JP6704358B2 - 代謝障害を治療するための組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
配列表が、2015年7月22日に作成され、サイズが133KBであるテキストファイル「NGMB−139WO_SeqList.txt」として、本明細書に提供される。テキストファイルの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2014年7月30日に出願された米国仮特許出願第62/031,063号、および2015年7月23日に出願された米国仮特許出願第62/195,908号の優先権利益を主張し、これらの出願は、その全体が参照により組み込まれる。
肥満は、エネルギー消費の制限および/または身体運動の欠如に連動して過剰な食物摂取によるものが最も一般的である。肥満は、さまざまな疾患、例えば、糖尿病、高血圧症、アテローム動脈硬化、冠動脈疾患、睡眠時無呼吸、痛風、リウマチおよび関節炎の発現の可能性を増大する。更に、死亡リスクが、肥満と直接相関し、その結果、例えば、ボディマスインデックスが40を越えると、平均余命が10年超短くなる。
成熟野生型ヒトGDF15のアミノ酸配列(SEQ ID NO:1)と少なくとも90%同一である連続アミノ酸配列を有するポリペプチドが提供される。本開示のポリペプチドは、GDF15突然変異タンパク質、修飾GDF15、および修飾GDF15突然変異タンパク質を包含する。これらのポリペプチドの組成物も提供される。本開示は、体重関連障害および/またはグルコース代謝障害を治療または予防する場合に、本明細書に記載されたポリペプチド、およびその組成物の使用を企図する。
[本発明1001]
SEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である連続アミノ酸配列を含むポリペプチドであって、SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:
i)D5T/SおよびR21N;
ii)R16NおよびH18T/S;
iii)S23NおよびE25T/S;
iv)S50NおよびF52T/SまたはF52NおよびA54T/S;
v)R53NおよびA55T/S;
vi)S64NおよびH66T/S;
vii)K91NおよびD93T/SまたはD93NおよびG95T/S;
viii)T94NおよびV96T/SまたはV96NおよびL98T/S;
ix)S97NおよびQ99T/S;ならびに
x)A106NおよびD108T/S
の少なくとも1つを含む、前記ポリペプチド。
[本発明1002]
SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:
D5TおよびR21N;
S23NおよびE25TまたはS23NおよびE25S;
R53NおよびA55TまたはR53NおよびA55S;
S64NおよびH66TまたはS64NおよびH66S;
K91NおよびD93TまたはK91NおよびD93S;
D93NおよびG95TまたはD93NおよびG95S;
S97NおよびQ99TまたはS97NおよびQ99S;ならびに
A106NおよびD108TまたはA106NおよびD108S
の少なくとも1つを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1003]
SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:
D5TおよびR21N;
S64NおよびH66T;
K91NおよびD93T;
D93NおよびG95T;ならびに
S97NおよびQ99T
の少なくとも1つを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1004]
SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:
K91NおよびD93T/S;ならびに
D93NおよびG95T/S
の少なくとも1つを含む、本発明1001のポリペプチド。
[本発明1005]
前記連続アミノ酸配列が、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、前記本発明のいずれかのポリペプチド。
[本発明1006]
前記連続アミノ酸配列が、少なくとも98アミノ酸長であり、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、前記ポリペプチドのC末端側アミノ酸が、SEQ ID NO:1中の位置112でイソロイシンに対応する、前記本発明のいずれかのポリペプチド。
[本発明1007]
前記連続アミノ酸配列が、少なくとも98アミノ酸長であり、SEQ ID NO:1のN末端に存在している最初の3個のアミノ酸に対応する最初の3個のアミノ酸を含まず、前記C末端側アミノ酸が、SEQ ID NO:1中の位置112でイソロイシンに対応する、前記本発明のいずれかのポリペプチド。
[本発明1008]
前記連続アミノ酸配列が、少なくとも98アミノ酸長であり、SEQ ID NO:1のN末端に存在している最初の6個のアミノ酸に対応する最初の6個のアミノ酸を含まず、前記C末端側アミノ酸が、SEQ ID NO:1中の位置112でイソロイシンに対応する、前記本発明のいずれかのポリペプチド。
[本発明1009]
前記連続アミノ酸配列が、少なくとも98アミノ酸長であり、SEQ ID NO:1のN末端に存在している最初の14個のアミノ酸に対応する最初の14個のアミノ酸を含まない、前記本発明のいずれかのポリペプチド。
[本発明1010]
N末端にシグナル配列を含む、前記本発明のいずれかのポリペプチド。
[本発明1011]
前記シグナル配列が、IgKシグナル配列である、本発明1010のポリペプチド。
[本発明1012]
前記シグナル配列が、リンカーを介して前記ポリペプチドにコンジュゲートされている、本発明1010または1011のポリペプチド。
[本発明1013]
