JP6900347B2 - 切断可能な脂質 - Google Patents
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- C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
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- C12Y201/03—Carboxy- and carbamoyltransferases (2.1.3)
- C12Y201/03003—Ornithine carbamoyltransferase (2.1.3.3)
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- C12Y203/00—Acyltransferases (2.3)
- C12Y203/01—Acyltransferases (2.3) transferring groups other than amino-acyl groups (2.3.1)
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- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/08—Transferases for other substituted phosphate groups (2.7.8)
- C12Y207/08015—UDP-N-acetylglucosamine--dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminephosphotransferase (2.7.8.15)
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- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
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-
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- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
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Description
からなる群から選択され、
ては、切断可能なリンカー基に直接結合され得る(例えばnが0の場合)。ある実施形態では、ジスルフィドリンカー基は、生体外および/または生体内で切断可能である(例えば、酵素的に切断可能であるか、または酸性もしくは還元条件に曝されるときに切断可能である)。
−9,12−ジエン−1−イルオキシ)プロピル)ジスルファニル)メチル)−1H−イミダゾールに関する。
1つ以上の追加の脂質を含む。例えば、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上を含むか、ないしは別の方法でそれで富化される脂質ナノ粒子は、DOTAP(1,2−ジオレイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2−ジオレイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2−ジ−O−オクタデセニル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA、DLin−KC2−DMA、C12−200、およびICEのうちの1つ以上をさらに含み得る。一実施形態では、薬学的組成物は、HGT4001、DOPE、およびDMG−PEG2000を含む脂質ナノ粒子を含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、HGT4003、DOPE、コレステロール、およびDMG−PEG2000を含む脂質ナノ粒子を含む。
ク酸シンセターゼ(ASS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、またはアルギナーゼ1(ARG1))等の機能性酵素をコードする。ある実施形態では、被包されたポリヌクレオチドのうちの1つ以上は、リソソーム貯蔵障害に関連する酵素をコードするmRNAを含む(例えば、被包されたポリヌクレオチドは、αガラクトシターゼ、イズロネート−2−スルファターゼ、N−アセチルグルコサミン−1−リン酸トランスフェラーゼ、β−グルコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、およびグルコシダーゼα酸の酵素のうちの1つ以上をコードするmRNAである)。核酸がmRNAを含む他の実施形態では、そのようなmRNAは、1つ以上のタンパク質または酵素、例えば、対象において欠乏し得るタンパク質または酵素(例えば、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)、α−L−イズロニダーゼ、N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニド(glucosaminide)アセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン6−スルファターゼ、N−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、ガラクトース−6−硫酸スルファターゼ、β−ガラクトシターゼ、β−グルクロニダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、ヘパランスルファミダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる酵素の群から選択される酵素またはタンパク質)をコードし得る。
XCAGAUCGCCUGGAGACGCCAUCCACGCUGUUUUGACCUCCAUAGAAGACACCGGGACCGAUCCAGCCUCCGCGGCCGGGAACGGUGCAUUGGAACGCGGAUUCCCCGUGCCAAGAGUGACUCACCGUCCUUGACACG(存在する場合、XはGGAである)(配列番号1)、
または配列番号1と少なくとも90%もしくは少なくとも95%同一である配列等の、CMV最初期1(IE1)遺伝子の部分配列をmRNAの5’非翻訳領域に包含することを含む。
CGGGUGGCAUCCCUGUGACCCCUCCCCAGUGCCUCUCCUGGCCCUGGAAGUUGCCACUCCAGUGCCCACCAGCCUUGUCCUAAUAAAAUUAAGUUGCAUC(配列番号2)
または配列番号2と少なくとも90%もしくは少なくとも95%同一である配列を含み得る。
細胞、下垂体細胞、滑液系統細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞を含む。
塩水)で再構成されるとき、再構成された組成物は、凍結乾燥前に観察されたものと同等の薬理活性または生物活性を示す。例えば、ある実施形態では、被包されたポリヌクレオチドの薬理活性または生物活性は、組成物の凍結乾燥前に観察されたものと等価であるか、あるいは薬理活性または生物活性において無視できるほどの減少(例えば、被包されたポリヌクレオチドの薬理活性または生物活性において、約1%、2%、2.5%、4%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、18.5%、20%、25%、30%、35%、40%、または50%未満の減少)を示す。
