JP6636959B2 - 脂肪酸、および生体分子へのコンジュゲーションにおけるその使用 - Google Patents
脂肪酸、および生体分子へのコンジュゲーションにおけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、半減期および作用持続時間が改善されている、GDF15の新規なコンジュゲート、その作製方法、およびその使用方法に関する。本発明はさらに、新規な脂肪酸、および生体分子の半減期をコンジュゲーションによって延長する際のその使用に関する。
ペプチドおよびタンパク質は、医療業務において広く使用されており、組換えDNA技術によって産生することができるので、その重要性は、今後も増していくと予想できる。興味深い生物学的活性を有する既知の内因性ペプチドおよびタンパク質の数は、ヒトゲノムの調査が進展していることもあって、急速に増えている。こうしたポリペプチドおよびタンパク質の多くは、その生物学的活性のために、基本的には、治療薬として使用できることになる。しかし、内因性ペプチドまたはタンパク質は、多くの場合、ペプチダーゼによる急速な分解、および/または腎臓での濾過、尿中への排出により、半減期が数分しかないため、薬物候補として必ずしも安定しているとは限らない。ヒト血漿中でのポリペプチドまたはタンパク質の半減期は、ばらつきが激しい(数分から1週間超まで)。
本発明は、リンカーを介して脂肪酸に連結している生体分子を含み、前記脂肪酸は、次式A1、A2、またはA3:
R2、R3、およびR4は、互いに独立して、H、OH、CO2H、−CH=CH2、または−C≡CHであり、
Akは、分枝状C6〜C30アルキレンであり、
n、m、およびpは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]を有する、コンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩に関する。
定義:
本明細書を解釈する目的では、別段指定しない限り、以下の定義が適用され、適切な場合は必ず、単数で使用された用語は複数も包含し、逆もまたそうなる。
本明細書で使用するとき、生体分子という用語は、限定はしないが、抗体(たとえば、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ナノボディ、およびその断片など)、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法薬および他のタイプの抗悪性腫瘍薬、低分子量薬物、ビタミン、補因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素性核酸、アンチセンス核酸、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスDNAまたはRNA組成物、キメラDNA:RNA組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、デコイおよびその類似体、プラスミドおよび他のタイプの発現ベクター、小核酸分子、RNAi剤、短鎖干渉性核酸(siNA)、伝令リボ核酸(伝令RNA、mRNA)、短鎖干渉性RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA(miRNA)、短鎖ヘアピン型RNA(shRNA)分子、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸ボヌクレオチド(LNA)、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、sisiRNA(低分子内部グメント化干渉性RNA)、aiRNA(非対称干渉性RNA)、ならびに細胞培養物、対象、または生物中などの該当する細胞および/または組織に対して、センス鎖とアンチセンス鎖間のミスマッチを1、2、またはそれ以上有するsiRNAを包含する。このような化合物は、精製または部分的に精製されたものでよく、自然に存在するものでも合成品でもよく、化学修飾されていてもよい。
1 MRLLQLLFRA SPATLLLVLC LQLGANKAQD NTRKIIIKNF DIPKSVRPND EVTAVLAVQT
61 ELKECMVVKT YLISSIPLQG AFNYKYTACL CDDNPKTFYW DFYTNRTVQI AAVVDVIREL
121 GICPDDAAVI PIKNNRFYTI EILKVE(配列番号11)
1 QDNTRKIIIK NFDIPKSVRP NDEVTAVLAV QTELKECMVV KTYLISSIPL QGAFNYKYTA
61 CLCDDNPKTF YWDFYTNRTV QIAAVVDVIR ELGICPDDAA VIPIKNNRFY TIEILKVE
(配列番号12)
10 20 30 40 50
MLGARLRLWV CALCSVCSMS VLRAYPNASP LLGSSWGGLI HLYTATARNS
60 70 80 90 100
YHLQIHKNGH VDGAPHQTIY SALMIRSEDA GFVVITGVMS RRYLCMDFRG
110 120 130 140 150
NIFGSHYFDP ENCRFQHQTL ENGYDVYHSP QYHFLVSLGR AKRAFLPGMN
160 170 180 190 200
PPPYSQFLSR RNEIPLIHFN TPIPRRHTRS AEDDSERDPL NVLKPRARMT
210 220 230 240 250
PAPASCSQEL PSAEDNSPMA SDPLGVVRGG RVNTHAGGTG PEGCRPFAKF
260
I(配列番号9)
10 20 30 40 50
YPNASP LLGSSWGGLI HLYTATARNS
60 70 80 90 100
YHLQIHKNGH VDGAPHQTIY SALMIRSEDA GFVVITGVMS RRYLCMDFRG
110 120 130 140 150
NIFGSHYFDP ENCRFQHQTL ENGYDVYHSP QYHFLVSLGR AKRAFLPGMN
160 170 180 190 200
PPPYSQFLSR RNEIPLIHFN TPIPRRHTRS AEDDSERDPL NVLKPRARMT
210 220 230 240 250
PAPASCSQEL PSAEDNSPMA SDPLGVVRGG RVNTHAGGTG PEGCRPFAKF
260
I(配列番号8)
10 20 30 40 50
MYPNASP LLGSSWGGLI HLYTATARNS
60 70 80 90 100
YHLQIHKNGH VDGAPHQTIY SALMIRSEDA GFVVITGVMS RRYLCMDFRG
110 120 130 140 150
NIFGSHYFDP ENCRFQHQTL ENGYDVYHSP QYHFLVSLGR AKRAFLPGMN
160 170 180 190 200
PPPYSQFLSR RNEIPLIHFN TPIPRRHTQS AEDDSERDPL NVLKPRARMT
110 220 230 240 250
PAPASCSQEL PSAEDNSPMA SDPLGVVRGG RVNTHAGGTG PEGCRPFAKF
260
I(配列番号10)
本発明の種々の実施形態をここに記載する。各実施形態で明細に述べられた特色は、明細に述べられた他の特色と組み合わせて、さらなる実施形態を実現してもよいと認識される。
R2、R3、およびR4は、互いに独立して、H、OH、CO2H、−CH=CH2、または−C≡CHであり、
Akは、分枝状C6〜C30アルキレンであり、
n、m、およびpは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]
である、コンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩に関する。
his−hGDF15は、1〜6つのヒスチジンアミノ酸と、場合により1または2つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのN末端に付加されているhGDF15またはその二量体であり、
sは、20〜30の間の整数である。
1.N末端にある2または3つのアミノ酸がアミノ酸配列XH−またはXHX’−[Hは、ヒスチジンであり、XおよびX’は、MおよびAから独立して選択される]でそれぞれ置き換えられている、ホモ二量体hGDF15の変異体、または
1〜6つのヒスチジンアミノ酸と、場合により1または2つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのN末端に付加されているホモ二量体hGDF15と、
2.式:
を含み、前記脂肪酸は、前記ポリペプチド鎖のN末端にリンカーを介して連結している、請求項1、2、9、または10に従うコンジュゲート、またはコンジュゲートの混合物に関する。
hGDF15*が、N末端にある2または3つのアミノ酸がアミノ酸配列XH−またはXHX’−[Hは、ヒスチジンであり、XおよびX’は、MおよびAから独立して選択される]でそれぞれ置き換えられているhGDF15またはその二量体であり、
his−hGDF15が、4〜6つのヒスチジンアミノ酸と、1または2つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのN末端に付加されているhGDF15またはその二量体であり、
sが、22〜28の間の整数である、実施形態9、10、10A、または10Bのコンジュゲートに関する。この実施形態の一態様では、前記タグは、ヒスチジンアミノ酸と、1つまたは2つの近接しないメチオニンアミノ酸とを含む。この実施形態の別の態様では、ヒスチジンおよびメチオニンアミノ酸の取り合わせは、N末端アミノ酸に近接する位置にあるアミノ酸がヒスチジンになるようになっている。この実施形態のさらなる態様では、前記タグは、MHHHHHHM−およびMHHHHHH−から選択されたものである。
R2およびR3は、互いに独立して、H、OH、CO2H、−CH=CH2、または−C≡CHであり、但し、R2およびR3は、同一でなく、
R4は、CO2Hであり、
nおよびmは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]の化合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩に関する。この実施形態の別の態様では、本発明は、R2およびR3の少なくとも一方がCO2Hである、式A1の化合物に関する。この実施形態のさらに別の態様では、本発明は、
本発明のペプチドまたはポリペプチドは、合成化学的方法もしくは組換え法のいずれかによって、または両方の方法を組み合わせて生成することができる。ペプチドまたはポリペプチド/タンパク質構築物は、全長として生成してもよいし、または全長でない断片として合成し、つないでもよい。本発明のペプチドおよびポリペプチドは、ペプチド合成のための、それ自体が知られている手順によって生成することができる。ペプチド合成の方法は、固相合成および液相合成のいずれかのものでよい。すなわち、問題のペプチドおよびポリペプチドは、タンパク質を構成しうる部分的なペプチドまたはアミノ酸をその残部と縮合させ、生成物が保護基を有するとき、保護基を外し、その後、所望のペプチドを製造することができる。縮合および脱保護の既知の方法としては、以下の文献(1)〜(5)に記載の手順が挙げられる。
(1)M. Bodanszky and M. A. Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience Publishers, New York, 1966、
(2)Schroeder and Luebke, The Peptide, Academic Press, New York, 1965、
(3)Nobuo Izumiya et al. Fundamentals and Experiments in Peptide Synthesis, Maruzen, 1975、
(4)Haruaki Yajima and Shumpei Sakakibara, Biochemical Experiment Series 1, Protein Chemistry IV, 205, 1977、および
(5)Haruaki Yajima (ed.), Development of Drugs-Continued, 14, Peptide Synthesis, Hirokawa Shoten
スキーム1に、式A2の脂肪酸部分の合成について記載する。
クリックケミストリーのための脂肪酸−リンカー構築物
スキーム4に、末端アジド官能基を用いた脂肪酸PEGリンカー構築物の合成を記載する。
スキーム5に、末端CO2H官能基を用いた脂肪酸PEGリンカー構築物の合成を記載する。
スキーム5Aに、トランスグルタミナーゼ酵素を使用するとリシンの部位選択的修飾が可能になる、グルタミン酸アミノ酸を含んでいる脂肪酸−リンカー構築物の調製を記載する。
クリックケミストリーを使用するコンジュゲーション
本発明のコンジュゲートは、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、吸入、鼻腔内、経口などを始めとする様々な手段のいずれかにおいて投与することができる。本発明の特に好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは塩の連続的な静脈内投与を用いる。本発明におけるコンジュゲートは、ボーラスとして、または一定期間にわたる連続注入として投与することができる。移植可能なポンプを使用してもよい。本発明のある特定の実施形態では、断続的または連続的なコンジュゲート投与を、1日〜数日間(たとえば、2〜3日間以上)またはより長期間、たとえば、数週間、数か月、もしくは数年間継続する。一部の実施形態では、断続的または連続的なコンジュゲート投与を少なくとも約3日間、好ましくは少なくとも約6日間施す。別の実施形態では、断続的または連続的なコンジュゲート投与を少なくとも約1週間施す。他の実施形態では、断続的または連続的なコンジュゲート投与を少なくとも約2週間施す。投与中または複数回の投与の合間に、特定の閾値を上回る平均血漿コンジュゲート濃度を維持することが望ましい場合もある。望ましい濃度は、たとえば、対象の生理的状態、疾患重症度などに基づき決定することができる。そのような望ましい値(複数可)は、標準の臨床試験を実施して割り出すことができる。代わりに、ペプチドおよびそのコンジュゲートは、FcRn機序によって、経口的に送達することができるはずである(Nat Rev Immunol. 7(9), 715-25, 2007、Nat Commun. 3;3:610, 2012、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G262-G270, 2013)。
塩を導くことのできる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基に対して生成することができる。
GDF15循環レベルは、いくつもの病的および生理的状態において、最も顕著な例としては、妊娠(Moore AG 2000. J Clin Endocrinol Metab 85: 4781-4788)、β−サラセミア(Tanno T 2007, Nat Med 13:1096-101)(Zimmermann MB, 2008 Am J Clin Nutr 88:1026-31)、および先天性赤血球異形成貧血(Tamary H 2008, Blood. 112:5241-4)において、上昇することが報告されている。GDF15は、文献の報告において、いくつもの生物学的活性と関連付けられている。GDF15ノックアウトおよびトランスジェニックマウスの研究では、GDF15が、虚血/再潅流または過負荷によって誘発された心臓損傷に対しては保護的に(Kempf T, 2006, Circ Res.98:351-60)(Xu J, 2006, Circ Res. 98:342-50)、加齢と関連する運動ニューロンおよび感覚ニューロン減少に対しては保護的に(Strelau J, 2009, J Neurosci. 29 : 13640-8)、腎臓における代謝性アシドーシスに対しては穏やかに保護的になる場合があり、がん患者においては悪液質を引き起こす場合がある(Johnen H 2007 Nat Med. 11: 1333-40)ことが示唆された。多くのグループによって、細胞アポトーシスおよび増殖におけるGDF15の役割も研究されており、異なる細胞培養および異種移植片モデルが使用されて、議論を呼ぶ結果が報告された。トランスジェニックマウスでの研究では、GDF15が、発癌物質またはApe突然変異によって誘発された、腸および肺における新形成に対して保護的であることが示された(Baek SJ 2006, Gastroenterology. 131: 1553-60、Cekanova M 2009, Cancer Prev Res 2:450-8)。
本発明に従う実施例1および19BのGDF15コンジュゲートの活性および血漿安定性は、以下に記載する次のin vitroおよびin vivo法によって評価することができる。