前記リンカーが、開裂可能リンカーである、本発明1012のポリペプチド。
[本発明1014]
異種ポリペプチドに融合されている、本発明1001〜1013のいずれかのポリペプチド。
[本発明1015]
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミン、マルトース結合タンパク質、または免疫グロブリンFcポリペプチドである、本発明1014のポリペプチド。
[本発明1016]
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンであり、該血清アルブミンが、ヒト血清アルブミン、カニクイザル(cyno)血清アルブミンまたはウシ血清アルブミンである、本発明1015のポリペプチド。
[本発明1017]
前記異種ポリペプチドが、免疫グロブリンFcポリペプチドである、本発明1015のポリペプチド。
[本発明1018]
前記異種ポリペプチドが、前記ポリペプチドのN末端にコンジュゲートされている、本発明1014〜1017のいずれかのポリペプチド。
[本発明1019]
前記異種ポリペプチドが、前記ポリペプチドのC末端にコンジュゲートされている、本発明1014〜1017のいずれかのポリペプチド。
[本発明1020]
N末端からC末端に連続的に、以下:
異種ポリペプチド−[(G 4 S)] 5 −GDF15;
異種ポリペプチド−[(G 4 S)] 5 −ΔN3−GDF15;または
異種ポリペプチド−[(G 4 S)] 5 −ΔN6−GDF15
を含む融合タンパク質。
[本発明1021]
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミン、マルトース結合タンパク質、または免疫グロブリンFcポリペプチドである、本発明1020の融合タンパク質。
[本発明1022]
前記異種ポリペプチドが、血清アルブミンであり、該血清アルブミンが、ヒト血清アルブミン、カニクイザル血清アルブミンまたはウシ血清アルブミンである、本発明1021の融合タンパク質。
[本発明1023]
前記N末端にシグナル配列を含む、本発明1020〜1022のいずれかの融合タンパク質。
[本発明1024]
前記シグナル配列が、IgKシグナル配列である、本発明1023の融合タンパク質。
[本発明1025]
互いに共有結合した2つの本発明1001のポリペプチドを含み、N−グリコシル化されている、修飾GDF15N−グリコシル化二量体。
[本発明1026]
前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、もしくはSEQ ID NO:30、または5個までのアミノ酸が異なるアミノ酸から選択されるアミノ酸配列を含み;前記ポリペプチドは、N−グリコシル化されている少なくとも1つのN−グリコシル化部位を含有する、本発明1025の修飾GDF15N−グリコシル化二量体。
[本発明1027]
前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97またはSEQ ID NO:100から選択されるアミノ酸配列からなる、本発明1026の修飾GDF15N−グリコシル化二量体。
[本発明1028]
それぞれ同じアミノ酸配列を含む2つのポリペプチドを有するホモ二量体であり、該ポリペプチドが、N−グリコシル化されている少なくとも1つのN−グリコシル化部位を含有する、本発明1025〜1027のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体。
[本発明1029]
本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体をコードする核酸分子。
[本発明1030]
in vitroまたはin vivoで、前記ポリペプチドまたは前記融合タンパク質をコードする前記核酸分子を発現させる発現制御エレメントに機能的に連結されている、本発明1029の核酸分子。
[本発明1031]
本発明1029または本発明1030の核酸分子を含むベクター。
[本発明1032]
ウイルスベクターを含む、本発明1031のベクター。
[本発明1033]
本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体を発現する宿主細胞。
[本発明1034]
本発明1029〜1030のいずれかの核酸分子または本発明1031〜1032のいずれかのベクターを含む宿主細胞。
[本発明1035]
本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体、および製剤的に許容可能な希釈剤、担体、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
[本発明1036]
少なくとも1つの追加の予防薬または治療薬を更に含む、本発明1035の医薬組成物。
[本発明1037]
本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、または本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体に特異的に結合する抗体。
[本発明1038]
本発明1037の抗体および製剤的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物。
[本発明1039]
少なくとも1つの追加の予防薬または治療薬を更に含む、本発明1038の医薬組成物。
[本発明1040]
本発明1035、1036、1038または1039のいずれかの医薬組成物を含む滅菌容器。
[本発明1041]
シリンジである、本発明1040の滅菌容器。
[本発明1042]
本発明1040〜1041のいずれかの滅菌容器を含むキット。
[本発明1043]
本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体の生成方法であって、
前記ポリペプチドまたは前記融合タンパク質を発現する宿主細胞を培養する工程;および
