ジオキソラン、ポリ1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれでも)、および、デキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール類(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、および、これらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水に対する安定性のために、製造において有利であるだろう。ポリマーは、いかなる分子量でもよく、枝分かれしていてもしていなくてもよい。抗体に付加されるポリマーの数には幅があってよく、1つ以上のポリマーが付加されるならそれらは同じ分子であってもよいし、異なる分子であってもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/またはタイプは、これらに限定されるものではないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法に使用されるか否か、などへの考慮に基づいて、決定することができる。
一局面において、本発明は、FcγRIIb結合活性が増強された変異Fc領域を含む単離されたポリペプチドを提供する。いくつかの局面において、ポリペプチドは抗体である。いくつかの局面において、ポリペプチドはFc融合タンパク質である。特定の態様において、変異Fc領域は、天然型配列または参照変異体配列(本明細書においては「親」Fc領域と総称することがある)のFc領域における対応配列と比較して、少なくとも1つのアミノ酸残基改変(例えば置換)を含む。特定の態様において、本発明の変異Fc領域は、親Fc領域と比較して、サルFcγRIIbに対する増強した結合活性を有する。特定の態様において、サルFcγRIIbはカニクイザルFcγRIIb(配列番号:223)である。
例えば米国特許第4,816,567号に記載の組換え法および組成物を用いて、抗体を作製することができる。一態様において、本明細書に記載の抗ミオスタチン抗体をコードする単離された核酸が提供される。別の態様において、本明細書に記載の変異Fc領域または親Fc領域を含むポリペプチドをコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードしうる。さらなる態様において、そのような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換されている):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列と抗体のVHを含むアミノ酸配列とをコードする核酸を含む、ベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクター、および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクター。一態様において、宿主細胞は真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ球細胞(例えばY0、NS0、およびSp20細胞)である。一態様において、抗ミオスタチン抗体を作製する方法が提供され、該方法は、上記で提供したような、該抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に適した条件下で培養する工程と、任意で、該抗体を該宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収する工程を含む。別の態様において、変異Fc領域または親Fc領域を含むポリペプチドを作製する方法が提供され、該方法は、上記で提供したような、抗体、Fc領域、または変異Fc領域などのポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞を、該ポリペプチドの発現に適した条件下で培養する工程と、任意で、該ポリペプチドを該宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収する工程を含む。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも1つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのサルFcγRIIb結合活性を測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含むポリペプチドと比較してサルFcγRIIb結合活性が増強された変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも1つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのサルFcγRIIIa結合活性を測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含むポリペプチドと比較してサルFcγRIIIa結合活性が低下した変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも1つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのヒトFcγRIIb結合活性を測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含むポリペプチドと比較してヒトFcγRIIb結合活性が増強された変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも1つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのヒトFcγRIIIa結合活性を測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含むポリペプチドと比較してヒトFcγRIIIa結合活性が低下した変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも1つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのヒトFcγRIIa(H型)結合活性を測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含むポリペプチドと比較してヒトFcγRIIa(H型)結合活性が低下した変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも1つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのヒトFcγRIIa(R型)結合活性を測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含むポリペプチドと比較してヒトFcγRIIa(R型)結合活性が低下した変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(a)親Fc領域を含むポリペプチドを調製する工程;
(b)ポリペプチド内の親Fc領域に、少なくとも2つのアミノ酸改変を導入する工程;
(c)親Fc領域を含むポリペプチドおよび工程(b)におけるFc領域を含むポリペプチドのpIを測定する工程;ならびに
(d)親Fc領域を含む対応するポリペプチドと比較してpIが上昇した変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
(e)動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、およびヒトにおいて、親Fc領域を含むポリペプチドおよび変異Fc領域を含むポリペプチドを投与した後の、血漿中の抗原の薬物動態を評価する工程;ならびに
(f)親Fc領域を含むポリペプチドと比較して血漿からの抗原消失の能力が増強された変異Fc領域を含むポリペプチドを選択する工程。
本明細書で提供される抗ミオスタチン抗体は、当該技術分野において知られている種々の測定法によって、同定され、スクリーニングされ、または物理的/化学的特性および/または生物学的活性について明らかにされてもよい。
一局面において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット、BIACORE(登録商標)等の公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。一局面において、本発明の変異Fc領域を含むポリペプチドは、例えばBIACORE(登録商標)等の公知の方法によって、そのFc受容体結合活性に関して試験される。
一局面において、生物学的活性を有する抗ミオスタチン抗体を同定するための測定法が提供される。生物学的活性は、例えば、ミオスタチンの活性化を阻害する、潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンの遊離を阻止する、潜在型ミオスタチンのタンパク質分解性切断を阻害する、潜在型ミオスタチンへのプロテアーゼの接近を阻止することなどを含んでよい。また、このような生物学的活性をインビボおよび/またはインビトロで有する抗体が、提供される。特定の態様において、本発明の抗体は、このような生物学的活性について試験される。
いくつかの態様において本発明は、1つまたは複数の細胞傷害剤(例えば化学療法剤または化学療法薬、増殖阻害剤、毒素(例えば細菌、真菌、植物もしくは動物起源のタンパク質毒素、酵素的に活性な毒素、もしくはそれらの断片)または放射性同位体)にコンジュゲートされた本明細書の抗ミオスタチン抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗ミオスタチン抗体のいずれも、生物学的サンプルにおけるミオスタチンの存在を検出するのに有用である。本明細書で用いられる用語「検出」は、定量的または定性的な検出を包含する。特定の態様において、生物学的サンプルは、細胞または組織、例えば、血清、全血、血奬、生検試料、組織試料、細胞懸濁液、唾液、痰、口腔液、脳脊髄液、羊水、腹水、乳汁、初乳、乳腺分泌物、リンパ液、尿、汗、涙液、胃液、関節液、腹水、眼液、または粘液を含む。