、再構成された水性組成物は、次の投与経路:静脈内、経口的、直腸的、経膣的、経粘膜、舌下、硬膜下、経鼻的、筋肉内、皮下的、髄内注射、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼部(opthalmically)、および/または眼内のうちの1つ以上によって対象に投与され得る。
載される化合物または薬学的組成物と接触させることを含む。
本発明の化合物は、例えばリポソーム送達ビヒクルとして、またはリポソーム送達ビヒクルの成分として有用である。ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、リポソーム組成物、または別の方法としてはリポソーム組成物の成分として(例えば脂質ナノ粒子として)使用することができる。本発明の化合物は、薬学的組成物(例えば脂質ナノ粒子)、および疾患、障害、または状態を治療もしくは防止する、または治療用分子を送達するために、そのような薬学的組成物を投与する方法においても採用され得る。ある実施形態では、そのような化合物および組成物は、例えば被包された材料(例えばポリヌクレオチド)を1つ以上の標的細胞、組織、および器官に送達するのを容易にする。
)および非極性(例えば脂質)環境の両方に溶解する能力を意味する。例えば、ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、少なくとも1つの親油性尾部基(例えば、コレステロールまたはC6−C20アルキル)、および少なくとも1つの親水性頭部基(例えばイミダゾール)を含み、それぞれ切断可能な基(例えばジスルフィド)に結合される。
の構造を有する化合物も開示され、
式中、R1は、イミダゾール、グアニジウム、アミノ、イミン、エナミン、任意に置換されたアルキルアミノ(例えばジメチルアミノ等のアルキルアミノ)、およびピリジルからなる群から選択され、R2は、式IIおよび式III
からなる群から選択され、
1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20以上)である。ある実施形態では、R3およびR4のそれぞれは、任意に置換された多価不飽和C18アルキルを含み、一方、他の実施形態では、R3およびR4はそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルである。ある実施形態では、R3およびR4のそれぞれは、(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエンである。ある実施形態では、nは、1(アルキルがエチルであるように)、2(アルキルがメチルであるように)、3(アルキルが例えばプロピルまたはイソ−プロピルであるように)、4(アルキルが例えばブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、またはter−ブチルであるように)、5(アルキルが例えばペンタンであるように)、6(アルキルが例えばヘキサンであるように)、7(アルキルが例えばヘプタンであるように)、8(アルキルが例えばオクタンであるように)、9(nアルキルが例えばノナンであるように)、または10(アルキルが例えばデカンであるように)である。
たとき、切断可能なリンカー基(例えばジスルフィド基)が切断され、それによって結合される官能基または官能部分(例えば頭部基および/または尾部基)のうちの1つ以上を解離させるように調製され得る。官能基または官能部分(例えばイミダゾール等のR1親水基)の解離は、本明細書に開示される化合物のうちの1つ以上が成分であるリポソーム組成物において相転移をもたらし、それによってリポソームを不安定にし、1つ以上の標的細胞の膜との融合を容易にする。他の想定される切断可能なリンカー基は、例えばアルキル基(例えばC1〜C10アルキル)に結合される(例えば共有結合される)1つ以上のジスルフィド(S−S)リンカー基を含む組成物を含み得る。
多機能戦略を採用する。例えば、ある実施形態では、本明細書に記載される化合物(ならびにそのような化合物を含む薬学的およびリポソーム組成物)は、そのような化合物に、受容体媒介飲食作用、クラスリン媒介およびカベオラ媒介飲食作用、食作用およびマクロ飲作用、膜融合、エンドソームまたはリソソーム破壊、ならびに/または他の同様に分類される脂質に対する利点をもたらす放出可能性質のうちの1つ以上を有することを特徴とする。
組み込まれる)。好ましい実施形態では、ポリヌクレオチドはmRNAである。ある実施形態では、本発明の化合物または薬学的およびリポソーム組成物によって被包されるポリヌクレオチドは、RNAまたはタンパク質もしくは酵素をコードする安定化されたRNA(例えば、αガラクトシターゼをコードするmRNA)を含む。本発明は、標的細胞による発現が可能であり、それによって国際出願第PCT/US2010/058457号および米国仮出願第61/494,881号(2011年6月8日出願)等に開示される(その両方の教示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)そのような標的細胞による機能酵素またはタンパク質の生成(およびある場合では、分泌)を容易にする治療薬としてのそのようなポリヌクレオチド(および特にRNAまたは安定化されたRNA)の使用を想定する。例えば、ある実施形態では、標的細胞による1つ以上のポリヌクレオチドが発現されるとき、対象が欠乏する機能酵素またはタンパク質(例えば尿素回路酵素またはリソソーム貯蔵障害に関連する酵素)の生成が観察され得る。タンパク質または酵素を限定するために本明細書で使用される、用語「機能」とは、タンパク質または酵素が、生物活性を有するか、または別の方法としては、未変性もしくは正常に機能するタンパク質または酵素と同じもしくは類似する機能を実行することができることを意味する。
料(例えばポリヌクレオチド)を含む水性内部を有する単層または多層の小胞であり得る。ある実施形態では、本明細書に記載される薬学的およびリポソーム組成物は、1つ以上の脂質ナノ粒子を含む。想定されるリポソームは、脂質ナノ粒子を含む。本明細書において想定されるリポソームおよび脂質ナノ粒子を形成するために使用され得る好適な脂質(例えばカチオン性脂質)の例としては、本明細書に開示される化合物(例えば、HGT4001、HGT4002、HGT4003、HGT4004、および/またはHGT4005)のうちの1つ以上が挙げられる。そのようなリポソームおよび脂質ナノ粒子は、C12−200、DLin−KC2−DMA、および/またはHGT5001、非カチオン性脂質、ヘルパー/コレステロールに基づく脂質、PEG修飾された脂質等の追加のカチオン性脂質、ならびにホスファチジル化合物(例えば、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴ脂質、セレブロシド、およびガングリオシド)、および前述の組み合わせまたは混合物も含み得る。
