JP4065567B2 - 置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 - Google Patents

置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法 Download PDF

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Description

本発明は、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides)及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines]、この投与による哺乳動物における腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)のレベルを減少させる方法、ならびにこのような誘導体の薬剤組成物に関するものである。
発明の背景
腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α)、またはＴＮＦαは、数多くの免疫刺激剤に応答する単核食細胞により一次的に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、炎症、発熱、心臓血管作用、出血、凝血および急性感染ならびにショック状態の間にみられるのと同様な急性期の応答(acute phase response)を引き起こす。過剰または無制限のＴＮＦαの産生は、数多くの疾患を引き起こす。これらとしては、内毒血症および／または毒素ショック症候群［トレーシー(Tracey)ら、ネーチャー(Nature)、３３０、頁６６２〜６６４（１９８７年）およびヒンシャウ(Hinshaw)ら、サーク ショック(Circ.Shock)、３０、頁２７９〜２９２（１９９０年）］；悪液質［デズベ(Dezube)ら、ランセット(Lancet)、３３５（８６９０）、６６２（１９９０年）］；および成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)（ＡＲＤＳ）患者からの肺呼吸中に１２，０００ｐｇ／ｍｌを超えるＴＮＦα濃度が検出された成人呼吸窮迫症候群(Adult Respiratory Distress Syndrome)［ミラー(Miller)ら、ランセット(Lancet)、２（８６６５）、頁７１２〜７１４（１９８９年）］が挙げられる。組換えＴＮＦαの全身輸液によってもＡＲＤＳにおいて典型的にみられる変化が生じた［フェラーリ−バリヴィエラ(Ferrai-Baliviera)ら、アーク サージ(Arch.Surg.)、１２４（１２）、頁１４００〜１４０５（１９８９年）］。
ＴＮＦαは、関節炎(arthritis)等の骨吸収疾患に関係すると考えられる。活性化すると、白血球が骨吸収を生じさせ、さらにデータはＴＮＦαがこの活性に寄与していることを示唆している［ベルトリニ(Bertolini)ら、ネーチャー(Nature)、３１９、頁５１６〜５１８（１９８６年）およびジョンソン(Johnson)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)、１２４（３）、頁１４２４〜１４２７（１９８９年）］。ＴＮＦαはまた、破骨細胞の形成及び活性化の刺激が骨芽細胞の機能の阻害と組み合わされることによってイン ビトロ(in vitro)およびイン ビボ(in vivo)で骨の吸収を刺激し骨の形成を阻害することが分かっている。ＴＮＦαは関節炎等の数多くの骨吸収疾患に関係するものの、疾患との最も強固な関連は、腫瘍または宿主組織によるＴＮＦαの産生と悪性疾患と関わりのある高カルシウム血症との関連である［カルシ ティッシュー イント（ユーエス）（Calci.Tissue Int.(US)）、４６（Ｓｕｐｐｌ．）、Ｓ３〜１０（１９９０年）］。移植片対宿主反応において、血清中のＴＮＦαレベルの増加は、急性異種骨髄移植後の主な合併症と関連する［ホラー(Holler)ら、ブラッド(Blood)、７５（４）、頁１０１１〜１０１６（１９９０年）］。
大脳マラリアは、ＴＮＦαの血中レベルが高いことに関連して起こる致命的な超急性神経症候群(hyperacute neurological syndrome)であり、最も重篤な合併症がマラリア患者に生じる。血清中のＴＮＦαのレベルは、疾患の重篤度および急性マラリア発作の患者の余後と直接相関があった［グラウ(Grau)ら、エヌ イングル ジェー メド(N. Engl. J. Med.)、３２０（２４）、頁１５８６〜１５９１（１９８９年）］。
マクロファージ誘導血管形成ＴＮＦα(macrophage-induced angiogenesis TNFalpha)は、ＴＮＦαによって仲介されることが知られている。ライボヴィッチ(Leibovich)ら（ネーチャー(Nature)、３２９、頁６３０〜６３２（１９８７年））は、ＴＮＦαが非常に低い投与量でラットの角膜及び発育するヒナの漿尿膜においてインビボの(in vivo)毛細血管の形成を誘導することを示し、さらに、ＴＮＦαが炎症、創傷治癒、及び腫瘍成長において血管形成を誘導する候補であると示唆する。ＴＮＦαの産生はまた、癌性条件、特に誘発性腫瘍と関連があった（チン(Ching)ら、ブリット ジェー キャンサー(Brit. J. Cancer)、（１９５５年）７２、３３９〜３４３、およびコック(Koch)、プログレス イン メディシナル ケミストリー(Progress in Medicinal Chemistry)、２２、１６６〜２４２（１９８５年））。
ＴＮＦαはまた、慢性肺炎(pulmonary inflammatory disease)の分野でも役割を果たす。シリカ粒子の沈着は、線維の反応によって生じる進行性の呼吸不全の病気である、珪肺症を引き起こす。ＴＮＦαに対する抗体は、マススにおいてシリカで誘導される肺線維症(lung fibrosis)を完全に阻止した［ピグネット(pignet)ら、ネーチャー(Nature)、３４４：頁２４５〜２４７（１８９０年）］。（血清における及び単離されたマクロファージにおける）高レベルのＴＮＦαの産生が、シリカおよびアスベストで誘導された線維症の動物モデルで示された［ビッソンエット(Bissonnette)ら、インフラメーション(Inflammation)、１３（３）、３２９〜３３９（１９８９年）］。また、肺のサルコイドーシスの患者からの肺胞のマクロファージが、正常なドナーからのマクロファージに比して大量のＴＮＦαを常時放出していることが見出された［バウマン(Baughman)ら、ジェー ラボ クリン メド(J. Lab. Clin. Med.)、１１５（１）、頁３６〜４２（１９９０年）］。
ＴＦＮαはまた、再灌流(reperfusion)後に起こる炎症性の応答、いわゆる再灌流損傷(reperfusion injury)にも関連しており、血流の損失後の組織損傷の主な原因である［ヴェッダー(Vedder)ら、ピーナス(PNAS)、８７、頁２６４３〜２６４６（１９９０年）］。ＴＮＦαはまた、内皮細胞の性質を変え、組織因子である凝血促進剤の活性(pro-coagulant activity)の向上や抗凝血物質であるＣタンパク質経路の抑制ならびにトロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現のダウンレギュレーションなどの、種々の凝血促進活性を有している［シェリー(Sherry)ら、ジェー セル バイオル(J. Cell Biol.)、１０７、頁１２６９〜１２７７（１９８８年）］。ＴＮＦαは、（炎症の初期段階中の）早期の産生と共に、以下に限られないが、心筋梗塞、脈搏ショック(stroke shock)及び循環ショック(circulatory shock)などの、様々な重要な疾患における組織の損傷のメディエイタとなりうる炎症促進(pro-inflammatory)活性を有している。内皮細胞上の細胞間接着分子(intercellular adhesion molecule)（ＩＣＡＭ）または内皮性白血球接着分子(endothelial leukocyte adhesion molecule)（ＥＬＡＭ）等の、接着分子のＴＮＦαにより誘導された発現が、特に重要である［ムンロ(Munro)ら、アム ジェー パス(Am. J. Path.)、１３５（１）、頁１２１〜１３２（１９８９年）］。
モノクローナル抗ＴＮＦα抗体によるＴＮＦαの遮断は、リウマチ様関節炎（エリオット(Elliot)ら、イント ジェー ファーマク(Int. J. Pharmac.)、１９９５年、１７（２）、１４１〜１４５）及びクローン病（フォン デュレメン(von Dullemen)ら、ガストロエンテロロジー(Gastroenterology)、１９９５年、１０９（１）、１２９〜１３５）で有効であることが示された。
さらに、ＴＮＦαはＨＩＶ−１の活性化等のレトロウィルスの複製の強力な活性化因子であることが現在知られている［デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８６、頁５９７４〜５９７８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８５（１９９０年）；モント(Monto)ら、ブラッド(Blood)、７９、頁２６７０（１９９０年）；クラウス(Clouse)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４２、頁４３１〜４３８（１９８９年）；ポール(Poll)ら、エイズ レス ヒュム レトロウィルス(AIDS Res. Hum. Retrovirus)頁１９１〜１９７（１９９２年）］。エイズ（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染から生じる。ＨＩＶの少なくとも三つのタイプないし菌株が、すなわちＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞が仲介する免疫性が侵され、感染患者は重篤な日和見感染および／または異常な新生物が現われる。Ｔリンパ球へのＨＩＶの侵入にはＴリンパ球の活性化が必要である。ＨＩＶ−１やＨＩＶ−２等の他のウィルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞の活性化により仲介または維持される。一度活性化Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、Ｔリンパ球はＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶの複製ができるように活性化状態で維持され続けなければならない。サイトカイン類、特にＴＮＦαは、Ｔリンパ球の活性化を維持する役割を担うことにより活性化されたＴ細胞が仲介するＨＩＶタンパク質の発現および／またはウィルスの複製に関係がある。したがって、ＨＩＶに感染した患者においてサイトカイン、特にＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)することによる等のサイトカイン活性の干渉によって、ＨＩＶ感染により生じるＴリンパ球の維持の制限が促進される。
単核細胞、マクロファージ、およびクッパー細胞や膠細胞等の関連細胞もまたＨＩＶ感染の維持にかかわっている。これらの細胞は、Ｔ細胞と同様、ウィルスの複製の標的であり、ウィルスの複製のレベルは細胞の活性化状態に依存する［ローゼンベルグ(Rosenberg)ら、ザ イムノパソジェネシス オブ エッチアイブイ インフェクション，アドバンセス イン イムノロジー(The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology)、５７（１９８９年）］。ＴＮＦαなどのサイトカイン類は、単核細胞および／またはマクロファージにおけるＨＩＶの複製を活性化することが示されている［ポリ(Poli)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、８７、頁７８２〜７８４（１９９０年）］ため、サイトカインの産生または活性の防止ないし阻害は、Ｔ細胞に関するＨＩＶの進行を制限するのを補助する。さらなる研究によって、イン ビトロ(in vitro)におけるＨＩＶの活性化における共通因子としてＴＮＦαが同定され、さらに、細胞の細胞形質において発見された核の調節タンパク質を介した作用の明確な機構が得られた［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０］。この証拠から、ＴＮＦα合成の抑制が、転写、即ち、ウィルスの産生を減少させることによる、ＨＩＶ感染における抗ウィルス効果を有することが示唆される。
