JP5857030B2 - 改良された架橋組成物 - Google Patents
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Description
本発明の好ましい実施形態によれば、架橋可能なタンパク質はゼラチンを含んでなる。
任意に、かつ好ましくは、無毒性の架橋物質はトランスグルタミナーゼ(TG)を含んでなり、このトランスグルタミナーゼは、例えば任意に微生物性トランスグルタミナーゼであってよい、カルシウム依存性または非依存性であるいずれの型のトランスグルタミナーゼ(mTG)を任意に含んでなってよい。
上記の架橋基質および架橋物質は、本発明に従う様々な組成物を形成するため、一以上のさらなる物質と任意に組み合わせてよい。幾つかの実施形態によれば、接着物質は任意に、かつ好ましく、(i)ゼラチン;(ii)トランスグルタミナーゼを含んでなる。さらに好ましくは、ゼラチンおよびトランスグルタミナーゼは、シーリング、止血剤として有用であるために十分な量において提供される。
2007年12月17日に提出されたPCT国際公開第2008/076407号には、架橋可能なタンパク質としてゼラチン、および無毒性の架橋物質として微生物性トランスグルタミナーゼを含んでなる組成物が開示され、ここではゼラチンおよびmTGの両方を溶解するための好ましい溶媒としてリン酸緩衝食塩水(PBS)が用いられる。しかしながら、PBSは、mTGにより促進されるゼラチンの架橋の速度を低下させることが見出された。一つの仮説に限定しようとするものではないが、緩衝液中のリン酸分子がmTG酵素の架橋活性を減少させることが示唆される。従って、ゼラチンおよびmTG溶液両方の緩衝液としての使用には、リン酸を含まない緩衝液がさらに効果的であると判定された。
2007年12月17日に提出されたPCT国際公開第2008/076407号には、好ましい実施形態に従い、溶液中のゼラチンの溶解度を増大させるため、通常のゼラチンの一般的な等イオンpH値の範囲外である約1.5ないし約5.0、または約7.0ないし約9.0の範囲の値に調整される緩衝液のpHについてさらに開示される。PCT出願の教示によれば、製品のpHが等イオンpHから遠いほど、ゼラチンの溶解度は良くなり得る。以下に広く詳細が記載されるように、トランスグルタミナーゼについては、pH6.0あたりの範囲にあるpH値が最も効果的であることが見出された。
2007年12月17日に提出されたPCT国際公開第2008/076407号には、ゼラチン溶液への塩化カルシウム(CaCl2)の添加が、ゼラチンの転移点を実質的に低下させることについて開示される。2M塩化カルシウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン溶液は、操作される室温において液体にとどまるのに十分な、22℃未満の転移点を有する。しかしながら、mTGにより促進されるゼラチンの架橋は、このような高CaCl2環境で大きく阻害され、ゲラチンゲルの硬化に必要とされる時間を大きく延長させる。さらに、このような環境でmTG架橋からもたらされた架橋ゼラチン産物は、低CaCl2環境でのmTG架橋からもたらされた架橋ゼラチン産物よりも力学的特性は劣っている。
溶液の転移点を低下させるためのゼラチン溶液への塩化カルシウムおよび/または尿素の添加は、上記の低濃度であっても、mTGにより促進される架橋における阻害効果を有し、これによって、止血、組織シーリング、組織接着、およびその他の創傷処置応用に望まれる熱非可逆的なゼラチンゲル化の硬化は遅くなる。尿素またはCaCl2の添加によりもたらされる、mTGにより促進されるタンパク質架橋時間の延長は、上記の医学応用のためのタンパク質mTG架橋の有用性を減少させ得る。
上で考察したように、CaCl2は架橋可能なタンパク質またはポリペプチドを含んでなる溶液の転移点の低下において非常に有用であるが、これが架橋ゼラチン溶液中に存在すると有害な効果がある。このように、医学的および外科的シーラントならびに止血応用における使用のための組成物の開発では、一旦架橋が起こった後にCaCl2の効果を中和する方法が非常に有用となるであろう。
上で考察したように、尿素がゼラチン溶液へ、その転移点を有意に低下させるように添加されてよい。このことは、室内環境で操作するゼラチン−mTG組成物の使用の単純化における大きな利点である。しかしながら、高濃度の尿素存在下で形成された架橋ゼラチンゲルは、それが高い浸透圧を持ち、体内の天然組織に移植した際に周囲組織から水分を引き出すことから、特定の応用のためには理想的でない。
本発明の幾つかの実施形態は、組成物の架橋可能なタンパク質成分よりも、架橋物質の溶液へのソルビトールの添加を含んでなる。
コスモトロープは、水溶液中のタンパク質周囲の溶媒和層における水分子の配列を増加させる物質であり、結果として:
・水溶液中での高分子およびタンパク質を安定化させる
・疎水性効果、分子間相互作用、およびタンパク質の凝集を増大させる。
・凝集物の可溶化
・タンパク質の内部疎水領域を溶液へ暴露することによる球状タンパク質のアンフォールディング
がもたらされる。
タンパク質/ポリペプチド溶液中の架橋密度が増大するに従い、架橋組成物の剛性も増大する。従って、架橋タンパク質組成物から柔軟性または弾性の増大が望まれる場合には、組成物中の架橋密度を制限することが有用となり得る。これを達成するための一様式は、組成物中に架橋阻害剤を導入することにより、タンパク質溶液中の架橋物質により触媒される架橋の量を減少させることである。
幾つかの実施形態によれば、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)またはポリオキシエチレン(POE)としても知られるポリエチレングリコール(PEG)が、組成物の一以上の特性を改善するため、例えば(限定はされないが)組成物の柔軟性を増大させるため、またはタンパク質−架橋組成物に対する身体の免疫反応から遮蔽するために、タンパク質/ポリペプチドまたは架橋剤溶液にコポリマーとして添加される。PEGは300Daないし10MDaの広い範囲の分子量にわたって入手可能であり、分子量に依存して液体または低融点の固体であり得る。
本発明の幾つかの実施形態によれば、一以上の生体適合性の界面活性剤が、例えば溶液の表面張力を減少させるために、架橋可能なタンパク質またはポリペプチドの溶液に添加される。
本発明の幾つかの実施形態によれば、止血または体液シーリング組成物は、該組成物によりシールされ、付着され、またはその他の処置をされる組織基質上の表面物質の接着阻害効果を中和する、基質特異的結合剤をさらに含んでなる。例えばこれらの薬剤は、抗接着効果を持つ基質表面物質を結合、溶解、および/または分散することができる。
本発明の幾つかの実施形態によれば、トランスグルタミナーゼ溶液には、全て閉じたリストに限定しようとするものではないが、1)トランスグルタミナーゼ混合物からの発酵残渣の除去;2)トランスグルタミナーゼ溶液中の活性トランスグルタミナーゼ量の濃縮;3)担体タンパク質または炭水化物からのトランスグルタミナーゼ溶液のさらなる精製;4)トランスグルタミナーゼ溶液のエンドトキシンレベルの低下;および/または5)トランスグルタミナーゼ溶液からの全ての微生物の除去、溶液の効果的な安定化、の一以上を実施するため、一段階または多段階の精製を行う。
本発明の別の実施形態によれば、架橋剤とゼラチン溶液との間の粘度の相違を少なくするために、無毒性架橋剤溶液の粘度が増大される。溶液中の粘度の相違が少なくなることにより、二つの溶液は迅速かつ均一に混合できる。
本特許において先に述べたように、本発明の幾つかの実施形態によれば、タンパク質溶液のゾル−ゲル転移点を低下させるために尿素が用いられる。尿素の使用により起こり得る一つの不都合は、それがシアン酸へ解離することである。シアン酸イオンはタンパク質上の一級アミンと反応してカルバミル化誘導体を生じる。これはカルバミル化として知られる過程において、架橋可能なタンパク質上のアミン基を脱官能基化する。本発明の好ましい実施形態によれば、架橋可能なタンパク質の一架橋基質は一以上のアミン基を含んでなる。これらの基が脱官能基化された場合、架橋のために利用できる基質の数が減少し、かつ架橋率も減少する。尿素は温度依存性の比率で時間と共にシアン酸塩に分解することから、溶液中に尿素が存在する時間、同様に溶液の温度はカルバミル化率に影響を与える。