本明細書に記載の抗ミオスタチン抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有する抗体を、1つまたは複数の任意の薬学的に許容される担体 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。
本明細書で提供される抗ミオスタチン抗体のいずれも、治療的な方法において使用されてよい。同様に、本明細書で提供される変異Fc領域を含むポリペプチドのいずれも、治療的な方法において使用されてよい。
本発明の別の局面において、上述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な器材を含んだ製品が、提供される。製品は、容器、および当該容器上のラベルまたは当該容器に付属する添付文書を含む。好ましい容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器類は、ガラスやプラスチックなどの、様々な材料から形成されていてよい。容器は組成物を単体で保持してもよいし、症状の治療、予防、および/または診断のために有効な別の組成物と組み合わせて保持してもよく、また、無菌的なアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことのできるストッパーを有する静脈内投与用溶液バッグまたはバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの有効成分は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選ばれた症状を治療するために使用されるものであることを示す。さらに製品は、(a)第一の容器であって、その中に収められた本発明の抗体を含む組成物を伴う、第一の容器;および、(b)第二の容器であって、その中に収められたさらなる細胞傷害剤またはそれ以外で治療的な剤を含む組成物を伴う、第二の容器を含んでもよい。本発明のこの態様における製品は、さらに、組成物が特定の症状を治療するために使用され得ることを示す、添付文書を含んでもよい。あるいはまたは加えて、製品はさらに、注射用制菌水 (BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第二の(または第三の)容器を含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどの、他の商業的観点またはユーザの立場から望ましい器材をさらに含んでもよい。
ヒト、カニクイザル、およびマウスのミオスタチン潜在型および成熟型の発現および精製
ヒト潜在型(latent)ミオスタチン(本明細書においてヒトミオスタチン潜在型としても記載される)(配列番号:1)をFreeStyle293-F細胞(FS293-F細胞)(Thermo Fisher, Carlsbad, CA, USA)を用いて一過性に発現させた。発現させたヒトミオスタチン潜在型を含む馴化培地をpH6.8に酸性化し、1/2体積のmilliQ水で希釈した後、QセファロースFFアニオン交換カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライした。フロースルー画分をpH5.0に調整し、SPセファロースHPカチオン交換カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライした後、NaCl勾配で溶出した。ヒトミオスタチン潜在型を含む画分を回収し、次に1x PBSで平衡化したSuperdex 200ゲル濾過カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)に供した。ヒトミオスタチン潜在型を含む画分をプールし、-80℃で保存した。
抗潜在型ミオスタチン抗体の同定
抗潜在型ミオスタチン抗体を以下のとおり調製、選択、およびアッセイした。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定
(HEK Blueアッセイ(BMP1活性化))
レポーター遺伝子アッセイを用いて、活性型ミオスタチンの生物学的活性をインビトロで評価した。Smad3/4-結合因子(SBE)誘導型SEAPレポーター遺伝子を発現するHEK-Blue(商標)TGF-β細胞(Invivogen)は、アクチビン1型および2型受容体の活性化をモニターすることによって生理活性のあるミオスタチンを検出することを可能にする。活性型ミオスタチンは、細胞上清中に分泌されるSEAPの産生を刺激する。分泌されたSEAPの量は、QUANTIBlue(商標)(Invivogen)を使用して評価する。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定(HEK Blueアッセイ(自発的活性化))
ヒト、カニクイザル、またはマウス潜在型ミオスタチンを、抗潜在型ミオスタチン抗体と共に37℃で一晩インキュベートし、サンプル混合物をHEK-Blue(商標)TGF-β細胞に移した。24時間のインキュベーション後、細胞上清をQUANTIBlue(商標)と混合し、620nmでの光学密度を比色プレートリーダーで測定した。図2に示すように、潜在型からの活性ミオスタチンの遊離が37℃でのインキュベーション後に検出された。モノクローナル抗体MST1032-G1mの存在下では、ミオスタチンの活性化が阻害され、それにより細胞上清中でより低いSEAPレベルが検出された。MST1032-G1mは潜在型ミオスタチンの自発的活性化を阻害し、ヒト、カニクイザル、およびマウスの潜在型ミオスタチンに対してほぼ同等の阻害活性を示した。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定(ELISA)
コーティングされていないELISAプレート(NUNC-IMMUNOプレートMAXISORP表面, Nalge Nunc International)を、20μLの50nMストレプトアビジン(GenScript)で1時間室温でコーティングした。次にプレートをPBSTで3回洗浄し、50μLの20% Blocking One(Nacalai Tesque)で一晩ブロッキングした。翌日、各プレートのそれぞれのウェルを、ビオチン化した成熟型ミオスタチン、ビオチン化したヒトもしくはマウスの潜在型ミオスタチン、またはビオチン化した組換えマウスミオスタチンプロペプチド-Fcキメラタンパク質(R&D Systems)と共に、4nM/well/20μLで2時間インキュベートした。洗浄後、20μLの抗体サンプルをウェルに添加し、プレートを1時間静置した。プレートを洗浄し、HEPES緩衝生理食塩水で希釈した20μLの抗ヒトIgG-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Abcam)を添加し、プレートをさらに1時間静置した。次にプレートを再度洗浄し、50μL ABTS(KPL)を各ウェルに添加し、プレートを1時間インキュベートした。比色プレートリーダーにてシグナルを405 nmで検出した。結合実験の結果を図3に示す。MST1032-G1mは、潜在型ミオスタチン(すなわち、成熟型ミオスタチンとプロペプチドの非共有結合性複合体)およびプロペプチドに結合したが、成熟型ミオスタチンには結合しなかった。これらの結果は、MST1032-G1mがミオスタチンプロペプチド(例えば、プロペプチド部分)には特異的に結合するが、活性ミオスタチン(例えば成熟領域)には結合しないことを示す。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定(ウェスタンブロット)
マウス潜在型ミオスタチンを、組換えヒトBMP1(R&D Systems)と共に、MST1032-G1m有りまたは無しで37℃で一晩インキュベートした。サンプルを4x還元SDS-PAGEサンプルバッファー(Wako)と混合し、95℃で5分間加熱した後、ロードしてSDSゲル電気泳動を行った。Trans-Blot(登録商標)Turbo(商標)Transfer System(Bio-rad)によりタンパク質をメンブレンに転写した。ヒツジ抗マウスGDF8プロペプチド抗体(R&D Systems)を使用し、これを次に抗ヒツジIgG-HRP(Santa Cruz)で検出することによって、ミオスタチンプロペプチドを検出した。メンブレンをECL基質とインキュベートし、ImageQuant LAS 4000(GE Healthcare)を用いて画像化した。図4に示すとおり、BMP1によるプロペプチド切断はMST1032-G1mにより阻害された。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定(BIACORE(登録商標))
ヒト、カニクイザル(cyno)、およびマウス潜在型ミオスタチンに対する抗潜在型ミオスタチン抗体の速度論的パラメータを、BIACORE(登録商標)T200機器(GE Healthcare)を用いて、37℃でpH7.4にて評価した。ProA/G(Pierce)を、アミンカップリングキット(GE Healthcare)を用いてCM4チップの全てのフローセル上に固定化した。抗潜在型ミオスタチン抗体および分析物をACES pH7.4(20 mM ACES, 150 mM NaCl, 1.2 mM CaCl2, 0.05% Tween 20, 0.005% NaN3)中で調製した。抗体をProA/Gによりセンサー表面上にキャプチャーさせた。抗体のキャプチャーレベルは、概して150~220共鳴単位(RU)であった。次に、ヒト、カニクイザル、またはマウス潜在型ミオスタチンを、2倍段階希釈により調製した3.125~50 nMの濃度で注入し、続いて解離させた。センサー表面は25 mM NaOHで再生させた。データをBIACORE(登録商標)T200 Evaluationソフトウェア, バージョン2.0(GE Healthcare)を用いて処理し、1:1結合モデルにフィッティングすることにより、速度論的パラメータを決定した。センサーグラムを図5に示す。結合速度(ka)、解離速度(kd)、および結合アフィニティ(KD)を表3に示す。MST1032-G1mのヒト、カニクイザル、マウス潜在型ミオスタチンに対する速度論的パラメータは同等であった。
抗潜在型ミオスタチン抗体のヒト化
抗体可変領域のアミノ酸残基は、Kabat(Kabat et al., Sequence of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))に従いナンバリングする。
pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体の作製
pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体を作製するため、モノクローナル抗体MS1032LO00-SG1の全てのCDRについてヒスチジンスキャニング変異導入を行った。CDRの各アミノ酸を、In-Fusion HD Cloning Kit(Clontech Inc.またはTakara Bio company)を製造者の指示に従って使用して個々にヒスチジンに変異させた。各変異体が正しく変異したことをシーケンシングにより確認した後、上記の方法により変異体を一過性に発現させ精製した。全てのヒスチジン置換変異体を、上記の方法に対して改変されたBIACORE(登録商標)アッセイにより評価した。簡単に述べると、BIACORE(登録商標)測定法に、pH5.8での追加の解離段階(dissociation phase)を、pH7.4での解離段階の直後に組み入れた。これは、pH7.4で形成された複合体からの抗体(Ab)と抗原(Ag)との間のpH依存的解離を、pH5.8での対応する解離に対して評価するためのものである。pH5.8での解離速度は、Scrubber 2.0(BioLogic Software)カーブフィッティングソフトウェアを用いてデータを処理し、フィッティングを行うことによって決定した。
pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体のアフィニティの改善
pH7.4でのアフィニティおよび/またはインビトロ阻害活性を改善する変異を同定するために、実施例9で作製した少なくとも一つの変異体をテンプレートとして使用し、重鎖および軽鎖それぞれについて500を超える変異体を作製した。これらの変異体は、CDRにおける各アミノ酸が、元のアミノ酸とシステインを除く18種の他のアミノ酸に置換されている。ヒト潜在型ミオスタチンへの変異体の結合能を、BIACORE(登録商標)4000 機器(GE Healthcare)を用いてpH7.4において37℃で評価した。FS293-F細胞における変異体を含む培養上清を、10mg/ml BSAおよび0.1mg/mlカルボキシメチルデキストラン(CMD)を含むACES pH7.4バッファーで調製した。各抗体を、キャプチャーレベルがおよそ200RUに達するまでフローセル上にキャプチャーさせた。次に、25 nMヒト潜在型ミオスタチンをフローセル上に注入した。BIACORE(登録商標)アッセイに、pH5.8での追加の解離段階を、pH7.4での解離段階の直後に組み入れた。この追加の解離段階は、pH7.4で形成した複合体からの抗体(Ab)と抗原(Ag)との間のpH依存的解離を評価するものである。フローセル表面は、25 mM NaOHで再生させた。速度論的パラメータをBIACORE(登録商標)4000 Evaluationソフトウェア, バージョン2.0(GE Healthcare)を用いて決定した。pH5.8での追加の解離の解析は、Scrubber2(BioLogic Software)を用いて行った。
pH依存性MS1302変異体の特徴決定
(HEK Blueアッセイ(BMP1および自発的活性化))
全ての実験の設定は実施例3および4と同様とした。図8に示すとおり、全ての変異体がMS1032LO00-SG1と同等のヒト潜在型ミオスタチンに対する阻害活性を示した。
pH依存性MS1302変異体の特徴決定(BIACORE(登録商標))
全ての実験の設定は、測定をACES pH7.4の条件に加えてACES pH5.8バッファーにおいても行った点を除いては、実施例7と同様とした。一部の抗体はヒト潜在型ミオスタチンに対してのみ測定した。抗体キャプチャーレベルは、アビディティおよびアフィニティアッセイについてそれぞれ185 RUおよび18.5 RUを目標とした。速度論的パラメータを、BIACORE(登録商標)T200 Evaluationソフトウェア, バージョン2.0(GE Healthcare)を用いた1:1結合フィッティングを使用して決定した。アビディティ条件でのヒト潜在型ミオスタチンに対する全抗体のセンサーグラムを図9に示し、異なる条件から計算されたka、kd、およびKDを表7~10に列記する。アビディティ条件下では、MS1032LO00-SG1を除くすべての抗体が中性pHよりも酸性pH下で速い解離速度を示した。アフィニティ条件下では、MS1032LO00-SG1を除くすべての抗体が酸性pH下で潜在型ミオスタチンとの微弱な相互作用を示したため、速度論的パラメータは決定されなかった。
マウスにおける、FcγR結合性を有する抗体とFcγR結合性が消失した抗体との血漿総ミオスタチン濃度の比較
C.B-17 SCIDマウスを用いたインビボ試験
C.B-17 SCIDマウス(In Vivos, Singapore)において、抗潜在型ミオスタチン抗体を投与した際の内因性ミオスタチンの蓄積をインビボで評価した。抗潜在型ミオスタチン抗体(3 mg/ml)を10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。投与の5分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血液を採取した。採取した血液を直ちに14,000 rpm、4℃で10分間遠心分離して血漿を分離した。分離した血漿は測定まで-80℃以下で保存した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体はMS1032LO00-SG1およびMS1032LO00-F760であった。
マウス血漿中の総ミオスタチンの濃度をECLにより測定した。抗成熟型ミオスタチン固定プレートを、抗成熟型ミオスタチン抗体RK35(WO 2009/058346に記載される)をMULTI-ARRAY 96ウェルプレート(Meso Scale Discovery)に分注することにより調製し、4℃で一晩インキュベートした。成熟型ミオスタチン検量線サンプルおよび40倍以上に希釈したマウス血漿サンプルを調製した。サンプルを酸性溶液(0.2 M グリシン-HCl, pH2.5)中で混合し、成熟型ミオスタチンをその結合タンパク質(プロペプチドなど)から解離させた。続いて、サンプルを抗成熟型ミオスタチン固定プレートに添加し、室温で1時間結合させた後に洗浄した。次に、SULFO TAGで標識した抗成熟型ミオスタチン抗体RK22(WO 2009/058346に記載される)を加え、プレートを室温で1時間インキュベートした後に洗浄した。Read Buffer T (x4)(Meso Scale Discovery)を直ちにプレートに添加し、シグナルをSECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)で検出した。成熟型ミオスタチン濃度を解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を使用して検量線のレスポンスに基づいて計算した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体の静脈内投与後の血漿総ミオスタチン濃度の経時変化を図10に示す。
抗体MS1032LO00-F760の投与後、28日目の血漿総ミオスタチン濃度は、5分における血漿総ミオスタチン濃度と比較して248倍蓄積した。これに対し、MS1032LO00-SG1の投与後、28日目の血漿総ミオスタチン濃度は、5分における血漿総ミオスタチン濃度と比較して37倍蓄積した。FcγR結合性により、MS1032LO00-F760(サイレントFc)とMS1032LO00-SG1との間で28日目における血漿総ミオスタチン濃度に約7倍の差が見られた。ヒト可溶型IL-6R(hsIL-6R)においては、WO 2013/125667に記載されるとおり、抗hsIL-6R抗体-F760(サイレントFc)と-SG1との間で血漿hsIL-6R濃度に有意差は見られなかった。hsIL-6Rは単量体抗原であるから、抗体-hsIL-6R複合体は1つのFcしか含まない。したがって、WO 2013/125667における結果は、1つのFcを有する抗体-抗原複合体は、細胞による免疫複合体の取り込みを促進するような、インビボでのFcγRへの有意な結合性を有しないことを示唆している。一方、多量体抗原(ミオスタチンなど)の場合、抗体は大きな免疫複合体を形成することができ、抗体-抗原複合体は2つより多くのFcを含む。したがって、FcγRに対する強いアビディティ結合により、F760とSG1との間で血漿抗原濃度に有意な差が見られ得る。この結果は、MST1032がミオスタチンと2つより多くの抗体を含む大きな免疫複合体を形成することができることを示唆する。
マウスにおける、非pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体とpH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体との血漿総ミオスタチン濃度の比較
C.B-17 SCIDマウスを用いたインビボ試験
実施例13に記載されるとおりに、C.B-17 SCIDマウス(In Vivos, Singapore)において抗潜在型ミオスタチン抗体を投与した後の内因性マウスミオスタチンのインビボでの蓄積を評価した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体はMS1032LO01-SG1およびMS1032LO01-F760であった。
実施例13に記載されるとおりに、マウス血漿中の総ミオスタチン濃度をECLにより測定した。この方法により測定された、抗潜在型ミオスタチン抗体の静脈内投与後の血漿総ミオスタチン濃度の経時変化を図11に示す。
pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体(MS1032LO01-SG1およびMS1032LO01-F760)をインビボで試験し、血漿総ミオスタチン濃度の比較を行った。実施例13に記載されるMS1032LO00-SG1およびMS1032LO00-F760投与後の総ミオスタチン濃度測定結果も図11に示す。MS1032LO00は非pH依存性抗体であり、MS1032LO01はpH依存性抗体である。図11に示されるとおり、MS1032LO01-F760の投与後の総ミオスタチン濃度は、pH依存的結合により、MS1032LO00-F760と比較して減少した。さらに、MS1032LO01-SG1の投与後の総ミオスタチン濃度は、pH依存的結合およびFcγR結合による細胞取り込みの増加により、MS1032LO00-SG1のそれと比較して劇的に減少した。MS1032LO01-SG1は、「スイーピング抗体」として血漿からのミオスタチンのクリアランスを増強する優れた特性を有することが期待される。
ヒトおよびマウス潜在型GDF11の発現および精製
N末端にFlagタグを有するヒトGDF11(本明細書においてFlag-hGDF11、ヒト潜在型GDF11、hGDF11、またはヒトGDF11とも記載される、配列番号:85)を、FreeStyle293-F細胞(Thermo Fisher)を用いて一過性に発現させた。Flag-hGDF11を発現する馴化培地を、抗Flag M2アフィニティ樹脂(Sigma)を充填したカラムにアプライし、Flagペプチド(Sigma)で溶出した。Flag-hGDF11を含む画分を回収し、続いて1x PBSで平衡化したSuperdex 200ゲル濾過カラム(GE healthcare)に供した。次に、Flag-hGDF11を含む画分をプールし、-80℃で保存した。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定(ELISA)
コーティングされていないELISAプレート(NUNC-IMMUNOプレートMAXISORP表面, Nalge Nunc International)を、20μLの50nMストレプトアビジン(GenScript)で2時間室温でコーティングした。次にプレートをPBSTで3回洗浄し、50μLの20% Blocking One (Nacalai Tesque)で一晩ブロッキングした。翌日、プレートの各ウェルを、ビオチン化したヒト潜在型ミオスタチンと2nM/well/20μLで、またはビオチン化したヒト潜在型GDF11と20nM/well/20μLで、2時間インキュベートした。洗浄後、20μLの抗体サンプルをウェルに添加し、プレートを1時間静置した。プレートを洗浄し、HEPES緩衝化生理食塩水で希釈した20μLの抗ヒトIgG-西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Abcam)を加え、プレートをさらに1時間静置した。ウェルを再度洗浄した後、50μLのABTS(KPL)を各ウェルに添加し、プレートを1時間インキュベートした。比色プレートリーダーにおいて、405 nmにてシグナルを検出した。結合実験の結果を図12に示す。MST1032-G1mは、潜在型ミオスタチン(すなわち、成熟型ミオスタチンとプロペプチドの非共有結合性複合体)に結合したが、hGDF11には結合しなかった。これらの結果は、MST1032-G1mがミオスタチンには特異的に結合するが、hGDF11には結合しないことを示す。
抗潜在型ミオスタチン抗体の特徴決定
(HEK Blueアッセイ(BMP1および自発的活性化))
レポーター遺伝子アッセイを用いて、活性型GDF11の生物学的活性をインビトロで評価した。Smad3/4-結合因子(SBE)誘導型SEAPレポーター遺伝子を発現するHEK-Blue(商標)TGF-β細胞(Invivogen)は、アクチビン1型および2型受容体の活性化をモニターすることによって生理活性のあるGDF11を検出することを可能にする。活性型GDF11は、SEAPの産生および細胞上清への分泌を刺激する。次に、分泌されたSEAPの量をQUANTIBlue(商標)(Invivogen)を使用して評価する。
スイーピング効果を増強するためのMS1032変異体のさらなる最適化
pH依存性抗体であるMS1032LO01-SG1がマウスにおいて優れた効力を示したので、pH依存性の増大、細胞内への取り込みの増強、安定性の増大等のために、抗体CDRへ変異を導入することによりまたはフレームワーク領域を改変することによりさらなる最適化を行った。1000を超える変異体を、上記のBIACORE(登録商標)および/またはHEK Blueアッセイで評価し、MS1032LO06-SG1、MS1032LO07-SG1、MS1032LO10-SG1、MS1032LO11-SG1、MS1032LO12-SG1、MS1032LO18-SG1、MS1032LO19-SG1、MS1032LO21-SG1、MS1032LO23-SG1、MS1032LO24-SG1、MS1032LO25-SG1、およびMS1032LO26-SG1を作製した。これらの作成した抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を表11に示す。
HEK Blueアッセイにおける、さらに最適化した変異体の中和活性の評価
我々は、MS1032LO06-SG1、MS1032LO07-SG1、MS1032LO10-SG1、MS1032LO11-SG1、MS1032LO12-SG1、MS1032LO18-SG1、MS1032LO19-SG1、MS1032LO21-SG1、MS1032LO23-SG1、およびMS1032LO25-SG1のヒト潜在型ミオスタチンに対する中和活性を、実施例3に記載されるとおりに評価した。図14に示すとおり、全ての変異体がMS1032LO01-SG1と同等の活性を示した。
非pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体と種々のpH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体との、マウスにおける血漿総ミオスタチン濃度の比較
C.B-17 SCIDマウスを用いたインビボ試験
C.B-17 SCIDマウス(In Vivos, Singapore)において、抗潜在型ミオスタチン抗体を投与した際の内因性ミオスタチンの蓄積をインビボで評価した。抗潜在型ミオスタチン抗体(3mg/ml)を10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。投与の5分後、7時間後、1日後、2日後、3日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血液を採取した。採取した血液を直ちに14,000 rpm、4℃で10分間遠心分離して血漿を分離した。分離した血漿は測定まで-80℃以下で保存した。試験した抗潜在型ミオスタチン抗体はMS1032LO00-SG1、MS1032LO01-SG1、MS1032LO06-SG1、MS1032LO11-SG1、MS1032LO18-SG1、MS1032LO19-SG1、MS1032LO21-SG1、およびMS1032LO25-SG1であった。
マウス血漿中の総ミオスタチンの濃度をECLにより測定した。抗成熟型ミオスタチン固定プレートを、ビオチン化した抗成熟型ミオスタチン抗体RK35(WO 2009/058346に記載される)をMULTI-ARRAY 96ウェルストレプトアビジンプレート(Meso Scale Discovery)に分注することにより調製し、ブロッキングバッファー中で2時間室温でインキュベートした。成熟型ミオスタチン検量線サンプルおよび40倍以上に希釈したマウス血漿サンプルを調製した。サンプルを酸性溶液(0.2 M グリシン-HCl, pH2.5)中で混合し、成熟型ミオスタチンをその結合タンパク質(プロペプチドなど)から解離させた。続いて、サンプルを抗成熟型ミオスタチン固定プレートに添加し、室温で1時間結合させた後に洗浄した。次に、SULFO TAGで標識した抗成熟型ミオスタチン抗体RK22(WO 2009/058346に記載される)を加え、プレートを室温で1時間インキュベートした後に洗浄した。Read Buffer T (x4)(Meso Scale Discovery)を直ちにプレートに添加し、シグナルをSECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)で検出した。成熟型ミオスタチン濃度を解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を使用して検量線のレスポンスに基づいて計算した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体の静脈内投与後の血漿中総ミオスタチン濃度の経時変化を図15に示す。
マウスにおけるミオスタチン蓄積に対するpH依存性の効果を、非pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体(MS1032LO00-SG1)および種々のpH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体(MS1032LO01-SG1、MS1032LO06-SG1、MS1032LO11-SG1、MS1032LO18-SG1、MS1032LO19-SG1、MS1032LO21-SG1、およびMS1032LO25-SG1)を用いて比較した。pH依存性の導入は、SCIDマウスの血漿からのミオスタチンのクリアランスを有意に促進した。図15に示すとおり、pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体(MS1032LO01-SG1、MS1032LO06-SG1、MS1032LO11-SG1、MS1032LO18-SG1、MS1032LO19-SG1、MS1032LO21-SG1、およびMS1032LO25-SG1)は、非pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体(MS1032LO00-SG1)と比較して、28日目においてミオスタチン蓄積を低減することができた。
非pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体と、pHおよびFcの両方を改変した抗潜在型ミオスタチン抗体の、カニクイザルにおける血漿総ミオスタチン濃度の比較
カニクイザルを用いたインビボ試験