Ｔ細胞及びマクロファージ系における潜在ＨＩＶ(latent HIV)のＡＩＤＳウィルスの複製は、ＴＮＦαにより誘導されうる［フォルクス(Folks)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３６５〜２３６８（１９８９年）］。活性を誘導するウィルスに関する分子機構が、ＴＮＦαが細胞の細胞形質中に見出された遺伝子調節タンパク質（ＮＦκＢ）を活性化することができることにより示唆され、この遺伝子調節タンパク質はウィルスの調節遺伝子配列（ＬＴＲ）への結合を介してＨＩＶの複製を促進する［オズボーン(Osborn)ら、ピーナス(PNAS)、８６、頁２３３６〜２３４０（１９８９年）］。ＡＩＤＳが関連する悪液質におけるＴＮＦαは、血清中のＴＮＦαの上昇および患者からの抹消血の単核細胞における高レベルの任意のＴＮＦαの産生により示唆される［ウライト(Wright)ら、ジェー イムノル(J. Immunol.)、１４１（１）、頁９９〜１０４（１９８８年）］。ＴＮＦαは、前記と同様の理由により、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィルス、アデノウィルス及びヘルペス科のウィルス等の、他のウィルスによる感染に種々の役割を果たしている。
核因子κＢ(nuclear factor κB)（ＮＦκＢ）は、多面転写活性化因子(pleiotropic transcriptional activator)である（レナルド(Lenardo)ら、セル(Cell)、１９８９年、５８、頁２２７〜２９）。ＮＦκＢは、種々の疾患および炎症状態における転写活性化因子として考えられており、以下に限定されるものではないがＴＮＦα等のサイトカインレベルを調節し、ＨＩＶの転写の活性化因子でもあると考えられている［ドバイボ(Dbaibo)ら、ジェー バイオル ケム(J. Biol. Chem.)、１９９３年、頁１７７６２〜６６；デュー(Duh)ら、プロック ナショル アカデ サイ(Proc. Natl. Acad. Sci.)、１９８９年、８６、頁５９７４〜７８；バケレリー(Bachelerie)ら、ネーチャー(Nature)、１９９１年、３５０、頁７０９〜１２；ボスワズ(Boswas)ら、ジェー アクワイアード イミュン デフィシエンシー シンドローム(J. Acquired Immune Deficiency Syndrome)、１９９３年、６、頁７７８〜７８６；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９３年、１９３、頁２７７〜８３；スズキ(Suzuki)ら，バイオケム アンド バイオフィズ レス コミュン(Biochem. And Biophys. Res. Comm.)、１９９２年、１８９、頁１７０９〜１５；スズキ(Suzuki)ら、バイオケム モル バイオ イント(Biochem. Mol. Bio. Int.)、１９９３年、３１（４）、頁６９３〜７００；シャコフ(Shakhov)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、１７１、頁３５〜４７；およびスタール(Staal)ら、プロック ナショル アカデ サイ ユーエスエー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)、１９９０年、８７、頁９９４３〜４７］。したがって、ＮＦκＢ結合の阻害は、サイトカイン遺伝子の転写を調節でき、このような修飾や他の機構を介して、多くの病気の状態を有効に阻害できる。本明細書中に記載される化合物は、核内のＮＦκＢの作用を阻害でき、これにより以下に限定されるものではないがリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、るいそう、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳにおける日和見感染等の様々な病気の治療に使用できる。ＴＮＦαおよびＮＦκＢのレベルは、相互的フィードバックループ(reciprocal feedback loop)の影響を受ける。前記のように、本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＮＦκＢの両者のレベルに影響を与える。
多くの細胞機能は、アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルによって仲介される。このような細胞機能は、喘息、炎症等の炎症性の状態及び病気、並びに他の状態の原因となりうる（ロウ(Lowe)及びチェン(Cheng)、ドラッグス オブ ザ フューチャー(Drugs of the Future)、１７（９）、７９９〜８０７、１９９２年）。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇は炎症性白血球の活性化及びその後に生じるＴＮＦα及びＮＦκＢ等の炎症メディエイターの放出を阻害することが示された。また、ｃＡＭＰレベルが増加することにより、気道の平滑筋が弛緩する。
したがって、ＴＮＦαレベルの減少および／またはｃＡＭＰレベルの増加は、多くの炎症性、感染性、免疫、及び悪性疾患の処置を目的とする有益な治療ストラテジーを構成する。これらとしては、以下に制限されるものではないが、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、乏血性ショック(hemodynamic shock)や敗血症候群(sepsis syndrome)、後乏血性再潅流障害(post ischemic reperfusion injury)、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症(fibrotic disease)、悪液質、移植片の拒絶反応(graft rejection)、腫瘍または癌性状態(oncogenic or cancerous conditions)、喘息、自己免疫疾患、ＡＩＤＳにおける日和見感染、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、その他の関節炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、結節性紅斑らい(ENL in leprosy)、放射線による損傷(radiation damage)、腫瘍性状態(oncogenic conditions)および高酸素による肺胞の損傷が挙げられる。従来、ＴＮＦαの影響を抑制するための努力は、デキサメタゾンやプレドニゾロン等のステロイド剤の使用からポリクローナル及びモノクローナル抗体の使用までの範囲であった［ビュートラー(Beutler)ら、サイエンス(Science)、２３４、頁４７０〜４７４（１９８５年）；ＷＯ ９２／１１３８３号］。
詳細な説明
本発明は、本明細書中でより詳細に記載されるある分類の非ポリペプチド化合物がＴＮＦαのレベルを減少するという発見に基づくものである。
特に、本発明は、（ｉ）下記式の化合物：
Figure 0004065567
ただし、
Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣ＝ＯまたはＣＨ2であり；
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
Ｒ6は水素、１〜８炭素原子のアルキル、ベンジル、またはハロであり；
Ｘ及びＹがＣ＝Ｏでありかつ（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれがフルオロであるまたは（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノである際にはＲ6は水素以外であり；および
（ｂ）プロトン化されうる(protonate)窒素原子を含む該化合物の酸付加塩(acid addition salt)に関するものである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、ハロ、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシであり、Ｒ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物が好ましい一化合物群である。第二の好ましい化合物群としては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素であり、およびＲ6が水素、メチル、エチル、またはプロピルである式Ｉの化合物がある。
特記しない限り、アルキルということばは、１〜８炭素原子を含む１価の飽和分岐鎖または直鎖の炭化水素鎖を意味する。このようなアルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシは、。エーテル性酸素原子を介して分子の残りに結合するアルキル基を意味する。このようなアルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。
式Ｉの化合物は、適任の専門家の監督下で、ＴＮＦαの望ましくない作用を阻害するのに用いられる。本化合物は、治療を必要とする哺乳動物に、単独であるいは抗生物質、ステロイドなどの他の治療剤と組み合わせて、経口で、直腸内に(rectally)、または腸管外に投与できる。
本発明の化合物はまた、それぞれ、ヘルペスウィルスによって引き起こされる感染症等のウィルスによる感染症、あるいはウィルス性結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎などの、過剰なＴＮＦαの産生が仲介するまたはにより悪化される極在的な病気の状態の治療または予防に局所的に使用されてもよい。
本化合物はさらに、ＴＮＦαの産生を防止(prevention)または阻害(inhibition)する必要のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学的な治療にも使用できる。動物の治療または予防のための処置に関するＴＮＦαが仲介する病気としては、上記したような病気の状態(state)があるが、特にウィルスによる感染症が挙げられる。その例としては、ネコの免疫不全ウィルス(feline immunodeficiency virus)、ウマ伝染性貧血ウィルス(equine infectious anaemia virus)、ヤギ関節炎ウィルス(caprine arthritis virus)、ビスナウィルス(visna virus)、及びレトロウィルス(maedi virus)、さらには他のレンチウィルス(lentivirus)が挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノであり、さらにＲ5及びＲ6、ならびに残りのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素である化合物、例えば、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]または１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]は既知である。ジェンソン
Figure 0004065567
アクタ ファーマ スッシカ(Acta. Phama. Succic)、９、５２１〜５４２（１９７２年）を参照。
本化合物は、通常既知の方法を用いて調製できる。特に、本化合物は、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの酸アクセプターの存在下での２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)、及び２−ブロモメチル安息香酸(2-bromomethylbenzoic acid)の低級アルキルエステルの反応を介して調製できる。
Figure 0004065567