前記発現したポリペプチドまたは融合タンパク質を精製する工程を含む、前記方法。
[本発明1044]
対象の体重障害の治療または予防方法であって、該対象に本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体を投与する工程を含み、前記ポリペプチドまたは前記融合タンパク質が、前記対象の前記体重障害を治療または予防するのに効果的な量で投与される、前記方法。
[本発明1045]
対象のグルコース代謝障害の治療または予防方法であって、該対象に本発明1001〜1019のいずれかのポリペプチド、本発明1020〜1024のいずれかの融合タンパク質、または本発明1025〜1028のいずれかの修飾GDF15N−グリコシル化二量体を投与する工程を含み、前記ポリペプチドまたは前記融合タンパク質が、前記対象の前記グルコース代謝障害を治療または予防するのに効果的な量で投与される、前記方法。
[本発明1046]
前記対象の食物摂取を減少させることを含む、本発明1044〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記対象の体重を減少させることを含む、本発明1044〜1045のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記治療または予防が、前記対象の体重の減少を含む、本発明1044〜1045のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記治療または予防が、前記対象の食物摂取の減少を含む、本発明1044〜1045のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記治療または予防が、前記対象の血中グルコースの減少を含む、本発明1044〜1045のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記グルコース代謝障害が、糖尿病である、本発明1045の方法。
[本発明1052]
前記対象が、ヒトである、本発明1044〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記対象が、肥満である、本発明1044〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記投与が、非経口的注入によるものである、本発明1044〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記非経口的注入が、皮下である、本発明1054の方法。
本開示の方法および組成物を更に記載する前に、本開示は、本明細書に記載した特定の実施形態に限定されるものではないと理解されるべきであり、また、本明細書に用いられる専門用語は、特定の実施形態だけを記載する目的のためにあり、限定することを意図しないものと理解されるべきである。
「患者」または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、哺乳動物)を指すように交換可能で用いられる。
GDF15は、また、MIC−1(マクロファージ抑制サイトカイン−1)、PDF(前立腺分化因子)、PLAB(胎盤骨形態形成タンパク質)、NAG−1(非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)活性化遺伝子)、TGF−PL、およびPTGFBとして知られ、形質転換成長因子β(TGF−β)スーパーファミリーのメンバーである。GDF15は、のちにフューリン様プロテアーゼによって切断される62kDa細胞内前駆体タンパク質として合成され、25kDaジスルフィド結合タンパク質として分泌される。[例えば、Fairlie et al.,J.Leukoc.Biol65:2−5(1999)を参照]。GDF15 mRNAは、肝臓、腎臓、すい臓、結腸および胎盤を含むいくつかの組織中にみられ、臓器、例えば、肝臓、腎臓、心臓および肺の損傷中に、肝臓中のGDF15発現を有意に上向き調節することができる。
本開示は、部分的に、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列(成熟112アミノ酸長ヒトGDF15)と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である連続アミノ酸配列を含むポリペプチドを企図する。当該ポリペプチドは、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対して1つ以上のアミノ酸置換および/または欠失を含んでよい。ある特定の実施形態では、アミノ酸置換に加えて、本開示のポリペプチドは、また、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対してアミノ酸欠失を含んでよい。いくつかの実施形態では、本開示のポリペプチドが、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列に対してアミノ酸欠失を含んでよい。
配列を、アミノ酸D〜H(下線を引いた)の欠失によって変化させてよく、これにより、N結合グリコシル化コンセンサス部位:NGTをもたらす。
i)D5TおよびR21NまたはD5SおよびR21N;
ii)R16NおよびH18TまたはR16NおよびH18S;
iii)S23NおよびE25TまたはS23NおよびE25S;
iv)L24NおよびD26TまたはL24NおよびD26S;
v)S50NおよびF52T;S50NおよびF52S;F52NおよびA54T;またはF52NおよびA54S;
vi)Q51NおよびR53T;Q51NおよびR53S;R53NおよびA55T;またはR53NおよびA55S;
vi)S64NおよびH66TまたはS64NおよびH66S;
vii)L65NおよびR67TまたはL65NおよびR67S;
viii)S82NおよびN84TまたはS82NおよびN84S;