S」、2,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミン−カルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムまたは「DOSPA」(Behr et al.Proc.Nat.’l Acad.Sci.86,6982(1989)、米国特許第5,171,678号、米国特許第5,334,761号)、1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアンモニウム−プロパンまたは「DODAP」、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウム−プロパンまたは「DOTAP」を含む。想定されるカチオン性脂質は、1,2−ジステアリルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパンもしくは「DSDMA」、1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパンもしくは「DODMA」、1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパンもしくは「DLinDMA」、1,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチル−3−アミノプロパンもしくは「DLenDMA」、N−ジオレイル−N,N−ジメチル塩化アンモニウムもしくは「DODAC」、N,N−ジステアリル−N,N−ジメチル臭化アンモニウムもしくは「DDAB」、N−(1,2−ジミリスチルオキシプロプ−3−イル)−N,N−ジメチル−N‐ヒドロキシエチル臭化アンモニウムもしくは「DMRIE」、3−ジメチルアミノ−2−(コレスト−5−エン−3−β−オキシブタン−4−オキシ)−1−(シス,シス−9,12−オクタデカジエンオキシ)プロパンもしくは「CLinDMA」、2−[5’−(コレスト−5−エン−3−β−オキシ)−3’−オキサペントキシ)−3−ジメチル−1−(シス,シス−9’,1−2’−オクタデカジエンオキシ)プロパンもしくは「CpLinDMA」、N,N−ジメチル−3,4−ジオレイルオキシベンジルアミンもしくは「DMOBA」、1,2−N,N’−ジオレイルカルバミル−3−ジメチルアミノプロパンもしくは「DOcarbDAP」、2,3−ジリノレオイルオキシ−Ν,Ν−ジメチルプロピルアミンもしくは「DLinDAP」、1,2−N,N’−ジリノレオイルカルバミル−3−ジメチルアミノプロパンもしくは「DLincarbDAP」、1,2−ジリノレオイルカルバミル−3−ジメチルアミノプロパンもしくは「DLinCDAP」、2,2−ジリノレオイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソランもしくは「DLin−K−DMA」、2,2−ジリノレオイル−4−ジメチルアミノエチル−[1,3]−ジオキソランもしくは「DLin−K−XTC2−DMA」、またはそれらの組み合わせも含む(Heyes,J.,et al.,J
Controlled Release107:276−287(2005)、Morrissey,DV.,et al.,Nat.Biotechnol.23(8):1003−1007(2005)、PCT公開第WO2005/121348A1号)。組成物(例えば脂質ナノ粒子)を製剤化するためのコレステロールに基づくカチオン性脂質の使用も本発明により想定される。そのようなコレステロールに基づくカチオン性脂質は、単独で、または他のカチオン性もしくは非カチオン性脂質との組み合わせのいずれかで使用され得る。好適なコレステロールに基づくカチオン性脂質は、例えばDC−Chol(N,N−ジメチル−N−エチルカルボキサミドコレステロール),1,4−ビス(3−N−オレイルアミノ−プロピル)ピペラジンを含む(Gao,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.179,280(1991)、Wolf et
al.BioTechniques23,139(1997)、米国特許第5,744,335号)。
、本明細書に記載されるリポソームおよび薬学的組成物にN−オクタノイル−スフィンゴシン−1−[スクシニル(メトキシポリエチレングリコール)−2000](C8 PEG−2000セラミド)を含む、誘導体化されたセラミド(PEG−CER)等のポリエチレングリコール(PEG)修飾されたリン脂質および誘導化された脂質の使用および包含も想定される。想定されるPEG修飾された脂質は、長さがC6−C20のアルキル鎖(複数可)で脂質に共有結合される、長さが最大5kDaのポリエチレングリコール鎖を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法に採用されるPEG修飾された脂質は、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロール,メトキシポリエチレングリコール(2000MW PEG)(「DMG−PEG2000」)である。PEG修飾された脂質を脂質送達ビヒクルに添加することにより、複雑な凝集を防止することができ、循環寿命を増加させ、脂質−ポリヌクレオチド組成物の標的組織への送達を増加させるための手段も提供するか(Klibanov et al.(1990)FEBS Letters,268(1):235−237)、またはそれらは生体内で製剤から外に迅速に交換されるように選択され得る(米国特許第5,885,613号を参照)。特に有用な交換可能脂質は、短いアシル鎖(例えばC14またはC18)を有するPEG−セラミドである。本発明のPEG修飾されたリン脂質および誘導化された脂質は、リポソーム脂質ナノ粒子に存在する総脂質の約0%〜約20%、約0.5%〜約20%、約1%〜約15%、約4%〜約10%、または約2%のモル比を含み得る。
、シクロデキストリン、およびポリエチレンイミンを含み得る。そのようなポリマーは単独で使用することができるが、好ましくは、他の賦形剤、例えば本明細書に開示されるカチオン性脂質化合物(例えばHGT4001、HGT4002、HGT4003、HGT4004、および/またはHGT4005)のうちの1つと組み合わせて使用される。
に標的細胞または器官に差別的に到達させることができる(例えば脂質ナノ粒子は、そのような脂質ナノ粒子が投与される対象の肝臓または脾臓において濃縮され得る)。別の方法としては、脂質ナノ粒子は、被包されたポリヌクレオチドの、被包されたポリヌクレオチドの存在が望ましくない、または利用を限定するものであり得る他の非標的細胞または器官への送達を制限することができる。
。例えば、本明細書に記載されるリポソーム組成物(例えば脂質ナノ粒子)の表面から外部的に結合されたポリヌクレオチドを除去することが望ましい場合、そのような脂質ナノ粒子は、ジエチルアミノエチルSEPHACELカラムに曝すことができる。
造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞(例えば、髄膜、星状膠細胞、運動神経、後根神経節および前角運動神経の細胞)、光受容細胞(例えば、杆体錐体)、網膜色素上皮細胞、分泌細胞、心細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑液系統細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞を含むがこれらに限定されない、様々な標的細胞を優先的に標的とするように調製され得る。
る発現、ならびにそのようなポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドまたはタンパク質の対応する生成を強化するために、肝臓の細胞および組織に分布される。そのような組成物は肝臓の細胞および組織内に優先的に分布されるが、発現したポリヌクレオチドの治療効果およびそれによってコードされたタンパク質の後の生成は、標的細胞および組織に制限される必要はない。例えば、標的幹細胞は、例えば、国際出願第PCT/US2010/058457号および米国仮出願第61/494,881号(その教示は両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される機能タンパク質もしくは酵素を発現または生成し、全身的もしくは抹消的に排出することができる「リザーバ」または「貯蔵所」として機能することができる。したがって、本発明のある実施形態では、本明細書に記載される薬学的およびリポソーム組成物を含む脂質ナノ粒子(例えばHGT4005に基づく脂質ナノ粒子)のうちの1つ以上は、肝細胞を標的とし、かつ/または送達時に肝臓の細胞および組織に優先的に分布され得る。そのような脂質ナノ粒子のうちの1つ以上に被包されたポリヌクレオチドによる標的幹細胞への形質移入後、そのような機能生成物が所望の治療効果を及ぼすことが可能である場所に、そのようなポリヌクレオチドが発現し(例えば翻される)、機能生成物(例えば、ポリペプチドまたはタンパク質)が分泌され、全身的に分布される。