置換ベンゾエート中間体は既知であるあるいは公知のプロセスにより得られる。例えば、オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−ブロモメチルベンゾエートが得られる。
または、ジアルデヒドを２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロリド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させてもよい：
Figure 0004065567
さらなる方法においては、ジアルデヒドをグルタミンと反応させて、得られた２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）グルタル酸[2-(1-oxoisoindolin-2-yl)glutaric acid]を環化させることにより、式Ｉの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-isoindolin]が得られる：
Figure 0004065567
最終的には、適当に置換されたフタルイミド中間体を選択的に還元する：
Figure 0004065567
アミノ化合物は、相当するニトロ化合物の接触水素化(catalytic hydrogenation)を介して調製されうる：
Figure 0004065567
式ＩＡのニトロ中間体は、既知であるまたは公知のプロセスにより得られる。例えば、ニトロフタル酸無水物を、酢酸ナトリウム及び氷酢酸の存在下でα−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimide hydrochloride)（または、２，６−ジオキソピペリジン−３−イル アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-yl ammonium chloride)と称する）と反応させて、Ｘ及びＹが双方ともＣ＝Ｏである式ＩＡの中間体を得る。
第二のルートとしては、ニトロ−オルト−トルイル酸の低級アルキルエステルを光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化することによって、低級アルキル２−（ブロモメチル）ニトロベンゾエートを得る。これをトリエチルアミンの存在下で例えばジメチルホルムアミド中で２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)と反応させることにより、Ｘの一方がＣ＝Ｏであり他方がＣＨ2である式ＩＩの中間体が得られる。
または、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が保護アミノである際には、保護基を切断して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一がアミノである相当する化合物を得てもよい。本明細書中で使用される保護基は、通常最終的な治療用化合物中には見付からないが化学操作中に変換されるかもしれない基を保護するためにある合成段階で故意に導入される基を示す。このような保護基は、合成の最終段階で除去されるため、このような保護基を有する化合物は（誘導体によっては生物学的活性を発揮するものもあるものの）化学中間体として初期に重要である。したがって、保護基の正確な構造は重要ではない。このような保護基の数多くの形成及び除去反応が、例えば、「プロテクティブ グループス イン オルガニック ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)」、プレナム プレス(Plenum Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９７３年；グリーン、ティエッチ．ダブリュー(Greene, Th.W.)「プロテクティブ グループス イン オルガニック シンテシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ウィレイ(wiley)、ニューヨーク、１９８１年；「ザ ペプチズ(The Peptides)」、Ｉ巻、シュレーダー
Figure 0004065567
及びルブケ(Lubke)、アカデミック プレス(Academic Press)、ロンドン及びニューヨーク、１９６５年；「メソデン デル オルガニシェン ケミー(Methoden der organischen Chemie)」、ホウベン−ウェイル(Houben-Weyl)、第４版、１５／Ｉ巻、ゲオルグ ティーメ ファーラグ(Georg Thieme Verlag)、ステュットガルト(Stuttgart)、１９７４年などの、数多くの標準的な研究に記載され、これらの開示は参考により本明細書に取り入れられる。アミノ基は、緩やかな条件下で選択的に除去可能なアシル基、特に、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、または１−若しくはα位でカルボニル基に分岐する低級アルカノイル基、特にピバロイルなどの第３級アルカノイル、α位でカルボニル基に置換される低級アルカノイル基、例えば、トリフルオロアセチルを用いてアミドとして保護されてもよい。
本発明の化合物は複数のキラル中心を有し、光学異性体として存在してもよい。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は、双方とも、さらには、２つのキラル中心が存在する際のジアステレオマーは、本発明の概念に含まれる。ラセミ化合物はそのまま使用されてもまたはキラル吸収剤(chiral absorbent)を用いたクロマトグラフィー等により機械的に個々の異性体に分離されてもよい。または、個々の異性体を、キラル形態(chiral form)で調製してもよく、または樟脳−１０−スルホン酸(10-camphorsulfonic acid)、樟脳酸、α−ブロモ樟脳酸(alpha-bromocamphoric acid)、メトキシ酢酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸(diacetyltartaric acid)、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の各鏡像異性体などの、キラル酸(chiral acid)と塩を形成し、さらに、分解した塩基の一方または両方を遊離し、必要であれば上記工程を繰り返すことによって混合物から化学的に分離し、実質的に他を含まない、すなわち、９５％超の光学純度(optical purity)を有する形態で、一方または両方を得てもよい。
本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容できる無毒な酸付加塩、(acid addition salt)に関するものである。このような塩としては、有機及び無機酸から誘導されるものがあり、例えば、以下に制限されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボニックアシッド(embonic acid)、エナント酸などが挙げられる。
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
経口投与形態としては、単位服用量(unit dosage)当たり１〜１００ｍｇの薬剤を含む錠剤、カプセル、糖剤、及び同様の形状の圧縮された薬剤形態(compressed pharmaceutical form)が挙げられる。２０〜１００ｍｇ／ｍｌを含む等張生理食塩水(isotonic saline solution)を、筋肉内、鞘内、静脈内及び動脈内投与経路などの腸管外投与を目的として使用してもよい。直腸内投与は、カカオバター等の既知の担体から配合された坐薬を使用することによって行うことができる。
したがって、薬剤組成物は、一以上の本発明の化合物および少なくとも一の製薬上許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを組み合わせてなる。このような組成物を調製するにあたっては、活性成分は、一般的には、賦形剤と混合する若しくは賦形剤で希釈するまたはカプセル若しくは小さい袋(sachet)の形態を有しうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合には、賦形剤は活性成分のベヒクル(vehicle)、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液状材料であってもよい。したがって、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末(packaged powder)の形態であってもよい。適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられ、上記配合物はタルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート(propylhydroxybenzoate)等の防腐剤、甘味剤または着香料をさらに含んでいてもよい。
本組成物は、好ましくは単位服用量形態(unit dosage form)、即ち、ユニタリー投与量(unitary dosage)として適する物理的に離散した単位で、あるいはそれぞれのユニット(unit)が適当な薬剤賦形剤(pharmaceutical excipient)と連携して目的とする治療効果を産するように算出された所定量の活性材料を含む、ヒト患者及び他の哺乳動物に１回若しくは複数の薬剤投与計画で投与されるユニタリー投与量(unitary dosage)の所定の画分で配合される。本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
本組成物は、当該分野において既知の方法を用いることによって患者に投与後に活性成分が即座に、一様にまたは遅延して放出されるように配合されてもよい。
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は以下の請求の範囲にのみ定義されると考えるべきである。
実施例１
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5アミノイソインドリン(1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline)
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）における１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitrophthalimide)と称する］（１ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）の混合物を６．５時間、５０ｐｓｉで水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を真空中で(in vacuo)濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で結晶化することにより、０．６２ｇ（６９％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン［または、Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド(N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminophthalimide)と称する］をオレンジ色の固体として得た。ジオキサン／酢酸エチルによる再結晶化により、０．３２ｇの黄色固体を得た：融点 ３１８．５〜３２０．５℃；ＨＰＬＣ（ノバパック(nova Pak)Ｃ１８，１５／８５アセトニトリル／０．１％Ｈ3ＰＯ4）３．９７分，９８．２２％；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３-７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４-６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ）．５．０５-４．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７-１．９９（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７９，１７０．１６，１６７．６５，１６７．１４，１５５．２３，１３４．２１，１２５．２２，１１６．９２，１１６．１７，１０７．０５，４８．５８，３０．９７，２２．２２；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５６．５２-Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．６０。