ix)K91NおよびD93T;K91NおよびD93S;D93NおよびG95T;またはD93NおよびG95S;
x)T94NおよびV96T;T94NおよびV96S;V96NおよびL98T;またはV96NおよびL98S;
xi)S97NおよびQ99TまたはS97NおよびQ99S;および
xii)A106NおよびD108TまたはA106NおよびD108S。
i)D5TおよびR21NまたはD5SおよびR21N;
ii)R16NおよびH18TまたはR16NおよびH18S;
iii)S23NおよびE25TまたはS23NおよびE25S;
iv)L24NおよびD26TまたはL24NおよびD26S;
v)S50NおよびF52T;S50NおよびF52S;F52NおよびA54T;またはF52NおよびA54S;
vi)Q51NおよびR53T;Q51NおよびR53S;R53NおよびA55T;またはR53NおよびA55S;
vi)S64NおよびH66T;またはS64NおよびH66S;
vii)L65NおよびR67T;またはL65NおよびR67S;
viii)S82NおよびN84TまたはS82NおよびN84S;
ix)K91NおよびD93T;K91NおよびD93S;D93NおよびG95T;またはD93NおよびG95S;
x)T94NおよびV96T;T94NおよびV96S;V96NおよびL98T;またはV96NおよびL98S;
xi)S97NおよびQ99T;またはS97NおよびQ99S;および
xii)A106NおよびD108TまたはA106NおよびD108S。
i)D5TおよびR21NまたはD5SおよびR21N;
ii)R16NおよびH18TまたはR16NおよびH18S;
iii)S23NおよびE25TまたはS23NおよびE25S;
iv)S50NおよびF52T;S50NおよびF52S;F52NおよびA54T;またはF52NおよびA54S;
v)Q51NおよびR53T;Q51NおよびR53S;R53NおよびA55T;またはR53NおよびA55S;
vi)S64NおよびH66T;またはS64NおよびH66S;
vii)K91NおよびD93T;K91NおよびD93S;D93NおよびG95T;またはD93NおよびG95S;
viii)T94NおよびV96T;T94NおよびV96S;V96NおよびL98T;またはV96NおよびL98S;
ix)S97NおよびQ99T;またはS97NおよびQ99S;および
x)A106NおよびD108TまたはA106NおよびD108S;
i)D5TおよびR21N;
ii)S23NおよびE25T;
iii)F52NおよびA54T;
iv)R53NおよびA55T;
v)S64NおよびH66T;
vi)K91NおよびD93T;
vii)D93NおよびG95T;
viii)S97NおよびQ99T;および
ix)A106NおよびD108T;
i)D5TおよびR21N;
ii)S64NおよびH66T;
iii)K91NおよびD93T;
iv)D93NおよびG95T;および
v)S97NおよびQ99T;置換により、配列NXS/Tを有する1つ以上のN結合グリコシル化コンセンサス部位が生成され、Nは、Asnであり;Xは、プロリン以外のアミノ酸であり;後にSer(S)またはThr(T)のいずれかが続き、1つ以上のN結合グリコシル化コンセンサス部位は、N−グリカンに結合される;更に、ポリペプチドは、二量体を形成し;更に、ポリペプチドは、ポリペプチド中に緩衝溶液中で少なくとも1mg/mlの溶解度を有する。
ポリペプチドは、治療法のために製剤化されたタンパク質に好適な特性(例えば、血清半減期)を向上させる修飾、検出アッセイに用いられる抗体(例えば、エピトープタグ)の生成を可能にする修飾、タンパク質精製を容易にする修飾等の1つ以上の修飾を含むことができる。かかる修飾としては、ペグ化(ポリエチレングリコール(PEG)、またはこれらの誘導体の1つ以上の分子の共有結合);グリコシル化(N−およびO−結合);ポリシアル化;アルブミン融合;コンジュゲート脂肪酸鎖(アシル化)によるアルブミン結合;Fc融合タンパク質;およびPEGミメティックとの融合が挙げられるが、これらに限定されない。
を含むコンストラクトを設計してよい。かかるコンストラクトは、以下の一般構造:Igk−HSA−(G4S)2−フューリン配列−hGDF15を有することができる。
が挙げられるが、これらに限定されない。異種アミノ酸配列を本明細書に開示されたポリペプチドにコンジュゲートするために用いてよい可動性リンカーをもたらすために、これらのリンカー配列のマルチマー(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、10〜20、20〜30、または30〜50)を、ともに結合させてよい。本明細書に記載したとおり、異種アミノ酸配列は、シグナル配列および/または融合パートナー、例えば、アルブミン、Fc配列などとしてよい。
;エプスタインバーウイルスプロテアーゼによって切断される
;MMP−3(ストロメライシン)によって切断される
;MMP−7(マトリライシン)によって切断される
;MMP−9によって切断される
;サーモリシン様MMPによって切断される
;マトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP−2)によって切断される
;カテプシンLによって切断される
;カテプシンDによって切断される
;マトリックスメタロプロテアーゼ1(MMP−1)によって切断される
;ウロキナーゼ−型プラスミノゲンアクチベーターによって切断される
;膜型1マトリックスメタロプロテアーゼ(MT−MMP)によって切断される
;ストロメライシン3(またはMMP−11)、サーモリシン、線維芽球コラーゲナーゼおよびストロメライシン−1によって切断される
;マトリックスメタロプロテアーゼ13(コラーゲナーゼ−3)によって切断される
;組織型プラスミノゲンアクチベーター(tPA)によって切断される
;ヒト前立腺特異的抗原によって切断される
;カリクレイン(hK3)によって切断される
;好中球エラスターゼによって切断される
;およびカルパイン(カルシウム活性化中性プロテアーゼ)によって切断される