本文書に記載するすべての動物研究は、地域および連邦政府の規制および指針に従うNovartis Institutes for Biomedical Research Animal Care and Use Committeeによって承認されている。食餌性肥満の雄のマウス(C57BL/6NTac)をTaconicから購入し、6週齢以後は60%脂肪食(Research Diets D12492i)を与えた。到着後、マウスは、12時間:12時間の逆の明−暗サイクル下で、1ケージあたり1匹の動物として収容した。動物はすべて、いかなる使用の前にも、最低1週間は順化させた。通常、月齢3〜4か月の間のマウスを研究対象とした。研究の1日前に、各群が同様の平均体重を有するように、マウスを体重に基づきランダム化した。研究当日、マウスを新たなケージに入れ、古い食物を取り除いた。およそ1時間後、暗サイクルの直前に、マウスに、媒体(30mMの酢酸ナトリウム、pH4)または脂質にコンジュゲートさせたGDF15類似体(0.5mg/kg)いずれかの一用量を皮下投与した。すべての注射が完了した後、マウスの体重を計り直し、定められた量の食物を戻した(マウス1匹あたり約50g)。約2週間にわたり、図に示した時点の食物摂取および体重を測定した。上述のとおりに処置した代理動物において、示した時点で血漿を採取し、ELISAによって、製造者の指示通りにGDF15レベルを測定した(R&D Systems Quantikine Human GDF15 Immunoassay、DGD150)。
本発明のコンジュゲートの活性および半減期を上述のアッセイにおいて試験した。
研究目的:0.05mg/kgの本発明によるGDF15−脂肪酸部分コンジュゲートまたは媒体対照の皮下投与が食物摂取に与える効果を、ビーグル犬において、急性の設定(6時間)および96時間の期間で評価すること。この化合物のPKプロファイルを評価するために、投与後14日間にかけての異なる時点で、血漿サンプルを採取した。研究の間終始体重を測定した。
研究目的:媒体対照および0.015mg/kgまたは0.005mg/kgの本発明のGDF15−脂肪酸部分コンジュゲートの皮下投与が食物摂取に与える効果を、ビーグル犬において、急性の設定(6時間)および96時間の期間で評価すること(この研究では、すべてのイヌにおいて、媒体群が処置群より前に実施される)。この化合物のPKプロファイルを評価するために、投与後14日間にかけての異なる時点で、血漿サンプルを採取する。研究の間終始体重を測定した。
食餌性肥満マウスに、媒体または実施例19Bm(0.5mg/kg/皮下)を1週間に1回4週間投与した。最初の投与から2週間後に非絶食後グルコースおよびインスリンを測定し、最初の投与から4週間後に、終夜絶食後の血中グルコースおよびインスリンを測定した。実施例19Bmは、非絶食後グルコースを23%低下させた(媒体処置の207.1mg/dlに対して実施例19Bmは160.4mg/dl、p<0.05)。実施例19Bmは、非絶食後インスリンレベルを媒体処置マウスに比べて75%低下させた(2.1対8.7ng/ml、p<0.05)。初回投与から4週間後に、実施例19Bmは、空腹時血中グルコースを28%(142.7対199.5mg/dl、p<0.05)、空腹時インスリンを78%(0.77対3.5ng/ml、p<0.05)低下させた。脂肪性肝疾患のマーカーも、実施例19Bmを1週間に1回、4回投与することにより改善された。実施例19Bmは、肝脂肪症を57.5%(肝臓脂肪11.36対26.73%、p<0.05)減少させ、肝細胞損傷のマーカーであるアラニンアミノ基転移酵素(ALT)の血漿レベルを58%(46.2対110.5U/L、p<0.05)低下させた。加えて、実施例19Bmは、進行性肝疾患の原因遺伝子であるPNPLA3の肝臓での発現を77%(p<0.05)低減させた。
Chem−5 APJ安定細胞(Millipore#HTS068C)を、25ulの増殖培地中に10,000細胞/ウェルで384ウェルフォーマットに播き、次いで、37℃の組織培養インキュベーターにおいて24時間増殖させた。アッセイの1時間前に、2.5mMのプロベネシドを含有する25ul/ウェルのFLIPR Calcium 4色素(Molecular Devices R8142)を加え、37℃の組織培養インキュベーターにおいて細胞を1時間インキュベートした。ペプチドを、HBSS、0.1%BSA添加HEPES緩衝液に可溶化し、50uMから5pMへと、三通りに10倍連続希釈した。FLIPR Tetraを使用して、色素を含んだ細胞にペプチドを加えた(1:5、10uM〜1pMの範囲の最終ペプチド濃度とする)。細胞内部にあるFLIPR色素は、カルシウムに結合後に蛍光を発したが、細胞の外側からの蛍光は遮蔽された。FLIPR Tetraにおいて470〜495の励起波長および515〜575の発光波長を使用して、蛍光を測定した。読み取りは、ペプチドを加える10秒前に開始して合計3分間行った。最大−最小値を算出し、各ペプチド濃度に対してプロットし、GraphPad prismソフトウェアを使用して、ペプチドによるカルシウムフラックス刺激について、曲線変曲点におけるEC50値を算出した。
コンジュゲートをPBS(リン酸緩衝食塩水)に溶解させて濃度を1mg/mlとして、投与溶液を生成した。投与溶液は、雄のSprague−Dawleyラットに、1mg/kgの用量に相当する1ml/体重kgの体積で、側方尾静脈から静脈内投与した。投与後の定められた時間に頚静脈カテーテルから静脈血サンプルを取得し、直ちに氷上に置いた。こうしたサンプルを4Cで遠心分離し、上清の血漿を分析用の新たな管に移した。
検量線の作製:ペプチドコンジュゲートを水に溶解させて1mg/mlとすることにより、保存溶液を調製した。10uLの保存液を990uLのラット血漿と混合して、血漿中に10,000ng/mlの作業保存液を生成した。これを血漿中に連続希釈して、5000、1000、500、100、50、10、5、および1ng/mlの標準とした。
HPLC:オートサンプラーを備えたAgilent 1290 HPLC
カラム:MAC−MOD ACE C18、3μm、30mm×内径2.1mm
移動相A:0.1%のアセトニトリル中ギ酸
移動相B:0.1%の水中ギ酸
勾配プログラム:
MS条件:Q1(m/z+)809.3;Q3(m/z+)923.7;DP:60;CE:25
データ解析:MSデータを取り込み、WatsonLIMS v7.4ソフトウェアを使用して解析した。
材料および方法
化合物プレートの調製
調達した化合物をDMSO中に調製し、最終的にはEurofins Discovery Services GPCRProfiler(登録商標)Assay Buffer中に調製して、最終アッセイ濃度の3倍の濃度とした。同様に、媒体対照および陽性対照を調製して、すべてのアッセイが確実に適正に対照されるようにした。
アゴニストアッセイ
調達した化合物を、分析する各濃度について二通りにプレーティングした。参考アゴニストであるオキシトシンも同様にして調製して、アッセイ対照として利用した。参考アゴニストであるオキシトシンは、(参考アゴニストが最大の反応を誘発した濃度)で含めた。
すべてのプレートについて、適正なベースライン補正を行った。ベースライン補正の処理がなされたなら、最大蛍光/発光値をエクスポートし、データを処理して、活性化百分率および阻害百分率を計算した。0〜−30%のマイナスの値は、生物学的な変動性の結果である場合もある。データ処理計算は、次のとおりである:((最大RLU)−(ベースライン平均))/((陽性平均)−(ベースライン平均))
コンジュゲートをPBS(リン酸緩衝食塩水)に溶解させて濃度を3mg/mlとして、投与溶液を生成した。投与溶液は、雄のSprague−Dawleyラットに、3mg/kgの用量に相当する1ml/体重kgの体積で、側方尾静脈から静脈内投与した。投与後の定められた時間に頚静脈カテーテルから静脈血サンプルを取得し、直ちに氷上に置いた。こうしたサンプルを4Cで遠心分離し、上清の血漿を分析用の新たな管に移した。
検量線の作製:ペプチドコンジュゲートおよびペプチドを、別個の2本のバイアルにおいて、ジメチルスルホキシドに溶解させて1mg/mlとすることにより、保存溶液を調製した。10uLの各保存液を980uLのラット血漿と混合して、血漿中に10,000ng/mlの作業保存液を生成した。これを血漿中に連続希釈して、5000、1000、500、100、50、10、5、1、0.5、および0.1ng/mlの標準とした。
HPLC:オートサンプラーを備えたAgilent 1290 HPLC
カラム:MAC−MOD ACE C18、3μm、30mm×内径2.1mm
移動相A:0.1%のアセトニトリル中ギ酸
移動相B:0.1%の水中ギ酸
勾配プログラム:
ペプチドMS条件:Q1(m/z+)945.20;Q3(m/z+)687.27;DP:140;CE:39
ペプチドコンジュゲートMS条件:Q1(m/z+)1270.85;Q3(m/z+)468.30;DP:140;CE:77
データ解析:MSデータを取り込み、WatsonLIMS v7.4ソフトウェアを使用して解析した。
HEK293/MC4R細胞の継代
細胞:HEK293/MC4R安定細胞系
完全培地:DMEM/F12 1:1(Gibco、カタログ番号11039、アッセイ用、無フェノールレッド培地 カタログ番号21041)
10%FBS(熱不活化されたもの、Gibco、カタログ番号10082)
200μg/mLのGeneticin(Gibco、カタログ番号10131)
15mMのHepes(GIBCO、カタログ番号15630)
2mMのL−グルタミン(GIBCO、カタログ番号25030)
フラスコ:150cm2の組織培養処理されたフラスコ(Corning、カタログ番号430825)
− 条件培地を吸引する。
− 25mLのDPBS(Gibco、カタログ番号14190)で洗浄し、次いでそれを吸引する。
*FBSによって、トリプシン−EDTA処理が抑制される
− 2.5mLの0.05%トリプシン−EDTA(Gibco、カタログ番号25300)を加える。
− 数分放置し、次いでフラスコを数回軽く叩いて、細胞を引き離す。
− 25mLの完全培地を加えて、トリプシン−EDTA処理を停止させる。
*アッセイ用の細胞調製物、無フェノールレッド完全培地を使用する必要がある。
− 数回の穏やかなピペット操作によって、凝集した細胞を再懸濁する。
− 懸濁液を50mLの遠心管に移す。
− 1200rpmで3分間遠心沈殿する。
− 上清を吸引する。
− 底をやさしく叩くことにより細胞を分散させる。
− 5〜10mLの完全培地を加え、次いで穏やかなピペット操作によって再懸濁する。
*アッセイ用の細胞調製物、無フェノールレッド完全培地を使用する必要がある。
− 0.5mLの懸濁液をVi−cell用のサンプルバイアルに移す。
− Vi−cellを使用して細胞数をカウントする。*細胞密度および生存度を毎回記録する。
− 1〜3×106個の細胞を新しい150cmフラスコに移す。
3日間:3×106細胞/フラスコ
4日間:1×106細胞/フラスコ
− 37C、5%CO2でインキュベートする。
・ 継代の部にあるとおりに細胞懸濁液を調製する。
・ 懸濁液を2.34×105細胞/mLに希釈する。
*1枚の384ウェルプレートに対して13mLで十分である。
・ 30μLの細胞懸濁液を、Poly−D−Lysine BIOCOAT 384ウェル透明プレート(Becton Dickinson、カタログ番号354660)の各ウェルに分注する:7000細胞/ウェル
*ポリ−D−リシンでコーティングされたプレートは、このアッセイにおいて不可欠である。
*cAMP標準物質のウェルについては細胞なし
・ 37C、5%CO2で終夜インキュベートする。
1.試薬の調製
・ 1M IBMX
IBMX(MW222.25g/mol、ACROS カタログ番号228420010) 111mg
DMSO(Sigma Aldrich、カタログ番号D2650) 500uL
4℃で保管する。
・ 40mg/mLのBSA溶液
ウシ血清アルブミン(Sigma A7030−50G) 200mg
dH2O 5mL
4℃で保管する。
・ 1mg/mL(176uM)のAgRPマスター溶液(HBSS/2mg/mLのBSA中)
R&DヒトAgRP C末端(カタログ番号3726−AG−100) 100ug/バイアル
1×ハンクス液(HBSS)(Gibco、カタログ番号14065、CaおよびMg含有) 95uL
40mg/mLのBSA溶液 5uL
4℃で保管する。
・ 2mMのNDP−aMSHマスター溶液
NDP−aMSH(MW1646.9、Bachem、カタログ番号H1100) 1mg/バイアル
dH2O 304uL
*溶解させたなら、10uLずつのアリコートを200uLの管に分注し、次いで−20Cで保管した。
・ アッセイ緩衝液1
HBSS 10mL
1M Hepes(Gibco、カタログ番号15630) 0.2mL
1M IBMX 20uL
*IBMXの沈殿を回避するために、完全に溶解するまで緩衝液をボルテックス撹拌してください。
・ アッセイ緩衝液2
HBSS 20mL
1M Hepes(Gibco、カタログ番号15630) 0.4mL
1M IBMX 40uL
40mg/mLのBSA溶液 0.25mL
*IBMXの沈殿を回避するために、完全に溶解するまで緩衝液をボルテックス撹拌してください。
・ IgG滴定およびAgRP滴定のための6nMのNDP−aMSH
2uMのNDP−aMSH(マスター溶液の1000倍希釈液) 10.8uL
アッセイ緩衝液1 3600uL
*1回の384ウェルアッセイについての例
・ IgG滴定のための120nMのAgRP
10倍希釈したマスター溶液(17.6uM) 26uL
アッセイ緩衝液2 3800uL
*1枚の384ウェルプレートについての例
・ 滴定用のNDP−aMSH作業溶液(試薬を参照のこと)
・ 滴定用のAgRP作業溶液(試薬を参照のこと)
・ 滴定用のIgG作業溶液(試薬を参照のこと)
・ cAMP標準溶液(試薬を参照のこと)
アッセイキット:Cisbio cAMP HiRange HTRFキット(カタログ番号62AM6PEB)
− IgG/AgRP混合物(1:1)の調製
・ 15uLのIgG作業溶液と15uLの120nM AgRPを混合し、次いで周囲温度で1時間インキュベートする。
− アッセイプレートの調製
・ 細胞を含有する384ウェルアッセイプレートをWipeallの上で逆さにして培地を捨て、次いで軽く叩いて培地を取り除いた。
・ 各ウェルに100μLのDPBSを加え、同じようにして捨てた。
*PBSを捨てたなら、できる限りすぐに次に進んで、乾き切らないようにする。
・ 次の試薬10μLを、使用者のサンプルの並べ方に従って各ウェルに移す。
cAMP標準:cAMP標準物質
cAMP滴定についての陰性対照:HTRFキットの中の希釈剤
陽性対照:HTRFキットの中のcAMP陽性対照
MSH滴定:アッセイ緩衝液2
AgRP滴定:AgRP作業溶液
IgG滴定:IgG/AgRP混合物
細胞アッセイ用の陰性対照:アッセイ緩衝液2
− 384ウェルプレートを1200RPMでフラッシュ遠心沈殿する。
− 細胞を周囲温度で15分間インキュベートする。
− 次の試薬10μLを、使用者のサンプルの並べ方に従って各ウェルに加える。
cAMP標準:アッセイ緩衝液1
cAMP滴定についての陰性対照:アッセイ緩衝液1
陽性対照:アッセイ緩衝液1
MSH滴定:MSH作業溶液
AgRP滴定:6nM MSH溶液
IgG滴定:6nM MSH溶液
細胞アッセイ用の陰性対照:アッセイ緩衝液1
− 384ウェルプレートを1200RPMでフラッシュ遠心沈殿する。
− 細胞を周囲温度でさらに30分間インキュベートする。
*このインキュベート時間はそれほど厳格でない。アッセイ開発データによれば、+/−5分は可となるはずである。
− 10μLのcAMP−d2(キットの中に支給されている溶解緩衝液に1:4希釈したもの)を加える。
*重要!! 陰性対照については、cAMP−d2でなく、溶解緩衝液だけとする。
− 10μLの抗cAMPクリプテート(キットの中に支給されている溶解緩衝液に1:4希釈したもの)を加える。
− 1200RPMでフラッシュ遠心沈殿する。
− アッセイプレートを周囲温度で45〜60分間インキュベートする。
− 各サンプル30μLを、組織培養処理された384ウェル白色ポリスチレンアッセイプレート(Corning、カタログ番号3572)に移す。
− 1200RPMでフラッシュ遠心沈殿する。
− 次の設定のMolecular device M5またはM5eを用いて蛍光を測定する。
Molecular device M5/M5eの設定
材料:
細胞:HEK293/MC3R安定細胞系
完全培地:DMEM/F12 1:1(Gibco、カタログ番号11039)
10%FBS(熱不活化されたもの、Gibco、カタログ番号10082)×
200μg/mLのGeneticin(Gibco、カタログ番号10131)
2mMのL−グルタミン(GIBCO、カタログ番号25030)
フラスコ:150cm2の組織培養処理されたフラスコ(Corning、カタログ番号430825)
アッセイ緩衝液
HBSS(Gibco−14175−095) 10mL
1M Hepes(Fisher、カタログ番号BP299−1) 0.2mL
500mM IBMX(MW222.25g/mol、ACROS カタログ番号228420010) 40ul
BSA 0.25%
プレート
384ウェルべた底、Greiner bio−one(カタログ番号−781080)
I.条件培地を吸引する。
II. 2.5mLのDPBS(Gibco、カタログ番号14190)で洗浄する
III. 2mLの0.25%トリプシン−EDTA(Gibco、カタログ番号25200−056)を加える。
IV.フラスコをインキュベーターに入れて数分間放置し、フラスコを数回軽く叩いて、細胞を引き離す。
V. 10mLの完全培地を加えて、トリプシン−EDTA処理を停止させ、数回の穏やかなピペット操作によってこれをよく混合して、凝集した細胞を再懸濁する。
VI. 1.5mlの細胞を、20mlの完全培地を含有する新しい150cmのフラスコに移す。
VII.残りの懸濁液を50mLの遠心管に移す。