得、よってそのようなポリヌクレオチドを無効にする。さらに、いくつかのポリヌクレオチドは、体液において(特にヒトの血清)不安定であり、標的細胞に到達しないうちに分解または消化され得る。加えて、細胞内で、天然のmRNAは、30分〜数日の半減期で減衰し得る。したがって、ある実施形態では、本明細書に提供される被包されたポリヌクレオチド、特に本明細書に提供されるmRNAポリヌクレオチドは、好ましくは、1つ以上の標的細胞内で発現するか、または翻訳され、それによって機能タンパク質または酵素を生成する少なくともいくつかの能力を保持する。
またはそのような脂質ナノ粒子によって被包されるポリヌクレオチドは、安定化試薬を含み得る。組成物は、ポリヌクレオチドに直接または間接的に結合し、ポリヌクレオチドを安定化させ、それによって標的細胞の細胞質における滞留時間を強化する1つ以上の製剤試薬を含み得る。そのような試薬は、好ましくは、標的細胞において、ポリヌクレオチドの半減期の改善をもたらす。例えば、mRNAの安定性および翻訳の効率は、細胞内で天然に生じるポリヌクレオチド(例えばmRNA)と複合体を形成する「安定化試薬」の組み込みにより増加させることができる(例えば米国特許第5,677,124号を参照)。安定化試薬の組み込みは、例えば薬学的組成物を含む1つ以上の脂質ナノ粒子内にmRNAを充填または被包する前に、ポリAおよびタンパク質を生体外で安定化されるmRNAと組み合わせることにより達成され得る。例示的な安定化試薬は、1つ以上のタンパク質、ペプチド、アプタマー、翻訳補助タンパク質、mRNA結合タンパク質、および/または翻訳開始因子を含む。
、標的細胞への送達の強化は、非標的細胞と接触するポリヌクレオチドの量を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、標的細胞への送達の強化は、少なくともいくつかの標的細胞に被包されたポリヌクレオチドを形質移入させることを含む。いくつかの実施形態では、本薬学的組成物およびそれによってコードされた機能タンパク質または酵素の対応する生成物を含む脂質ナノ粒子によって被包されたポリヌクレオチドの発現レベルは、標的細胞において増加する。
織の差別的標的も想定する。受動的標的の現象は、1つ以上の標的細胞による脂質ナノ粒子の認識を強化するための追加の賦形剤の使用に依存することなく、生体内での脂質ナノ粒子の自然な分布パターンを利用する。例えば、細網内皮系の細胞による食作用を受ける脂質ナノ粒子は、肝臓または脾臓に蓄積される可能性が高く、したがって、組成物のそのような標的細胞への送達を受動的に誘導するための手段を提供することができる。
AM,et al.“Drug Delivery and Targeting:For Pharmacists and Pharmaceutical Scientists”(2002)Taylor&Francis,Inc.を参照)。したがって、脂質ナノ粒子に存在する部分に接合されたそのような標的リガンドの存在は、1つ以上の標的細胞および組織による本発明のリポソーム組成物の認識または取り込みを容易にする。好適な標的リガンドの例としては、1つ以上のペプチド、タンパク質、アプタマー、ビタミン、およびオリゴヌクレオチドが挙げられる。
白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)、SCN1AおよびSCN1B関連発作性障害、ポリメラーゼG関連障害(アルパース−フッテンロッハー症候群、POLG関連感覚性失調性神経障害、構音障害、および眼麻痺を含む)、ならびにミトコンドリアDNA欠失を伴う常染色体優性および劣性の進行性外眼筋麻痺、X連鎖副腎発育不全、X連鎖無ガンマグロブリン血症、ウィルソン病、ならびにファブリー病を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明のポリヌクレオチド、特にmRNAは、機能タンパク質または酵素をコードすることができる。例えば、本発明の組成物は、アガルシダーゼα、エリスロポエチン、α1−アンチトリプシン、カルボキシペプチダーゼN、α−L−イズロニダーゼ、イズロネート−2−スルファターゼ、N−アセチルグルコサミン−1−リン酸トランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン6−スルファターゼ、N−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、β−グルコシダーゼ、ガラクトース−6−硫酸スルファターゼ、β−ガラクトシターゼ、β−グルクロニダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、ヘパランスルファミダーゼ、ヒアルロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、またはヒト成長ホルモンをコードするmRNAを含むことができる。
は注射の使用により眼にも送達され得る。治療用分子またはリガンドと複合される本発明の化合物を含む製剤は、例えば、組成物を移植の部位から周囲細胞に拡散させることができるポリマーまたは他の構造もしくは物質と関連して外科的にも投与され得る。別の方法としては、そのような組成物は、ポリマーまたは支持体を使用することなく外科的に適用され得る。
凍結乾燥された脂質送達ビヒクル
真空条件で乾燥される。本明細書に記載される凍結乾燥条件への曝露後、凍結乾燥された脂質ナノ粒子組成物は、例えば好適な水性再水和培地(例えば、減菌水、通常の生理食塩水、および/または5%のデキストロース)を用いて再水和され、対象に投与され得る。
を理解する。一般に、本発明または本発明の態様は、特定の要素、特徴等を含むものと見なされ、本発明のある実施形態または本発明の態様は、そのような要素、特徴等からなるか、または本質的にそれらからなることも理解するべきである。簡潔化する目的のため、これらの実施形態は、全ての場合において、本明細書において明確に、具体的に記述されない。本発明の任意の実施形態または態様は、特定の除外が本明細書に列挙されるか否かに関わらず、特許請求の範囲から明示的に除外され得ることも理解するべきである。本発明の背景を説明し、その実践に関する追加の詳細を提供するために参照される刊行物および他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例
実施例1−HGT4001の調製
反応1
、7.76(m,1H)、7.62(m,1H)、7.05(m,1H)、5.32(bd,J=4Hz,1H)、2.75(m,1H)、2.35(d,J=8Hz,2H)、2.05−1.7(m,5H),1.7−1.2(m,8H)、1.2−0.8(m,25H),0.65(s,3H)。MS(APCI,Pos):512(M+1)。
4(m,33H)、0.66(s,3H)。13C NMR(300MHz、CDCl3)δ141.6、135.3、134.3、121.4、118.1、56.8、56.2、50.3、50.2、42.4、39.8、39.6、39.1、36.8、36.2、35.8、31.9、29.1、28.3、28.1、24.4、23.9、22.9、22.6、21.0、19.4、18.8、11.9。MS(APCI,Pos)515(M+1)。元素分析:C31H50N2S2、C(72.32 計算値)、実測値72.04、H(9.79 計算値)、実測値9.84、N(5.44,計算値)、実測値5.41.