本発明の別の実施形態によれば、架橋可能なタンパク質/ポリペプチドは架橋物質の基質であるアミン基を含み、かつ架橋可能なタンパク質/ポリペプチド上の一級アミン基は修飾される。
本発明のさらなる実施形態によれば、トランスグルタミナーゼが特異的活性を持つためのジアミンが、タンパク質架橋間の架橋ブリッジを作ることによってゼラチン−mTG組成物の特定の特性を改善するものとして架橋タンパク質組成物中に取り込まれるように、タンパク質または架橋剤組成物へ添加される。限定はされないが(かつ閉じたリストを提供しようとするものではなく)、架橋ブリッジの利点の例は、増大した弾性、改変された生体吸収(bioabsorption)時間、または改変された凝集強度を含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば超高温滅菌法(UHT)処理が、ゼラチン溶液のようなタンパク質またはポリペプチド溶液を滅菌するため、その医学的応用における使用のための調製において用いられる。UHTは液体の形である物質を120〜140℃の範囲の温度まで約3〜180秒の短い間熱することによる滅菌法である。高温が処理時間を短縮させ、これにより物質特性が損なわれることが少なくなる。UHTシステムにおける正確な温度制御は、物質中の不可欠なバイオバーデンの減少を確実にする。
一級アミン基が架橋剤物質の基質である本発明の幾つかの実施形態によれば、架橋タンパク質組成物の架橋反応動態または力学特性を改変するため、ゼラチン溶液にアミンドナーが添加される。
について記載される。
アンモニアは毒性が強い。通常、血中アンモニア濃度は<50μmol/Lであり、わずかに100μmol/Lへの上昇が意識障害を引き起こし得る。200μmol/Lの血中アンモニア濃度は昏睡および痙攣に関連する。
本発明の別の実施形態によれば、応用上、組成物の可視性を改善するために、タンパク質または架橋剤溶液のいずれかに生体適合性の着色料が添加される。
本発明の幾つかの実施形態によれば、上記の組成物のいずれもが、凝固因子、凝固イニシエーター、血小板活性化因子、血管収縮薬、および線溶阻害剤からなる群より選択され得るさらなる止血剤を、さらに含んでなってよい。限定はされないが、これらの例はエピネフリン、アドレノクロム、コラーゲン、トロンビン、フィブリン、フィブリノーゲン、酸化セルロース、およびキトサンを含む。
本発明の実施形態によれば、架橋可能なタンパク質またはポリペプチドが無毒性の架橋剤と十分に混合されて均一な溶液が形成され、架橋過程の完了を防ぐために該溶液の温度が直ちに下げられる、乾燥または凍結組成物が形成される。混合された組成物は、次に凍結、または凍結および乾燥されて、新規で均一な組成物が形成される。
材料
実験には以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプAブタゼラチン(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、ゼラチンMedex−300ブルーム70メッシュ、医薬用ゼラチン[Medex、英国バッチ]、98%尿素[Alfa Aesar、ランチェスター]、塩化カルシウム97%乾燥粉末[Alfa Aesar、ランチェスター]、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.1)、0.5M無水クエン酸ナトリウム99%[Alfa Aesar、ランチェスター]、D−ソルビトール97%[Sigma、セントルイス、ミズーリ州]、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
2Mカルシウム溶液の原液、4.5Mおよび5M尿素、0.1M酢酸ナトリウム溶液pH6.0、0.5M酢酸ナトリウム溶液pH6.0、2Mクエン酸ナトリウム溶液pH6.0、および2.36Mクエン酸溶液を調製した。
溶液1−0.5M酢酸ナトリウム
溶液2−0.5Mクエン酸ナトリウム
にmTGを溶解することにより、7.5%(w/w)微生物性トランスグルタミナーゼ(10%w/w mTG−ACTIVA−TG)溶液を調製した。
各粘度測定試験のため、50mLビーカー内で、25mLのゼラチン溶液を12.5mLのmTG溶液と混合した。次に、混合されたゼラチン−mTG溶液の粘度をゲル化が起こるに従って追跡した。特定の速度およびこの試験に用いた特定のスピンドルにより、粘度計で記録可能な最大粘度の30%および90%を達成するために各試験群が必要とする時間を記録することによって、異なる試験群を比較した。
図2及び表1は、0.5M酢酸ナトリウム(溶液1)および0.5Mクエン酸ナトリウム(溶液2)中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG10%と反応した、1Mカルシウム2M尿素(溶液A)中の25%(w/w)ゼラチンの粘度変化を示す。
材料
実験には以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプA医薬用ブタゼラチン(70メッシュ)[Ital Gelatine、サンタヴィクトリアダルバ、イタリア]、尿素−最小値99.5%[Sigma、セントルイス]、塩化カルシウム97%乾燥粉末[Alfa Aesar、ランチェスター]、無水クエン酸ナトリウム99%[Alfa Aesar、ランチェスター]、無水クエン酸[Frutarom、イスラエル]、酢酸ナトリウム三水和物[Sigma、セントルイス]、氷酢酸分析グレード[Frutarom、イスラエル]、および10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
以下の原液を調製した:2Mカルシウム溶液、4Mおよび4.5M尿素溶液、0.1M酢酸ナトリウム溶液、2Mクエン酸ナトリウム溶液、および2.36Mクエン酸溶液。
溶液1−0.1M酢酸ナトリウム
溶液2−0.25M酢酸ナトリウム
溶液3−0.5M酢酸ナトリウム
溶液4−0.25Mクエン酸ナトリウム
溶液5−0.5Mクエン酸ナトリウム
溶液6−0.6Mクエン酸ナトリウム
表2に示すように、mTG緩衝液中のより低いイオン濃度(0.5Mの代わりに0.1M)は、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム緩衝液の両方でより速い架橋をもたらすことが見出された。
材料
実験には以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプAブタゼラチン[Sigma、セントルイス、ミズーリ州]、酢酸ナトリウム−0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)、酢酸ナトリウム−0.25M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)、酢酸ナトリウム−0.5M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)[Sigma Aldrich]、および10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン(溶液A)、0.25M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン(溶液B)、0.5M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン(溶液C)、0.1M Na−Ac緩衝液中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG(溶液1)および0.25M Na−Ac緩衝液中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG(溶液2)を調製した。