VIII. 1200rpmで4分間遠心沈殿する。上清を吸引する。
IX. 6mLのアッセイ緩衝液を管に加え、穏やかなピペット操作によって細胞を再懸濁する。
X. 0.5mLの懸濁液をVi−cell用のサンプルバイアルに移し、別の0.5mlのPBSを加える。
XI. Vi−cellを使用して細胞数をカウントする。*細胞密度および生存度を毎回記録する。
i. IBMXを含有する10ul/ウェルのアッセイ緩衝液に、4K/ウェルで細胞を播く。
ii.プレートをインキュベーターに入れて約30分間放置した後、浮遊細胞に対してアッセイを開始する。
手順
I.アンタゴニストウェルに対してのみ、10ul/ウェルの細胞に、アッセイ緩衝液中に3倍に調製された5ulのAgRPを加える。
II.陽性対照ウェル(NDP−α−MSHを含有することになるウェル)には、5ulの緩衝剤を加える。
III.プレートを37℃で約20分間インキュベートする。
IV. AgRP DRCを含有するウェルに、5ul/ウェルの、4倍に調製されたアゴニストEC80(NDP−α−MSH)を加える。
V. NDP−α−MSH EC50を算出するために、5ul/ウェルの、4倍に調製されたアゴニスト(NDP−α−MSH)DRC(プレートにおける最終最高濃度は100nMである)を加える。
VI.陰性対照だけに緩衝液を加える。
VII. 384ウェルプレートをパルス回転させ、細胞をインキュベーターにおいて30分間インキュベートする。
VIII.次の試薬10μLを各ウェルに加える。
a. 10μLのcAMP−d2
b. *重要!! 陰性対照については、cAMP−d2を加えず、溶解緩衝液および10ul/ウェルのTb−クリプテートだけを加える。
c. 10μLの抗cAMPクリプテート
d.プレートをパルス回転させ、室温で60分間インキュベートする。
10ナノモルのコンジュゲートを300μLのPBS(リン酸緩衝食塩水)に溶解させて、投与溶液を生成した。投与溶液(300μM)を、雄のSprague−Dawleyラットに側方尾静脈から静脈内投与した(ラット1匹あたり10ナノモルの用量に相当する)。投与後の定められた時間に、尾の断片から血液を採取し、直ちに氷上に置いた。こうしたサンプルを4Cで遠心分離し、上清の血漿を分析用の新たな管に移した。
検量線の作製:実施例27Aおよび27Bの2種の脂肪酸コンジュゲートならびに1種の成熟ヒトAgRPペプチドを使用して標準物質を作製した。保存標識ペプチドを、カゼインを含有するELISAサンプル希釈剤に希釈して100ug/mlとすることにより、各AgRPの中間保存溶液を調製した。アッセイに向けて、中間液を、ウシ血清アルブミン(BSA)を含有するELISAサンプル希釈剤に希釈して2500pg/mLの先頭標準濃度とし、次いで2倍連続希釈して、ゼロ用量標準を含めた16段階とした。
Egr−1−ルシフェラーゼ:精製hFGF23−FAコンジュゲートの生物学的活性を、Egr−1−ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて試験した。hFGF23−FAコンジュゲートがFGF23受容体に結合した結果、Egr−1の下流が活性化され、Egr−1プロモーターによって調節されるルシフェラーゼレポーターが発現された。Egr−1−ルシフェラーゼレポーター遺伝子は、Urakawa et al. (Nature, 2006, Vol 444, 770-774)が報告したことに基づき構築した。48ウェルポリ−D−リシンプレートに播いたHEK293T細胞に、Egr−1−ルシフェラーゼレポーター遺伝子、全長膜貫通型のKlotho、およびトランスフェクション正常化レポーター遺伝子(ウミシイタケルシフェラーゼ)をトランスフェクトした。トランスフェクションから5時間後、トランスフェクション混合物を、段階的な濃度の試験タンパク質を含有する3mlの1%FBS添加DMEMと差し替えた。20時間後に細胞をpassive lysis buffer(Promega、カタログ番号E194A)に溶解させ、Dual−Glo Luciferase Assay System(Promega、カタログ番号E2940)を使用して、ルシフェラーゼ活性を求めた。
材料:
DMEM: F12培地(Gibco、カタログ番号11320)
IBMX(Sigma、カタログ番号I5879)
384べた底白色プレート(Greiner bio−one、カタログ番号781945)
20,000 dynamic−2 cAMPキット(Cisbio、カタログ番号62AM4PEC)
アデノシン3’,5’−環状一リン酸(Sigma、カタログ番号A9501)
Matrix−plate mate plus(5μlのアッセイ試薬を加えるのに使用した)
PBS−Gibco(カタログ番号10010−023)
1日目:べた底PDLコーティッド白色プレートにおいて、10μlのDMEM:F12培地に、RXFP1−HEK293/親HEK293細胞を8000個播いた。
2日目:化合物を用いてアッセイを実施した。
・ 37℃で終夜10μlのDMEM:F12培地中に細胞
・ 細胞に2000μM(4x)のIBMX 5μlを37℃で30分間
・ 上記に5μlの4x化合物/セレラキシンを37℃で30分間
(ステップ3の化合物希釈400nMから−最終は先頭100nM)
・ 10μlのcAMP−d2コンジュゲート
・ 10μlの抗cAMPクリプテートコンジュゲート
・ 室温で1時間インキュベートする。
・ FRETシグナルを読む−Envision 665nm/620nm
セレラキシン:
1)保存液を、15μlの化合物を30μl(最終は40μM)に変えることによりPBSに3倍希釈した、683.3μM、すなわち、188.3のPBS pH7.4中11.7μlに、手作業で希釈した。
2)1:10、すなわち、6μlの上記を54μlのDMEM:F12(最終は4μM)に、手作業で希釈した。
3)1:10、すなわち、10μlの上記を90μlのDMEM:F12(最終は400nM)に、手作業で希釈した。
セレラキシン−FAコンジュゲート
1)保存液を、15μlの化合物を30μに変えることによりPBSに3倍希釈した、PBS pH7.4中40μMに希釈した。
2)1:10、すなわち、6μlの上記を54μlのDMEM:F12に、手作業で希釈した。
3)1:10、すなわち、10μlの上記を90μlのDMEM:F12(1:100希釈)に、手作業で希釈した。
脂肪酸
1)保存液を、15μlの化合物を30μに変えることによりPBSに3倍希釈した、PBS pH7.4中40μMに希釈した。
2)1:10、すなわち、6μlの上記を54μlのDMEM:F12に、手作業で希釈した。
3)1:10、すなわち、10μlの上記を90μlのDMEM:F12(1:100希釈)に、手作業で希釈した。
1. DMEM:F12培地に希釈した150μlのcAMP標準を最初の列に(2800nM)。
2. 100μlのDMEM:F12培地をその後の10までの列に(1〜11)
3. 50μlを100μlに変えることによる3倍希釈
4.ステップ3からの20μlを検量線プレートの適切なウェルに
5. 10μlの抗d2および抗cAMPクリプテートコンジュゲート
6.室温で1時間インキュベートする。
7. FRETシグナルを読む−Envision 665nm/620nm
Graph pad prismを使用して、cAMPのnM濃度をLog(x)変換した。
4パラメーター非線形回帰を使用して、検量線からcAMP量を内挿した。
内挿された値を、10^Y変換を使用してnMに変換した。
計算されたcAMP量を、4パラメーター非線形回帰を使用して、化合物濃度に対してプロットした。
材料:
DMEM:F12培地(Gibco、カタログ番号11320)
IBMX(Sigma、カタログ番号I5879)
384べた底白色プレート(Greiner bio−one、カタログ番号781945)
20,000 dynamic−2 cAMPキット(Cisbio、カタログ番号62AM4PEC)
アデノシン3’,5’−環状一リン酸(Sigma、カタログ番号A9501)
Matrix−plate mate plus(5μlのアッセイ試薬を加えるのに使用した)
PBS−Gibco(カタログ番号10010−023)
1M HEPES Gibco(カタログ−15630−080)
1×HBSS Gibco(カタログ−14175−095)
アッセイ緩衝液−1×HBSS+10mM HEPES
ウシ血清アルブミン カタログ番号A2153(Sigma−Aldrich)
Sigma Aldrich−H4522(ヒト血清)
・ 600μMのBSA
・ 4%のヒト血清
・ 10%のヒト血清(Sigma aldrich−H4522)
・ アッセイ緩衝液
・ セレラキシン
・ セレラキシン−FA(実施例29A)
セレラキシン−:保存液は(796.57uM)、すなわち4.75mg/ml MWは5963ダルトンである。
セレラキシン10ul保存液を190ulのPBSに溶解させ、最終濃度を40μMとし、これを30ulを60ulのアッセイ緩衝液に変えることにより3倍希釈し、11点曲線(A2〜A12)12番目を0とする。
セレラキシン−FAコンジュゲート:保存液は(287.79uM)、すなわち2.61mg/ml MWは9069ダルトンである。
セレラキシン27.798ul保存液を172.2ulのPBSに溶解させ、最終濃度を40μMとし、これを30ulを60ulのアッセイ緩衝液に変えることにより3倍希釈し、11点曲線(A2〜A12)12番目を0とする。
666.66uMのBSAについて:アッセイ緩衝液30mlを、1.32グラムのBSAを溶解させることにより作製した。
600uMのBSAについて:アッセイ緩衝液30mlを、1.18グラムのBSAを溶解させることにより作製した。
BSAなしは、アッセイ緩衝液だけを含有する。
4.44%のHSについて:28.66mlのアッセイ緩衝液中1.34ml
4%のHSについて:28.8mlのアッセイ緩衝液中1.2ml
11.11%のHSについて:26.67mlのアッセイ緩衝液中3.33ml
10%のHSについて:27mlのアッセイ緩衝液中3ml
1日目:8,000細胞/ウェルのRXFP1−HEK293およびHEK293(親)細胞を、ベタ底プレート上の基本DMEM:F12培地に、10μl/ウェルの体積で播く。細胞を37℃/5%CO2で終夜インキュベートする。
1.細胞を50ulのアッセイ緩衝液で2回洗浄し、1回目および2回目の洗浄後に、ペーパータオルの上でやさしく叩いて、アッセイ緩衝液を取り除いた。
2.IBMX(666.66uM)を含有するそれぞれの培地(600uMのBSA、4%のBSA、10%のヒト血清、およびアッセイ緩衝液単独)である15ulの培地で、細胞を37℃で30分間前処理した。
3.化合物を3倍連続希釈する、11点曲線−先のウェルから15ulの化合物を30ulのPBSを含有する後続のウェルに移す、ウェル11はPBSのみ
4.ステップ3からのアッセイ緩衝液に(1:10)希釈する(すなわち、10ulから90ulのアッセイ緩衝液)。
5.ステップ4からそれぞれの培地(666.66μMのBSA、4.44%および11.11%のヒト血清、アッセイ緩衝液)に再び希釈(1:10)し、BSAの最終濃度を600μM、ヒト血清を4%および10%とする。
6.(*化合物をそのそれぞれの培地において室温で1時間インキュベートした後、細胞に加える)
7.ステップ6からの5ul、すなわち、4×セレラキシン/セレラキシン−FAを15ulの細胞に、37℃で30分以上(セレラキシンの先頭濃度は100nMである)
8. 10ulのcAMP d2コンジュゲートを加える。
9. 10ulの抗cAMP−クリプテートを加える。
10.室温で1時間インキュベートする。
11. EnvisionでFRETを読む。
12.そのそれぞれの培地においてcAMP検量線を作成した。
cAMP標準物質の最初の保存液は、1120000nMとする。
1. 20ulのcAMP保存液を60ulのアッセイ緩衝液に溶解させることにより、最初の保存液を希釈する(1:4)。
2.ステップ1のアッセイ緩衝液への(1:10)希釈(すなわち、180ulのアッセイ緩衝液中20ulである)
3.ステップ2の、それぞれの濃度の4.44%および11.11%のHS、666.66uMのBSA、またはBSAなしへの(1:10)希釈。最終濃度は、最終的に4%、10%のHS、および600μMのBSAとなる。
1.それぞれのcAMP標準150μlを最初の列に加える(2800nM)。
2.それぞれの濃度のアッセイ緩衝液600uMのBSA、4%および10%のHS、0%)100μlを後続の11列、すなわち(2〜12)に加える。
3. 50μlを後続のウェルの100μlに変えることによる3倍希釈、12番目のウェルはcAMPなしの0である。
4.ステップ3からの20μlを検量線プレートの適切なウェルに
5. 10μlのd2コンジュゲートを加える。
6.室温で1時間インキュベートする。
7. HTRF− Envisionで読む。
Graph pad prismを使用して、cAMPのnM濃度をLog(x)変換する。
4パラメーター非線形回帰を使用して、検量線からcAMP量を内挿した。
内挿された値を、10^Y変換を使用してnMに変換した。
計算されたcAMP量を、4パラメーター非線形回帰を使用して、化合物濃度に対してプロットした。
化合物(セレラキシンおよびセレラキシンコンジュゲート)を種々のげっ歯動物モデルにおいて試験して、短期および長期の心血管反応を評価することができる。
セレラキシン(組換え1本鎖ヒトリラキシン)
Connetics corporation、ロット番号00L605
20nMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)中1.0mg/mL(5mLバイアル)
各用量に所望される濃度のセレラキシンとするための、保存溶液の媒体への希釈
GSIS試験は、高脂肪食誘発肥満(DIO)マウスにおける組換えヒトプロラクチン誘導タンパク質(hPIP)後の、in vivoでの膵臓β細胞機能の測定として実施した。簡潔に述べると、マウス(m=5−7/群)を終夜(5:00PM〜8:00AM)絶食させ、試験日に、ベースライン時点として示した、体重および血糖(BG、Embraceグルコース計量器で測定したもの)。次に、マウスに、hPIP(未変性PIPおよびFAにコンジュゲートさせたPIP、PBS溶液、4ml/体重kgで投与)または媒体対照(PBS)を1回静脈内(IV)投与した。hPIP投与から45分後、すべてのマウスに、経口グルコース(3g/kgのデキストロース、PBS溶液、4ml/体重kgで投与)を投与した。グルコース負荷の直前(0分時点として示す)、ならびにグルコースから15分および30分後に、血糖を測定した。グルコースから0分、15分、および30分後に、血液サンプルを採取して血漿を単離し、血漿インスリンの測定を行った。
hPIPの血漿暴露を、単回静脈内投与後にDIOマウスにおいて測定した。簡潔に述べると、制約なく給餌されたDIOマウス(n=2)に、hPIP(未変性PIPおよびFAにコンジュゲートさせたPIP、PBS溶液、4ml/体重kgで投与)を1回静脈内(IV)投与した。投与から0.25、0.5、1、3、7、24、および48時間後に、血液サンプルを採取し、血漿を単離し、社内ELISAアッセイによる(以下に示すプロトコール)。
・ 30ulのhPIP抗体(PIP−8−ABとして示す、社内で産生したたもの、NBCクローン番号87.19G9A11、PBS中8ug/ml)で、プレートを終夜室温でコーティングした。
・ 吸引した後、100ulのブロッキング用試薬で2時間ブロックした。
・ 吸引し、30ulのサンプルを加えて、2時間インキュベートし、サンプルおよび標準物質を、カゼイン緩衝液(1%のカゼイン、1.7mMのリン酸二水素ナトリウム、8.1mMのリン酸水素ナトリウム七水和物、0.15Mの塩化ナトリウム、0.7%のTriton X−100、および0.1%のアジ化ナトリウム)に希釈する。
・ プレートを100ulのTeknova洗浄緩衝液(0.05%のPBS中Tween)で3回洗浄した。
・ 30ulのビオチン標識PIP抗体(PIP−6Abとして示す、社内で産生したもの、MBCクローン番号87.8C6B3、カゼイン緩衝液中10ug/ml)、1時間インキュベートする。
・ 上記のとおりに洗浄した。
・ 30ulのストレプトアビジン−HRP(Pierceカタログ番号21140、HRP緩衝液中0.4ug/ml)をHRP緩衝液(0.4%のカゼイン、1.7mMのリン酸二水素ナトリウム、8.1mMのリン酸水素ナトリウム七水和物、0.15Mの塩化ナトリウム、および0.1%のクロロアセトアミド)に加え、30分インキュベートした。
・ 上記のとおりに洗浄した。
・ 30フェムトの化学発光基質(Thermoカタログ番号34096)を加え、直ちに読み取る。
本発明のNPFF−FAコンジュゲートを、以下に記載するアッセイにおいて、ホルスコリンの存在下で試験した。
1.抗生物質なしで増殖培地を作製する(必要に応じて)。
2. 70%のエタノールを吹き付けた後、37℃の水浴中で、抗生物質なしの増殖培地ボトルを平衡化する。
3. Versene(T.75フラスコあたり3ml)で細胞を引き離す。
4. 17mlの増殖培地を含有する50mlのFalcon管に移す。
5. 150gで4分遠心分離する。
6.細胞ペレットを10mlの刺激緩衝液に再懸濁する。細胞を数える。
7.抗生物質を含有する増殖培地に5’000細胞/50ulで細胞懸濁液を調製する。
8. Viaflow 384−125ulピペットを使用して、50ulの細胞懸濁液を播く。
9.プレートを15分間TCフード下に置く。
10. 37℃、5%CO2、および湿度90%でインキュベートする。
試薬溶液の調製
1.アッセイ緩衝液:
500mlのHBSS+10mlのHEPES。室温で保管する。