実施例2−HGT4002の調製
反応2
)、3:25−3.15(m,2H)、2.87(t,J=7Hz,2H)、1.37(s,9H)。MS(APCI,Pos)287(M+1)、231(M+1−C4H8)。
実施例3−HGT4003の調製
反応3
オ)プロパン−1,2−ジオールは、滴下により11.37gの化合物(18)(90.3mmol)を、60mLのACN中の攪拌した9.73gの化合物(17)(90.3mmol)と18.64gのK2CO3(135.1mmol)の混合物に添加することにより調製された。得られた混合物を還流で2時間加熱し、反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、固体を20mLのACNですすいだ。濾過液を蒸発させ、淡色の液体残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン中10〜100%のEtOAc)により精製し、透明の液体として17.03gの化合物(19)を得た(95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.36−5.33(m,8H)、3.65(m,1H)、3.56−3.50(m,4H)、3.43(td,2H)、2.96−2.74(m,8H)、2.60(t,2H)、2.25(s,6H)、2.04(m,8H)、1.62−1.50(m,5H)、1.39−1.22(m,32H)、0.88(t,6H)。13C NMR(300MHz,CDCl3)δ130.3、128.0、71.8、71.6、70.6、58.8、45.5、41.4、36.9、31.6、30.1、29.7、29.5、29.4、27.3、26.2、25.7、22.6、14.2。MS(APCI,Pos):709(M+1)。元素分析:C43H81NO2S2、C(72.92 計算値)、実測値72.75;H(11.53 計算値)、実測値11.50;N(1.98,計算値)、実測値2.08;S(9.05,計算値)、実測値8.95。
反応4
実施例4
号4において、それぞれ、XおよびYとして表される。
コドン最適化されたホタルルシフェラーゼmRNA(配列番号3):
XAUGGAAGAUGCCAAAAACAUUAAGAAGGGCCCAGCGCCAUUCUACCCACUCGAAGACGGGACCGCCGGCGAGCAGCUGCACAAAGCCAUGAAGCGCUACGCCCUGGUGCCCGGCACCAUCGCCUUUACCGACGCACAUAUCGAGGUGGACAUUACCUACGCCGAGUACUUCGAGAUGAGCGUUCGGCUGGCAGAAGCUAUGAAGCGCUAUGGGCUGAAUACAAACCAUCGGAUCGUGGUGUGCAGCGAGAAUAGCUUGCAGUUCUUCAUGCCCGUGUUGGGUGCCCUGUUCAUCGGUGUGGCUGUGGCCCCAGCUAACGACAUCUACAACGAGCGCGAGCUGCUGAACAGCAUGGGCAUCAGCCAGCCCACCGUCGUAUUCGUGAGCAAGAAAGGGCUGCAAAAGAUCCUCAACGUGCAAAAGAAGCUACCGAUCAUACAAAAGAUCAUCAUCAUGGAUAGCAAGACCGACUACCAGGGCUUCCAAAGCAUGUACACCUUCGUGACUUCCCAUUUGCCACCCGGCUUCAACGAGUACGACUUCGUGCCCGAGAGCUUCGACCGGGACAAAACCAUCGCCCUGAUCAUGAACAGUAGUGGCAGUACCGGAUUGCCCAAGGGCGUAGCCCUACCGCACCGCACCGCUUGUGUCCGAUUCAGUCAUGCCCGCGACCCCAUCUUCGGCAACCAGAUCAUCCCCGACACCGCUAOCCUCAGCGUGGUGCCAUUUCACCACGGCUUCGGCAUGUUCACCACGCUGGGCUACUUGAUCUGCGGCUUUCGGGUCGUGCUCAUGUACCGCUUCGAGGAGGAGCUAUUCUUGCGCAGCUUGCAAGACUAUAAGAUUCAAUCUGCCCUGCUGGUGCCCACACUAUUUAGCUUCUUCGCUAAGAGCACUCUCAUCGACAAGUACGACCUAAGCAACUUGCACGAGAUCGCCAGCGGCGGGGCGCCGCUCAGCAAGGAGGUAGGUGAGGCCGUGGCCAAACGCUUCCACCUACCAGGCAUCCGCCAGGGCUACGGCCUGACAGAAACAACCAGCGCCAUUCUGAUCACCCCCGAAGGGGACGACAAGCCUGGCGCAGUAGGCAAGGUGGUGCCCUUCUUCGAGGCUAAGGUGGUGGACUUGGACACCGGUAAGACACUGGGUGUGAACCAGCGCGGCGAGCUGUGCGUCCGUGGCCCCAUGAUCAUGAGCGGCUACGUUAACAACCCCGAGGCUACAAACGCUCUCAUCGACAAGGACGGCUGGCUGCACAGCGGCGACAUCGCCUACUGGGACGAGGACGAGCACUUCUUCAUCGUGGACCGGCUGAAGAGCCUGAUCAAAUACAAGGGCUACCAGGUAGCCCCAGCCGAACUGGAGAGCAUCCUGCUGCAACACCCCAACAUCUUCGACGCCGGGGUCGCCGGCCUGCCCGACGACGAUGCCGGCGAGCUGCCCGCCGCAGUCGUCGUGCUGGAACACGGUAAAACCAUGACCGAGAAGGAGAUCGUGGACUAUGUGGCCAGCCAGGUUACAACCGCCAAGAAGCUGCGCGGUGGUGUUGUGUUCGUGGACGAGGUGCCUAAAGGACUGACCGGCAAGUUGGACGCCCGCAAGAUCCGCGAGAUUCUCAUUAAGGCCAAGAAGGGCGGCAAGAUCGCCGUGUAAY
X=GGGAUCCUACC(配列番号5)
Y=UUUGAAUU(配列番号6)
管された。全てのmRNA濃度は、Ribogreenアッセイ(Invitrogen)を介して決定された。mRNAの被包は、0.1%のトリトン−X100の存在および不在下でRibogreenアッセイを実施することにより計算された。粒径(動的光散乱(DLS))およびゼータ電位は、Malvern Zetasizer機器を用いて、それぞれ、1×PBSおよび1mM KClの溶液中で決定された。
実施例5
−56。)脂質のエタノール性原液は、50mg/mLの濃度で事前に調製され、−20℃で保管された。
間後に屠殺された。以下に説明するように単回用量のHGT4003に基づくFFL mRNA被包された脂質ナノ粒子は、静脈内(IV)、脳室内(ICV)、またはくも膜下腔内(IT)の投与経路のうちの1つを介して動物に投与された。FFL mRNAの発現後の動物の肝臓、脾臓、脳、および脊髄で生成されたホタルルシフェラーゼタンパク質の活性は、生物発光アッセイにおいて決定された。
実施例6−凍結乾燥されたリポソーム製剤
実施例7
実施例8
mRNAを293T細胞に送達するために使用され、発光は、上述のプロトコルに従い
決定された。下の表4に図示される、4.21×106の発光値は、凍結乾燥された製剤の再構成後に観察された2.65×106と比較して、凍結乾燥前の新鮮な脂質ナノ粒子において観察された。
実施例9
ヒトエリスロポエチン(EPO)mRNA(配列番号4)
AUGGGGGUGCACGAAUGUCCUGCCUGGCUGUGGCUUCUCCUGQCCCUGCUGUCGCUCCCUCUGGGCCUCCCAGUCCUGGGCGCCCCACCACGCCUCAUCUGUGACAGCCGAGUCC UGGAGAGGUACCUCUUGGAGGCCAAGGAGGCCGAGAAUAUCACGACGGGCUGUGCUGAACACUGCAGCUUGAAUGAGAAUAUCACUGUCCCAGACACCAAAGUUAAUUUCUAUGCCUGGAAGAGGAUGGAGGUCGGGCAGCAGGCCGUAGAAGUCUGGCAGGGCCUGGCCCUGCUGUCGGAAGCUGUCCUGCGGGGCCAGGCCCUGUUGGUCAACUCUUCCCAGCCGUGGGAGCCCCUGCAGCUGCAUGUGGAUAAAGCCGUCAGUGGCCUUCGCAGCCUCACCACUCQGCUUCGGGCUCUGGGAGCCCAGAAGGAAGCCAUCUCCCCUCCAGAUGCGGCCUCAGCUGCUCCACUCCGAACAAUCACUGCUGACACUUUCCGCAAACUCUUCCGAGUCUACUCCAAUUUCCUCCGGGGAAAGCUGAAGCUGUACACAGGGGAGGCCOGCAGGACAGGGGACAGAUGA