カンボジア由来の2~4歳のMacaca fascicularis(カニクイザル)(Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd., 日本)における、抗潜在型ミオスタチン抗体を投与した際の内因性ミオスタチンの蓄積をインビボで評価した。30 mg/kgの用量レベルを、使い捨てシリンジ、延長チューブ、留置針、および注入ポンプを使用して、前腕の橈側皮静脈に注入した。投与スピードは1頭につき30分とした。投与開始前、ならびに投与終了の5分後、7時間後、および1、2、3、7、14、21、28、35、42、49、56日後、または投与終了の5分後、2、4、7時間後、および1、2、3、7、14、21、28、35、42、49、56日後のいずれかで血液を採取した。血液はヘパリンナトリウムを含むシリンジで大腿静脈から採取した。血液は直ちに氷上で冷却し、4℃、1700×gで10分間の遠心分離により血漿を得た。血漿サンプルは測定まで超低温フリーザー内(許容範囲:-70℃以下)で保存した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体は、MS1032LO00-SG1、MS1032LO06-SG1012、MS1032LO06-SG1016、MS1032LO06-SG1029、MS1032LO06-SG1031、MS1032LO06-SG1033、およびMS1032LO06-SG1034(本明細書において、SG1012、SG1016、SG1029、SG1031、SG1033、およびSG1034は、後述のとおりにSG1に基づいて構築した重鎖定常領域である)であった。
サル血漿中の総ミオスタチン濃度を実施例20に記載されるとおりにECLにより測定した。この方法により測定された、抗潜在型ミオスタチン抗体の静脈内投与後の血漿総ミオスタチン濃度の経時変化を図16に示す。
ビオチン化した薬物をMULTI-ARRAY 96-ウェルストレプトアビジンプレート(Meso Scale Discovery)にコーティングし、low crossバッファー(Candor)中で室温で2時間インキュベートした。サル血漿サンプルをlow crossバッファーで20倍に希釈し、プレートに添加した。サンプルを4℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄し、SULFO TAGで標識した抗サルIgG二次抗体(Thermo Fisher Scientific)を添加した。室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した。Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を直ちにプレートに添加し、SECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)を用いてシグナルを検出した。
カニクイザルにおいて、非pH依存性抗体(MS1032LO00-SG1)の投与により、28日目においてミオスタチン濃度がベースラインから少なくとも60倍上昇した。28日目において、pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体MS1032LO06-SG1012およびMS1032LO06-SG1033は、ベースラインからそれぞれ3倍および8倍の上昇をもたらした。強いスイーピングは、主にカニクイザルFcγRIIbに対するアフィニティの増強によってもたらされた。28日目において、pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体MS1032LO06-SG1029、MS1032LO06-SG1031、およびMS1032LO06-SG1034は、ベースライン下にまで抗原を除去することができた。MS1032LO06-SG1029、MS1032LO06-SG1031、およびMS1032LO06-SG1034の強いスイーピングの理由は、抗体の正電荷クラスターの増大による細胞内への非特異的取り込みの増大と、FcγRへの結合性の増強によるFcγRを介した細胞取り込みの増大である。
抗潜在型ミオスタチン抗体のエピトープマッピング
対応する結合エピトープをマッピングするために、さらなる抗ヒト潜在型ミオスタチン抗体を作製した。2匹のNZWウサギを、実施例2に記載されるとおりに免疫化し、採取を行った。同定された1760種の抗体産生B細胞株を、ヒト潜在型ミオスタチンのBMP1を介した活性化を阻害する能力についてさらにスクリーニングした。簡単に述べると、分泌された抗体を含むB細胞上清を、組換えヒトBMP1(R&D Systems)の存在下でヒト潜在型ミオスタチンと共に37℃で一晩インキュベートした。50μLの反応混合物を、抗成熟型ミオスタチン抗体RK35(WO 2009/058346に記載されている)でコーティングしたMeso Scale Discovery MULTI-ARRAY 96-ウェルプレートに移した。振盪しながら室温で1時間インキュベートした後、プレートをビオチン化抗成熟型ミオスタチン抗体RK22(WO 2009/058346に記載されている)と共に、続いてSULFOタグ化したストレプトアビジンと共に、インキュベートした。次にRead Buffer T (x4)(Meso Scale Discovery)をプレートに添加し、SECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)によりECLシグナルを検出した。様々なレベルの中和活性を示す94株を、下流の分析のために選択した(MST1495-MST1588)。これらの選択した株の可変領域を、重鎖定常領域F1332m配列(配列番号:193)を有する発現ベクターを使用したことを除いては実施例2に記載されるとおりにしてクローニングした。
新規FcγRIIb増強Fc変異体の開発
本実施例では、ミオスタチンのクリアランスを増強するFc改変について例証する。
WO 2012/115241に開示されるヒトFcγRIIb増強変異体(本明細書において、「FcγRIIb増強」とは「FcγRIIb結合活性が増強された」の意味である)の重鎖遺伝子を、M103205H795-SG1 と命名したMS1032LO06-SG1 の重鎖(VH, 配列番号:86; CH, 配列番号:9)において、EUナンバリングの位置238におけるProをAspに置換することにより、生成した。得られた重鎖をM103205H795-MY009と称する(VH, 配列番号:86; CH, 配列番号:252)。抗体軽鎖として、M103202L889-SK1(VL, 配列番号:96; CL, 配列番号:10)を使用した。組換え抗体を実施例30に示す方法に従い発現させた。
理想的には、新規のFc変異体は、ヒトおよびカニクイザルFcγRIIbの両方に対して選択的に結合性が増強しており、他の活性なFcγRに対して結合性が減少しているべきである。しかし、カニクイザルFcγRIIbにおいて推定されるFc結合残基はカニクイザルFcγRIIaのいずれのアロタイプとも完全に同じであることから(図19)、カニクイザルFcγRIIaと比較してカニクイザルFcγRIIbの結合を選択的に増強させることは理論的に不可能である。したがって、新規のFc変異体は、ヒトFcγRIIb、カニクイザルFcγRIIb、およびカニクイザルFcγRIIaに対して選択的に結合性が増強しているべきである。
全ヒトFcγRトランスジェニックマウスにおける、FcγRIIb増強Fc変異体を用いたミオスタチンクリアランスの評価
全てのマウスFcγRを欠損させ、導入遺伝子としてコードされたヒトFcγRをマウスゲノムに挿入したマウス(Proc. Natl. Acad. Sci., 2012, 109, 6181)において、実施例23で構築したFcγRIIb増強Fc変異体によるミオスタチンクリアランス効果を評価した。このマウスは、可溶性抗原のクリアランスに対するヒトFcγRIIbへのアフィニティ増強の効果がマウスにおいて評価できるように、マウスの全FcγRがヒトのものに置換されている。さらに、pI上昇置換を、実施例23で構築したFcγRIIb増強Fc変異体と組み合わせて評価した。
試験した8抗体とその結合プロファイルを表24にまとめた。重鎖であるMS103205H795-PK2は、MS103205H795-MY101にpI上昇置換(S400R/D413K)を導入することにより作製した。MS103205H795-MY351、MS103205H795-MY344、MS103205H795-MY335は、別のpI上昇置換(Q311R/D413K)をMS103205H795-MY201、MS103205H795-MY205、MS103205H795-MY265にそれぞれ導入することにより作製した。全てのMS1032LO06変異体は、実施例23に示す方法に従いM103202L889-SK1を軽鎖として用いて発現させ、それらのヒトおよびカニクイザルFcγRに対するアフィニティを実施例23の方法を用いて評価した。
全ヒトFcγRトランスジェニックマウスを用いたインビボ試験
全ヒトFcγRトランスジェニックマウスにおいて抗潜在型ミオスタチン抗体とヒト潜在型ミオスタチンを同時投与した際の、ミオスタチンと抗潜在型ミオスタチン抗体の消失をインビボで評価した(図20および21)。抗潜在型ミオスタチン抗体(0.3 mg/ml)および潜在型ミオスタチン(0.05 mg/ml)を10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。抗薬物抗体を抑制するため、抗CD4抗体(1 mg/ml)を10 ml/kgの用量で尾静脈に3回(10日毎)投与した。投与の5分後、15分後、1時間後、4時間後、7時間後、1日後、2日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血液を採取した。採取した血液を直ちに15,000 rpmで4℃で5分間遠心分離して血漿を分離した。分離した血漿は測定まで-20℃以下に保存した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体は、MS1032LO06-SG1、MS1032LO06-MY101、MS1032LO06-PK2、MS1032LO06-MY201、MS1032LO06-MY351、MS1032LO06-MY205、MS1032LO06-MY344、およびMS1032LO06-MY335であった。