アッセイ緩衝液:250mlのHBSS/HEPES+250ulのIBMX 1000倍溶液+0.1%BSA(825ul)。毎日新たに作製する。
化合物希釈用:40ulのFSK/100mlのアッセイ緩衝液
NPFF希釈用:10ulのDMSO/10mlの2倍FSK
a. 5ulの保存液/625ulのFSK 2倍/DMSO
b. 100ulの溶液a+300ulのFSK 2倍/DMSO。アッセイにおける最終1uM
c. 10の1/4希釈ステップを行う:FSK 2倍/DMSO中100ul+300ul
a. 5ulの保存液/625ulのFSK 2倍
b. 11の1/4希釈ステップを行う: 100ul+300ul FSK 2倍
a. 10ulのcAMP標準保存液(1.12mM)+90ulのアッセイ緩衝液
b. 10ulの希釈物a+90ulの刺激緩衝液
c. 20ulの希釈物b+428ulの刺激緩衝液:500nM
d. 希釈物cから出発して11の1/2希釈を行う:100ulの希釈物c+100ulの刺激緩衝液
a. d2−cAMP:1000Ul/20mlの溶解緩衝液(1枚の384ウェルプレートについて250ul/5ml)
b. クリプテートコンジュゲート:1000Ul/20mlの溶解緩衝液(1枚の384ウェルプレートについて250ul/5ml)
ステップ1:
1.刺激緩衝液を調製する。
2.Cisbio溶解緩衝液を室温に置く。
3.WellMateを準備する(70%のアルコールに続いてdH20およびHBSS/HEPESで洗浄する)。
4.ホルスコリンおよび化合物希釈物を調製する。
1.細胞を50ulの刺激緩衝液で洗浄する:
a.プレートをやさしく叩いてO/N培地を除去する。
b.プレートの上部に白色のペーパータオルをあてがい、プレートを逆さにして、VWR Symphony4417遠心機を使用して、300RPMで20秒間遠心する。
c. WellMateを使用して50ulの刺激緩衝液を加える。
d.プレートをやさしく叩いてO/N培地を除去する。
e.プレートの上部に白色のペーパータオルをあてがい、プレートを逆さにして、VWR Symphony4417遠心機を使用して、300RPMで20秒間遠心する。
f.顕微鏡で細胞を調べる。
2. Viaflow384を使用して、IBMXを含有する10ulの刺激緩衝液を加える。
3. Viaflow384を使用して、化合物を含有する10ulの2倍ホルスコリン溶液を加える(7番目の床に対して)。溶液を混合した後で細胞に加える。
4.室温で30分間インキュベートする(温度変化を避けるためにプレートを引き出しに入れる)。
5. cAMP検量線を準備し、cAMP検出試薬を調製する。
6. 20ul/ウェルのcAMP検量線を検量線プレート(アッセイプレートと同じプレート)に加える。
1. Combi384を使用して、10ulのd2 cAMP/ウェルをアッセイプレートに加える。
2. 10ul/ウェルのクリプテートコンジュゲートをアッセイプレートに手作業で加える。
3.プレートにシールをする。
4.室温で最低1時間インキュベートする(プレートは、24時間以内に読み取ってよい)。
5.プレートの底にテープを貼る。
6. Envisionの「Cisbio384 full plate」プログラムで読み取る。
7.生データがアクセサリファイルに入っているのを確かめる。
8. GraphPadでデータを解析する(アクセサリファイルの中のファイルを参照する)。
実施例24のコンジュゲートは、APOC3 siRNAがGalNAc(参考例3)および脂肪酸とコンジュゲートした化合物である。ヒトAPOC3トランスジェニックマウス(B6;CBA−Tg(APOC3)3707Bres/J)をJackson Laboratory(メイン州バーハーバー)から購入した。マウスには、12時間の明/暗サイクル下で、標準のげっ歯動物固形飼料および水を制約なく与えた。この条件下で、APOC3トランスジェニックマウスは、高トリグリセリド血症を自然に発症し、血漿TG含有量が著しく増加する(Aalto-Setala K, J Clin Invest 1992)。各群の4匹のマウスに、参考例3(APOC3 siRNA−GalNAc)または実施例24のコンジュゲートのいずれかを、25mg/体重Kgの用量で皮下注射した。注射直前のベースライン時、ならびに注射してから2、4、7、および14日後に、血液を採取した。血漿を使用して、CisbioのHTRFアッセイでヒトAPOC3タンパク質レベルを測定した。一方向ANOVAを使用して、群間の統計学的差異を比較した。
ベースライン血漿APOC3レベルは、参考例3およびコンジュゲート24群において、それぞれ、176±21mg/dLおよび178±9mg/dLであった。参考例3は、時間依存的に、投与から5日後に、血漿APOC3レベルをベースラインに対して56%低下させた。比較すると、実施例24のコンジュゲートは、血漿APOC3をより効果的に低下させ、投与から5日後で80%の低下であった(図1)。作用持続時間は、図1に示されるとおり、参考例3と実施例24とで似通っている。
本発明のコンジュゲートは、1種または複数の他の治療薬と同時またはその前もしく後に投与することができる。本発明のコンジュゲートは、他の薬剤と同じもしくは異なる投与経路で別々に投与してもよいし、または同じ医薬組成物にして一緒に投与してもよい。
1.抗糖尿病薬、たとえば、インスリン、インスリン誘導体および模倣物;スルホニル尿素(たとえば、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド)などのインスリン分泌促進物質;グリブリドおよびAmaryl;メグリチニド、たとえばナテグリニドやレパグリニドなどの、インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド;(たとえばインスリン感作によって)インスリン作用を強化し、したがって末梢組織におけるグルコース利用を促進する、チアゾリジンジオン(たとえば、ロシグリタゾン(AVANDIA)、トログリタゾン(REZULIN)、ピオグリタゾン(ACTOS)、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン(netoglitazone)、トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン(adaglitazone)、ダルグリタゾン;PTP−112などの、タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害薬;トルセトラピブなどの、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441、NN−57−05445などの、GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3)阻害薬;GW−0791やAGN−194204などのRXRリガンド;T−1095などの、ナトリウム依存的グルコース共輸送体阻害薬;BAY R3401などのグリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬;ビグアナイド、たとえば、メトホルミン、およびグルコース利用を促進し、肝臓のグルコース産生を低下させ、および/または腸管からのグルコース出力を低減する他の薬剤;α−グルコシダーゼ阻害薬、たとえば、アカルボース、ミギイトイ(migiitoi)、および炭水化物消化、したがって、腸からの吸収を緩慢にし、食後高血糖を減らす他の薬剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド1)、エキセンディン4などのGLP−1類似体およびGLP−1模倣物;ならびにビルダグリプチンなどのDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬、
2.脂質低下薬、たとえば、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害薬、たとえば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、およびリバスタチン(rivastatin);スクアレンシンターゼ阻害薬;FXR(ファルネソイドX受容体)およびLXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミンやコレセベラムなどの胆汁酸捕捉剤;フィブラート;ニコチン酸およびアスピリン、
3.抗肥満薬、たとえば、オーリスタットまたはリモナバント、フェンテルミン、トピラメート、クネキサ(qunexa)、ロカセリン(locaserin)、
4.降圧薬、たとえば、エタクリン酸、フロセミド、トルセミドなどのループ利尿薬;ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬;ジゴキシンなどの、Na−K−ATPアーゼ膜ポンプの阻害薬;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬;オマパトリラート、サンパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリルなどのACE/NEP阻害薬;カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシンIIアンタゴニスト、特にバルサルタン;ジテキレン(ditekiren)、ザンキレン(zankiren)、テルラキレン(terlakiren)、アリスキレン、RO66−1132、Ro−66−1168などのレニン阻害薬;アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロールなどのβ−アドレナリン受容体遮断薬;ジゴキシン、ドブタミン、ミルリノンなどの強心薬(inotropic agent);アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体アンタゴニスト;ならびにアルドステロンシンターゼ阻害薬、
5.ペルオキシソーム増殖因子−活性化因子受容体のアゴニスト、たとえば、フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、L−796449、特許出願国際公開第2004/103995号パンフレットに詳細に記載されている化合物、すなわち、実施例1〜35の化合物もしくは請求項21に詳細に挙げられている化合物、または特許出願国際公開第03/043985号パンフレットに詳細に記載されている化合物、すなわち、実施例1〜7の化合物もしくは請求項19に詳細に挙げられている化合物、特に、(R)−1−{4−[5−メチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−4−イルメトキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸もしくはその塩、ならびに
6.Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4): 623-633、図1〜7に記載されている詳細な抗糖尿病性化合物。
略語
ACN アセトニトリル
BEH エチレン架橋型ハイブリッド
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DTT ジチオトレイトール
DOT 3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
FFA 蛍光フォーカスアッセイ
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド
HCTU: O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルホロホスフェート
HEP ヘプタン
HFIP ヘキサフルオロイソプロパノール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
HS ヒト血清
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MS 質量分析
MW 分子量
MRT 平均滞留時間
NHS N−ヒドロキシスクシンイミド
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
PEG ポリエチレングリコール
pE ピログルタミン酸
pbf 2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PG: 保護基
PK 薬物動態
Pol ポリマー担体
QTOF: 四重極飛行時間質量分析計
Rt: 保持時間
RtまたはRT: 室温
Rpm: 1分当たりの回転数
Sc 皮下の
SFC 超臨界流体
SPPS 固相ペプチド合成
TBME メチルtert−ブチルエーテル
Trt トリチル
THF テトラヒドロフラン
TEA トリメチルアミン
TIS トリエチルシラン
t、s、quin、br、m、d(三重項、一重項、五重項、ブロード、多重項)
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
− カラム:XBridge BEH300 C18(100×4.6分)、3μm;Part n°:186003612
− 溶離液A:水中0.1%TFA/溶離液B:ACN中0.1%TFA
− 流れ:1.0ml/分
− 温度:40℃
− 勾配:
− Waters Acquity UPLC(登録商標) BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;Part n°:186002350
− 溶離液A:水中0.05%FA+3.75mMの酢酸アンモニウム;溶離液B:ACN中0.04%FA
− 流れ:1.0ml/分
− 温度:50℃
− 勾配:4.4分で2〜98%
− HPLC:移動相A:2%HFIP+0.1%TEA;移動相B:メタノール;
− 勾配:0分間95%のA、4分間:75%のA、8分間10%のA、8.1分間95%のA、10分間95%のA;
− 流量:250μl/分;
− カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7um、2.1×50mm(waters);
− カラム温度:75℃
− MS:QTOF(waters)ネガティブモード;
− ESI:2.9kv;昇温キャピラリー350℃;スプレーガス:600ml/分;電源温度:150℃
− 移動相A:水+0.1%ギ酸
− 移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
− 勾配:0分間98%のA、0.06分間98%のA、1.76分間2%のA、2.06分間2%のA、2.16分間98%;流量:1ml/分;
− カラム:ACQUITY UPLC BEH C18、130Å、1.7μm、2.1mm×50mm;
− カラム温度:50℃
− 検出器:UV/Vis/CAD(荷電したエアロゾル検出器)
− カラム:Acquity BEH300 C4 1.7μm、2.1×50mm
− 溶離液A:水(0.1%TFA)
− 溶離液B:ACN(0.1%TFA)
− 流れ:0.5mL/分
− 温度:40℃
− 勾配:20%で0.5分保持、10分で80%ACNまでの勾配
− カラム:Waters Protein BEH C4カラム、300オングストローム、3.5um、4.6×100mm
− 移動相:A:水(0.05%TFA)B:ACN(0.05%TFA)
− 流れ:2mL/分
− 温度:40℃
− 勾配:1分間25%のBを保持、10分に25〜60%のACNの勾配、10.50分に95%のBまでの勾配および2分間の保持、次いで25%で2分間の平衡化。通算稼働時間は15分である。
− 質量分析計:Waters ZQ mass spec
− UPLC:カラム:BEH C4、300オングストローム、1.7um、2.1×50mm
− カラム:Proswift Monolith 4.6×50mm
− 移動相:A:水(0.1%ギ酸)B:ACN(0.1%ギ酸)
− 流れ:1mL/分
− 温度:50℃
− 勾配:0分間3%のB;2分で3〜80%のB;2.1分間10%のB;2.8分間95%のB;2.9分間3%のB
− 質量分析計:Qtof ESI 走査範囲100〜1900;Mass LynxソフトウェアパッケージのMax Ent 1によりデコンボリューションした
− UPLC:Waters Acquity
− Xbridge C18カラム、3.5μM、3.0×3.0mm
− 溶離液:A:水+5mMの水酸化アンモニウム B:ACN
− 流量:2mL/分
− 勾配:0.0分間2%のB;1.70分で2%〜95%のB;2.00分間95%のB;2.10分間5%のB;
− 質量分析計:Single Quadrupole ESI
− HPLC:Agilent 1100シリーズ
− 温度:40C
LCMS 方法B Rt=1.23分、[M+2]+2 740.9;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.83 - 0.96 (m, 3 H) 1.27 (br. s., 25 H) 1.29 - 1.37 (m, 7 H) 1.37 - 1.46 (m, 2 H) 1.53 - 1.73 (m, 4 H) 2.34 (t, J=7.21 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 3.44 - 3.52 (m, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 90 H) 6.19 - 6.30 (m, 1 H).