コルに従い比較され、一貫していることが分かった。下の表5に図示する、新鮮な(未凍結乾燥)脂質ナノ粒子と凍結乾燥された脂質ナノ粒子の平均粒径(Z平均)は、それぞれ、85.9nmおよび95.4nmであり、新鮮な脂質ナノ粒子と凍結乾燥された脂質ナノ粒子の両方が安定していたことを示唆する。新鮮な脂質ナノ粒子の多分散指数(PDI)は、凍結乾燥された脂質ナノ粒子の0.231と比較して、0.188であった。新鮮な脂質ナノ粒子のDv50およびDv90は、それぞれ、凍結乾燥された脂質ナノ粒子の67.2nmおよび134nmのDv50およびDv90と比較して、それぞれ、61.0nmおよび112nmであった。EPO mRNAの被包効率は、新鮮な脂質ナノ粒子および凍結乾燥された脂質ナノ粒子において、それぞれ、94%および86%であった。表7にも示されるように、粒径および被包効率の両方は、凍結乾燥中、良好に維持された。
実施例10
略記:1)Zave(Z平均)は強度分布からの平均値である;2)PDI(多分散指数)は分布幅を説明する;3)Dv50は容積分布の中央値である;4)Dv90はこの値より下に位置する容積分布の90パーセントを意味する。
実施例11
略記:1)Zave(Z平均)は強度分布からの平均値である;2)PDI(多分散指数)は分布幅を説明する;3)Dv50は容積分布の中央値である;4)Dv90はこの値より下に位置する容積分布の90パーセントを意味する。
(項1)
構造
を有する化合物であって、式中、R1が、イミダゾール、グアニジウム、イミン、エナミン、アミノ、任意に置換されたアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ等のアルキルアミノ)、およびピリジルからなる群から選択され、
R2が、
からなる群から選択され、
式中、R3およびR4が、それぞれ独立して、任意に置換された可変的飽和もしくは不飽和C6−C20アルキル、および任意に置換された可変的飽和もしくは不飽和C6−C20アシルからなる群から選択され、
nが、0、または任意の正の整数である、化合物。
(項2)
R2が、
である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R1がイミダゾールである、上記項2に記載の化合物。
(項4)
R1がイミダゾールであり、
R2が、
であり、
nが1である、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R1がグアニジウムであり、上記項2に記載の化合物。
(項6)
R1がグアニジウムであり、
R2が、
であり、
nが1である、上記項1に記載の化合物。
(項7)
R2が、
であり、
式中、R3およびR4が、それぞれ独立して、任意に置換された可変的飽和もしくは不飽和C6−C20アルキル、および任意に置換された可変的飽和もしくは不飽和C6−C20アシルからなる群から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項8)
R3およびR4がそれぞれ、任意に置換された可変的飽和または不飽和C6−C20アルキルである、上記項7に記載の化合物。
(項9)
R3およびR4がそれぞれ、任意に置換された多不飽和C6−C20アルキルである、上記項7に記載の化合物。
(項10)
R3およびR4がそれぞれ、任意に置換された多不飽和C18アルキルである、上記項7に記載の化合物。
(項11)
R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルである、上記項7に記載の化合物。
(項12)
R1がアミノである、上記項7に記載の化合物。
(項13)
R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルである、上記項12に記載の化合物。
(項14)
nが1である、上記項13に記載の化合物。
(項15)
R1がジメチルアミノであり、
R2が、
であり、
式中、R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルであり、
nが1である、上記項1に記載の化合物。
(項16)
R1がイミダゾールである、上記項7に記載の化合物。
(項17)
R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルである、上記項16に記載の化合物。
(項18)
nが1である、上記項17に記載の化合物。
(項19)
R1がイミダゾールであり、
R2が、
であり、
式中、R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルであり、
nが1である、上記項1に記載の化合物。
(項20)
R1がグアニジウムである、上記項7に記載の化合物。
(項21)
R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルである、上記項20に記載の化合物。
(項22)
nが1である、上記項21に記載の化合物。
(項23)
R1がグアニジウムであり、
R2が、
であり、
式中、R3およびR4がそれぞれ、非置換の多不飽和C18アルキルであり、
nが1である、上記項1に記載の化合物。
(項24)
構造
を有する、化合物。
(項25)
構造
を有する、化合物。
(項26)
構造
を有する、化合物。
(項27)
構造
を有する、化合物。
(項28)
構造
を有する、化合物。
(項29)
上記項1〜28のいずれか1項に記載の化合物を含む、ナノ粒子。
(項30)
カチオン性脂質、PEG修飾された脂質、非カチオン性脂質、およびヘルパー脂質からなる群から選択される1つ以上の化合物をさらに含む、上記項29に記載のナノ粒子。
(項31)
1つ以上のポリヌクレオチドをさらに含む、上記項29または上記項30に記載のナノ粒子。
(項32)
前記ポリヌクレオチドのうちの1つ以上が、化学修飾を含む、上記項31に記載のナノ粒子。
(項33)
前記1つ以上のポリヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA、snRNA、snoRNA、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項31に記載のナノ粒子。
(項34)
前記1つ以上のポリヌクレオチドが、1つ以上のLNAを含む、上記項31に記載のナノ粒子。
(項35)
前記1つ以上のポリヌクレオチドがDNAを含む、上記項31に記載のナノ粒子。
(項36)
前記1つ以上のポリヌクレオチドがRNAを含む、上記項31に記載のナノ粒子。
(項37)
前記RNAが、mRNA、siRNA、snoRNA、マイクロRNA、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記項36に記載のナノ粒子。
(項38)
前記RNAが酵素をコードする、上記項36に記載のナノ粒子。
(項39)