マウス血漿中の総ミオスタチンの濃度をECLにより測定した。抗成熟型ミオスタチン抗体固定プレートを、抗成熟型ミオスタチン抗体RK35(WO 2009058346)をMULTI-ARRAY 96ウェルプレート(Meso Scale Discovery)に分注することにより調製し、4℃で一晩インキュベートした。成熟型ミオスタチン検量線サンプルおよび4倍以上に希釈したマウス血漿サンプルを調製した。サンプルを酸性溶液(0.2 M グリシン-HCl, pH2.5)中で混合し、成熟型ミオスタチンをその結合タンパク質(プロペプチドなど)から解離させた。続いて、サンプルを抗成熟型ミオスタチン抗体固定プレートに添加し、室温で1時間結合させた後に洗浄した。次に、BIOTIN TAGで標識した抗成熟型ミオスタチン抗体RK22(WO 2009/058346)を加え、プレートを室温で1時間インキュベートした後に洗浄した。次に、SULFO TAGで標識したストレプトアビジン(Meso Scale Discovery)を加え、プレートを室温で1時間インキュベートした後に洗浄した。Read Buffer T (x4)(Meso Scale Discovery)を直ちにプレートに添加し、シグナルをSECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)で検出した。成熟型ミオスタチン濃度を解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を使用して検量線のレスポンスに基づいて計算した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体および潜在型ミオスタチンの静脈内投与後の血漿総ミオスタチン濃度の経時変化を図20に示す。
マウス血漿中の抗潜在型ミオスタチン抗体濃度をLC/ESI-MS/MSにより測定した。検量標準の濃度は、マウス血漿中1.56 25、3.125、6.25、12.5、25、50、100、および200 μg/mLであった。3μLの検量標準および血漿サンプルを、50 μLのAb-Capture Mag(ProteNova)に加え、室温で2時間インキュベートさせた。その後、磁気ビーズをサンプルから回収し、0.05% Tween 20を含む10 mmol/L PBSの0.2 mLで2回洗浄した。続いて、Tween 20を確実に除去するために、磁気ビーズを10 mmol/L PBSで洗浄した。洗浄後、7.5 mol/L尿素、8 mmol/Lジチオスレイトール、および1 μg/mLリゾチーム(ニワトリ卵白)を含む50 mmol/L炭酸水素アンモニウム溶液25μLに磁気ビーズを懸濁し、懸濁サンプルを56℃で45分間インキュベートした。次に、500 mmol/Lヨードアセトアミド2 μLを添加し、サンプルを暗所で37℃で30分間インキュベートした。次に、0.67 μg/mLの生化学用リシルエンドペプチダーゼ(Wako)の50 mmol/L炭酸水素アンモニウム溶液150μLを添加することによりリシルエンドペプチダーゼ消化を行い、サンプルを37℃で3時間インキュベートした。続いて、10 μg/mLのシーケンシンググレード修飾トリプシン(Promega)を含む50 mmol/L炭酸水素アンモニウム溶液10 μLを加えてトリプシン消化を行った。サンプルを37℃で一晩、混合下で消化させ、5 μLの10%トリフルオロ酢酸を添加することにより反応停止させた。50μLの消化サンプルをLC/ESI-MS/MSによる解析に供した。LC/ESI-MS/MSは、2D I-class UPLC(Waters)を備えるXevo TQ-Sトリプル四重極装置(Waters)を使用して行った。抗潜在型ミオスタチン抗体に特異的なペプチドYAFGQGTK、および内部標準としてリゾチームに特異的なペプチドGTDVQAWIRを、選択反応モニタリング(SRM)によりモニターした。SRMトランジションは、抗潜在型ミオスタチン抗体については[M+2H]2+ (m/z 436.2)からy8イオン(m/z 637.3)、リゾチームについては[M+2H]2+ (m/z 523.3)からy8イオン(m/z 545.3)であった。内部検量線を、濃度に対してプロットしたピーク面積を用いた重み付き(1/xまたは1/x2)直線回帰により構築した。マウス血漿中の濃度を、解析ソフトウェアMasslynx Ver.4.1 (Waters)を用いて検量線から算出した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体および潜在型ミオスタチンの静脈内投与後の血漿中抗体濃度の経時変化を図21に示す。
MS1032LO06-SG1の投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して5倍減少した。対照的に、MS1032LO06-MY101、MS1032LO06-MY201、およびMS1032LO06-MY205の投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して28~200倍減少した。さらに、MS1032LO06-PK2、MS1032LO06-MY351、MS1032LO06-MY344、およびMS1032LO06-MY335の投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して361~419倍減少した。一方、各サンプリングポイントにおけるMS1032LO06-SG1の濃度と比較した各抗体濃度の差はおよそ2倍以内であり、pI変異体は血漿中からの抗体の消失を増加しなかった。ヒトFcγRIIb結合増強抗体およびpI上昇置換は共にミオスタチンの消失を増加させたが、抗体の消失は増加させなかった。
サルにおける、FcγRIIb増強Fc変異体を用いたミオスタチンクリアランスの評価
実施例23で作製したFc変異体のカニクイザルFcγRIIbへの結合の増強がミオスタチンの消失に与える影響を、カニクイザルにおいて評価した。また、pI上昇置換の組み合わせ効果も評価した。
試験した14抗体とその結合プロファイルを表25にまとめた。酸性pHでのFcRnへの結合が増強したFc変異体は、インビボでの抗体半減期が改善することが報告されている(J. Biol. Chem. 2006 281:23514-23524 (2006); Nat. Biotechnol. 28:157-159 (2010), Clin Pharm. & Thera. 89(2):283-290 (2011))。リウマチ因子へ結合することなく抗体半減期を改善するために、これらの置換をFcγRIIb増強およびpI上昇Fc変異体と組み合わせた。
カニクイザルを使用したインビボ試験
カンボジア由来の2~4歳のMacaca fascicularis(カニクイザル)(Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd., 日本)における、抗潜在型ミオスタチン抗体を投与した際の内因性ミオスタチンの蓄積をインビボで評価した。30 mg/kgの用量レベルを、使い捨てシリンジ、延長チューブ、留置針、および注入ポンプを使用して、前腕の橈側皮静脈に注入した。投与スピードは1頭につき30分とした。投与開始前、ならびに投与終了の5分後、7時間後、および1、2、3、7、14、21、28、35、42、49、56日後、または投与終了の5分後、2、4、7時間後、および1、2、3、7、14、21、28、35、42、49、56日後のいずれかで血液を採取した。血液はヘパリンナトリウムを含むシリンジで大腿静脈から採取した。血液は直ちに氷上で冷却し、4℃、1700×gで10分間の遠心分離により血漿を得た。血漿サンプルは測定まで超低温フリーザー内(許容範囲:-70℃以下)で保存した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体は、MS1032LO00-SG1、MS1032LO06-SG1012、MS1032LO06-SG1016、MS1032LO06-SG1029、MS1032LO06-SG1031、MS1032LO06-SG1033、およびMS1032LO06-SG1034(本明細書において、SG1012、SG1016、SG1029、SG1031、SG1033、およびSG1034は、後述のとおりにSG1に基づいて構築した重鎖定常領域である)であった。
サル血漿中の総ミオスタチン濃度を実施例20に記載されるとおりにECLにより測定した。この方法により測定された、抗潜在型ミオスタチン抗体の静脈内投与後の血漿総ミオスタチン濃度の経時変化を図22に示す。
ビオチン化した薬物をMULTI-ARRAY 96-ウェルストレプトアビジンプレート(Meso Scale Discovery)にコーティングし、low crossバッファー(Candor)中で室温で2時間インキュベートした。サル血漿サンプルをlow crossバッファーで20倍に希釈し、プレートに添加した。サンプルを4℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄し、SULFO TAGで標識した抗サルIgG二次抗体(Thermo Fisher Scientific)を添加した。室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄バッファーで3回洗浄した。Read Buffer T(×4)(Meso Scale Discovery)を直ちにプレートに添加し、SECTOR Imager 2400(Meso Scale Discovery)を用いてシグナルを検出した。
カニクイザルにおいて、非pH依存性抗体(MS1032LO00-SG1)の投与により、28日目においてミオスタチン濃度がベースラインから少なくとも60倍上昇した。28日目において、pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体MS1032LO06-SG1012およびMS1032LO06-SG1033は、ベースラインからそれぞれ3倍および8倍の上昇をもたらした。強いスイーピングは、主にカニクイザルFcγRIIbに対するアフィニティの増強によってもたらされた。28日目において、pH依存性抗潜在型ミオスタチン抗体MS1032LO06-SG1029、MS1032LO06-SG1031、およびMS1032LO06-SG1034は、ベースライン下にまで抗原を除去することができた。MS1032LO06-SG1029、MS1032LO06-SG1031、およびMS1032LO06-SG1034の強いスイーピングの理由は、抗体の正電荷クラスターの増大による細胞内への非特異的取り込みの増大と、FcγRへの結合性の増強によるFcγRを介した細胞取り込みの増大である。