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]から同様にして、それぞれ水素化の際に、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-aminoisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-aminoisoindoline]、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン[1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindoline]がそれぞれ得られる。
実施例２
1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−5−ニトロイソインドリン(1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline)
氷酢酸（３０ｍｌ）における４−ニトロフタル酸無水物（１．７ｇ、８．５ミリモル）、α−アミノグルタルイミド塩酸塩(alpha-aminoglutarimide hydrochloride)（１．４ｇ、８．５ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．７ｇ、８．６ミリモル）の混合物を環流させながら１７時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）と共に撹拌した。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した（２×４０ｍｌ）。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することにより、１．４ｇ（５４％）の１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリンが明るい茶色の固体として得られた。分析用サンプルをメタノールによる再結晶化によって得た。融点 ２２８．５〜２２９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９-８．６５（ｄ，ｄＪ＝１．９及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｈ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，ｄＪ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３-２．０７（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６６，１６９．４７，１６５．５０，１６５．２３，１５１．６９，１３５．７０，１３２．５０，１３０．０５，１２４．９７，１１８．３４，４９．４６，３０．８５，２１．７９；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，３．０７；Ｎ，１３．７３。
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-nitroisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-7-nitroisoindoline]は、トリエチルアミンの存在下でジメチルホルムアミド中で、２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウムクロライド(2,6-dioxopiperidin-3-ammonium chloride)を、それぞれ、メチル２−ブロモメチル−５−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-5-nitrobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−４−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-4-nitrobenzoate)、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-6-nitrobenzoate)、及びメチル２−ブロモメチル−７−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-7-nitrobenzoate)と反応させることによって得られる。この際、メチル２−（ブロモメチル）ニトロベンゾエート類[methyl 2-(bromomethyl)nitrobenzoates]は、光の影響を受けてＮ−ブロモスクシンイミドによる公知の臭素化によってニトロ−オルト−トルイル酸の相当するメチルエステルから得られる。
実施例３
1−オキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン(1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline)
１００ｍｌのジメチルホルムアミドにおける１６．２５ｇの２，６−ジオキソピペリジン−３−アンモニウム クロライド、及び３０．１ｇのメチル２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾエート、及び１２．５ｇのトリエチルアミンの混合物を室温で１５時間撹拌する。次に、この混合物を真空中で濃縮して、残渣を塩化メチレン及び水と混合する。水相を分離し、塩化メチレンで逆抽出する。混合塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することによって、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンが得られる。
同様にして、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetrachloroisoindoline]、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethylisoindoline]、及び１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン[1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,5,6,7-tetramethoxyisoindoline]が、２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラフルオロベンゾエートの代わりに、それぞれ、等量の２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラクロロベンゾエート、２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメチルベンゾエート、及び２−ブロモメチル−３，４，５，６−テトラメトキシベンゾエートを使用することによって得られる。
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸(N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Acid)
０〜５℃の２Ｎ水酸化ナトリウム（６２ｍｌ）におけるα−メチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸（１０ｇ、６２ミリモル）の撹拌溶液に、ベンジルクロロホルメート(benzyl chloroformate)（１２．７ｇ、７４．４ミリモル）を３０分かけて添加した。添加終了後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウム（３３ｍｌ）の添加により１１に維持した。次に、この反応混合物をエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。水相を氷浴で冷却した後、４Ｎ塩酸（３４ｍｌ）でｐＨ＝１まで酸性にした。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１５．２ｇ（８３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸を油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．７３（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｂ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４５-２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）。
α−エチル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸及びα−プロピル−Ｄ，Ｌ−グルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸がそれぞれ得られる。
実施例５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−グルタミン酸無水物(N-Benzyloxycarbonyl-α-methyl-glutamic Anhydride)
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルグルタミン酸（１５ｇ、５１ミリモル）及び無水酢酸（６５ｍｌ）の撹拌混合物を３０分間窒素下で環流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空中で濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物を油として得（１５．７ｇ）、これはさらに精製することなく次の反応に使用できる：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．４４-７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３２-５．３０（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），２．６９-２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０-２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エチルグルタミン酸及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−プロピルグルタミン酸から同様にして、Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-ethylglutamic anhydride)及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物(N-benzylcarbonyl-α-propylglutamic anhydride)が、それぞれ、得られる。
実施例６
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン(N-Benzyloxycarbonyl-α-methylisoglutamine)
塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるＮ−ベンジルカルボニル−α−メチルグルタミン酸無水物（１４．２ｇ、５１．５ミリモル）の撹拌溶液を氷浴中で冷却した。アンモニアガスを２時間、冷却した溶液中でバブリングした。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、水で抽出した（２×５０ｍｌ）。混合水抽出物を氷浴中で冷却し、４Ｎ塩酸（３２ｍｌ）でｐＨ１まで酸性化した。このようにして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×８０ｍｌ）。混合酢酸エチル抽出物をブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、１１．５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルイソグルタミンを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．２４-１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−ベンジルカルボニル−α−エチルグルタミン酸無水物及びＮ−ベンジルカルボニル−α−プロピルグルタミン酸無水物から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)が、それぞれ、得られる。
実施例７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド(N-Benzyloxycarbonyl-α-amino-α-methylglutarimide)
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチルイソグルタミン（４．６０ｇ、１５．６ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（２．８０ｇ、１７．１ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１７時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した。このようにして得られた懸濁液を瀘過し、固体を水で洗浄し、風乾することによって、３．８ｇの未精製物を白色固体として得た。この未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ８：２）によって精製することによって、２．３ｇ（５０％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミドを白色固体として得た：融点 １５０．５-１５２．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．７４-２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２８-２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．０６，１７１．５６，１５４．６８，１３５．８８，１２８．０６，１２７．６９，１２７．６５，６６．１５，５４．７９，２９．１４，２８．７０，２１．９８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ１８(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．５６分（１００％）；Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算 理論値；Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．０７。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylisoglutamine)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルイソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylisoglutamine)から同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-ethylglutarimide)及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミド(N-benzyloxycarbonyl-α-amino-α-propylglutarimide)が、それぞれ、得られる。
実施例８
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩(α-Amino-α-methylglutarimide hydrochloride)
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−メチルグルタルイミド（２．３ｇ、８．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ塩酸（３ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物に、水（５０ｍｌ）を加えて、生成物を溶かした。この混合物をセライトパッドで濾過し、これを水（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、１．３８ｇ（９３％）のα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４-２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０３分（９４．６％）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−エチルグルタルイミド及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−アミノ−α−プロピルグルタルイミドから同様にして、α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-ethylglutarimide hydrochloride]及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩[α-amino-α-propylglutarimide hydrochloride]が、それぞれ、得られる。
実施例９
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(3-(3-Nitrophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione)
酢酸（３０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．７ミリモル）、３−ニトロフタル酸無水物（１．３ｇ、６．７ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（０．６ｇ、７．４ミリモル）の撹拌混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（３０ｍｌ）及び塩化メチレン（３０ｍｌ）中でスラリー化した。この懸濁液を濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、１．４４ｇ（６８％）の３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２６５〜２６６．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．１及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６-８．０３（ｍ，２Ｈ），２．６７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０８-２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．２０，１７１．７１，１６５．８９，１６３．３０，１４４．１９，１３６．４３，１３３．０４，１２８．４９，１２６．７７，１２２．２５，５９．２２，２８．８７，２８．４９，２１．０４；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．３８分（９８％）。Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．００；Ｈ，３．４９；Ｎ，１３．２４。実測値：Ｃ，５２．７７；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．００。
α−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩から同様にして、３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-nitrophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
実施例１０
３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(3-(3-Aminophthalimido)-3-methylpiperidine-2,6-dione)
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（０．５ｇ、１．５７ミリモル）を緩やかに加熱しながらアセトン（２５０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素下でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。次に、この混合物をセライトで濾過し、パッドをアセトン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。さらに、このスラリーを瀘過し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．３７ｇ（８２％）の３−（３−アミノフタルイミド）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを黄色固体として得た：融点 ２６８〜２６９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０８-１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．４８，１７２．１８，１６９．５１，１６８．０６，１４６．５５，１３５．３８，１３１．８０，１２１．５１，１１０．５６，１０８．３０，５８．２９，２９．２５，２８．６３，２１．００；ＨＰＬＣ，ウォーター ノバ−パック／Ｃ18(Water Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．６２分（９９．１８％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，４．５６；Ｎ，１４．６３。実測値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．３６。
３−（３−ニトロフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（３−ニトロフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから同様にして、３−（３−アミノフタルイミド）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（３−アミノフタルイミド）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(3-aminophthalimido)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
実施例１１
メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate)