前記酵素が、アガルシダーゼα、α−L−イズロニダーゼ、イズロネート−2−スルファターゼ、N−アセチルグルコサミン−1−リン酸トランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニド(glucosaminide)アセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン6−スルファターゼ、N−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、β−グルコシダーゼ、ガラクトース−6−硫酸スルファターゼ、β−ガラクトシターゼ、β−グルクロニダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、ヘパランスルファミダーゼ、ヒアルロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、カルバモイル−リン酸シンセターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸シンセターゼ(ASS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、およびアルギナーゼ1(ARG1)からなる群から選択される、上記項38に記載のナノ粒子。
(項40)
上記項1〜28のいずれか1項に記載の化合物、または上記項29〜39のいずれか1項に記載のナノ粒子を含む、薬学的組成物。
(項41)
対象の疾患を治療する方法であって、有効量の上記項40に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項42)
1つ以上の標的細胞にポリヌクレオチドを形質移入する方法であって、前記1つ以上の標的細胞にポリヌクレオチドが形質移入されるように、前記1つ以上の標的細胞を上記項40に記載の前記薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
(項43)
凍結乾燥された脂質ナノ粒子を含む薬学的組成物であって、前記脂質ナノ粒子がmRNAを含む、薬学的組成物。
(項44)
前記mRNAが安定性を改善するために修飾される、上記項43に記載の薬学的組成物。(項45)
前記脂質ナノ粒子が、再構成時に凝集しない、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項46)
前記脂質ナノ粒子が、再構成時に約150nm未満のDv50を有する、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項47)
前記脂質ナノ粒子が、再構成時に約200nm未満のDv90を有する、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項48)
前記脂質ナノ粒子が、再構成時に約0.25未満の多分散指数値を有する、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項49)
前記脂質ナノ粒子が、再構成時にPBS溶液中で125nm未満の平均粒径を有する、請求項43に記載の薬学的組成物。
(項50)
前記脂質ナノ粒子が、1つ以上のカチオン性脂質を含む、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項51)
前記1つ以上のカチオン性脂質が、C12−200、DOTAP(1,2−ジオレイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DODAP(1,2−ジオレイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン)、DOTMA(1,2−ジ−O−オクタデセニル−3−トリメチルアンモニウムプロパン)、DLinDMA、DLinKC2−DMA、HGT4003、HGT5001、およびICEからなる群から選択される、上記項50に記載の薬学的組成物。
(項52)
前記脂質ナノ粒子が、1つ以上のPEG修飾された脂質を含む、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項53)
前記1つ以上のPEG修飾された脂質が、長さがC6−C20の1つ以上のアルキル鎖を含む脂質に共有結合された、長さが最大5kDaのポリ(エチレン)グリコール鎖を含む、上記項52に記載の薬学的組成物。
(項54)
前記脂質ナノ粒子が、C12−200、DOPE、コレステロール、およびDMG−PEG−2000を含む、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項55)
前記脂質ナノ粒子が、DLinKC2−DMA、DOPE、コレステロール、およびDMG−PEG2000を含む、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項56)
前記mRNAが酵素をコードする、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項57)
前記酵素が、アガルシダーゼα、α−L−イズロニダーゼ、イズロネート−2−スルファターゼ、N−アセチルグルコサミン−1−リン酸トランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニド(glucosaminide)アセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン6−スルファターゼ、N−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、β−グルコシダーゼ、ガラクトース−6−硫酸スルファターゼ、β−ガラクトシターゼ、β−グルクロニダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、ヘパランスルファミダーゼ、ヒアルロニダーゼ、およびガラクトセレブロシダーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、カルバモイル−リン酸シンセターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸シンセターゼ(ASS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、およびアルギナーゼ1(ARG1)からなる群から選択される、上記項56に記載の薬学的組成物。
(項58)
前記組成物が、1つ以上の凍結乾燥保護剤(lyoprotectant)をさらに含む、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項59)
前記1つ以上の凍結乾燥保護剤が、糖および炭水化物からなる群から選択される、上記項58に記載の薬学的組成物。
(項60)
前記凍結乾燥保護剤が、約10%のスクロースを含む、上記項58に記載の薬学的組成物。
(項61)
前記1つ以上の凍結乾燥保護剤が、スクロース、トレハロース、デキストラン、およびイヌリンからなる群から選択される、上記項58に記載の薬学的組成物。
(項62)
前記組成物が、約4oCで保管されるとき、少なくとも約1ヶ月安定である、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項63)
前記組成物が、約4oCで保管されるとき、少なくとも約6ヶ月安定である、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項64)
前記組成物が、約25oCで保管されるとき、少なくとも約6ヶ月安定である、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項65)
前記mRNAの生物活性が、前記組成物の凍結乾燥前に観察された前記生物活性の約75%を超える、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項66)
前記脂質ナノ粒子が、カチオン性脂質、PEG修飾された脂質、非カチオン性脂質、およびコレステロールを含む、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項67)
前記組成物が、対象に移植される、上記項43に記載の薬学的組成物。
(項68)
前記組成物が、再構成時に、次の投与経路:静脈内、経口的、直腸的、経膣的、経粘膜、舌下、硬膜下、経鼻的、筋肉内、皮下的、髄内注射、くも膜下腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼部(opthalmically)、および眼内のうちの1つ以上によって対象に投与される、上記項43に記載の薬学的組成物。