ゼラチン緩衝液のイオン濃度を0.25〜0.5Mに上昇させることにより、架橋時間は短縮されることが見出された。しかしながら、ゼラチン緩衝液とmTG緩衝液の両方についてイオン濃度が高い場合、ゲルは形成されなかった。さらに、イオン濃度の高い緩衝液中のゼラチン溶液によって形成された架橋ゲルは、低いイオン濃度で形成されたゲルよりも熱安定性の低いことが見出された。
材料
実験には以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプAブタゼラチン[Sigma、セントルイス、ミズーリ州]、98%尿素[Alfa Aesar、ランチェスター]、塩化カルシウム97%[Alfa Aesar、ランチェスター]、カルシウムおよびマグネシウムを含まないPBS−ダルベッコリン酸緩衝食塩水[Biological Industries、イスラエル]、微生物性トランスグルタミナーゼACTIVA−WM、マルトデキストリン中の1%酵素粉末[味の素、日本]、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
5Mカルシウム溶液、5M尿素溶液の原液を調製した。尿素およびカルシウム原液を希釈することにより、25%(w/w)ゼラチン溶液、尿素およびカルシウム溶液を調製した。
コントロールカルシウムA−ゼラチンを2Mカルシウムに溶解した。
コントロールカルシウムB−ゼラチンを1Mカルシウムに溶解した。
溶液C−ゼラチンを1Mカルシウムおよび2M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液D−ゼラチンを1Mカルシウムおよび3M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液E−ゼラチンを0.5Mカルシウムおよび2M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液F−ゼラチンを0.5Mカルシウムおよび3M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
表6に示すように、尿素およびカルシウムは、25%(w/w)ゼラチン溶液の転移点の低下において相乗的な効果を持つことが示された。2M尿素と組み合わせた1M塩化カルシウムを含む25%(w/w)ゼラチン溶液は、室温にて低い粘性を有する。0.5M塩化カルシウムおよび3M尿素を含む25%(w/w)ゼラチン溶液は、室温において粘性である。尿素を含むゼラチンゲルの架橋により、弱いゲルが供給された。尿素の濃度が高いほど、形成されたゲルは弱かった。ゼラチン溶液中のカルシウムの存在により、架橋ゲルの強度は増大した。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita300ブルーム、タイプAブタゼラチン(Medex、英国)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Alfa Aesar、ランチェスター)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、ACTIVA TG(10%タンパク質、90%マルトデキストリン)微生物性トランスグルタミナーゼ(味の素、日本)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、D−ソルビトール、97%(Sigma−Aldrich、セントルイス、ミズーリ州)。
0.1M Na−Ac pH6.0中の2Mカルシウム溶液を調製した。溶液をWhatman濾紙1番を用いて濾過した。
25%(w/w)ゼラチン溶液を異なる添加剤中で以下のように調製した:溶液A−2M尿素、1M CaCl2、0.1M Na−Ac pH6.0中、溶液B−4.5M尿素、0.1M Na−Ac pH6.0中。
mTG(ACTIVA−TG10%)を異なる濃度で、異なる溶液に溶解することにより、微生物性トランスグルタミナーゼ(mTG)溶液を調製した。溶液は使用直前に調製した。mTGを完全に溶解するため、プラスチックロッドを用いて溶液を勢いよく攪拌する必要があった。溶液は以下のように調製した:
溶液1−0.1M Na−Ac中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液2−0.1M Na−A中の5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液3−0.1M Na−A中の6%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液4−0.1M Na−Ac中の7%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液5−0.1M Na−Acによる3:1ソルビトール(乾燥ゼラチン重量に対する乾燥ソルビトール重量の比)中の5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液6−0.1M Na−Acによる3:1ソルビトール中の6.25%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液7−0.1M Na−Acによる3:1ソルビトール中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液8−0.1M Na−クエン酸中の10%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液9−0.1M Na−クエン酸中の12.5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液10−0.1M Na−クエン酸中の2.5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液11−0.1M Na−クエン酸中の5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液12−0.1M Na−クエン酸中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液13−0.1M Na−クエン酸中の3%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液14−0.5M Na−クエン酸による3:1ソルビトール(ゼラチンに対するソルビトールの比)中の5%(w/w)ACTIVA−TG10%
溶液15−0.5M Na−クエン酸による3:1ソルビトール(ゼラチンに対するソルビトールの比)中の6.25%(w/w)ACTIVA−TG10%
粘度計による実験は上記の手順に従って行った。
溶液は粘度計を通して試験し、各mTG−ゼラチン溶液に至的な酵素濃度を決定した。各溶液について、実験を通しての平均温度、トルクの30%までの時間、およびトルクの90%までの時間を試験した。
この実施例は、ゼラチン溶液のゾル−ゲル転移点における水酸化カルシウムの効果について示す。水酸化カルシウムはこの転移点を低下させることが示された。
実験には以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、水酸化カルシウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、尿素98%(Alfa Aesar、ランチェスター)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸(Frutaron、イスラエル)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4M尿素、および2M水酸化カルシウムの原液を調製した。
コントロール−0.1M酢酸ナトリウム中の25%(w/w)ゼラチン溶液