。
i)D5TおよびR21NまたはD5SおよびR21N;
ii)R16NおよびH18TまたはR16NおよびH18S;
iii)S23NおよびE25TまたはS23NおよびE25S;
iv)S50NおよびF52T;S50NおよびF52S;F52NおよびA54T;またはF52NおよびA54S;
v)Q51NおよびR53T;Q51NおよびR53S;R53NおよびA55T;またはR53NおよびA55S;
vi)S64NおよびH66T;またはS64NおよびH66S;
vii)K91NおよびD93T;K91NおよびD93S;D93NおよびG95T;またはD93NおよびG95S;
viii)T94NおよびV96T;T94NおよびV96S;V96NおよびL98T;またはV96NおよびL98S;
ix)S97NおよびQ99T;またはS97NおよびQ99S;および
x)A106NおよびD108TまたはA106NおよびD108S;
組換えおよび非組換え方法(例えば、化学的合成)を含む任意の好適な方法によって、本開示のポリペプチドを生成することができる。
ポリペプチドが、化学的に合成される場合、液相または固相を介して合成を進めてよい。固相ペプチド合成(SPPS)により、非天然アミノ酸および/またはペプチド/タンパク質主鎖修飾が組込まれることが可能になる。SPPSのさまざまな形態、例えば、FmocおよびBocが、本開示のポリペプチドを合成するのに利用可能である。化学的合成の詳細が、当技術分野で知られている(例えば、Ganesan A.2006 Mini Rev.Med.Chem.6:3−10;およびCamarero J.A.et al.,2005 Protein Pept Lett.12:723−8)。
組換え技術を用いてポリペプチドを生成する場合、任意の好適なコンストラクト、および、原核細胞または真核細胞、例えば、それぞれ、細菌(例えば、E.coli)または酵母宿主細胞とすることができる任意の好適な宿主細胞を用いて、細胞内タンパク質または分泌されるタンパク質として、ポリペプチドを生成してよい。宿主細胞として用いてよい真核細胞の他の例としては、昆虫細胞、哺乳動物細胞、および/または植物細胞が挙げられる。哺乳動物宿主細胞が用いられる場合、ヒト細胞(例えば、HeLa、293、H9およびJurkat細胞);マウス細胞(例えば、NIH3T3、L細胞、およびC127細胞);霊長類細胞(例えば、Cos1、Cos7およびCV1)およびハムスター細胞(例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞)を含んでよい。特定の実施形態では、ポリペプチドは、CHO細胞中で生成される。他の実施形態では、ポリペプチドは、酵母細胞で生成され、特定の実施形態では、哺乳動物様N−グリカンで糖タンパク質を生成するために遺伝子操作された酵母細胞としてよい。
本開示は、本開示のポリペプチドまたは融合タンパク質と特異的に結合する単離抗体を含む抗体を提供する。「抗体」という用語は、本開示のポリペプチドまたは融合タンパク質と特異的に結合するという条件で、インタクト単クローン性抗体、多クローン性抗体、少なくとも2つのインタクト抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、およびFabおよびF(ab)’2を含む抗体結合フラグメントを包含する。基本的全抗体構造単位が、テトラマーを含み、各テトラマーは、2つの同一対のポリペプチド鎖からなり、それぞれの対が、1つの「軽」鎖(約25kDa)および1つの「重」鎖(約50〜70kDa)を有する。各鎖のアミノ末端側部分は、主に抗原認識を担う約100〜110以上のアミノ酸の可変領域を含む。それとは対照的に、各鎖のカルボキシ末端側部分は、主にエフェクター機能を担う定常領域を定義する。ヒト軽鎖は、カッパおよびラムダに分類され、ヒト重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンに分類され、それぞれ抗体のイソ型をIgM、IgD、IgG、IgA、およびIgEと定義する。結合フラグメントは、組換えDNA技術によって、またはインタクト抗体の酵素的もしくは化学的開裂によって生成される。結合フラグメントとしては、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、および単鎖抗体が挙げられる。
本開示は、本明細書に記載したとおり、ポリペプチド、またはこれらの組成物の投与によって、代謝疾患および代謝関連疾患、例えば、肥満および他の体重障害、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、およびグルコース代謝障害を治療または予防する方法を提供する。かかる方法は、また、例えば、症状の重症度または頻度を低下させることによって、疾患、障害または状態と関係している1つ以上の症状への有利な作用を有し得る。特定の実施形態では、本開示は、ポリペプチド、N−グリコシル化二量体またはこれらの組成物の投与によってグルコース代謝または体重障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ポリペプチド、N−グリコシル化二量体またはこれらの組成物の投与によって、食物摂取を減少させる、または体重を減少させる方法。本開示は、更に、代謝疾患および代謝関連疾患、例えば、肥満および他の体重障害、高血糖、高インスリン血症、グルコース不耐性、およびグルコース代謝障害から選択される状態を治療するのに使用するための医薬品の製造への前述の配列、ポリペプチド、N−グリコシル化二量体またはこれらの組成物の使用を提供する。本開示は、更に、グルコース代謝または体重障害を治療するのに使用するための医薬品の製造への前述の配列、ポリペプチド、N−グリコシル化二量体またはこれらの組成物の使用を提供する。本開示は、更に、食物摂取または体重を減少させるのに使用するための医薬品の製造への前述の配列、ポリペプチド、N−グリコシル化二量体またはこれらの組成物の使用を提供する。