ミオスタチンのクリアランスを増強するためのpI上昇置換のスクリーニング
ミオスタチンのクリアランスを増強するために、本実施例では抗体のFc部分におけるpI上昇置換を評価した。pIを上昇させるために抗体定常領域にアミノ酸置換を加える方法は特に限定されないが、例えば、WO 2014/145159に記載される方法によって実施することができる。可変領域の場合と同様に、定常領域に導入するアミノ酸置換は、負に荷電したアミノ酸(アスパラギン酸およびグルタミン酸など)の数を減少させつつ正に荷電したアミノ酸(アルギニンおよびリジンなど)を増加させるものであることが好ましい。さらに、アミノ酸置換は抗体定常領域の任意の位置に導入してもよく、単一のアミノ酸置換であっても複数のアミノ酸置換の組み合わせであってもよい。特に限定されないが、アミノ酸置換を導入する部位は、アミノ酸側鎖が抗体分子表面上に露出され得る位置であることが好ましい。特に好ましい例として、複数のアミノ酸置換の組み合わせを、抗体分子表面に露出され得るそのような位置に導入する方法が挙げられる。または、ここで導入される複数のアミノ酸置換は、構造的に互いに近接するように位置しているのが好ましい。さらに、特に限定されないが、本明細書において、導入される複数のアミノ酸置換は、好ましくは正に荷電するアミノ酸への置換であり、それにより構造的に近接する位置に複数の正電荷が存在する状態となることが好ましい。
試験した抗体を表26にまとめた。重鎖であるMS103205H795-SG141は、MS103205H795-SG1にpI上昇置換Q311R/D399Rを導入することにより作製した。その他の重鎖変異体も、表26に示される各置換をMS103205H795-SG1に導入することにより作製した。全てのMS1032LO06変異体を、軽鎖としてM103202L889-SK1と共に実施例30に示す方法に従い発現させた。
作製したFc領域変異体を含む抗体について、BIACORE(登録商標)T200(GE Healthcare)を使用して可溶性マウスFcγRIIと抗原抗体複合体との結合アッセイを行った。可溶性マウスFcγRIIを、当業者に公知の方法によりHisタグ化分子の形で作製した。マウスFcγRIIをキャプチャーするため、適切な量の抗His抗体を、His captureキット(GE Healthcare)を用いてアミンカップリング法によりSensor chip CM5(GE Healthcare)上に固定した。次に、抗体抗原複合体およびランニングバッファー(対照溶液として)を注入し、センサーチップ上にキャプチャーしたマウスFcγRIIと相互作用させた。ランニングバッファーとして、20 mM N-(2-アセトアミド)-2-アミノエタンスルホン酸, 150 mM NaCl, 1.2 mM CaCl2, および0.05% (w/v) Tween 20(pH7.4)を使用し、当該バッファーは可溶性マウスFcγRIIを希釈するためにも使用した。センサーチップを再生させるために、pH1.5の10 mM グリシン-HClを使用した。全ての測定は25℃で行った。解析は、測定によって得られたセンサーグラムから算出される結合(RU)に基づいて行い、SG1の結合量を1.00と定義した場合の相対値を示す。パラメータの算出には、BIACORE(登録商標)T100 Evaluation Software (GE Healthcare)を使用した。
ヒトFcγRIIb発現細胞株への細胞内取り込み速度を評価するため、以下のアッセイを実施した。ヒトFcγRIIbを恒常的に発現するMDCK(Madin-Darbyイヌ腎)細胞株を公知の方法により作製した。この細胞を使用して、抗原抗体複合体の細胞内取り込みを評価した。
ヒトFcRnトランスジェニックマウスを用いたインビボ試験
マウスFcRnをヒトFcRnに置換したヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける、抗潜在型ミオスタチン抗体と潜在型ミオスタチンを同時投与した際のミオスタチンおよび抗潜在型ミオスタチン抗体の消失をインビボで評価した。実験PK-2においては(図23に記載される)、抗潜在型ミオスタチン抗体(0.1 mg/ml)およびマウス潜在型ミオスタチン(0.05 mg/ml)を10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。実験PK-4においては(図24に記載される)、抗潜在型ミオスタチン抗体(0.3 mg/ml)、ヒト潜在型ミオスタチン(0.05 mg/ml)、およびヒト正常免疫グロブリン(CSL Behring AG)(100 mg/ml)を10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。実験PK-2においては、投与の5分後、15分後、1時間後、4時間後、7時間後、1日後、2日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に血液を採取した。実験PK-4においては、投与の5分後、1時間後、4時間後、7時間後、1日後、7日後、14日後、21日後、および30日後に血液を採取した。採取した血液は直ちに15,000 rpm、4℃で5分間遠心分離して血漿を分離した。分離した血漿は測定まで-20℃以下で保存した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体は、実験PK-2においてはMS1032LO06-SG1、MS1032LO06-P1375m、MS1032LO06-P1378m、MS1032LO06-P1383m、実験PK-4においてはMS1032LO06-P1375m、MS1032LO06-P1499mであった。
マウス血漿中の総ミオスタチン濃度を、実施例24に記載されるとおりにECLにより測定した(Ravetch PK)。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体と潜在型ミオスタチンの静脈内投与後の血漿中総ミオスタチン濃度の経時変化を図23Aおよび24Aに示す。
実験PK-2において、マウス血漿中の抗潜在型ミオスタチン抗体濃度をELISAにより測定した。抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp (Nalge Nunc International)上に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgG固定プレートを作製した。2.5、1.25、0.625、0.313、0.156、0.078、および0.039μg/mlの血漿濃度を有する検量線サンプル、および100倍以上に希釈したマウス血漿サンプルを調製した。次に、サンプルを抗ヒトIgG固定プレートに分注し、室温で1時間静置した。続いて、Goat Anti-Human IgG (γ鎖特異的) Biotin conjugate (Southern Biotech)を加え、室温で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80 (Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として使用して発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)で反応を停止した後、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は、解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を使用して、検量線の吸光度から算出した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体と潜在型ミオスタチンの静脈内投与後の血漿中抗体濃度の経時変化を図23Bに示す。
実験PK-2において、MS1032LO06-SG1の投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して12倍減少した。対照的に、実験PK-2において、MS1032LO06-P1375m、MS1032LO06-P1378m、およびMS1032LO06-P1383mの投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して26~67倍減少した。MS1032LO06-P1378mおよびMS1032LO06-P1383mの抗体濃度は、MS1032LO06-SG1の濃度と比較して3倍以上減少したが、MS1032LO06-SG1の濃度と比較した各サンプリングポイントにおけるMS1032LO06-P1375mの濃度の差は、実験PK-2において2倍以内であった。Q311R/D413Kのアミノ酸置換を含むpI変異体は、血漿からの抗体の消失を増加することなく血漿からのミオスタチンの消失の増加を示した。
FcγRIIb増強Fc変異体と組み合わせたpI上昇置換
他のpI上昇置換と組み合わせたFcγRIIb増強Fc変異体によるミオスタチンクリアランスの効果を、ヒトFcγRIIbトランスジェニックマウスにおいて評価した。ヒトFCGR2B遺伝子の全てのエキソンを含むBAC(細菌人工染色体)ベクターをC57BL/6Nの受精卵の前核に標準的な技法(例えば、J. Immunol., 2015 Oct 1; 195(7): 3198-205を参照)でマイクロインジェクションすることにより、ヒトFcγRIIbトランスジェニックマウスを作製した。エキソン1を標的とするよう設計したジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFNs)を用いて、マウスFcγRIIb欠損マウスを作製した。ヒトFcγRIIbトランスジェニックマウスをマウスFcγRIIb KOマウスと交配し、ヒト化FcγRIIbマウスを確立した。このマウスを使用して、可溶性抗原のクリアランスに対するヒトFcγRIIbへのアフィニティ増強とpIの上昇との組み合わせ効果を評価することができる。