溶液A−2M CaOH中の25%(w/w)ゼラチン
溶液B−2M尿素 1M CaOH中の25%(w/w)ゼラチン溶液
溶液C−0.5M CaOH中の25%(w/w)ゼラチン溶液
溶液AおよびBは22℃で液体であったがコントロール溶液および溶液Cはゲルであったことから、水酸化カルシウムはゼラチン溶液のゾル−ゲル転移点を低下し得り、かつこの効果は用量依存性であることが示された。
EDTAまたはクエン酸ナトリウムがmTG溶液に添加されたmTGによって促進されるゼラチン溶液の架橋の効果を以下の実施例に記載する。
実験には以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプAブタゼラチン[Sigma、セントルイス、ミズーリ州]、98%尿素[Alfa Aesar、ランチェスター]、塩化カルシウム97%[Alfa Aesar、ランチェスター]、カルシウムおよびマグネシウムを含まないPBS−ダルベッコリン酸緩衝食塩水[Biological Industries、イスラエル]、エチレンジアミン四酢酸、無水クエン酸ナトリウム99%[Alfa Aesar、ランチェスター]、無水クエン酸[Frutarom、イスラエル]、微生物性トランスグルタミナーゼACTIVA−WM、マルトデキストリン中の1%酵素粉末[味の素、日本]、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
5Mカルシウム溶液、5M尿素溶液、および2M EDTAの原液を調製した。尿素およびカルシウム原液を希釈することにより、25%(w/w)ゼラチン溶液、尿素およびカルシウム溶液を調製した。
コントロールカルシウムA−ゼラチンを2Mカルシウムに溶解した。
コントロールカルシウムB−ゼラチンを1Mカルシウムに溶解した。
溶液C−ゼラチンを1Mカルシウムおよび2M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液D−ゼラチンを1Mカルシウムおよび3M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液E−ゼラチンを0.5Mカルシウムおよび2M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液F−ゼラチンを0.5Mカルシウムおよび3M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
溶液G−ゼラチンを4M尿素を含むPBS溶液に溶解した。
mTGコントロール−mTGをPBS中に溶解した。
溶液1−mTGをPBS中の2M EDTA溶液に溶解した(注記:mTGをEDTA中に溶解する間、わずかに白色の不透明な溶液が形成された。mTGは、後に溶液中に溶解した凝集塊を形成した)。
溶液2−mTGをPBS中の1.5M EDTA溶液に溶解した。
溶液3−mTGをPBS中の0.75M EDTA溶液に溶解した。
溶液4−mTGを2Mクエン酸ナトリウムを含む溶液中に溶解した。
溶液5−mTGを1Mクエン酸ナトリウムを含む溶液中に溶解した。
溶液6−mTGを0.5Mクエン酸ナトリウムを含む溶液中に溶解した。
1%w/wの濃縮mTG溶液(ACTIVA−TGの10%w/w溶液:10%mTG、90%マルトデキストリン)溶液を調製した:
コントロール−PBSに溶解した濃縮mTG。
溶液7−0.5Mクエン酸ナトリウム溶液に溶解した濃縮mTG。
以下の表7および8に、mTGにより架橋(CL)されたゼラチンゲルについての実験結果を要約する。表7にはEDTAを含むmTGにより架橋されたゼラチンゲルについて記載され、表8にはクエン酸ナトリウムを含むmTGにより架橋されたゼラチンゲルについて記載される。ゼラチン溶液におけるクエン酸ナトリウムの効果を表9に要約する。
本明細書中で用いられる「カルゴン」との語は、例えばヘキサメタリン酸ナトリウムのような非晶質のポリリン酸ナトリウムを指す。
以下の材料を用いた:300ブルーム、タイプAブタゼラチン[Sigma、セントルイス、ミズーリ州]、98%尿素[Alfa Aesar、ランチェスター]、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.1)は前述の通りに調製した、0.5M無水クエン酸ナトリウム99%[Alfa Aesar、ランチェスター]、塩化カルシウム97%乾燥粉末[Alfa Aesar、ランチェスター]、カルゴン[Global Environmental Solutions,INC]、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
以下のコントロールおよび実験的溶液を調製した:
ゼラチン溶液A、4M尿素を含む25%(w/w)ゼラチン
ゼラチン溶液B、2MCaCl2を含む25%(w/w)ゼラチン
ゼラチン溶液C、2M尿素1MCaCl2を含む25%(w/w)ゼラチン
ゼラチン溶液D、2M尿素2MCaCl2を含む25%(w/w)ゼラチン
mTG溶液1、0.1M Na−Ac緩衝液中の0.5%mTG−5%(w/w)ACTIVA−TG10%
mTG溶液2、10%wtカルゴンを含む、0.5%mTG−5%(w/w)ACTIVA−TG10%
mTG溶液3、5%wtカルゴンを含む、0.5%mTG−5%(w/w)ACTIVA−TG10%
mTG溶液4、5%wtカルゴンを含む、1.0%mTG−10%(w/w)ACTIVA−TG10%
mTG溶液5、5%wtカルゴンを含む、2.0%mTG−20%(w/w)ACTIVA−TG10%
mTG溶液6、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中の5%wtカルゴンを含む、1.0%mTG−10%(w/w)ACTIVA−TG10%
mTG溶液7、0.5M酢酸ナトリウム緩衝液中の5%wtカルゴンを含む、1.0%mTG−10%(w/w)ACTIVA−TG10%。
カルゴン使用についての最初の試験により、カルシウムを含まないコントロール溶液の架橋時間が軽度に短縮されることが証明された。しかしながら、力学的特性の改善は認められなかった。カルゴンは非常に接着性で弾力のあるゲルの形成をもたらしたが、カルシウム添加剤を含む溶液の架橋時間を著しく延長させることもまた証明された。さらに、5%wtカルゴン溶液が同等の10%wtカルゴン溶液よりも良いゲルを迅速に産生するように、カルゴンは低めの濃度でより良く作用するようである。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、98%尿素(Alfa Aesar、ランチェスター)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、ウレアーゼタイプIII:タチナタマメ由来(Sigma−Aldrich、セントルイス)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、および4.5M尿素溶液の原液を調製した。
22℃において60分後、溶液Bは粘性の液体のままであったが、溶液CおよびAはゲルの形態に戻ったことが見出された。
材料
以下の材料を用いた:ゼラチン−300ブルーム、タイプAブタゼラチン[Sigma、セントルイス、ミズーリ州]、98%尿素[Alfa Aesar、ランチェスター]、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.1)、塩化カルシウム97%[Alfa Aesar、ランチェスター]、無水クエン酸ナトリウム99%[Alfa Aesar、ランチェスター]、無水クエン酸[Frutarom、イスラエル]、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]。
以下の溶液を調製した:Na−Ac中の4M尿素溶液、4Mカルシウム溶液、2Mクエン酸ナトリウム溶液を調製した、0.5Mクエン酸ナトリウム溶液を調製した。
ゼラチン溶液A−4M尿素を含む25%(w/w)ゼラチン。
ゼラチン溶液B−2M尿素および1M Caを含む25%(w/w)ゼラチン