本開示のポリペプチドは、対象への投与に好適な組成物の形態としてよい。一般に、かかる組成物は、1つ以上のポリペプチドおよび1つ以上の製剤的に許容可能、または生理的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤を含む「医薬組成物」である。ある特定の実施形態では、ポリペプチドが、治療有効量で存在している。本開示の方法に当該医薬組成物を用いてよく;したがって、例えば、本明細書に記載された治療方法および予防方法ならびに用法を実施するために、対象にex vivoまたはin vivoで、当該医薬組成物を投与することができる。
本開示は、任意の好適な方法での、開示されたポリペプチド、およびこれらの組成物の投与を企図する。好適な投与経路としては、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、皮下(例えば、注入またはインプラント)、腹腔内、脳槽内、関節内、腹腔内、脳内(実質内)および脳室内)、経口、経鼻、経腟、舌下、眼内、直腸内、局所(例えば、経皮)、舌下および吸入が挙げられる。
本開示は、1つ以上の活性がある治療用薬剤または他の予防的もしくは治療的モダリティと組み合わせたポリペプチドの使用を企図する。かかる併用療法では、さまざまな活性がある薬剤が、作用の異なる機序を有することが多い。かかる併用療法は、1つ以上の薬剤の用量を減少させ、これにより、1つ以上の薬剤と関係している副作用を減少させる、または除去することによって特に有利となる可能性があり;更に、かかる併用療法は、基にある疾患、障害、または状態への治療的または予防的相乗作用を有する可能性がある。
本開示のポリペプチドは、例えば、投与の目標(例えば、所望の消散の程度);治療される対象の年齢、体重、性別、および健康および身体的状態;投与されるポリペプチドおよび/または製剤の性質;投与経路;およびこれらの疾患、障害、状態または症状の性質(例えば、グルコース/インスリンの調節異常の重症度および障害のステージ)に依存した量で、対象に投与してよい。投与計画では、また、投与される薬剤(複数可)と関係している副作用の存在、性質、および程度を考慮してよい。例えば、安全性および用量漸増試験、in vivo試験(例えば、動物モデル)、および当業者に知られる他の方法によって、効果的用量および用量計画を容易に決定することができる。
本開示は、また、開示されたポリペプチド(複数可)、およびこれらの医薬組成物を含むキットを企図する。キットは、一般に以下に記載したとおり、さまざまな構成部品を収納する物理的構造の形態であり、例えば、上記方法(例えば、体重減少が必要な対象へのポリペプチド(複数可)の投与)を実施するのに使用してよい。
以下の実施例は、本発明の実施方法および使用方法の包括的な開示および説明を当業者に提供するために記載され、発明者が自身の発明と考えるものの範囲を制限することを意図せず、以下の実験が、実施した全実験または唯一の実験であることを示すことも意図しない。用いられる数(例えば、量、温度など)に関して正確さを確保するために努力がなされてきたが、いくつかの実験誤差および偏差を考慮なければならない。
以下の実施例では、以下の方法および材料が用いられる。
を挿入した。両制限部位を除去し、更にインフレームクローニングのためにAgeI部位を形成した。hIgK−GDF15コンストラクトを形成するために、フォワードプライマー:
およびリバースプライマー:
およびSapphire PCR ミックス(Clontech)を用いて、PCRによってGDF15DNAを増幅した。PCR生成物をゲル精製(Qiagen Gel Extractionキット)し、In−Fusion(Clontech)を用いてpTT5−hIgK(AgeI/HindIIIで線状化)中にクローン化した。hIgK−HSA−リンカー−GDF15コンストラクトを形成するために、個々に好適なプライマーを用いてPCRによってHSA−リンカーおよびGDF15を増幅した。ゲル精製後、Gibson Assembly Master Mixを用いて、2つのPCRフラグメントおよび線状化pTT5ベクターを構成した。星状またはNEB5α−細胞それぞれをIn−Fusionおよびギブソン反応で形質転換し、カルベニシリンを含有するLB−寒天プレート上にプレートし、37℃で一晩、インキュベートした。単一コロニーを選択し、シークエンシングによって分析した。陽性コロニーからのDNAを精製し(DNA−Maxi−prep、Qiagen)、完全配列を確認し、これを用いて、組換えタンパク質発現のために哺乳動物細胞をトランスフェクトした。
コンストラクトM1の発現が、CHOK1SV GSKO安定細胞株中の生成物チャレンジを示した(図4)。細胞培養媒質中で、HSA−GDF15二量体融合分子の有意なクリッピングが観察された。更に特性付けのために濃縮された種の供給源を生成するために、イオン−交換および/または疎水性相互作用クロマトグラフィーおよび/またはゲルろ過を用いてクリップ種を単離した。続いて、Agilent6500−シリーズQ−TOF上でLC/MS分析を行い、クリッピングの部位が、HSA融合のC末端、リンカー、およびGDF15のN末端中で、明らかであった。コンストラクトM1からの主な種が、以下のとおり(リンカー=下線、GDF15=太字)、確認された。
7日間にわたり、組換えヒトGDF15に融合された組換えHSAを有する皮下に投与された融合分子の体重および食物摂取への作用を評価した。簡潔にいうと、体重約38g〜40gのDIOマウスに、4nmol/kg、12nmol/kgおよび40nmol/kgの用量で、単一皮下ボーラス注入(10mL/kg)として、融合タンパク質M1(図3)、M3およびM4(図5)を投与した。ビヒクル対照または融合タンパク質の投与に続いて、有効性をモニターするために、投与後24時間および7日間、体重および食物摂取をモニターした。40nmol/kgの用量で投与されたDIOマウスで得られた結果を図6および7に示している。