LCMS 方法B Rt=0.78分、M−H 1509.3;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 (br. s., 19 H) 1.21 - 1.38 (m, 11 H) 1.43 - 1.63 (m, 6 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 2.26 (t, J=7.15 Hz, 4 H) 3.31 (t, J=5.07 Hz, 2 H) 3.40 (q, J=5.14 Hz, 2 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 3.51 - 3.69 (m, 90 H) 6.23 (t, J=5.01 Hz, 1 H).
LCMS 方法B Rt=1.29分、[M+2H]+2 741.1。
LCMS 方法C Rt=1.50分、[M+2H]+2 739.9;1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.16 - 1.42 (m, 30 H) 1.42 - 1.63 (m, 5 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.22 - 2.28 (m, 2 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 3.25 - 3.33 (m, 2 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.50 - 3.68 (m, 88 H) 4.86 - 5.06 (m, 2 H) 5.83 (ddt, J=17.04, 10.26, 6.71, 6.71 Hz, 1 H) 6.40 - 6.74 (m, 1 H).
LCMS 方法B Rt=0.96分、M+H 1296.3。
大腸菌(E.coli)細胞中でのヒトGDF−15タンパク質の発現
大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)Gold(Stratagene)およびRosetta(DE3)pLysS細胞(Novagen)を、それぞれ51〜56の構築物および構築物MAHA−(200−308)−hGDF15で形質転換し、pET26bベクターにクローニングした。形質転換した細胞を、OD600が1.5に到達するまで、最初は3ml、次いで50mlのLuria Broth(Bacto−Tryptone 10g/L、酵母エキス5g/L、NaCl 5/L、グルコース6g/L)中で抗生物質選択下で増殖させた。予備培養物を使用して、Terrific Broth培地(NH4SO4 1.2g/L、H2PO4 0.041g/L、K2HPO4 0.052g/L、Bacto−Tryptone 12g/L、酵母エキス 24g/L)で満たした2つの1L発酵槽に接種した。pHが7.1を超えて上昇したときに、1mMのイソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)の自動添加によって、培養物を誘導した。他の発酵パラメータは以下であった:温度=37℃;2NのNaOH/H2SO4の添加によってpH7.0+/−0.2に調整された;撹拌機の速度のカスケードでpO2>30%、空気流および酸素添加。誘導の5時間後、培養物を10℃に冷却し、細胞を遠心分離によって回収した。
a)封入体
目的のタンパク質を発現する組換え大腸菌(coli)のペレットを、50mMのNaH2PO4/150mMのNaCl/5mMのベンズアミジンHCl/5mMのDTT、pH8.0、4℃に再懸濁させ(5%w/v)、ホモジナイズし、Frenchプレス(800および80バール)を2回通して溶解させた。封入体(IB)を、4℃にて12,000rpmで60分間遠心分離することによって単離した。
IBを、6Mのグアニジン/100mMのNaH2PO4/10mMのTris/20mMのβ−メルカプトエタノール pH8.0中に可溶化し(5%w/v)、室温で2時間撹拌した。デブリを12,000rpmでの遠心分離によって除去した。可溶化したIBをNi−NTA−Superflowでさらに精製した(Hisタグを有さない構築物は、高いヒスチジン含有量によりこの樹脂に同様に結合する)。6Mのグアニジン/100mMのNaH2PO4/10mMのTris/5mMのβ−メルカプトエタノール pH8.0でのベースライン洗浄後、結合した材料を、pH4.5に調整した同じ緩衝液で溶出させた。溶出液をpH8.0に調整し、100mMのDTTを加え、溶液を4℃で終夜撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(TFA、水中10%の保存溶液)の添加によって、pHを2に調整し、水中0.1%のTFAで、溶液を1:1にさらに希釈した。粗製のタンパク質溶液を、50分で0〜50%のアセトニトリルの勾配を使用して、RP−HPLC(Poros)によりさらに精製した。画分を含有するGDF−15を、プールし、凍結乾燥させた。
方法1:凍結乾燥した材料を100mMの酢酸中に2mg/mlで溶解させ、フォールディング緩衝液(100mMのCHES/1MのNaCl/30mMのCHAPS/5mMのGSH/0.5mMのGSSG/20%のDMSO、pH9.5、4℃)中で15〜20倍に希釈し、溶液を4℃で3日間穏やかに撹拌した。3日後に、3体積の100mM 酢酸を加え、溶液を限外濾過(5kDaカットオフ)によって約100〜200mlまで濃縮し、100mMの酢酸で10倍に希釈し、再濃縮した。リフォールディングされた材料を、50℃で作動する、Vydac C4カラムでの分取RP−HPLC(緩衝液A:水中0.1%のTFA、緩衝液B:アセトニトリル中0.05%のTFA)によってさらに精製した。ローディング後、カラムを15%の緩衝液Bで洗浄し、50分で15%のB〜65%のBの勾配で溶出した。目的のタンパク質を含有する集めた画分を、等体積の緩衝液Aで希釈し、凍結乾燥した。リフォールディング収率は、両方のタンパク質に対して約25%であった。
MHHHH HHAR NGDHC PLGPG RCCRL HTVRA SLEDL GWADW VLSPR EVQVT MCIGA CPSQF RAANM HAQIK TSLHR LKPDT VPAPC CVPAS YNPMV LIQKT DTGVS LQTYD DLLAK DCHCI (配列番号1)。
LCMS:計算質量値:26462 実測質量値:26464
MHHHHHHMARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (配列番号2)。
LCMS:計算質量値:26724 実測質量値:26725
MHHHHHHAHARDGCPLGEGRCCRLQSLRASLQDLGWANWVVAPRELDVRMCVGACPSQFRSANTHAQMQARLHGLNPDAAPAPCCVPASYEPVVLMHQDSDGRVSLTPFDDLVAKDCHCV (配列番号3)。
LCMS:計算質量値(二量体):26368 実測質量値:26363
MHNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (配列番号4)
LCMS:計算質量値:24636 実測質量値:24638
AHNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (配列番号5)
ステップ1:構築物M−His6−TEV(ENLYFQ/A)−H−hsGDF15 aa199−308の調製
構築物M−His6−TEV(ENLYFQ/A)−H−hsGDF15 aa199−308は、上記手順(ステップa、bおよびc)に従って調製した。
ステップ2:ステップ1からのタンパク質のTEV切断
凍結乾燥したタンパク質を水中に可溶化させて、最終濃度1.75mg/mlとした。タンパク質を、6MのGuan/50mM Tris、pH8.0+50mMのDTT中で1:1に希釈することによって再度アンフォールディングさせ、室温で1時間撹拌した。材料を、Vydac C4カラムでの分取RP−HPLCによって再精製し、凍結乾燥した。26mgの凍結乾燥物を、26mlの50mM Tris/3M UREA、pH7,5+3000ユニットのAcTEVプロテアーゼ(Invitrogen、12575−023)中に可溶化させ、4日間インキュベートした。次いで、トリフルオロ酢酸(TFA、水中10%の保存溶液)の添加によって、pHをpH2.0に調整し、溶液を、水中0.1%のTFAで150mlまでさらに希釈した。0.22umの膜を介した濾過の後、材料を、Vydac C4カラムでの分取RP−HPLCによって再度精製して、上手く切断されたタンパク質を単離した。画分を手動で集め、標的タンパク質を含有する画分を単離し、凍結乾燥した。次いで、切断されたGDF15タンパク質をリフォールディングさせ、リフォールディングしたタンパク質を上述のように精製した。
LCMS:計算質量値(二量体):24516 実測質量値:24518
MHAGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (配列番号6)
LCMS:計算質量値(二量体):24752
AHAGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (配列番号7)
LCMS:計算質量値(二量体):24430;実測質量値(二量体):24432
配列:MHHHHHHMARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
MHHHH HHAR NGDHC PLGPG RCCRL HTVRA SLEDL GWADW VLSPR EVQVT MCIGA CPSQF RAANM HAQIK TSLHR LKPDT VPAPC CVPAS YNPMV LIQKT DTGVS LQTYD DLLAK DCHCI
His−hGDF15+脂肪酸−PEG−N3クリックのための一般手順。BCN標識されたGDF15を、30mMのNaOAc緩衝液(pH4.5)中で0.5mg/mLに希釈し、一方、水中FA−PEG−N3(脂肪酸−PEG23−アジド)の10mg/mL溶液を調製した。GDF15溶液に、10当量のFA−PEG−N3を加え、反応液を、シェーカープレート上に、24℃で、終夜置いた。反応をLCMS(QTOF法 15〜60kDa_15分_極性)によりモニターし、未反応のBCN標識されたGDF15が観察されなくなるまで、追加のFA−PEG−N3を必要に応じて50当量まで加えた。次いで、反応液を、30mMのNaOAc緩衝液(pH4)を用いて5〜10倍希釈し、10kDaのMWCO限外濾過カートリッジを使用して、緩衝液を新しい緩衝液と交換した(濃縮とそれに続く希釈を4サイクル)。サンプルをA280で測定して、約1mg/mLまで濃縮し、定量された回収率は34%まで定量的であった。最終のコンジュゲートは、LCMS(QTOF法 15〜60kDa_15分_極性)またはMaldiにより分析した。
ステップ1:
粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(緩衝液A 水中0.1%TFA、緩衝液B ACN中0.1MTFA 勾配;99%〜80%緩衝液A)、Waters BEH300 130Å、3.5μm、4.6mm×100mm 流量2.5ml/分によって精製した。
画分2:(19B1)AHA−hGDF15+1FA:Rt=20.20分(およそ15%の収率)(式H)
画分3:(19B2)AHA−hGDF15+2FA:Rt=21.60分(およそ15%の収率)(式G)
画分4:(19B3)AHA−hGDF15+3FA:Rt=23.0分(およそ5%の収率)
19B1と19B2の1:1の比の混合物を調製し、試験した(19Bm)。
ステップ1:
ステップ1:pE−R−P−C*−L−S−C*−K−G−P−(D−Nle)−NH(フェネチル)(ジスルフィドC4〜C7)アセテートの合成
(Fmoc−D−Nle−OHを用いた2−クロロトリチルクロリド樹脂の導入、Fmoc除去および樹脂の導入の算定)
2−クロロトリチルクロリド樹脂(50.0g、85.0mmol)をDCM(400mL)に懸濁させ、懸濁液を10分間撹拌し、次いで、溶媒を排出し、樹脂をDCM(3×200mL)で洗浄した。次いで、DCM(120.0mL)中Fmoc−D−Nle−OH(24.0g、68.0mmol)およびDIPEA(96.5ml、552.5mmol)の溶液を樹脂に加え、懸濁液に窒素を流し、室温で5分間撹拌した。もう一度DIPEA(22.7ml、127.5mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。
(線状ペプチドの組み立て)
中間体20a(18.5g、20.0mmol)を、自動ペプチド合成装置(CSBIO536(商標))での固相ペプチド合成にかけた。カップリングサイクルを以下のとおり規定した。
− アミノ酸カップリング:AA(3.0当量)、DIC(3.0当量)、HOBt(3.0当量)、DMF(以下の表を参照のこと)
− 洗浄:DMF(4×150mL、各回2分)。
− Fmoc脱保護:ピペリジン/DMF(1:3)(5分間で150mL、次いで15分間で150mL)。
− 洗浄:DMF(6×150mL、各回2分)。
(樹脂からのHFIPの切断)
中間体20bの一部(27g、9.37mmol)をDCM(300mL)に懸濁させ、15分間撹拌した。樹脂を排出して、次いで、HFIP/DCM(3:7)(3×270mL、各回15分)で処理した。切断溶液を濾去して集めた。樹脂をDCM(3×300mL)で洗浄した。合わせた切断溶液および洗浄液を、真空中で濃縮乾固した。白色の粉末を、真空中で、35℃にて、終夜乾燥させて、中間体20c−バッチ1(23.5g、9.37mmol)を得た。
(フェネチルアミンの液相カップリング)
中間体20c−バッチ2(20.0g、7.44mmol、1.0当量)およびHATU(5.23g、13.8mmol、1.85当量)をDMF(400mL)に溶解させた。DMF(60mL)中フェネチルアミン(1.67g、13.8mmol、1.85当量)およびDIPEA(3.56g、27.6mmol、3.71当量)の溶液を加えた。
(保護基の除去)
中間体20d−バッチ2(28.0g、9.37mmol)をTFA/DCM/EDT/TIS(90:5:2.5:2.5)(290mL)に溶解させ、反応液を室温で2時間撹拌した。
1)環化
中間体20e(5.0g、3.3mmol)を水(500mL)に溶解させた。酢酸(93mL)中ヨウ素(1.18g、4.66mmol、1.41当量)の溶液を一度に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。水(5.8mL)中アスコルビン酸(1.03g、5.83mmol、1.77当量)の溶液を加え、反応混合物を10分間撹拌し、濾過し、4℃で精製まで保存した。
環状ペプチドの溶液を、注入毎に0.5〜5.0gのペプチドずつ、分取HPLCにかけた。95%超の純度を有する画分をプールし、凍結乾燥させて、総量4.89g(3.2mmol)の精製ペプチド(TFA塩)を得た。
そのOH−形態で75g(100mL)の強陰イオン交換樹脂(Ion exchanger III、Merck)を、焼結したガラスフィルター(多孔度3)に置き、次いで、酢酸/水(1:3)(300mL)の溶液を加え、懸濁液を手動で2分間撹拌し、次いで、樹脂を排出した。もう一度酢酸/水(1:3)(300mL)を用いて、プロセスを繰り返した。中性のドレインが観察されるまで、樹脂を脱イオン水で洗浄した。次いで、樹脂を、焼結したガラスフィルター(多孔度3)を備える4×20cmのカラムに移した。
ステップ1:
ステップ1:A−H−Q−R−P−C−L−S−C−K−G−P−Dnle−フェネチルアミン中間体21B1の合成
− アミノ酸カップリング:AA(5当量)、HATU(5当量)、DIEA(25当量)
− 洗浄:DMF(3×7mL)
− Fmoc脱保護:20%ピペリジン/0.1M HOBt(2×7mL)
− 洗浄:DMF(4×7mL、次いで1×5mL)
siRNA合成のためのキットは、例えば、New England BiolabsおよびAmbionから市販されている。siRNA剤は、当業界で知られている手順を使用する化学合成および酵素的ライゲーション反応(enzymatic ligation reaction)を使用して構築され得る。例えば、siRNA剤は、天然に存在するヌクレオチド、またはオフターゲット効果を減少させ、および/もしくは分子の生物学的安定性を増大させ、もしくはアンチセンス核酸とセンス核酸の間で形成された二本鎖の物理的安定性を増大させるよう設計された様々な修飾ヌクレオチドを使用して化学的に合成され得、例えばホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドが使用され得る。「G」、「C」、「A」、「T」および「U」の各々は、一般に、それぞれ塩基としてのグアニン、シトシン、アデニン、チミジンおよびウラシルを含有するヌクレオチドを表す。しかしながら、用語「リボヌクレオチド」、「デオキシヌクレオチド」、または「ヌクレオチド」は、修飾ヌクレオチドまたは代理置換部分(surrogate replacement moiety)を指す場合もある。
TTR siRNA[当業界で知られている従来の方法を使用して合成された、トランスサイレチン(TTR)に対するsiRNA]を、標準のオリゴヌクレオチドの手順(例えば、6−(4−モノメトキシトリチルアミノ)ヘキシル−(2−シアノエチル)−(N,N−ジイソプロピル)−ホスホラミダイト(Glen Researchカタログ番号:10−1906)との反応)を使用して、22aに変換した。