試験した7抗体とその結合プロファイルを表27にまとめた。重鎖であるMS103205H795-MY352、MS103205H795-PK55、MS103205H795-PK56、MS103205H795-PK57は、pI上昇置換であるQ311R/D413R、Q311R/P343R、Q311R/P343R/D413R、Q311R/N384R/D413RをそれぞれMS103205H795-MY201に導入することにより作製した。全てのMS1032LO06変異体は、軽鎖としてM103202L889-SK1と共に実施例30に示す方法に従って発現させ、ヒトおよびカニクイザルFcγRに対するアフィニティを実施例23の方法を用いて評価した。
ヒトFcγRIIbトランスジェニックマウスを用いたインビボ試験
マウスFcγRIIをヒトFcγRIIbに置換したヒトFcγRIIbトランスジェニックマウスにおいて、抗潜在型ミオスタチン抗体とヒト潜在型ミオスタチンを同時投与した際のミオスタチンおよび抗潜在型ミオスタチン抗体の消失をインビボで評価した。抗潜在型ミオスタチン抗体(0.3 mg/ml)および潜在型ミオスタチン(0.05 mg/ml)を、10 ml/kgの単回用量で尾静脈に投与した。投与の5分後、1時間後、4時間後、7時間後、1日後、7日後、14日後、21日後、および28日後に、血液を採取した。採取した血液は直ちに4℃で5分間15,000 rpmで遠心分離して血漿を分離した。分離した血漿は測定まで-20℃以下で保存した。使用した抗潜在型ミオスタチン抗体は、MS1032LO06-SG1、MS1032LO06-MY201、MS1032LO06-MY351、MS1032LO06-MY352、MS1032LO06-PK55、MS1032LO06-PK56、およびMS1032LO06-PK57であった。
マウス血漿中総ミオスタチン濃度を、実施例24に記載されるとおりに電気化学発光(ECL)により測定した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体と潜在型ミオスタチンの静脈内投与後の血漿中総ミオスタチン濃度の経時変化を、図25に示す。
マウス血漿中の抗潜在型ミオスタチン抗体濃度をELISAにより測定した。抗ヒトIgG(γ鎖特異的)F(ab')2抗体断片(Sigma)をNunc-ImmunoPlate MaxiSorp (Nalge Nunc International)上に分注し、4℃で一晩静置して抗ヒトIgG固定プレートを作製した。2.5、1.25、0.625、0.313、0.156、0.078、および0.039μg/mlの血漿濃度を有する検量線サンプル、および100倍以上に希釈したマウス血漿サンプルを調製した。次に、サンプルを抗ヒトIgG固定プレートに分注し、室温で1時間静置した。続いて、Goat Anti-Human IgG (γ鎖特異的) Biotin conjugate (Southern Biotech)を加え、室温で1時間反応させた。その後、Streptavidin-PolyHRP80 (Stereospecific Detection Technologies)を添加して室温で1時間反応させ、TMB One Component HRP Microwell Substrate(BioFX Laboratories)を基質として使用して発色反応を行った。1N硫酸(Showa Chemical)で反応を停止した後、マイクロプレートリーダーで450nmの吸光度を測定した。マウス血漿中濃度は、解析ソフトウェアSOFTmax PRO(Molecular Devices)を使用して、検量線の吸光度から算出した。この方法で測定した、抗潜在型ミオスタチン抗体と潜在型ミオスタチンの静脈内投与後の血漿中抗体濃度の経時変化を図26に示す。
MS1032LO06-MY201の投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して8倍減少した。対照的に、MS1032LO06-PK57の投与後、7時間での血漿総ミオスタチン濃度は、5分での血漿総ミオスタチン濃度と比較して376倍減少した。その他の高pI変異体は、血漿からのミオスタチン消失の同様の増加を示した。28日での高pI変異体の抗体濃度は、MS1032LO06-SG1の抗体濃度と比較して2~3倍減少し、pI変異体は血漿からの抗体消失のわずかな増加を示した。
ヒトFcγRIIb増強Fc変異体の開発
抗ミオスタチン可変領域を有するヒトFcγRIIb増強Fc変異体を構築し、ヒトFcγRに対するアフィニティを評価した。具体的には、MS103240H795-SG1 (VH, 配列番号:92; CH, 配列番号:9)にT250V/T307P置換と組み合わせて置換を導入することにより、ヒトFcγRIIb増強Fc変異体を構築した。さらに、置換(Q311R/D413KまたはQ311R/P343R)も導入した。変異体は、M103202L1045-SK1を軽鎖として使用して発現させ、ヒトFcγRに対するアフィニティを実施例30に示す方法に従って解析した。表28はヒトおよびカニクイザルFcγRに対する速度論的解析の結果を示す。灰色で塗りつぶしたセル中のKD値は、それらのアフィニティが微弱で速度論的解析により正しく決定することができなかったため、式2を使用して算出した。
キャプチャー方法が表28におけるものとは異なる本測定において、SG1およびTT33を再度評価した。その結果、TT33の「KD倍率」値は、表28で得られたものと一致していた(ヒトFcγRIIbに対して、表28では16.1倍、表30では15.7倍)。TT33にN434A/Q438R/S440EおよびM428L/N434A/Y436T/Q438R/S440Eを導入することにより構築したTT92およびTT93は、TT33と同等の結合プロファイルを示した。同様に、TT32に由来するTT90およびTT91、TT31に由来するTT72およびTT73、TT30に由来するTT70およびTT71、TT21に由来するTT68およびTT69、ならびにTT20に由来するTT66およびTT67は、表28に示す親抗体と同等の結合プロファイルを示す。これらの結果は、抗体半減期を改善しかつリウマチ因子への結合を低減するための置換は、ヒトFcγRIIb増強変異体のヒトFcγRに対する結合プロファイルに影響を与えないことを示す。
FcγRIIb増強Fc変異体の細胞イメージング解析
実施例28に記載される抗体により形成された抗原抗体複合体の細胞内取り込みを評価するため、実施例26に記載される細胞イメージングアッセイを実施した。シグナルの飽和を避けるため、本実施例では、1.25 mg/mLの抗体濃度および0.34 mg/mLの抗原濃度を有する培養液中で抗原抗体複合体を形成させた。
抗体発現ベクターの構築、および抗体の発現と精製
抗体可変領域のH鎖およびL鎖のヌクレオチド配列をコードする全長遺伝子の合成を、アセンブルPCR等を用いて当業者に公知の作製方法により実施した。アミノ酸置換の導入を、PCR等を用いて当業者に公知の方法により行った。得られたプラスミド断片を動物細胞発現ベクターに挿入し、H鎖発現ベクターおよびL鎖発現ベクターを作製した。得られた発現ベクターのヌクレオチド配列を当業者に公知の方法により決定した。作製したプラスミドを、ヒト胚腎癌細胞に由来するHEK293H細胞株(Invitrogen)またはFreeStyle293細胞(Invitrogen)に一過性に導入し、抗体を発現させた。得られた培養上清を回収し、0.22μm MILLEX(R)-GV フィルター(Millipore)、または0.45μm MILLEX(R)-GVフィルター(Millipore)を通過させて培養上清を得た。得られた培養上清から、rProtein A Sepharose Fast Flow(GE Healthcare)またはProtein G Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare)を使用して当業者に公知の方法により抗体を精製した。精製抗体の濃度については、分光光度計を使用して280nmにおける吸光度を測定し、得られた値から、PACE等の方法により算出された吸光係数を使用して抗体濃度を算出した(Protein Sci. 4:2411-2423 (1995))。
Claims (5)
- 潜在型ミオスタチンへの結合に関して第1の抗ミオスタチン抗体と競合する抗ミオスタチン抗体を同定する方法であって、
(a)潜在型ミオスタチンの存在下で、標識された第1の抗ミオスタチン抗体を含み、未標識の第2の抗ミオスタチン抗体を含まない溶液をインキュベートする工程、
(b)潜在型ミオスタチンの存在下で、標識された第1の抗ミオスタチン抗体と未標識の第2の抗ミオスタチン抗体を含む溶液をインキュベートする工程、
(c)工程(a)および工程(b)のそれぞれについて、該潜在型ミオスタチンに結合した標識の量を測定し、比較する工程
を含み、
工程(c)の比較の結果、工程(b)について測定された標識の量が、工程(a)について測定された標識の量より減少している場合に、第2の抗ミオスタチン抗体が、潜在型ミオスタチンへの結合に関して、第1の抗ミオスタチン抗体と競合する抗ミオスタチン抗体として同定され、
第1の抗ミオスタチン抗体は、配列番号:12のVH配列および配列番号:14のVL配列を含む抗体である、方法。 - 前記第1の抗ミオスタチン抗体が、
(a)潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンの遊離を阻止する、
(b)成熟型ミオスタチンのタンパク質分解性の遊離を阻止する、
(c)成熟型ミオスタチンの自発的な遊離を阻止する、および/または
(d)成熟型ミオスタチンに結合しないか、もしくはミオスタチンプロペプチド(配列番号:78)のアミノ酸21~100からなる断片内のエピトープに結合する、
抗体である、請求項1に記載の方法。 - 前記第1の抗ミオスタチン抗体が、酸性pHにおいてよりも中性pHにおいて高いアフィニティで潜在型ミオスタチンに結合するか、またはpH5.8においてよりもpH7.4において高いアフィニティで潜在型ミオスタチンに結合する抗体である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第1の抗ミオスタチン抗体が、(a)モノクローナル抗体;(b)キメラ抗体;(c)全長IgG抗体;または(d)ミオスタチンに結合する抗体断片である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の抗ミオスタチン抗体が、潜在型ミオスタチンからの成熟型ミオスタチンのタンパク質分解性の遊離、および自発的な遊離を阻止する抗体である、請求項1または2に記載の方法。
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