実施例3に記載されたデータは、成熟ヒトGDF15に固有の表面疎水性および親水性と関係している溶解度限界を扱う。また、成熟ヒトGDF15の配列にN結合グリコシル化コンセンサス部位(複数可)を導入することの溶解度への作用を評価した。成熟組換えヒトGDF15突然変異タンパク質の発現特性;グリコシル化特性および溶解度の評価を容易にするために、図8Aに示したとおり、IgKシグナルペプチド配列と融合された成熟突然変異タンパク質として、すべてを構成した。17のGDF15突然変異タンパク質(それぞれM5〜M21;SEQ ID NO:81〜97と示した)を生成した。M16では、N末端側欠損型:ΔN3−M16突然変異タンパク質を生成し、その溶解度を測定した。M5突然変異タンパク質は、wt GDF15(SEQ ID NO:1)中の位置5のDをTと置換することによって、およびwt GDF15(SEQ ID NO:1)中の位置21のRをNと置換することによって導入された2つのN結合グリコシル化コンセンサス部位を含有する。突然変異タンパク質M6〜M21では、1つのN結合グリコシル化コンセンサス部位を導入した(図8Aを参照)。突然変異タンパク質は、置換の位置を表す目的でN末端にIgKシグナル配列を含むが、SEQ ID NO:1中の対応する残基の位置として残基をナンバリングすることを明記する。したがって、例えば、Tは、M5突然変異タンパク質中の位置27に存在しているが、SEQ ID NO:1中の対応するD残基に位置は、5であるため、位置5として表される。
皮下に投与された糖突然変異タンパク質(glycomutein)の食物摂取への作用を評価した。糖突然変異タンパク質M16(SEQ ID NO:92)およびM17(SEQ ID NO:93)は上述の実施例3に記載されている。ΔN3−M16として示される糖突然変異タンパク質も評価した。ΔN3−M16糖突然変異タンパク質の配列を以下に提供する。
皮下に投与された糖突然変異タンパク質の体重への作用を評価した。17週齢オスDIOマウス(n=9)に、単一1.0mg/kg(40nmol/Kg)用量のPBSビヒクル、成熟ヒトGDF15またはN−グリカン突然変異タンパク質(M16、M17、およびΔN3−M16)を皮下投与した。皮下投与後の24時間にわたって、体重をモニターした。対応のないスチューデントのt検定によって、ビヒクル(PBS)対照群と比較して、P値を測定した。
Claims (49)
- 共有結合した2つのポリペプチドを含む修飾GDF15二量体であって、2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:K91NおよびD93T/SまたはD93NおよびG95T/Sの少なくとも1つを含む、前記修飾GDF15二量体。
- 前記修飾GDF15二量体が、代謝疾患、代謝関連疾患、体重障害、グルコース代謝障害、もしくは肥満の治療における使用に好適である、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドが、それぞれSEQ ID NO:1のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドが、SEQ ID NO:1のN末端に存在している最初の3個のアミノ酸を欠いている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:K91NおよびD93T/Sを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:1中の対応するアミノ酸の置換の以下の対:D93NおよびG95T/Sを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、以下のアミノ酸配列:
i) SEQ ID NO:13;
ii) SEQ ID NO:14;
iii) SEQ ID NO:30;もしくは
iv) SEQ ID NO:31
を含む、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。 - 前記2つのポリペプチドそれぞれが、以下のアミノ酸配列:
i) 残基93においてTがSに置換された、SEQ ID NO:13;
ii) 残基95においてTがSに置換された、SEQ ID NO:14;
iii) 残基90においてTがSに置換された、SEQ ID NO:30;もしくは
iv) 残基92においてTがSに置換された、SEQ ID NO:31
を含む、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。 - 前記2つのポリペプチドそれぞれが、残基90においてTがSに置換された、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、残基90においてTがSに置換された、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記ポリペプチドの少なくとも一つが、異種ポリペプチドに融合されており、任意で該異種ポリペプチドが、血清アルブミン、マルトース結合タンパク質、または免疫グロブリンFcポリペプチドであり、かつ該異種ポリペプチドが、該少なくとも一つのポリペプチドのN末端またはC末端にコンジュゲートされている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記2つのポリペプチドのそれぞれが、異種ポリペプチドに融合されており、任意で該異種ポリペプチドが、血清アルブミン、マルトース結合タンパク質、または免疫グロブリンFcポリペプチドであり、かつ該異種ポリペプチドが、該2つのポリペプチドのそれぞれのN末端またはC末端にコンジュゲートされている、請求項1〜13のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- N−グリコシル化されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 2つのポリペプチドそれぞれが同じアミノ酸配列を含むホモ二量体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 共有結合した2つのポリペプチドを含む修飾N−グリコシル化GDF15二量体であって、2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む、修飾N−グリコシル化GDF15二量体。