アンチセンス鎖:Puagagcaagaacacugu*u*rX058 ここで、
Pはリン酸であり、小文字は2’−OMe修飾ヌクレオチドを示し、下線を付した文字は2’−F修飾ヌクレオチドを示し、イタリック体の文字は2’−MOE修飾ヌクレオチドを示し、rは非塩基リビトールであり、*はホスホロチオエート結合を指し、X058は式:
−は、リン酸エステルを指し、C6OH(C6としても知られている)は式:
0℃の0.556mlのsiRNA22aの溶液(TTR siRNA H2O中14.02mM、7.79μmol)に0.556mlのDMFを加え、室温に温めた。次いで、208μlのTEA(DMF中0.3M、62μmol)を加え、260μlのBCN−NHS((1R,8S,9s)−ビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−9−イルメチルN−スクシンイミジルカーボネート)(DMF中0.15M、39μmol)。得られた反応液を室温で1時間撹拌した。分析HPLCにより、出発材料22aの消失が示された。反応液を、脱イオン化H2Oで10mlに希釈すると、濁った。上記混合物を酢酸エチルで5回抽出し、有機低分子を除去した。水性層を分離し、凍結乾燥させた。乾燥した生成物固体(22b)をそのまま使用した。
80μlの化合物22b(H2O中12.3mM、0.968μmol)と65μlのビス脂肪酸−N3(22c:実施例15のステップ2:DMSO中44.7mM、2.90μmol)を混合した。得られた混合物は濁っていたので、80μlの1:1DMF/THFを加えたが、反応液はまだ少し濁っていた。さらに80μlのDMSOを加え、透明の溶液を得た。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を脱イオン化H2Oで希釈し、HPLCにかけて精製して、5.6mgの化合物22(収率65.9%)を得た。精製のためのHPLC条件:カラム:Xselect Prepフェニルヘキシル 5um OBD 19×50mm;有機溶媒:100mMのTEAで改変されたACN;水性溶媒:100mMのTEA.HOAcで改変されたH2O;勾配:5〜60%のAcCN/H2O;時間:10分。LC−MS方法Hにより、生成物は、デコンボリューション後に、保持時間5.44分で、所望の分子量8778で、単一のピークを示した。
DCM(16mL)中NHS−脂肪酸(20mg)の溶液に、アジド−peg7−アミン(QuantaBiodesign、カタログ番号10523)(31mg)およびDIPEA(52uL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。変換が完了したことを、LC−MS分析により観察した。混合物を濃縮し、MeOH(3mL)に再度溶解させ、0.1%TFAを用いるMS起動式HPLCによって精製して(保持時間=1.59分、予測質量値(M+1):818.062 実測質量値:817.9)、クリーンな生成物を得た。HPLC MSシステムで設定された800Daのカットオフにより、材料の半分が失われた。5〜10mg(17〜33%)のクリーンな生成物が得られた。
25mlのDCM中24a(1.244g、4.19mmol)の溶液に、TEA(0.58ml、4.19mmol)を加え、続いて、N3−ペンタン酸(500mg、3.49mmol)を加えた。最後に、EDC(804mg、4.19mmol)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌した。反応液をブラインとDCMの間で抽出した。合わせた全ての有機物を、乾燥させ、濃縮して、60%の酢酸エチル/ヘプタンを用いるSiO2ゲルにより精製して、1.20gの化合物24b(収率89%)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400NHz) d: 5.88-6.37 (m, 1H), 4.60 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.13 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.63-1.81 (m, 5H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 2H)
12mlのTHF中24b(860mg、2.23mmol)の溶液に、1NのNaOH(5.58ml、5.58mmol)を加えた。反応液を室温で0.5時間撹拌した。反応液をブラインで希釈し、20mlのDCMを加えた。1NのHClで、水性層のpHをpH約5に調整し、次いで、DCMで抽出した。合わせた全ての有機物を、乾燥させ、濃縮して、粗製の固体を6mlのDCMに再度溶解させた。0.6mlのTFAを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗生成物24c(400mg、54%)を得、これをさらに精製することなく直接使用した。LC−MS方法Iにより、生成物は、272.5の質量(M+H+)で、0.43分に主要なピークを示した。
10mlのDCM中24c(400mg、1.04mmol)の溶液に、TEA(0.434ml、3.11mmol)を加え、続いて24d(538mg、1.35mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液をH2OおよびDCMの間で抽出した。合わせた全ての有機物を、乾燥させ、濃縮して、8%のMeOH/DCMを用いるSiO2ゲルにより精製して、475mgの24e(収率82%)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz) d: 6.74-6.98 (m, 1H), 5.95-6.13 (m, 1H), 4.55 (dd, J=7.2, 2.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.7 Hz, 4H), 3.11 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 1.90 (br. s., 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.35-1.51 (m, 13H), 1.20-1.35 (m, 13H)
MeOH(40ml)中24f1(1.0g、4.97mmol)の溶液に、TEA(1.04ml、7.45mmol)を加え、続いてジt−ブチルカーボネート(2.17g、9.94mmol)を加えた。反応液を60℃で1.5時間加熱した。反応液を濃縮して、5%のMeOH/DCMを用いるSiO2カラムにより精製して、1.2gの化合物24f2(収率80%)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz) d: 4.51 (br. s, 1H), 3.00-3.22 (m, 2H), 2.37 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 11H), 1.29 (br. s., 12H).
DCM(30ml)中24f2(1.2g、3.98mmol)の溶液に、N−ヒドロキシスクシンイミド(0.60g、5.18mmol)を加え、続いてEDC(1.0g、5.18mmol)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、SiO2カラムに直接導入して、40%の酢酸エチル/ヘプタンで精製して、1.46gの化合物24f3(収率92%)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz) d: 4.49 (br. s, 1H), 3.04-3.19 (m, 2H), 2.86 (d, J=4.5 Hz, 4H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 13H), 1.30 (br. s., 10H)
DCM(1.5ml)中GalNAc3−NH2(300mg、0.16mmol)の溶液に、TEA(0.11ml、0.79mmol)を加え、続いて24f3(188mg、0.47mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸(1.0ml)を加えた。2時間後、LC−MSにより、中間体の消失が示された。反応液を濃縮して、酸性条件下で、検出としてELSDを用いて、オープンアクセスHPLCで精製した。生成物を含有するHPLC画分を集め、溶媒を蒸発させて、220mgの化合物24f(収率67%)を得た。LC−MSにより、一部の生成物が1つのアセチル基を失ったことが示された。精製のためのHPLC条件:カラム:Sunfire 30×100mm 5umカラム;有機溶媒:7.5%TFA含有ACN;水性溶媒:7.5%TFA含有H2O;流量:75ml/分。勾配:15〜40%のH2O/AcCN;時間:9.5分。検出:検出としてELSD(蒸発光散乱検出)。LC−MS方法Iにより、生成物は、989.9の質量(M/2+H+)で、0.83分にピークを示した。
3mlのDCM中24e(172mg、0.31mmol)の溶液に、24f(250mg、0.12mmol)を加え、続いてTEA(0.069ml、0.50mmol)を加えた。最後に、EDC(95mg、0.5mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、5%のMeOH/DCMを用いるSiO2カラムにより精製して、230mgの24g(収率74%)を得た。LC−MS方法Iにより、生成物は、1258.2の質量(M/2+H+)で、1.30分にピークを示した。
1mlのTHF中24g(230mg、0.091mmol)の溶液に、0.457mlの4NのHCl(ジオキサン中、1.83mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮して、HPLCにより精製して、糖の1つのアセチル基を失った、50mgの24h(収率23%)を得た。精製のためのHPLC条件:カラム:Sunfire 30×100mm 5umカラム;有機溶媒:7.5%TFA含有ACN;水性溶媒:7.5%TFA含有H2O;流量:75ml/分。勾配:15〜40%のH2O/AcCN;時間:9.5分。検出:検出としてELSD(蒸発光散乱検出)。LC−MS方法Iにより、生成物は、1187.1の質量(M/2+H+)で、0.95分にピークを示した。
2mlのDCM中2,2,13,13−テトラメチルテトラデカン二酸(40mg、0.127mmol)の溶液に、N−OHスクシンイミド(9.81mg、0.085mmol)を加え、続いて、追加のEDC(16.34mg、0.085mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、HPLCにより精製して、20mgの24i(収率38%)を得た。精製のためのHPLC条件:カラム:Sunfire 30×100mm 5umカラム;有機溶媒:7.5%TFA含有ACN;水性溶媒:7.5%TFA含有H2O;流量:75ml/分。勾配:45〜70%のH2O/AcCN;時間:9.5分。検出:検出としてELSD(蒸発光散乱検出)。LC−MS方法Iにより、生成物は、434.3の質量(M+Na+)で、1.55分にピークを示した。
0.5mlのDCM中24h(20mg、8.05μmol)の溶液に、TEA(4.5μl、32μmol)を加え、続いて、追加の24i(6.62mg、16μmol)およびDMAP(3.93mg、32μmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。脱保護のために、0.5mlの2NのMeNH2/MeOHを加えた。反応液を室温でもう一晩撹拌した。反応液を濃縮して、アセトンを加えて生成物を沈殿させ、過剰な試薬および脂質を除去して、12mgの24j(収率64%)を得た。LC−MS方法Iにより、生成物は、1166.9の質量(M/2+H+)で、0.69分にピークを示した。
APOCIII siRNA[当業界で知られている従来の方法を使用して合成された、遺伝子APOCIII(APOC3またはApoc 3としても知られている)に対するsiRNA]:
一般手順:
各オリゴヌクレオチドのペレットを、遠心分離において簡単に遠心沈殿させ、Duplex緩衝液(100mMの酢酸カリウム;30mMのHEPES、pH7.5)に、高濃度(緩衝液100mL当たり1〜10のOD260)で溶解させた。加熱(94℃まで)およびボルテックスを使用して、再懸濁を促進してもよい。次いで、センス鎖およびアンチセンス鎖を、当量で一緒に加えた。次いで、混合オリゴヌクレオチドを94℃まで加熱し、徐々に冷却した。重要な二次構造を有する配列には、より段階的な冷却/アニーリングステップが用いられてもよい。これは、オリゴ溶液を、水浴またはヒートブロックに置き、機器のプラグを抜く/スイッチをオフにすることによって容易に行われる。得られた生成物は、安定な、二本鎖形態であり、4℃または冷凍で保存できる。
APOCIII siRNA(24k1:401μL、H2O中11.2mM、4.49μmol)を、401μlのDMFと混合し、透明の溶液を得た。次いで、TEA(180μl、DMF中0.25M、45μmol)を加え、続いて、BCN−NHS((1R,8S,9s)−ビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−9−イルメチルN−スクシンイミジルカーボネート)(9.16mg、31μmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を、H2Oで10mlまで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。水性層を分離し、約5mlまで濃縮し、PD−10脱塩カラム(GE healthcare)によって精製した。
24j(5.8mg、2.5μmol)を、105μlの化合物24k(H2O中Apoc3 siRNA 9.5mM、0.993μmol)に加えた。1時間後、反応液は粘性になった。よって、別に60μlのH2Oを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液をH2Oで希釈し、HPLCにより精製して、5mgのコンジュゲート24(収率57%)を得た。精製のためのHPLC条件:カラム:Xselect Prep フェニルヘキシル 5um OBD 19×50mm;有機溶媒:100mMのTEA.HOAcで改変されたAcCN;水性溶媒:100mMのTEA.HOAcで改変されたH2O;勾配:5〜50%のAcCN/H2O;時間:10分。LC−MS方法Hにより、生成物は、デコンボリューション後に、所望の分子量8896で、5.96分にピークを示した。
化合物1(2.06g、1.07mmol)を、20mlのエタノールに溶解させた。TFA(82ul、1.07mmol)を加え、続いて10%のPd/C(0.114g、0.11mmol)を加えた。反応液を、H2バルーン中で6時間処理した。反応液を濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮して、白色の固体を得て、これを次のステップに直接使用した。LC−MS方法Iにより、生成物は、898.5の質量(M/2+H+)で、0.81分にピークを示した。
化合物2(4.848g、0.479mmol)を、10mlの無水DMFに溶解させ、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4アジドブタノエート(0.325g、1.436mmol)を加え、続いて、追加のDIPEA(0.418ml、2.394mmol)を加えた。反応液を室温で終夜反応させた。反応液を、加熱せずに濃縮し、予備平衡したSiO2カラムに導入し、0〜20%のメタノール/DCMステップ勾配で精製して、2.383gの化合物3(収率49.25%)を得た。LC−MS方法Iにより、生成物は、953.7の質量(M/2+H+)で、1.27分にピークを示した。
化合物3(1.33g、0.70mmol)をMeNH2(17.45ml、メタノール中2.0M、34.9mmol)と混合した。反応液を室温で2時間撹拌した。LC−MSにより、生成物のピークのみが示された。反応液を濃縮した。次いで、固体をエタノールに再度溶解させ、アセトンを用いて沈殿させて、1.0gの化合物4(収率94%)を得た。LC−MS方法Iにより、生成物は、764.5の質量(M/2+H+)で、0.53分にピークを示した。
ステップ1:2−((2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38−ドデカオキサ−5−アザテトラコンタン−40−イル)カルバモイル)−2−ウンデシルトリデカン二酸(25a)。
方法A Rt=1.45分、M+H 969.9;1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 0.62 - 0.91 (m, 2 H) 0.91 - 1.10 (m, 3 H) 1.10 - 1.31 (m, 18 H) 1.46 (五重線, J=7.21 Hz, 2 H) 1.59 - 1.89 (m, 35 H) 1.94 - 2.09 (m, 1 H) 2.16 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.97 - 3.11 (m, 1 H) 3.24 - 3.37 (m, 1 H) 3.37 - 3.61 (m, 28 H) 3.61 - 3.89 (m, 2 H) 7.85 (br. s., 1 H).