mTG溶液1−1:1(w/w)(ゼラチン溶液中の乾燥ゼラチン重量に関して)ソルビトールおよび0.5M Na−クエン酸を含む0.5%(w/w)mTG溶液(5%(w/w)ACTIVA−TG溶液)
mTG溶液2−2:1(w/w)(ゼラチン溶液中の乾燥ゼラチン重量に関して)ソルビトールおよび0.5M Na−クエン酸を含む0.5%(w/w)mTG溶液(5%(w/w)ACTIVA−TG溶液)
mTG溶液3−3:1(w/w)(ゼラチン溶液中の乾燥ゼラチン重量に関して)ソルビトールおよび0.5M Na−クエン酸を含む0.5%(w/w)mTG溶液(5%(w/w)ACTIVA−TG溶液)。
この実験的実施例の実験データにより、ソルビトールは、クエン酸ナトリウム緩衝液中のmTGによって調製されたゲルの柔軟性をさらに増強させることが確認された。
アラビアゴム、グアーガム、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリエチレングリコール(PEG)6000、およびPVPは、それらが溶解される溶液中のスペーサーとして作用し得る可塑剤である。この実施例により、これらの可塑剤が、架橋タンパク質溶液の柔軟性を改善するために、タンパク質溶液の架橋に用いられる架橋剤溶液中に添加されてよいことが示される。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、ACTIVA TG(10%タンパク質、90%マルトデキストリン、味の素、日本)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化ナトリウム(Frutarom、イスラエル)、アラビアゴム(Sigma− Aldrich、セントルイス)、PVA(Merck;ダルムシュタット、ドイツ)、PEG6000(Fluka;セントルイス、ミズーリ州)、グアーガム(Sigma−Aldrich;セントルイス、ミズーリ州)、プラスドン K−90の形態であるPVP(ISP Technologies Inc.;テキサスシティー、テキサス州)。
0.375%mTG溶液(溶液1)の一定分量を、各可塑剤の原液と共に容積測定比1:1にて混合した。必要とされる可塑剤の濃度が原液の半分よりも少ない場合、可塑剤をmTG溶液との混合前に希釈した。mTG−可塑剤溶液のそれぞれの型について、10mLの溶液を20mLのゼラチン溶液Aと十分に混合し、100mLのビーカー内に注いだ。
以下の表に示すように、コントロールゲル(可塑剤なし)をベースラインの柔軟性(+)として標識し、その他の可塑剤群はゲルの柔軟性の顕著な増大を示す標識を与えられた。
材料および方法
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中に10%(w/w)mTG粉末を溶解することにより、mTG溶液を調製した。用いたmTGは、99%マルトデキストリンおよび1%タンパク質を含んでなるACTIVA WM(味の素、日本)である。各mTG溶液の量は、担体物質および緩衝剤を除くための50kDa限外濾過カートリッジを用いて、示される率へ濃縮された。
表16に、ゲル化時間におけるmTG溶液の濃度による効果について示す。
この実施例は微生物性トランスグルタミナーゼ(mTG)の精製過程に関し、この精製過程では、限定されない例として、ミリグラムあたり>25酵素単位、>95%電気泳動的純度、グラムあたり<5エンドトキシン単位、および<10CFU/gの特異的活性を持つmTG組成物を産生するための食物グレードであるmTG製品が精製される。
アルギン酸エステル、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース(CMC)、キサンタンガム、グアーガム、およびPVPは、それらが溶解された溶液の粘性を増大させる公知の増粘剤(viscofiers)である。この例によってこれらの増粘剤(viscofiers)が、架橋タンパク質溶液に対して用いられる架橋剤溶液に、タンパク質のゲル化をもたらす架橋率を50%を超えて阻害することなく添加できることが示された。さらに驚くべきことには、これらの増粘剤(viscofiers)の幾つかはゲル化速度を促進する。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、ACTIVA TG(10%タンパク質、90%マルトデキストリン、味の素、日本)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化ナトリウム(Frutarom、イスラエル)、アルギン酸エステル(Sigma−Aldrich;セントルイス、ミズーリ州)、アラビアゴム(Sigma− Aldrich、セントルイス)、カルボキシメチルセルロース(高および中粘度、Sigma−Aldrich;セントルイス、ミズーリ州)、キサンタンガム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、グアーガム(Sigma−Aldrich;セントルイス、ミズーリ州)、プラスドン K−90(ISP Technologies Inc.;テキサスシティー、テキサス州)。
3.75%mTG溶液(溶液1)の一定分量を、各増粘剤(viscofier)の原液と共に容積測定比1:1にて混合した。必要とされる増粘剤(viscofier)の濃度が原液の半分よりも少ない場合、増粘剤(viscofier)をmTG溶液との混合前に希釈した。手動での撹拌により、各mTG−増粘剤(viscofier)溶液の粘度を定性的に評価した。
プラスドン、キサンタンガム、CMC、アラビアゴム、およびアルギン酸エステルを含むmTG溶液の粘度は、増粘剤(viscofier)を添加しないmTG溶液よりも顕著に粘性であることが観察された。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、L−グルタミン酸(Sigma−Aldrich、セントルイス)、微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)、8匹のSprague−Dawley(SD)ラット。
1)4.5M尿素、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン溶液(溶液A)。
2)1.2g/ゼラチン溶液100mLの濃度にてL−グルタミン酸塩が添加された上の溶液(溶液B)。
各移植の前に、一ゼラチン溶液をmTG溶液と共に容積測定比2:1にて混合した。次に、混合したゼラチン−mTG組成物の0.1mLを、SDラットにおける4か所の別々の皮下部位へ直ちに移植した。これは、4匹のラットはゼラチン溶液Aにより、かつ4匹のラットはゼラチン溶液B(グルタミン酸塩)によって、8匹のラットにおいて反復された。
移植14日後に屠殺されたラットの各材料についての組織病理学的スコア化(値は4匹の動物の平均)。結果を表21および22に示す。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、プロリン(Sigma−Aldrich、セントルイス)、トレハロース(Sigma−Aldrich、セントルイス)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
25℃において、コントロール溶液は予想通り軽度に粘性のある液体にとどまった。溶液Aは高度に粘性であった。60分後、溶液B、CおよびDは完全にゲル化した。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、L−プロリン99%(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、L−グルタミン酸(グルタミン酸塩)、非動物源(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
表23に示すように、材料試験の結果により、プロリンおよびグルタミン酸塩の両方がmTG架橋ゼラチン組成物の弾性を増大させるために使用できることが示された。
