JP4218991B2 - 抗ヒスタミン活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、心臓毒性のないH1 −抗ヒスタミン活性新規ベンズイミダゾール誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明化合物にもっとも近いものとしては、スペイン特許第9201512号があり、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する、下記一般式で表される多くのピペリジンベンズイミダゾール誘導体が記載されている。
【0003】
【化2】
【0004】
本発明化合物と上記スペイン特許化合物との構造的な主たる相違は、フェニル置換基中に酸化された官能基の存在である。さらに、重要な動態薬理学的特徴が基本的に作用の選択性にあり、既存の抗ヒスタミン剤とは異なった薬学的プロフィールをこれら酸化された官能基がもたらすことが見い出された。本発明化合物は、ほとんど例外なくH1 −抗ヒスタミンの薬理学的活性のみを開示しており、それゆえ、治療に用いられる量よりはるかに高薬量を投与したとしても、他の薬理学的受容体に対して何ら活性を示さない。作用におけるこの選択性から、これらの化合物は、アレルギー状態の治療に対して、特に他の薬物投与治療中の患者、心臓の循環器系統の病気の患者が投薬治療中の場合であっても、制限されることのない有益な手段となる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
ヒスタミンが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性じんましん、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患において重要な役割を果たしていること、及び抗ヒスタミン化合物がヒスタミン−H1 レセプターレベルにおいて、このような疾患の治療に有用であることが知られてから長い年月がたつ。
【0006】
第1世代のH1 −抗ヒスタミン薬は、中枢神経系及びコリン作用性のレセプターに作用する結果、鎮痛状態や口の渇きなどの多くの副作用を伴うものであった。
脳の血行障害(haematoencephalic barrier)とクロスしない分子を探索した結果、中枢神経系に作用する結果に伴う副作用のない、他の第2世代の抗ヒスタミン薬が創りだされ、これらは初期治療薬に置き換えられた。この新しい抗ヒスタミン薬の創製は、その中で世界中に使用が拡大され、注目に値するものとして、テルフェナジン(terfenadine)やアステミゾール(astermizole)があるが、最近、QTスペースや心室の不整脈を拡大させるという心臓血管へ危険な影響を与えるものであって、これらの薬は、心臓障害で苦しんでいる患者や代謝を妨害するおそれのある物質の投与を受けている患者に使用を避けられるべきであるというネガティブな側面を呈するようになってきた。
【0007】
そして、近年、安全で十分な効果を有するH1 −抗ヒスタミン薬を得ようという多くの試みがなされた。このような探索の結果、不整脈を引きおこさない抗ヒスタミン薬を含有するアレルギー性疾患治療薬のための薬学的組成物をクレームしたいくつかの特許出願、例えば、アメリカ特許出願第924、15683/08/92)号や国際特許出願第95/00480(05/01/95)号がある。
【0008】
本発明は、選択的H1 −抗ヒスタミン活性を有し、中枢神経系に対する活性及び心臓血管系に対する活性がない、ベンズイミダゾール構造を有する一連の新規化合物に関する。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的とする化合物は、以下に示す一般式〔I〕
【0010】
【化3】
【0011】
(式中、R1 は水素原子又はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル基等の低級炭化水素基を表し、R2 はCH2 OH,COOH,COOR3 及び4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル基からなる群から選ばれる一種の基を表し、R3 は、前記R1 で定義した低級炭化水素基を表す。)で表される化合物、及びこれらの薬理学的に許容される酸又は塩基の塩である。
【0012】
【発明の実施の形態】
本発明化合物のうち、R1 が低級アルキルの一種であり、R2 が4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル基である化合物Iは、2−(4−ピペリジニル)−1H−ベンゾイミダゾールと式IIIで表されるアルキル化剤(ここで、Xは、塩素、臭素、ヨウ素、R4 SO2 ,R2 SO3 等の求核置換反応における良好な脱離基を表す。)と、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基の存在下、有機溶媒中で、N−アルキル化したのち、式 XCH2 CH2 OR1 (ここで、Xは前記と同じ意味を表し、R1 は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル基等の低級アルキルを表す。)で表されるエーテルを、水素化物又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、もう一方のN−アルキル化反応を行うことにより、容易に得ることができる。
【0013】
【化4】
【0014】
R1 が低級アルキル基であり、R2 がルボキシル基である化合物Iは、ベンゾイミダゾールIaを塩酸や硫酸等の鉱酸で加水分解するこにより、容易に得ることができる。
【0015】
【化5】
【0016】
R1 が低級アルキル基あり、R2 がCOOR3 基(ここで、R3 は低級アルキル基を表す。)である化合物Iは、ベンゾイミダゾールIaをR3 OHで表されるアルコール溶媒中で、トランスエステル化反応に適当な条件の下で、酸加水分解することにより、容易に得ることができる。