四塩化炭素（２４３ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１７．６ｇ、８７．１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１８．９ｇ、１０５ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)を反応混合物に一晩あて、緩やかに環流しながら加熱した。１８時間後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（２×１２０ｍｌ）、ブライン（１２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶剤を真空中で除去することによって、黄色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ８：２）によって精製して、２２ｇ（９３％）のメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエートを黄色固体として得た：融点 ６９〜７２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１３-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８-７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２及び８．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ６５．８４，１５０．５６，１３４．６８，１３２．６４，１３２．３６，１２９．０９，５３．０５，２２．７０；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック Ｃ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），８．２分（９９％）。Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１，Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ，５．０２；Ｂｒ，２９．３２。
実施例１２
3−(1−オキソ−4−ニトロイソインドリン−1−イル)−3−メチルピペリジン−2，6−ジオン[3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．８７ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を添加した。このようにして得られた混合物を６時間、窒素下で環流させながら加熱した。次に、この混合物を冷却して、真空中で濃縮した。このようにして得られた固体を、３０分間、水（５０ｍｌ）及びＣＨ2ＣＨ2中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、２．６８ｇ（６３％）の３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンをわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 ２３３〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３５及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０７，１７２．２７，１６４．９５，１４３．１５，１３７．３６，１３５．１９，１３０．１１，１２９．３２，１２６．９３，５７．５７，４８．６９，２８．９，２７．６６，２０．６；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パックＣ18(Waters Nova-Pak C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分（９９．６％）。Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値：Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．４７。
α−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩の代わりに等量のα−アミノ−α−エチルグルタルイミド塩酸塩及びα−アミノ−α−プロピルグルタルイミド塩酸塩を使用することによって、それぞれ、３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が得られる。
実施例１３
3−(1−オキソ−4−アミノイソインドリン−1−イル）−3−メチルピペリジン−2，6−ジオン[3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかに加熱しながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、室温まで冷却した。この溶液に、窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。この混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール装置(Parr apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中でわずかに灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。次に、このスラリーを瀘過し、固体を乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）することにより、０．５４ｇ（６０％）の３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオンを白色固体として得た：融点 ２６８〜２７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．４９，１６８．０，１４３．５，１３２．８８，１２８．７８，１２５．６２，１１６．１２，１０９．９２，５６．９８，４６．２２，２９．０４，２７．７７，２０．８２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分（９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．２９。
３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンから、同様にして、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione]及び３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオン[3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-yl)-3-propylpiperidine-2,6-dione]が、それぞれ、得られる。
実施例１４
S−4−アミノ−2−(2，6−ジオキソピペリド−3−イル)イソインドリン−1，3−ジオン[S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
Ａ．４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド(4-Nitro-N-ethoxycarbonylphthalimide)
エチルクロロホルメート(ethyl chloroformate)（１．８９ｇ、１９．７ミリモル）を、窒素下で０〜５℃でジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における３−ニトロフタルイミド（３．０ｇ、１５．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．６ミリモル）の撹拌溶液に１０分かけて滴下した。この反応混合物を室温まで加温して、４時間撹拌した。次に、この混合物を氷及び水の撹拌混合液（６０ｍｌ）にゆっくり添加した。このようにして得られたスラリーを濾過し、固体をクロロホルム（１５ｍｌ）及びペットエーテル(pet ether)（１５ｍｌ）で結晶化することによって、３．１ｇ（７５％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の固体を得た：融点 １００〜１００．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６１．４５，１５８．４０，１４７．５２，１４５．６５，１３６．６０，１３２．９３，１２９．６５，１２８．０１，１２２．５４，６４．６４，１３．９２；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），５．１７分（９８．１１％）；Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．００；Ｈ，３．０５；Ｎ，１０．６０。実測値：Ｃ，５０．１３；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．５４。
Ｂ．ｔ−ブチル Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrophthaloyl)-L-glutamine]
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド（１．０ｇ、３．８ミリモル）、Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydrochloride)（０．９０ｇ、３．８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３ミリモル）の撹拌混合物を２４時間、環流させながら加熱した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした。塩化メチレン溶液を水（２×１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥した（硫酸ナトリウム）。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ 塩化メチレン：酢酸エチル）によって精製して、０．９ｇ（６３％）のガラス質材料を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３-２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．４８分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，５．３２分（９９．３９％）；Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ7に関する分析計算 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．８５。
Ｃ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）Ｌ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン（５．７ｇ、１５．１ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で２５分間バブリングした。次に、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテル（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このようにして得られたスラリーを濾過して、４．５ｇの未精製物を固体として得、これを直接次の反応に使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３，５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０-２．１０（ｍ，４Ｈ）。