この実施例は、そのCMC(臨界ミセル濃度)を超えて使用した際の、界面活性剤の効果に関する。限定はされないが、例として「Tween」ファミリーの二つのメンバーが挙げられる。Tween(商標)親水性界面活性剤(ポリソルベート)は、PEGソルビタンエステル(ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル)、例えばTween(商標)の商標名で知られ、かつ市販されている型のモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、およびオレイルエステルのファミリーである(Fiedler,H.P.,“Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetic und Angrenzende Gebiete”,Editio Cantor.D−7960 Aulendorf,3rd edition,1989,pages 1300−1304)。Tween(商標)20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)は、16.7のHLBを持つ。その他の型のTween(商標)界面活性剤もまた、本発明の少なくとも幾つかの実施形態の組成物に対して有用であろう。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、Tween 20(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、Tween 80(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
表24に示すように、材料試験の結果により、Tween20およびTween80の両方が架橋ゼラチンゲルの弾性(破断に至る伸び)を増大させるために有用であること、およびこの効果は濃度依存性であることが示された。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、シスタミン二塩酸塩98%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、L−システイン97%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、メラニン(Sigma−Aldrich、セントルイス)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
各粘度測定試験のため、50mLビーカー内で、20mLのゼラチン溶液を10mLのmTG溶液と混合した。次に、混合されたゼラチン−mTG溶液の粘度をゲル化が起こるに従って追跡した。特定の速度およびこの試験に用いた特定のスピンドルにより、粘度計で記録可能な最大粘度の30%および90%を達成するために各試験群が必要とする時間を記録することによって、異なる試験群を比較した。
ゼラチンおよびmTG溶液を2:1の比で混合し、次に37℃のインキュベーターに移し、明らかなゲル化が検出された時に架橋時間を定義した。
シスタミンおよびシステイン阻害結果
図6に、ゼラチン溶液コントロール、AおよびBの結果を示す。示されるように、ゼラチン溶液へのシスタミンの添加はマトリックスの架橋時間を約40%延長した。システインの添加は平均架橋時間の約28%の延長をもたらした。これらの結果は、ゼラチン溶液へのシスタミンまたはシステインの添加によるmTGの阻害を示す。
表25に、メラニンの効果に関する架橋時間の結果を示す。mTGをメラニンと共に使用した際、架橋時間は著しく延長した。メラニン濃度の増大に伴い、架橋時間も延長した。この知見は、メラニン添加によるmTGの阻害を示す。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、PEG−アミン分子量5000(日油(Nof Corporation)、日本)、PEG6000(Fluka、スイス)、微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
ガラスチューブ内で、ゼラチン溶液A、BおよびCそれぞれを、mTG溶液と共に2:1の容積測定比にて混合し、次に37℃の振盪インキュベーターへ移した。液体溶液の流動が停止したとみられる時間をゲル化時間として定義した。
mTG溶液により架橋したコントロール溶液および溶液Bを、時間による弾性の変化について試験した。
定性的架橋試験
表27に定性的架橋試験の結果を表し、PEG−アミンの量の増大によりゲル化時間は短縮することが示される。
表28に弾性試験の結果の平均を表し、これらは37℃における生理食塩水中での2時間インキュベーションの結果である。この結果はPEG−アミンがゲル化組成物の弾性を増大し得ることを示す。
この実施例により、グリシンは、尿素を含むゼラチン溶液のカルバミル化を、その後のmTG架橋を阻害することなく用量依存性に阻害することが示される。カルバミル化の阻害のため、ヒスチジンも同様に使用できる。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、グリシン、非動物源(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
図7A、7Bおよび7Cに、カルバミル化の阻害剤として作用する様々なグリシンおよびヒスチジン添加剤を用いたゼラチン溶液の結果を要約する。これらは高温(50℃)における異なったインキュベーション時間の後に架橋され、粘度計によって試験された。全ての図は、全体の架橋時間の30%および90%両方の値を表す。
この実施例により、シアン酸ナトリウムの存在が阻害効果をもたらすことが示され、尿素の分解がmTG架橋の阻害の原因であることが確認される。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、シアン酸ナトリウム96%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0および0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0の原液を調製した。
実施例19に記載したように、粘度計試験を行った。
図8に、高温(50℃)における異なったインキュベーション時間後に架橋され、粘度計により試験された、シアン酸塩添加剤を含むおよび含まないコントロール溶液の結果を要約する。円錐は30%のトルクに至るまでの時間を示し、円柱は90%のトルクに至るまでの時間(すなわち架橋時間)を示す。データは一対で示され、最初の二つはコントロール溶液に関し、2番目は溶液Aに関する。架橋時間の値は、4℃にて1日保管された添加剤を含まないコントロール溶液に基づいて標準化された。従って100%の値は、この溶液の架橋時間を達成するために必要な時間である。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、無水コハク酸(Sigma−Aldrich、セントルイス)、水酸化ナトリウム(Ridel−De Haen)、炭酸水素ナトリウム(Frutarum、イスラエル)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M炭酸水素緩衝液pH8.0、4M水酸化ナトリウム、および0.2M Na−クエン酸の原液を調製した。
定性的架橋試験
溶液のインキュベーションの間、溶液Bは1分後に架橋したが、溶液Aは2時間後においても架橋しないことが観察された。従って、ゼラチンのサクシニル化は明らかに架橋を遮断した。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)、以前に記載したように調製されたサクシニル化ゼラチン。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