GADDVVDSSK SFVMENFSSY HGTKPGYVDS IQKGIQKPKS GTQGNYDDDW
KEFYSTDNKY DAAGYSVDNE NPLSGKAGGV VKVTYPGLTK VLALKVDNAE
TIKKELGLSL TEPLMEQVGT EEFIKRFGDG ASRVVLSLPF AEGSSSVEYI
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VEDSIIRTGF QGESGHDIKI TAENTPLPIA GVLLPTIPGK LDVNKSKTHI
SVNGRKIRMR CRAIDGDVTF CRPKSPVYVG NGVHANLHVA FHRSSSEKIH
ペプチドマッピング消化:5μgの改変CRM197および陽性対照CRM197サンプルを20mMのDTTで還元し、1/30(w/w)の酵素/タンパク質で、26℃で、終夜、トリプシンを用いて消化した。トリプシンで消化されたタンパク質のアリコートを、GluC酵素を用いて、1/20の酵素/タンパク質比で、4時間、26℃でさらに消化した;全ての酵素はRoche Diagnostics(有限会社、ドイツ)から購入されたことに留意されたい。
0.5mLのpH=6.40のリン酸緩衝液中中間体(26a2)の溶液に、0.5mLのpH=6.40のリン酸緩衝液中I−37(8.39μmol)の溶液を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を、4.5μmのフリットを通して濾過し、質量起動式分取HPLC(Waters Autopure HPLC System;Sunfire C18 30×50mm 5umカラム;移動相:水中45〜70%のACN、5分の勾配、75ml/分、0.1%TFAで改変)で精製した。オキシトシン−FAコンジュゲート(26A)に相当する画分を合わせ、冷凍し、凍結乾燥させて、白色の固体(1.71mg、24%)とした。LCMS−分析法G:Rt=3.07分、MS m/z 2540.5[M+H]+。
AgRP(83−132)−FAコンジュゲート
Ser−Ser−Arg−Arg−Cys−Val−Arg−Leu−His−Glu−Ser−Cys−Leu−Gly−Gln−Gln−Val−Pro−Cys−Cys−Asp−Pro−Cys−Ala−Thr−Cys−Tyr−Cys−Arg−Phe−Phe−Asn−Ala−Phe−Cys−Tyr−Cys−Arg−Lys−Leu−Gly−Thr−Ala−Met−Asn−Pro−Cys−Ser−Arg−Thr;これは、C87とC102、C94とC108、C101とC119、C105とC129、C110とC117の架橋の位置に、5ジスルフィド架橋を含有する。
N末端Ser残基の標識化を、製造業者のプロトコルに従って、反応混合物を、Asp−N(Promega)で消化することによって確認した。全てのペプチドマッピングアッセイを、Bruker Maxis Impact Q−TOF質量分析計とライゲーションしたThermo Dionex Ultimate 3000LCを使用して達成した。40℃に保ったAQUITY UPLC BEH130 C18カラム(2.1×150mm、1.7μm、Waters)で、分離を行った。流量は、移動相Aとして、水中0.1%FA、移動相Bとして、アセトニトリル中0.1%FAで0.1mL/分であった。
使用されたFGF23変異体
この実施例で、「hFGF23(R179Q)」、「「hFGF23 R179」」または単に「hFGF23」として使用され、示されるヒトFGF23変異体の配列は、配列番号10で提供される。このFGF23変異体は、シグナルペプチドを欠いているが、1位に修復されたMを有し、R179(R179Q)に突然変異を有する。本明細書に記載された脂肪酸を含むコンジュゲートは、このFGF23ペプチド(実施例28C)で調製され、表8において、少なくとも1つのFGF23活性を保持することが示された。ヒトFGF23の2種の他の変異体も、この実施例(実施例28Aおよび28B)で使用され、本明細書で開示された脂肪酸とコンジュゲートを構築した。配列番号10のペプチドのように、これらはFGF23シグナルペプチドを欠き、R179に突然変異を有するが、1つまたは複数のさらなる突然変異を有し、少なくとも1つのFGF23活性を保持する。これら2種のFGF23変異体は、「hFGF23−変異体」または「FGF23変異体」などとしてこの実施例で使用され、両方が示される。
形質転換
hFGF23(R179)ポリペプチドを、pET28c−hFGF23 R179Q発現プラスミドをBL21(DE3)コンピテント細胞に一過性導入し、氷上で30分間インキュベートし、42℃で45秒間ヒートショックを与え、SOC培地を加え、37℃のシェーカーで1時間細菌をインキュベートすることによって作製した。その後、細菌培養物を、カナマイシンを含有するLBプレートに広げ、37℃で終夜インキュベートした。単離したコロニーを、カナマイシンを含有するLB培地に移し、37℃で振盪しながら終夜インキュベートし、25mLのアリコートを、カナマイシンを含有する新しいLB培地に移し、37℃で約2.5時間振盪した。細胞が充分な密度(OD約0.6)となったら、1MのIPTGを、37℃で振盪を続けながら、各培地に加え、ポリペプチドの発現を誘導した。4時間後、6000rpmで10分間遠心分離することによって、細胞をペレット化し、ペレットを−20℃で冷凍した。次に、ペレットを溶解緩衝液(50mMのTris、pH8、100mMのNaCl、0.1% Triton X−100)に再懸濁させ、細胞をマイクロフルイダー(microfluider)を使用して溶解させた。100mLの溶解ミックス当たり10mgのリゾチームおよび10μLのDNase(1mL当たり1単位、Invitrogen)を加え、室温で30分間インキュベートし、次いで、8000rpmで、4℃で、20分間遠心沈殿させ、100mLの溶解緩衝液と回転を3回変え、4回目にTriton X−100なしの溶解緩衝液で洗浄した。最終回転からのペレット(封入体の)を、50mMのTris、pH7.4、6Mのグアニジン、10mMのDTTに直ちに可溶化させ、タンパク質濃度を判定し、リフォールディング前に1mg/mlに調整した。
タンパク質をリフォールディングするために、368mgの還元グルタチオン(GSSH)と74mgの酸化グルタチオン(GSSG)をそれぞれ400mlの可溶化封入体に加えた。タンパク質を、4Lの50mMのTris(pH8.0)および250mMのアルギニンに対して、4℃で終夜透析した。次いで、2Lの透析緩衝液を除去し、2Lの水で置き換え、もう8時間透析を継続した。次いで、透析緩衝液を、20mMのTris(pH8.0)、50mMのNaCl、25mMのアルギニンに代えて、透析を終夜継続した。
タンパク質を精製するために、透析された混合物を、12000rpmで30分間回転させ、最終の透析緩衝液で平衡化されたヘパリン−セファロースカラムに導入し、カラムをベッドボリュームの20倍の1×PBSで洗浄した。リフォールディングされたタンパク質を、0.5MのNaClを補充した1×PBSで溶出し、タンパク質の精製をSDS−PAGEゲルによって評価し、タンパク質濃度を280nm波長におけるODによって測定した。
中間体28b(16.69mg、0.048mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させ、DMF(1.0mL)中中間体37(50mg、0.030mmol)の溶液に加えた。3滴のDIPEAを加え、反応液を室温で2時間撹拌し、この時点で、LCMS分析により、生成物への完全な変換が示された(方法B、Rt=1.22分、M+H+2/2 982.9)。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー用の20gのC−18カラムに導入した。20分間をかけて、100%の水(0.1%TFA)〜100%のMeCNへの溶媒の勾配を使用して、画分を集め、LCMSによって分析した。所望の質量を有する画分を合わせ、冷凍し、終夜凍結乾燥させて、中間体28cを、透明無色の油状物として得た(方法C、Rt=1.21分、M+H+2/2 982.9、M+H+3/3 655.5、15.3mg、26%)。1H−NMRにより、6.29ppmで形成されたアミド結合の存在(1H、br m)が示されると、暫定的に解釈される。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.77 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 94H), 3.46 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 25H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.40 - 1.06 (m, 31H), 0.94 - 0.82 (m, 3H).
このステップのために、シグナルペプチドを欠くが、配列番号8に対して1つまたは複数の突然変異を有し、少なくとも1つのFGF23活性を保持する、ヒトFGF23(hFGF23)変異体(「hFGF23変異体」を使用し、ここで「FGF23変異体−NH2」における「−NH2」は、リシン残基のアミノ官能基を示す。
この実施例では、脂肪酸と、シグナルペプチドを欠き、配列番号8に対して1つまたは複数の突然変異を有するが、変異体が、少なくとも1つのFGF23活性を保持するFGF23変異体とを含むコンジュゲートが調製された。
この実施例では、FGF23変異体「hFGF23 R179」を使用して、コンジュゲートが調製された。これは、シグナルペプチドを欠き、R179に突然変異を有する。配列は、配列番号10として提供されている。
計算質量値:25463
セレラキシン配列:
DSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSCFRALSRKTCGVHCCKNALASYLE;
「セレラキシン−NH2」における−NH2は、以下のマッピング実験によって明らかにされたリシンK17の側鎖における反応性アミノ官能基を意味する;分子量 5963g/mol。
サンプルのタンパク質分解
およそ10μgのタンパク質を、最終体積25μLの6Mの尿素、10mMのジチオトレイトール、5mMのEDTA、および50mMのTris_HCl(pH=8.0)に溶解させ、37℃で1時間維持して、ジスルフィド結合を還元した。ヨードアセトアミド(500mM、1uL)を加え、遊離チオールをアルキル化し、溶液を、暗所で1時間、室温で静置させた。次いで、50mMのTris_HCl(pH=8.0)で溶液を6倍に希釈し、LysC(1ug、Promega V107A)を加え、溶液を37℃で終夜維持して、タンパク質を消化した。ギ酸(98%、2uL)を加え、タンパク質分解を失活させ、得られたペプチド混合物を、LC−MS/MSによって分析した。
ペプチドマッピングを、Bruker Maxis Impact Q−TOF質量分析計とライゲーションしたThermo Dionex Ultimate 3000HPLCを使用して行った。MSは、Bruker Compass v.1.7およびBruker otofControl v.3.4ソフトウェアを使用して制御し、機器パラメータは以下のように設定した:質量範囲 300〜2,000Da;スプレー電圧値 4.0kV;昇温キャピラリー 200℃;乾燥ガス流 5.0L/分。画分化は、40℃に維持したWaters ACQUITY UPLC BEH130 C18 カラム(2.1×100mm、1.7μm)を用いて行った。移動相は、それぞれ、水中0.1%ギ酸とアセトニトリルであり、流量は100uL/分であった。使用された勾配は、0〜2分、2%のB;2〜3分、2%〜8%のB;3〜10分、8%〜29%のB;10〜14分、29%〜33%のB;14〜16分、33%〜37%のB;16〜20分、37%〜73%のB;20〜22分、73%〜95%のB;22〜25分、95%のB;25〜26分、95%〜2%のB;26〜30分、2%のB。データ処理は、Bruker DataAnalysis v.4.2を使用して行った。
DSWMEEVIKLCGRELVRAQIAICGMSTWSCFRALSRKTCGVHCCKNALASYLpE
M−His−hPIP(29−146)配列:
MHHHHHHQDNTRKIIIKNFDIPKSVRPNDEVTAVLAVQTELKECMVVKTYLISSIPLQGAFNYKYTACLCDDNPKTFYWDFYTNRTVQIAAVVDVIRELGICPDDAAVIPIKNNRFYTIEILKVE (配列番号13)
発現されたタンパク質の配列:
METDTLLLWVLLLWVPGSTGMHHHHHHQDNTRKIIIKNFDIPKSVRPNDEVTAVLAVQTELKECMVVKTYLISSIPLQGAFNYKYTACLCDDNPKTFYWDFYTNRTVQIAAVVDVIRELGICPDDAAVIPIKNNRFYTIEILKVE
GCTAGCCACCATGGAGACTGATACTTTGTTGTTGTGGGTACTGTTGCTTTGGGTGCCCGGTAGTACCGGTATGCATCACCACCACCATCACCAGGACAACACCCGGAAGATCATCATCAAGAACTTCGACATCCCTAAGAGCGTGCGCCCAAACGATGAAGTCACCGCGGTGCTGGCAGTGCAGACTGAGCTGAAGGAGTGCATGGTGGTCAAGACGTACCTGATTTCGTCCATCCCGCTGCAAGGCGCCTTCAACTACAAGTACACTGCCTGCCTCTGTGACGACAACCCCAAGACCTTTTACTGGGACTTCTACACCAATAGAACTGTCCAGATTGCTGCCGTGGTGGATGTGATCAGGGAATTGGGAATTTGCCCCGACGATGCGGCCGTGATTCCGATCAAGAACAACCGCTTCTATACCATCGAGATCCTTAAAGTGGAATGAGAATTC
ヒトPIPをコードする哺乳動物発現ベクターを、標準のクローニング方法によって生成した。マウスIgκ鎖シグナル配列、続いて、MHHHHH配列、次いで、5’−Nhelを有する成熟PIP(続いて、Kozak配列)および3’−EcoRI部位を含有する断片をコドン最適化され、合成された(DNA2.0)。次いで、この配列は、CMVプロモーターの下流のpcDNA3.1(Invitrogen)をベースとするベクターのユニークな5’−Nhelおよび3’−EcoRI部位にクローニングされた。
PIP発現プラスミドDNAは、標準のポリエチレンイミン方法を使用して、1ml当たり1×106個の細胞の密度でHEK293T細胞に遺伝子導入した。次いで、500mlの培養物を、3Lフラスコ中FreeStyle 293培地(Life Technologies)において、8%のCO2の湿気のある環境で、37℃で4日間増殖させた。PIPタンパク質を、清澄な馴化培地から精製した。
脂肪酸−リンカー構築物番号1の10mg/mL溶液をH2O中で調製した。M−His−hPIP(0.700mL、0.048μmol)を、30mMのNaOAc緩衝液(pH4)(619μL、0.5mg/mL反応液)で希釈し、中間体37(0.081mL、0.484μmol)を加えた。反応液を室温で18時間混合し、この時点で、LCMS分析により、+1(50%)および+2(20%)生成物への70%の変換が示された。次いで、材料を、3kDaのMWCO Amicon遠心分離器を使用して、反応液を、5回、希釈および350μLの体積まで濃縮することによって、PBS 1×緩衝液に交換した。濃縮物は、1.7mg/mL(70%)であることが、A280(13850cm−1M−1、14472g/mol)によって測定された。LCMS 方法L:Rt=1.46分;MS[M+1]:実測値:14472、計算値:14476。Rt=1.57分;MS[M+1+脱グリコシル化した1FA]:実測値:16025、計算値:16030。Rt=1.69分;MS[M+1+脱グリコシル化した2FA]:実測値:17578、計算値:17584。
サンプルのタンパク質分解
およそ10μgのタンパク質を、最終体積25μLの6Mの尿素、10mMのジチオトレイトール、5mMのEDTA、および50mMのTris_HCl(pH=8.0)に溶解させ、37℃で1時間維持して、ジスルフィド結合を還元した。ヨードアセトアミド(500mM、1uL)を加え、遊離チオールをアルキル化し、溶液を、暗所で1時間、室温で静置させた。次いで、50mMのTris_HCl(pH=8.0)で溶液を6倍に希釈し、LysC(1ug、Promega)またはトリプシン/Lys Cミックス(1ug、Promega)を加え、溶液を37℃で終夜維持して、タンパク質を消化した。ギ酸(98%、2uL)を加え、タンパク質分解を失活させ、得られたペプチド混合物を、LC−MS/MSによって分析した。
ペプチドマッピングを、Bruker Maxis Impact Q−TOF質量分析計とライゲーションしたThermo Dionex Ultimate 3000HPLCを使用して行った。MSは、Bruker Compass v.1.7およびBruker otofControl v.3.4ソフトウェアを使用して制御し、機器パラメータは以下のように設定した:質量範囲 300〜2,000Da;スプレー電圧値 4.0kV;昇温キャピラリー 200℃;乾燥ガス流 5.0L/分。画分化は、40℃に維持したWaters ACQUITY UPLC BEH130 C18 カラム(2.1×100mm、1.7μm)を用いて行った。移動相は、それぞれ、水中0.1%ギ酸とアセトニトリルであり、流量は100uL/分であった。使用された勾配は、0〜2分、2%のB;2〜3分、2%〜8%のB;3〜10分、8%〜29%のB;10〜14分、29%〜33%のB;14〜16分、33%〜37%のB;16〜20分、37%〜73%のB;20〜22分、73%〜95%のB;22〜25分、95%のB;25〜26分、95%〜2%のB;26〜30分、2%のBであった。データ処理は、Bruker DataAnalysis v.4.2を使用して行った。
DMSO(1mL)中NPFF(Alfa Aesar、J66509、5mg、3.82μmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.32μl、0.038mmol)、次いで(1R,8S,9r)−ビシクロ[6.1.0]ノナ−4−イン−0−イルメチル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(1.335mg、4.58μmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。完了後、反応混合物を、次の反応ステップへの粗製物として得た。
ステップ1からの粗製反応混合物に、中間体6(I−6)を加えた。反応混合物を室温で振盪した。完了後、反応混合物を、逆相クロマトグラフィー(システム:Agilent Bionert SystemDate;カラム:Waters Protein BEH C4 カラム、300オングストローム、5um、10×250mm;UPLC方法開発のためのカラムは、BEH C4m、300A、1.7um、2.1×50mm;移動相:6分で46〜56%のACNの勾配、0.1%TFAAでの改変:水、B:アセトニトリル;流量:2.0mL/分;稼働時間:15分;画分収集:UV 210nm)を使用して精製して、表題化合物、すなわちTFA塩としての白色の固体を得た;LCMS:方法S:ELSD:Rt 1.46分;MS m/z 928.3[(M/3)+H]+
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] リンカーを介して脂肪酸に連結している生体分子を含み、
前記脂肪酸は、次式A1、A2、またはA3:
R 2 、R 3 、およびR 4 は、互いに独立して、H、OH、CO 2 H、−CH=CH 2 、または−C≡CHであり、
Akは、分枝状C 6 〜C 30 アルキレンであり、
n、m、およびpは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]を有する、
コンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[2] 前記脂肪酸が
[3] 前記脂肪酸が
[4] 前記リンカーが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、1つまたは複数の天然もしくは天然でないアミノ酸、またはこれらの組合せを含み、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、および/または天然もしくは天然でないアミノ酸はそれぞれ、場合により互いに合体および連結しており、または前記生体分子および/もしくは前記脂肪酸部分に、−C(O)O−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−O−、−NH−、−S−、−C(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)−O−、=NH−O−、=NH−NH−、もしくは=NH−N(アルキル)−から選択される化学基を介して連結している、上記[1]、[2]、または[3]に記載のコンジュゲート。
[5] 前記リンカーが、式:
[6] 前記リンカーが、次式のヘテロ環部分:
[7] 前記リンカーが、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、およびグリシンから独立して選択される1つまたは複数のアミノ酸を含む、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[8] 前記生体分子が、1)ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態またはその二量体、2)APJアゴニストペプチド、3)オキシトシン受容体アゴニストペプチド、4)セレラキシン、5)NPFF、6)PIPペプチド、7)FGF23ペプチド 8)AgRPペプチド、および9)siRNAから選択される、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[9] 前記脂肪酸にリンカーを介して連結している前記生体分子が、次式:
hGDF15*は、N末端にある2または3つのアミノ酸がアミノ酸配列XH−またはXHX’−[Hは、ヒスチジンであり、XおよびX’は、MおよびAから独立して選択される]でそれぞれ置き換えられているhGDF15であり、
his−hGDF15は、1〜6つのヒスチジンアミノ酸と、場合により1または2つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのN末端に付加されているhGDF15であり、
sは、20〜30の間の整数であり、
his−hDGF15の2つのモノマー単位間、またはhGDF15*の2つのモノマー単位間の線は、ジスルフィド結合を表す、上記[1]または[2]に記載のコンジュゲート。
[10] 式Cを有する上記[9]に記載のコンジュゲートと式Eを有する上記[9]に記載のコンジュゲートとを含む混合物、または式Dを有する上記[9]に記載のコンジュゲートと式Fを有する上記[9]に記載のコンジュゲートとを含む混合物。
[11] 前記生体分子が、MH(199−308)hGDF15、MHA(200−308)hGDF15、AHA(200−308)hGDF15、もしくはAH(199−308)GDF15、またはその二量体である、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[12] 脂肪酸にリンカーを介して連結している前記生体分子が、式Gまたは式Hのものである、上記[9]または[11]に記載のコンジュゲート
[13] 式Gを有する上記[12]に記載のコンジュゲートと式Hを有する上記[12]に記載のコンジュゲートとを含む混合物。
[14] 前記脂肪酸部分が、前記ペプチドまたはタンパク質のN末端にリンカーを介して付着している、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[15] 10時間を超える、20時間を超える、または30時間を超える血漿安定性半減期を有する、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[16] コンジュゲートしていない生体分子と比べた血漿安定性の向上が、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または75倍である、前記のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
[17] 代謝性障害または疾患、すなわち、2型真性糖尿病、肥満、膵炎、異脂肪血症、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患/脂肪性肝炎、および他の進行性肝疾患、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリック症候群、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心疾患、糖尿病合併症(限定はしないが慢性腎臓病を含める)、ニューロパシー、胃不全麻痺、ならびに他の代謝性障害から選択される疾患または障害を、それを必要とする対象において治療または予防する方法であって、上記[1]から[9]、[11]、[12]、および[14]から[16]のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記[10]または[13]に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含み、前記生体分子が、ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、方法。
[18] GDF15突然変異体が、MH(199−308)hGDF15、MHA(200−308)hGDF15、AHA(200−308)hGDF15、AH(199−308)GDF15、MHHHHHHM−hGDF15、およびMHHHHHH−hGDF15、またはこれらの二量体から選択される、上記[17]に記載の方法。
[19] 医薬として使用するための、上記[1]から[9]、[11]、[12]、および[14]から[16]のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記[10]または[13]に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[20] 代謝性障害または疾患、糖尿病、2型真性糖尿病、肥満、膵炎、異脂肪血症、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患/脂肪性肝炎、および他の進行性肝疾患、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリック症候群、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心疾患、糖尿病合併症(限定はしないが慢性腎臓病を含む)、ニューロパシー、胃不全麻痺、ならびに他の代謝性障害の治療または予防において使用するための、前記生体分子が、ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、上記[1]から[9]、[11]、[12]、および[14]から[16]のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記[10]または[13]に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[21] 前記生体分子が、ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、治療有効量の、上記[1]から[9]、[11]、[12]、および[14]から[16]のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記[10]または[13]に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と、治療活性のある1種または複数の共薬剤とを含む、組合せ。
[22] 前記共薬剤が、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬、降圧薬、およびペルオキシソーム増殖因子−活性化因子受容体のアゴニストから選択されたものである、上記[21]に記載の組合せ。
[23] 前記共薬剤が、インスリン、インスリン誘導体および模倣物;インスリン分泌促進物;グリブリド、Amaryl;インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド;チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン(netoglitazone)、トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン(adaglitazone)、ダルグリタゾン、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬、GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3)阻害薬;RXRリガンド;ナトリウム依存的グルコース共輸送体阻害薬;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬;ビグアナイド;α−グルコシダーゼ阻害薬、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1類似体、GLP−1模倣物;DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害薬;スクアレンシンターゼ阻害薬;FXR(ファルネソイドX受容体)、LXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸、アスピリン;オーリスタットまたはリモナバント;ループ利尿薬、フロセミド、トルセミド;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬;Na−K−ATPアーゼ膜ポンプの阻害薬;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬;ACE/NEP阻害薬;アンジオテンシンIIアンタゴニスト;レニン阻害薬;β−アドレナリン受容体遮断薬;強心薬、ドブタミン、ミルリノン;カルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体アンタゴニスト;アルドステロンシンターゼ阻害薬;フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、およびL−796449から選択される、上記[22]に記載の組合せ。
[24] 治療有効量の、上記[1]から[9]、[11]、[12]、および[14]から16]のいずれか一項に記載のコンジュゲート、または上記[10]または[13]に記載のコンジュゲートの混合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物。
[25] 式:
R 2 およびR 3 は、互いに独立して、H、OH、CO 2 H、−CH=CH 2 、または−C≡CHであり、但し、R 2 およびR 3 は、同一でなく、
R 4 は、CO 2 Hであり、
nおよびmは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]の化合物、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
[26] R 2 およびR 3 の少なくとも一方がCO 2 Hである式A1の化合物である、上記[25]に記載の化合物。
[27]
Claims (23)
- リンカーを介して脂肪酸に連結している生体分子を含み、
前記生体分子は、ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、もしくは断片、またはその二量体であり、
前記脂肪酸は、次式A1:
R2 およびR3 は、互いに独立して、H、OH、CO2H、−CH=CH2、または−C≡CHであり、
nおよびmは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]を有する、
コンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。 - 前記脂肪酸が
- 前記脂肪酸が
- 前記リンカーが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、1つまたは複数の天然もしくは天然でないアミノ酸、またはこれらの組合せを含み、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ポリエチレングリコール、および/または天然もしくは天然でないアミノ酸はそれぞれ、場合により互いに合体および連結しており、または前記生体分子および/もしくは前記脂肪酸部分に、−C(O)O−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−O−、−NH−、−S−、−C(O)−、−OC(O)NH−、−NHC(O)−O−、=NH−O−、=NH−NH−、もしくは=NH−N(アルキル)−から選択される化学基を介して連結している、請求項1、2、または3に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
- 前記リンカーが、式:
- 前記リンカーが、次式の1つのヘテロ環部分:
- 前記リンカーが、ヒスチジン、メチオニン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、およびグリシンから独立して選択される1つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
- 前記脂肪酸にリンカーを介して連結している生体分子を含む前記コンジュゲートが、次式:
hGDF15*は、N末端にある2または3つのアミノ酸がアミノ酸配列XH−またはXHX’−[Hは、ヒスチジンであり、XおよびX’は、MおよびAから独立して選択される]でそれぞれ置き換えられているhGDF15であり、
his−hGDF15は、1〜6つのヒスチジンアミノ酸と、場合により1または2つのメチオニンアミノ酸とを含むタグがそのN末端に付加されているhGDF15であり、
sは、20〜30の間の整数であり、
his−hDGF15の2つのモノマー単位間、またはhGDF15*の2つのモノマー単位間の線は、ジスルフィド結合を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。 - 式Cを有する請求項8に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と式Eを有する請求項8に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩とを含む混合物、または式Dを有する請求項8に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と式Fを有する請求項8に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩とを含む混合物。
- 前記生体分子が、MH(199−308)hGDF15、MHA(200−308)hGDF15、AHA(200−308)hGDF15、AH(199−308)GDF15、MHHHHHHM−hGDF15、もしくはMHHHHHH−hGDF15またはその二量体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
- 脂肪酸にリンカーを介して連結している生体分子を含む前記コンジュゲートが、式Gまたは式Hのものである、請求項8または10に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩
- 式Gを有する請求項11に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と式Hを有する請求項11に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩とを含む混合物。
- 前記混合物は、1:1のモル比の式Gのコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩と式Hのコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項12に記載の混合物。
- 10時間を超える、20時間を超える、または30時間を超える血漿安定性半減期を有する、請求項1〜8、10および11のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
- コンジュゲートしていない生体分子と比べた血漿安定性の向上が、2倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、または75倍である、請求項1〜8、10、11および14のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩。
- 請求項1から8、10、11、14または15のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩、または請求項9、12または13に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩の混合物を含む、医薬組成物。
- 代謝性障害または疾患、糖尿病、2型真性糖尿病、肥満、膵炎、異脂肪血症、アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患/脂肪性肝炎、および他の進行性肝疾患、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリック症候群、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心疾患、糖尿病合併症(限定はしないが慢性腎臓病を含む)、ニューロパシー、胃不全麻痺、ならびに他の代謝性障害の治療または予防において使用するための、前記生体分子が、ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、請求項1から8、10、11、14または15のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩、または請求項9、12または13に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩の混合物を含む、医薬組成物。
- 前記生体分子が、ヒト増殖分化因子15(GDF15)、その相同体、変異体、突然変異体、断片、および他の修飾形態である、請求項1から8、10、11、14または15のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩、または請求項9、12または13に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩の混合物を含み、治療活性のある1種または複数の共薬剤と組み合わせて用いるための、医薬組成物。
- 前記共薬剤が、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬、降圧薬、およびペルオキシソーム増殖因子−活性化因子受容体のアゴニストから選択されたものである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記共薬剤が、インスリン、インスリン誘導体および模倣物;インスリン分泌促進物;グリブリド、Amaryl;インスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド;チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリタゾン(netoglitazone)、トログリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、アダグリタゾン(adaglitazone)、ダルグリタゾン、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬、GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3)阻害薬;RXRリガンド;ナトリウム依存的グルコース共輸送体阻害薬;グリコーゲンホスホリラーゼA阻害薬;ビグアナイド;α−グルコシダーゼ阻害薬、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)、GLP−1類似体、GLP−1模倣物;DPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬、3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタリル補酵素A(HMG−CoA)還元酵素阻害薬;スクアレンシンターゼ阻害薬;FXR(ファルネソイドX受容体)、LXR(肝臓X受容体)リガンド;コレスチラミン;フィブラート;ニコチン酸、アスピリン;オーリスタットまたはリモナバント;ループ利尿薬、フロセミド、トルセミド;アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬;Na−K−ATPアーゼ膜ポンプの阻害薬;中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬;ACE/NEP阻害薬;アンジオテンシンIIアンタゴニスト;レニン阻害薬;β−アドレナリン受容体遮断薬;強心薬、ドブタミン、ミルリノン;カルシウムチャネル遮断薬;アルドステロン受容体アンタゴニスト;アルドステロンシンターゼ阻害薬;フェノフィブレート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、BMS−298585、およびL−796449から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項1から8、10、11、14または15のいずれか一項に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩、または請求項9、12または13に記載のコンジュゲート、またはそのアミド、エステル、もしくは薬学的に許容される塩の混合物と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物。
- 式:
R2およびR3は、互いに独立して、H、OH、CO2H、−CH=CH2、または−C≡CHであり、但し、R2およびR3は、同一でなく、
nおよびmは、互いに独立して、6〜30の間の整数である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 -
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