【0017】
【化6】
【0018】
R1 が低級アルキル基であり、R2 がCH2 OH基で表される化合物は、ベンズイミダゾールIb又はIcを、例えば、リチウムアルミニウムハイドライド等の適当な還元剤で還元することにより得ることができる。
【0019】
【化7】
【0020】
R1 が水素原子で、R2 が4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル基である化合物Iは、ベンズイミダゾールIVを、水素化物又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、クロロ酢酸エチルを反応させてエステルVを得たのち、このものをリチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤により還元することにより得ることができる。
【0021】
【化8】
【0022】
R1 が水素原子であり、R2 がCOOH基である化合物Iは、化合物Ieを塩酸又は硫酸等の鉱酸により加水分解することによって、容易に得ることができる。
【0023】
【化9】
【0024】
得られた新規ベンズイミダゾールIは、適当な酸あるいは塩基で処理することにより、薬理学的に許容される塩に変換することができる。
式Iで表される化合物は有用な薬理学的特徴を有する。特に、これらは強力なH1 −抗ヒスタミン剤である。この活性は、単離したモルモットの回腸のヒスタミンにより誘起される収縮をブロックすることにより、in vivoで明確に証明されている(Magnus,Pfugers,Arch.Ges.Physiol.,102,123(1904),Arunlakshana,O and Schid,H,O.,Br.J.Pharmacol.14,48−58(1959))。また、この活性は、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸透性の増加を阻害する能力があることにより、in vivoで明確に証明されている(Lefebvre,P.,Salmon,J.,Leconte and Cauwenberge,V.H.,C.R.Soc.Biol,156,183−186(1962)、Udaka,K.,Takeuchi,Y.and Morat,H.Z.,Proc.Soc.,Exp.Biol.Med.133,1384−138781970)。
【0025】
例えば、化合物Ib(R1 =エチル)は、強力なモルモットの回腸のH1 −レセプターヒスタミン混合アンタゴニストであることが、pA2 =7.98−8.10、及びpD2 ’=6.50と算出されることにより証明された。この化合物は、in vivoで、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸透性の増加を阻害した(DE50値=約2mg/kgp.o)。また、5mg/kgp.oの投与量で、少なくとも6時間以上、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸透性の増加を50%以上阻害した。
【0026】
これらの化合物は、薬理学的作用において高い選択性を有し、また、顕著な抗コリン作用性活性や中枢神経系と心臓血管系に対する活性は見られない。すなわち、化合物Ib(R1 =エチル)は、0.1Mの濃度で、単離したモルモットの回腸におけるアセチルコリンによって誘起される筋収縮と有意な拮抗作用を示さず、100mg/kgp.oで、自発的なラットの運動活性を変化させない。さらに、この化合物は、20mg/kgの静脈投与で、形態学ECG異常を引き起こすこともないし、ラットのQT間隔を増加させることもない。
【0027】
有用な薬理学的抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤を考慮して、本発明に記載された化合物は、内服、局部、注射、直腸に後投与できるように、種々の薬学的形態に製剤化することができる。内服薬は、先ず、本発明化合物の中の一つの抗ヒスタミン剤として有効量と、錠剤又はカプセル用としてラクトース、セルロース、タルク等、又はシロップ、液剤及び懸濁剤用として水、グリコール、アルコール、オイル等の賦形剤とを混合する。
【0028】
局部投与剤は、キャリアーとしてバセリン、ポリエチレングリコール等の物質を用いて、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、液剤、経皮軟膏剤等の形で製造することができる。注射薬の製造においては、賦形剤は、少なくとも大部分は滅菌水である。もちろん、他の賦形剤は 食塩水、グルコース溶液等又はこれらの混合物であり、これらは、溶解性を高めるために加えられる。
【0029】
【実施例】
本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
(実施例1)
1−(2−エトキシエチル)−2−[ 1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−2−イル)−1−(メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル] −1H−ベンズイミダゾル(Ia,R1 =エチル)の製造
2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)エチルのp−トルエンスルホン酸塩 14gと2−(4−ピペリジニル)−1H−ベンズイミダゾール 6.78gのDMF60mlの懸濁液中に、炭酸ナトリウム3.57gを加え、80℃で14時間加熱還流した。反応混合物からDMFを留去したのち、全容を氷水中にあけ、析出した結晶をろ取した。水洗後、50℃で乾燥して、2−[ 1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−2−イル)−1−(メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル] −1H−ベンズイミダゾール 10gを得た。