表29に架橋時間の結果を示し、サクシニル化および非サクシニル化の混合は、架橋のためにより長い時間を必要とすることが示される。
この実施例には、架橋ゼラチン組成物の柔軟性および弾性を改善するためのカルバミル化の使用について記載される。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、シアン酸ナトリウム96%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2、0.3Mシアン酸ナトリウムの原液を調製した。
実施例19に記載したように、粘度計試験を行った。
表30に粘度計試験の結果を示す。リジン鎖のアミノ側鎖の部分的遮断からもたらされる架橋時間の延長に加え、定性的な観察により、シアン酸基で処理した架橋ゲルはさらに柔軟で弾力があり、かつ接着性の架橋ゲルを導くことが示される。
この実施例により、プトレシンが架橋反応を用量依存性に遅延させたことが示され、これはトランスグルタミナーゼの基質として働き、かつゼラチンと共に架橋されることが示唆された。さらに、得られた架橋ゼラチンはより弾力があった。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、プトレシン二塩酸塩(Sigma−Aldrich、セントルイス)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
溶液A、BおよびCを、溶液1および2と共に2:1の比にて混合し、次に37℃のインキュベーターへ移して、明らかなゲル化が認められた際に架橋時間を定義した。
mTG3およびmTG4それぞれを用い、コントロール溶液および溶液Bを、時間による弾性の変化について試験した。
定性的架橋試験
表31に定性的架橋試験の結果を表し、プトレシン濃度の増大は架橋時間の延長をもたらすことが示される。
表32に弾性試験の結果の平均を表し、これらは室温における生理食塩水中での2時間インキュベーションの結果である。
材料
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、尿素99.5%(Sigma−Aldrich、セントルイス)、塩化カルシウム(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、ポリエチレンイミン(PEI)分子量750,000(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
0.1M酢酸ナトリウム緩衝液pH6.0、0.2Mクエン酸ナトリウム緩衝液pH6.0、4.5M尿素、2M CaCl2の原液を調製した。
実施例19に記載したように、粘度計試験を行った。
材料を特徴付けるための力学的特性を、Instron装置により試験した。
表32に、PEIを含むかまたは含まないmTG溶液により架橋された溶液Aの結果を要約する。架橋ゲルの架橋時間および力学的特性を達成するため、粘度計およびInstron試験の両方を実行した。Instron試験は2時間のインキュベーション後に実行した。
この実施例は、適切なゼラチン発泡体の形成、および反応が直ちに検出されないような、乾燥mTGの発泡体中への拡散について記載する。乾燥組成物が再構成される一回に限り、架橋活性が見られる。
実験には以下の材料を用いた:Gelita275ブルーム、タイプAブタゼラチン(Gelita、スーシティー)、WFI(注射用水(Water For Injection);Cure、イスラエル)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG 10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)(味の素、日本)。
WFI水中の5%w/wゼラチン溶液を発泡のために選択した(この濃度は良好なゼラチン構造を達成することが証明されており、一方で溶媒は共融点が比較的高くなるようにWFIを選択した)。環境温度が21℃〜22℃であったとき、ゼラチン溶液は発泡前に36〜37摂氏温度に維持した。36℃〜37℃におけるゼラチン溶液を機械装置に負荷し、発泡させた。発泡手順が完了した後、15gの発泡体を各アルミニウムトレイに負荷し、次に0.25gの未加工mTG粉末(90%マルトデキストリンを含む)を篩を用いて発泡層の上へ分散した。次に、全てのトレイにおいて1%w/wよりも少ないmTGを取り込んだ総量30gの発泡体が得られるように、各トレイにさらなる15gの発泡体を負荷してmTG層を覆った。未加工のmTG粉末はその低い溶解度のため、その基質と直ちに反応しないことが以前に示されていることから、トレイに負荷する間に架橋反応は見られなかった(硬化は検出されなかった)。全てのトレイを移動させ、凍結乾燥棚に置いた。全てのトレイがFD内部に置かれた後に限り、試験プログラムを開始させた。全てのトレイは同じ最終温度環境(−40摂氏温度)において保管された。凍結乾燥プログラムの全体時間は36〜40時間であった。
凍結乾燥パッドをトレイから取り出し、再構成過程を観察するため水中に浸した。
材料
厚さ約2cmの凍結乾燥塊である、100kDa組み換えゼラチン(rゼラチン)。ACTIVA TG微生物性トランスグルタミナーゼ粉末(10%タンパク質、90%マルトデキストリン;味の素、日本)。リン酸緩衝食塩水(PBS)、pH7.4。
PBSを室温(23〜25℃)に置いた。rゼラチンを手動で撹拌して均一な溶液にすることにより、25%w/w rゼラチンPBS溶液を調製する。溶液を一旦完全に混合した後、空気を除くために短く遠心する。
この過程の後でゲル化が観察され、rゼラチンが微生物性トランスグルタミナーゼによる架橋の基質として作用することが予想されることは、予想されている。
これまでにmTGをタイプBゼラチンの架橋に使用する試みがなされてきた。しかしながらタイプBゼラチンの物理的ゲル化は記録されてきたが、タイプBゼラチンのmTG架橋における試みは成功していない(Crescenzi et al.Biomacromolecules.2002,3:p.1384−1391)。驚くべきことに本明細書中の実施形態によれば、ゼラチンを酢酸緩衝液に溶解し、mTGをクエン酸緩衝液に溶解すると、タイプBゼラチンのmTGによる架橋が丈夫なゲルの形成をもたらすことが見出された。
225ブルーム、タイプBウシゼラチン(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)、酢酸ナトリウム三水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、酢酸100%(Ridel−De Haen)、クエン酸ナトリウム(Sigma−Aldrich、セントルイス)、クエン酸一水和物(Sigma−Aldrich、セントルイス)、ACTIVA TG微生物性トランスグルタミナーゼ粉末(10%タンパク質、90%マルトデキストリン;味の素、日本)。
以下の溶液を調製した:50℃においてpH6.0である0.1M酢酸ナトリウム中の25%(w/w)ゼラチン溶液、0.2M Na−クエン酸中の7.5%(w/w)ACTIVA溶液(mTG溶液)。
ゼラチン溶液の物理的ゾル−ゲル転移点は30℃において発生した。両方のゼラチン−mTG組成物において、2分以内にゲル化が観察された。
材料
この実験に使用した材料は、タイプA、300ブルーム、70メッシュブタ医薬用ゼラチン(Medex、英国、バッチ#80067)、98%尿素、乾燥粉末(Alfa Aesar、ランチェスター:ロット#10110586)、97%CaCl2、乾燥粉末(Alfa Aesar、ランチェスター:ロット#10110561)、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.1)、0.5Mクエン酸ナトリウム緩衝液、D−ソルビトール、97%(Sigma、セントルイス、ミズーリ州:バッチ#1344776)、10%微生物性トランスグルタミナーゼ−ACTIVA−TG10%(10%酵素、90%マルトデキストリン)[味の素、日本]である。
ゼラチン溶液の調製:
1.コントロール−0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン溶液。
2.0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン、4.5M尿素。
3.0.1M酢酸ナトリウム緩衝液中の25%(w/w)ゼラチン、2M尿素、1M Ca。
酢酸ナトリウム溶液:
a.ソルビトール:ゼラチン、3:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.1M酢酸ナトリウム中の5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
b.ソルビトール:ゼラチン、3:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.25M酢酸ナトリウム中の5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
c.ソルビトール:ゼラチン、3:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.1M酢酸ナトリウム中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
d.0.1M酢酸ナトリウム中の7%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
e.ソルビトール:ゼラチン、3:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.1M酢酸ナトリウム中の7.5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
クエン酸ナトリウム溶液:
f.0.1Mクエン酸ナトリウム中の2.5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
g.0.1Mクエン酸ナトリウム中の3%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
h.0.1Mクエン酸ナトリウム中の10%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
i.ソルビトール:ゼラチン、3:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.5Mクエン酸ナトリウム中の5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
j.ソルビトール:ゼラチン、3:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.5Mクエン酸ナトリウム中の10%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
k.ソルビトール:ゼラチン、0.6:1w/wの比でソルビトールを加えた、0.5Mクエン酸ナトリウム中の5%(w/w)ACTIVA−TG 10%。
酵素溶液は使用前にwhatman濾紙の1番を用いて濾過した。
ASTNプロトコルの指示F2392−04の改変型に従って破裂圧力試験を実行した。
以下の表に、様々なゼラチン−mTGの組み合わせによる破裂圧力試験の結果を要約する。測定された最初の大気圧は755mmHgであった。従って全ての事例において、基質に接着するゼラチン−mTG組成物による正味圧力は記録された圧力値(結果の表に注記される)から755mmHgを差し引いたものに等しかった。例えば記録値855mmHgは、破裂圧力システム内で試験された組成物の接着強度が100mmHgであったことを示す。
Claims (14)
- 凍結乾燥ゼラチン組成物及び乾燥トランスグルタミナーゼ組成物を含有する、架橋可能な組成物であって、前記凍結乾燥ゼラチン組成物が、凍結乾燥された発泡体ゼラチンを含有し、前記凍結乾燥された発泡体ゼラチンが部分的に崩壊して発泡体ゼラチンの下部に形成された、容積あたりのゼラチン重量が発泡体ゼラチンの層よりも5%以上大きい、より密な層を少なくとも一つ含む組成物。
- 前記乾燥トランスグルタミナーゼ組成物が、前記凍結乾燥ゼラチンを通して完全に分散されている請求項1に記載の組成物。
- 前記トランスグルタミナーゼの組成物全体における酵素活性は、グラムあたり1〜180酵素単位(EU)の範囲である請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記酵素活性が、4〜70EU/gの範囲である請求項3に記載の組成物。
- 前記酵素活性が、10〜55EU/gの範囲である請求項4に記載の組成物。
- 前記凍結乾燥された発泡体ゼラチンが、安定剤の添加を必要としないことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記凍結乾燥された発泡体ゼラチンが部分的に崩壊して発泡体ゼラチンの下部に形成された、容積あたりのゼラチン重量が発泡体ゼラチンの層よりも10%以上大きい、より密な層を少なくとも一つ含む請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記凍結乾燥された発泡体ゼラチンが部分的に崩壊して発泡体ゼラチンの下部形成された、容積あたりのゼラチン重量が発泡体ゼラチンの層よりも20%以上大きい、より密な層を少なくとも一つ含む請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- さらに、アラビアゴム、グアーガム、PVA、PEG6000、ポリビニルピロリドン(PVP)、クエン酸アルキルエステル、グリセロールエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、グリコール、プロピレングリコール、ラウリン酸、ショ糖、グリセリルトリアセテート、ポロクサマー、フタル酸ジエチル、食用の脂肪または油のモノ−およびジ−グリセリド、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール200〜12,000、Carbowaxポリエチレングリコール、及び、界面活性剤の濃度がCMC(臨界ミセル濃度)よりも高い前記界面活性剤からなる群より選択される1以上の可塑剤を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポロクサマー、ポロキサミン、アルキルポリグルコシド、脂肪アルコール、脂肪酸塩、コカミドモノエタノールアミン、およびコカミドジエタノールアミンからなる群から選択される1以上である、請求項9に記載の組成物。
- いずれの薬剤的に適合性の塩としてのカルシウム及び/又は尿素を含有し、カルシウム及び尿素が組み合わされている場合、前記カルシウム及び前記尿素それぞれの量がカルシウム及び尿素のそれぞれが別々である場合よりも少ないことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- アルギン酸エステル、アラビアゴム、高粘度カルボキシメチルセルロース(CMC)、キサンタンガム、グアーガム、およびポリビニルピロリドン(PVP)からなる群より選択される1以上の粘度増強剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ゼラチンに共有結合できるPEG(ポリエチレングリコール)誘導体、又は、前記ゼラチンに共有結合できるPVA(ポリビニルアルコール)誘導体をさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記PEG誘導体が、PEGアミンを含んでいてもよいアミノ化PEG誘導体を含む、もしくは、前記PVA誘導体が、PVAアミンを含んでいてもよいアミノ化PVA誘導体を含む、請求項13に記載の組成物。
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