Ｄ．（Ｓ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[(S)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｌ−グルタミン（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を−４０℃（ＩＰＡ／乾燥氷浴）まで冷却した。塩化チオニル（１．０３ｍｌ、１４．５ミリモル）を、さらにピリジン（１．１７ｍｌ、１４．５ミリモル）を、上記混合物に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（２．０６ｍｌ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで加温し、濾過し、さらに塩化メチレンで洗浄することによって、２．３ｇ（５７％）の未精製物を得た。アセトン（３００ｍｌ）による再結晶化により、２ｇの生成物を白色固体として得た：融点 ２５９．０〜２８４℃（ｄｅｃ．）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５-５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．２及び１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０８-２．０５（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６７，１６９．４６，１６５．１５，１６２．５０，１４４．４２，１３６．７８，１３２．９９，１２８．８４，１２７．２７，１２２．５３，４９．４１，３０．８４，２１．７１；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．２７分（９９．６３％）；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，２．９３；Ｎ，１３．５７。
Ｅ．Ｓ−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン[S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２００ｍｌ）における（Ｓ）−３’−（４’−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3'-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（０．７６ｇ、２．５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、２４時間、５０ｐｓｉの水素でパールーシェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体残渣を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過して、０．４７ｇ（６９％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ３０９〜３１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４-６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．９及び８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０９-５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．８０，１７０．１０，１６８．５７，１６７．３６，１４６．７１，１３５．４４，１３１．９８，１２１．６９，１１０．９８，１０８．５４，４８．４８，３０．９７，２２．１５；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．９９分（９８．７７％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，９．５５分（１．３２％），１２．５５分（９７．６６％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１４．９９。
実施例１５
R−4−アミノ−2−(2，6−ジオキソピペリド−3−イル)イソインドリン−1，3−ジオン[R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl))isoindoline-1,3-dione]
Ａ．ｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[t-Butyl N-(4-nitrophthaloyl)-D-glutamine]
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における４−ニトロ−Ｎ−エトキシカルボニル−フタルイミド（５．９ｇ、２２．３ミリモル）、Ｄ−グルタミンｔ−ブチルエステル(D-glutamine t-butyl ester)（４．５ｇ、２２．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．９ｇ、８．９ミリモル）の撹拌混合物を２４時間環流した。この混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける２％ＣＨ3ＯＨ）によって精製することによって、６．２６ｇ（７５％）の生成物をガラス質材料として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９及び９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），５．４１（ｂ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１-２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７３．７７，１６７．０６，１６５．２５，１６２．５１，１４５．０７，１３５．５６，１３３．７８，１２８．７２，１２７．２７，１２３．４５，８３．２３，５３．１８，３２．２７，２７．７９，２４．４２，；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．３２分（９９．７４％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍＬ／分，２４０ｎｍ，５５／４５ ヘキサン／ＩＰＡ，５．８８分（９９．６８％）；Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ7に関する分析計算 理論値：Ｃ，５４．１１；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，５４．２５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．８５。
Ｂ．Ｎ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4-Nitrophthaloyl)-D-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（１００ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（４−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン（５．９ｇ、１５．６ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした後、室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をエーテル（６０ｍｌ）で洗浄し、さらに乾燥（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、４．７ｇ（９４％）の生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂ，１Ｈ），６．７２（ｂ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び９，７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９-２．１２（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．２１，１６９．９９，１６５．４１，１６２．７３，１４４．４５，１３６．６８，１３２．９８，１２８．８０，１２７．２３，１２２．５２，５１．８７，３１．３１，２３．８７。
Ｃ．（Ｒ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン[(R)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-4-nitroisoindoline-1,3-dione]
無水塩化メチレン（１７０ｍｌ）におけるＮ−（４’−ニトロフタロイル）−Ｄ−グルタミン[N-(4'-nitrophthaloyl)-D-glutamine]（４．３ｇ、１３．４ミリモル）の撹拌懸濁液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル（１．７ｇ、１４．５ミリモル）を、さらにピリジン（１．２ｇ、１４．５ミリモル）を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．５ｇ、１４．８ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）することによって、２．９３ｇの生成物を得た。さらに０．６ｇの生成物を塩化メチレン濾液から得た。双方のフラクションを合わせて（３．５３ｇ）、アセトン（４５０ｍｌ）で再結晶化することにより、２．８９ｇ（７１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２５６．５〜２５７．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１３-２．０４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．６６，１６９．４４，１６５．１４，１６２．４８，１４４．４１，１３６．７６，１３２．９８，１２８．８３，１２７．２５，１２２．５２，４９．４１，３０．８３，２１．７０；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．３５分（１００％）；Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５１．４９；Ｈ，２．９９；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５１．５５；Ｈ，２．８２；Ｎ，１３．４８。
Ｄ．（Ｒ）−４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリド−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン[(R)-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)isoindoline-1,3-dione]
アセトン（２５０ｍｌ）におけるＲ−３−（４’−ニトロフタルイミド）−ピペリジン−２，６−ジオン[R-3-(4'-nitrophthalimido)-piperidine-2,6-dione]（１．０ｇ、３．３ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた黄色固体を３０分間、熱酢酸エチル（２０ｍｌ）中でスラリー化し、濾過及び乾燥後、０．５３ｇ（５９％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ３０７．５〜３０９．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６及び８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７８，１７０．０８，１６８．５６，１６７．３５，１４６．７０，１３５．４３，１３１．９８，１２１．６８，１１０．９５，１０８．５３，４８．４７，３０．９６，２２．１４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．６７分（９９．６８％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，０．４６×２５ｃｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，３０／７０ ヘキサン／ＩＰＡ，７．８８分（９７．４８％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，３．９１；Ｎ，１５．１４。