【0030】
得られ固形物をDMF25mlに溶解し、そこへ60%油性懸濁水素化ナトリウム 1.2gを加えた。この懸濁液を室温で2時間攪拌したのち、2−クロロエチルエーテル 2.44gを加え、80℃で16時間加熱還流した。反応混合物を氷水中にあけ、エーテル抽出した。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、1−(2−エトキシエチル)−2−[ 1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−2−イル)−1−(メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル] −1H−ベンズイミダゾル(Ia,R1 =エチル) 11.2gを得た。
【0031】
MP.98−100℃(エタノール)
1H−NMR(CDCl3)δ;1.1(t,3H),1.3(s,6H),1.5(s,6H),1.9(m,2H),2.1(m,4H),2.6(t,2H),2.8(t,2H),3.0(m,1H),3.1(d,2H),3.4(c,2H),3.7(t,2H),3.9(s,2H),4.3(t,2H),7.1−7.3(m,7H),7.7−7.8(m,1H)
13C−NMR(CDCl3 )δ;14.96,27.38,28.15,31.06,33.10,34.53,40.18,43.60,53.71,60.46,66.74,66.83,68.59,79.14,109.09,119.41,121.71,121.88,125.30,128.73,134.78,138.72,142.72,143.04,158.41,177.70
(実施例2)
2−[4−(2−(4−(1−(2−エトキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル] −2−メチルプロパン酸(Ib,R1=エチル)の製造
1−(エトキシエチル)−2−[1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール(Ia) 6.72gを3規定塩酸170ml中に溶解し、1時間加熱還流した。放冷後、50%水酸化ナトリウム水溶液でpHを7に調整した。反応液をn−ブタノールで抽出し、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール(30ml)と、50%水酸化ナトリウム(40ml)を加え、30分間加熱還流した。メタノールを留去し、反応混合物が完全に溶解するまで水を加えた。このものをエーテルで洗浄し、水層を20%塩酸でpH=7とし、飽和食塩水を加えた。析出した沈殿物をろ取し、繰り返し水で洗浄し、50℃で真空乾燥して、2−[4−(2−(4−(1−(2−エトキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル]−2−メチルプロパン酸 3.5gを得た。
MP.199−201℃
1H−NMR(DMSO−d6)δ;1.0(t,3H),1.4(s,6H),1.8(m,4H),2.2(m,2H),2.5(t,2H),2.7(t,2H),3.0(m,3H),3.3(c,2H),3.6(t,2H),4.4(t,2H),7.0−7.3(m,6H),7.4−7.6(m,2H)
13C−NMR(DMSO−d6)δ;14.90,26.59,30.97,32.22,33.39,43.04,45.50,53.08,60.05,65.70,68.43,110.18,118.40,121.16,121.35,125.47,128.42,134.72,138.33,142.29,143.03,158.60,177.87
(実施例3)
エチル−2−[4−(2−(4−(1−(2−エトキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル]−2−メチルプロパノアート(Ic,R1=エチル、R3=エチル)の製造1−(2−エトキシエチル)−2−[1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール 10gのエタノール250ml溶液中に、濃硫酸(20ml)を加えて、16時間加熱還流した。放冷後、反応混合物にエーテル1リットルを加え、有機層を分取した。有機層を水、次いで10%炭酸水素ナトリウム水、さらに水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7gの油状物を得た。このものを、クロロホルム/エタノール=95/5の混合液を溶出液に用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精製して、エチル−2−[4−(2−(4−(1−(2−エトキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル]−2−メチルプロパノアートを油状物として、5g得た。
【0032】
1H−NMR(CDCl3)δ;1.1(t,3H),1.2(t,3H),1.5(s,6H),2.0(m,2H),2.2(m,4H),2.6(t,2H),2.8(t,2H),3.0(m,1H),3.2(m,2H),3.4(c,2H),3.7(t,2H),4.1(c,2H),4.3(t,2H),7.1−7.3(m,7H),7.6−7.7(m,1H)
13C−NMR(CDCl3)δ;13.86,14.80,26.35,30.62,32.73,33.87,43.48,45.91,53.26,60.11,60.49,66.61,68.40,109.02,119.16,121.55,121.75,125.40,128.50,134.56,138.40,142.29,142.51,158.13,176.53
(実施例4)
1−(2−エトキシエチル)−2−[1−(2−(4−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール(Id,R1=エチル)の製造