Claims (15)
- 脂質ナノ粒子および凍結乾燥保護剤を含む凍結乾燥された薬学的組成物であって、
ここで、前記脂質ナノ粒子が、mRNA、イオン化可能なカチオン性脂質、非カチオン性脂質、コレステロール、およびPEG修飾された脂質を含み、
前記凍結乾燥保護剤がスクロースまたはトレハロースであり、そして
ここで、前記mRNAが前記脂質ナノ粒子内に被包される、
凍結乾燥された薬学的組成物。 - 前記凍結乾燥保護剤がスクロースである、請求項1に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記凍結乾燥保護剤がトレハロースである、請求項1に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、ICE((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸)、C12−200、またはDLinKC2−DMA(2−(2,2−ジ((9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イル)−1,3−ジオキソラン−4−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン)であるカチオン性脂質を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記脂質ナノ粒子が、ICE((3S,10R,13R,17R)−10,13−ジメチル−17−((R)−6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イル3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパン酸)であるカチオン性脂質を含む、請求項4に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記非カチオン性脂質が、
DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン)、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DPPE(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DOPG(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−(1’−rac−グリセロール))、DOPE(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DSPE(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DLPE(1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)、DPPS(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−L−セリン)、セラミド、スフィンゴミエリン、およびコレステロールからなる群から選択され、そして
前記PEG修飾された脂質が、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロール,メトキシポリエチレングリコール,2000MW PEG(DMG−PEG2000)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。 - 前記非カチオン性脂質が、DOPE(1,2−ジオレイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン)である、請求項6に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 総カチオン性脂質が、前記脂質ナノ粒子中に存在する総脂質の20%〜70%である量で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記PEG修飾された脂質が、前記脂質ナノ粒子中に存在する総脂質の4%〜10%である量で存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記mRNAのヌクレオチド配列が、アガルシダーゼα、α−L−イズロニダーゼ、イズロネート−2−スルファターゼ、N−アセチルグルコサミン−1−リン酸トランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン6−スルファターゼ、N−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、β−グルコシダーゼ、ガラクトース−6−硫酸スルファターゼ、β−ガラクトシターゼ、β−グルクロニダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、ヘパランスルファミダーゼ、ヒアルロニダーゼおよびガラクトセレブロシダーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、カルバモイル−リン酸シンセターゼ1(CPS1)、アルギニノコハク酸シンセターゼ(ASS1)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、およびアルギナーゼ1(ARG1)からなる群から選択される酵素をコードする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記mRNAのヌクレオチド配列が、酵素オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)をコードする、請求項10に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記mRNAのヌクレオチド配列が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)またはα−L−イズロニダーゼ、N−アセチルグルコサミニダーゼ、α−グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ、N−アセチルグルコサミン6−スルファターゼ、N−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、ガラクトース−6−硫酸スルファターゼ、β−ガラクトシターゼ、β−グルクロニダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、ヘパランスルファミダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される酵素をコードする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記mRNAのヌクレオチド配列が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)をコードする、請求項12に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 前記組成物が、静脈内に、経口的に、直腸的に、経膣的に、経粘膜で、舌下に、硬膜下に、経鼻的に、筋肉内に、皮下的に、髄内注射で、くも膜下腔内に、脳室内に、腹腔内に、鼻腔内に、眼部に、または眼内に投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物。
- 1つ以上の細胞に形質移入するための請求項1〜14のいずれか一項に記載の凍結乾燥された薬学的組成物であって、前記細胞に前記mRNAが形質移入されるように、前記凍結乾燥された薬学的組成物が、再水和され、そして前記1つ以上の細胞と接触することを特徴とする、凍結乾燥された薬学的組成物。
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