- 共有結合した2つのポリペプチドを含む修飾N−グリコシル化GDF15二量体であって、前記2つのポリペプチドそれぞれが、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列からなる、修飾N−グリコシル化GDF15二量体。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体のポリペプチドをコードし、任意で、in vitroまたはin vivoで該核酸分子を発現させる発現制御エレメントに機能的に連結されている、核酸分子。
- 請求項20に記載の核酸分子を含み、任意で、ウイルスベクターを含む、ベクター。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体を発現する宿主細胞。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体、および製剤的に許容可能な希釈剤、担体、もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 修飾N−グリコシル化GDF15二量体、および製剤的に許容可能な希釈剤、担体、もしくは賦形剤を含む医薬組成物であって、該二量体は共有結合した2つのポリペプチドを含み、該2つのポリペプチドそれぞれは、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含む、医薬組成物。
- 修飾N−グリコシル化GDF15二量体、および製剤的に許容可能な希釈剤、担体、もしくは賦形剤を含む医薬組成物であって、該二量体は共有結合した2つのポリペプチドを含み、該2つのポリペプチドそれぞれは、SEQ ID NO:30のアミノ酸配列からなる、医薬組成物。
- 請求項23、24、または25に記載の医薬組成物を含み、任意で、シリンジである、滅菌容器。
- 請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体の生成方法であって、
修飾GDF15二量体を発現する宿主細胞を培養する工程;および
発現した修飾GDF15二量体を精製する工程を含む、前記方法。 - 対象の体重障害またはグルコース代謝障害の治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記グルコース代謝障害が、糖尿病である、請求項28に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記グルコース代謝障害が、メタボリックシンドロームである、請求項28に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記グルコース代謝障害が、高血糖、高インスリン血症、またはグルコース不耐性である、請求項28に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記対象が、肥満である、請求項28〜31のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記対象が、ヒトである、請求項28〜32のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 対象の体重障害またはグルコース代謝障害の治療に使用するための、請求項23〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記グルコース代謝障害が、糖尿病である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記グルコース代謝障害が、メタボリックシンドロームである、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記グルコース代謝障害が、高血糖、高インスリン血症、またはグルコース不耐性である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、肥満である、請求項34〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項34〜38のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 対象の代謝疾患もしくは代謝関連疾患の治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記対象が、肥満である、請求項40に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記対象が、ヒトである、請求項40または41に記載の修飾GDF15二量体。
- 対象の代謝疾患もしくは代謝関連疾患の治療に使用するための、請求項23〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、肥満である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項44に記載の医薬組成物。
- 対象の肥満の治療に使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の修飾GDF15二量体。
- 前記対象が、ヒトである、請求項46に記載の修飾GDF15二量体。
- 対象の肥満の治療に使用するための、請求項23〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項48に記載の医薬組成物。
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