リチウム アルミニウムハイドライド 1gを、THF30ml中に溶解し、そこへ、エチル 2−[4−(2−(4−(1−(2−エトキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル]−2−メチルプロパノアート 3gを小量ずつ加えた。全容を室温で4時間攪拌したのち、数mlの水を反応液に加えて、過剰のハイドライドをつぶした。この溶液をろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン/エーテル/イソプロピルアミン=2/7.5/0.5)の混合液を溶出液とするフラッシュ−クロマトグラフィーで精製して、1−(2−エトキシエチル)−2−[1−(2−(4−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール 1.5gを得た。
MP.112−114℃
1H−NMR(CDCl3)δ;1.0(t,3H),1.4(s,6H),1.9−2.1(m,2H),2.1−2.3(m,4H),2.6(t,2H),2.8(t,2H),3.0(m,1H),3.2(d,2H),3.4(c,2H),3.6(s,2H),3.7(t,2H),4.3(t,2H),7.1−7.4(m,7H),7.8(m,1H)
13C−NMR(CDCl3)δ;15.01,25.34,31.07,33.07,34.53,39.78,43.64,53.72,60.52,66.88,68.62,73.07,109.13,119.44,121.77,121.94,126.22,128.80,134.78,138.39,142.71,143.90,158.45
(実施例5)
1−(2−ヒドロキシエチル)−2−[1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール(Ie)の製造
2−[1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール 5gをDMF30mlに溶解し、そこへ、油性懸濁水素化ナトリウム0.54gを加えた。得られた懸濁液を室温で2時間攪拌したのち、クロロ酢酸エチル1.19mlを滴下した。反応混合物を16時間70℃で攪拌したのち、放冷後、300mlの水にあけ、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。次いで、このろ液に、リチウムアルミニウムハイドライド 0.8gのエーテル30ml溶液を滴下し、室温で4時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液20mlを反応液に加え、飽和食塩水とエーテルを加えて、分液した。エーテル層を分取し、水層を再度エーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−[1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2−オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール 2.6gを油状物として得た。
【0033】
1H−NMR(CDCl3 )δ;1.3(s,6H),1.6(s,6H),1.8−2.2(m,6H),2.6(t,2H),2.8(t,2H),2.9(m,1H),3.0−3.1(m,2H),3.7(s,2H),4.0(s,2H),4.3(t,2H),7.1−7.4(m,7H),7.7(m,1H)
13C−NMR(CDCl3 )δ;15.01,25.34,31.07,33.07,34.53,39.78,43.64,53.72,60.52,66.88,68.62,73.07,109.13,119.44,121.77,121.94,126.22,128.80,134.78,138.39,142.71,143.90,158.45
(実施例6)
2−[ 4−(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル] −2−メチルプロパン酸(If)の製造
1−(2−ヒドロキシエチル)−2−[ 1−(2−(4−(1−(4,4−ジメチル−Δ2 −オキサゾリン−2−イル)−1−メチルエチル)フェニル)エチル)ピペリジン−4−イル] −1H−ベンズイミダゾール(Ie) 5gを3規定塩酸45ml中に溶解し、1時間加熱還流した。このものを、50%水酸化ナトリウム水溶液でpHを塩基性としたのち、エチレングリコール20mlを加えた。得られた混合物を、共沸物を留去しながら190℃で3時間攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣に水を加え、エーテル抽出した。水層を希塩酸でpHを7として、飽和食塩水を加えて、n−ブタノールで抽出し、エーテル抽出物を乾燥、濃縮した。得られた残渣をアセトン/メタノールで再結晶を行い、2−[ 4−(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル] −2−メチルプロパン酸 2.7gを得た。
MP.218℃(分解)
1H−NMR(CDCl3 )δ;1.4(s,6H),2.0−2.1(m,4H),2.7−2.9(m,4H),2.9−3.1(t,2H),3.2−3.5(m,3H),3.7(t,2H),4.3(t,2H),6.9−7.1(m,2H),7.1−7.2(m,2H),7.2−7.3(m,2H),7.3−7.4(m,1H),7.4−7.5(m,1H)
Claims (1)
- 2−[4−(2−(4−(1−(2−エトキシエチル)ベンズイミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)フェニル]−2−メチルプロパン酸、又はその薬理学的に許容される酸若しくは塩基の塩。
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