実施例１６
3−(4−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−2，6−ジオン[3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
Ａ．メチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate)
四塩化炭素（２００ｍｌ）におけるメチル２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１４．０ｇ、７１．７ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１５．３ｇ、８６．１ミリモル）の撹拌混合物を、２ｃｍ離れて位置した１００ｗの白熱電球(light bulb)をフラスコにあてながら、緩やかに環流させながら１５時間加熱した。この混合物を濾過し、固体を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，８：２）によって精製して、１９ｇ（９６％）の生成物を黄色固体として得た：融点 ７０．０〜７１．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．１２-８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７-７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６５．８５，１５０．５８，１３４．６８，１３２．３８，１２９．０８，１２７．８０，５３．０６，２２．６９；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，４０／６０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），７．２７分（９８．９２％）；Ｃ9Ｈ8ＮＯ4Ｂｒに関する分析計算 理論値：Ｃ，３９．４４；Ｈ，２．９４；Ｎ，５．１１；Ｂｒ，２９．１５。実測値：Ｃ，３９．４６；Ｈ，３．００；Ｎ，５．００；Ｂｒ，２９．１１。
Ｂ．ｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[t-Butyl N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
トリエチルアミン（２．９ｇ、２８．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）におけるメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート（３．５ｇ、１３．０ミリモル）及びＬ−グルタミンｔ−ブチルエステル塩酸塩(L-glutamine t-butyl ester hydrochloride)（３．１ｇ、１３．０ミリモル）の撹拌混合物に滴下した。この混合物を２４時間環流させながら加熱した。この冷却した混合物に、塩化メチレン（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を水（２×４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンにおける３％ＣＨ3ＯＨ）によって精製することによって、２．８４ｇ（６０％）の未精製物を得、これを直接次の反応に使用した：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４-４．９８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９-２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２５／７５ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．７５分（９９．９４％）。
Ｃ．Ｎ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン[N-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)-L-glutamine]
塩化水素ガスを、塩化メチレン（６０ｍｌ）におけるｔ−ブチルＮ−（１−オキソ−４−ニトロ−イソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．６ｇ、９．９ミリモル）の撹拌された５℃の溶液中で１時間バブリングした。次に、この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。エーテル（４０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。このスラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、さらに乾燥することによって、３．３ｇの生成物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．８４-４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８ａｍｄ１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４-２．１０（ｍ，４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．０３，１７１．８８，１６５．９６，１４３．３５，１３７．４９，１３４．７７，１３０．１０，１２９．６１，１２６．９５，５３．６５，４８．１３，３１．５０，２４．６９；Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ6に関する分析計算 理論値：Ｃ，５０．８２；Ｈ，４．２６；Ｎ，１３．６８。実測値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，４．３７；Ｎ，１３．２２。
Ｄ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-nitroisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
無水塩化メチレン（１５０ｍｌ）におけるＮ−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）−Ｌ−グルタミン（３．２ｇ、１０．５ミリモル）の撹拌懸濁混合液を、イソプロパノール／乾燥氷浴で−４０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．８２ｍｌ、１１．３ミリモル）を、さらにピリジン（０．９ｇ、１１．３ミリモル）を、冷却された混合液に滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１．１２、１１．５ミリモル）を添加し、混合物を−３０〜−４０℃で３時間撹拌した。この混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、水層を塩化メチレン（４０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン溶液を水（２×６０ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空中で除去し、固体残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）でスラリー化することによって、２．２ｇ（７５％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１-８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３及び３２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８-１．９８（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．７９，１７０．６９，１６５．９３，１４３．３３，１３７．４０，１３４．６８，１３０．１５，１２９．６０，１２７．０２，５１．８２，４８．４３，３１．１６，２２．２３；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），３．６７分（１００％）；Ｃ13Ｈ11Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，３．８３；Ｎ，１４．５３。実測値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，３．７０；Ｎ，１４．１０。
Ｅ．（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[(S)-3-(1-Oxo-4-aminoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6 dione]
メタノール（６００ｍｌ）における（Ｓ）−３−（１−オキソ−４−ニトロイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．５リモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、５時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトで瀘過し、濾液を真空中で濃縮した。この固体を３０分間、熱酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、乾燥することによって、０．４６ｇ（５１％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２３５．５〜２３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１及び１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び２８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２-２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４-２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３４-２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６-１．９９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７２．８５，１７１．１９，１６８．８４，１４３．５８，１３２．２２，１２８．７９，１２５．５６，１１６．３７，１１０．３９，５１．４８，４５．４９，３１．２０，２２．７４；ＨＰＬＣ，ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)，３．９×１５０ｍｍ，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１０／９０ ＣＨ3ＣＮ／０．１％Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），０．９６分（１００％）；キラル分析(Chiral Analysis)，ダイセル キラル パック エーディー(Daicel Chiral Pak AD)，４０／６０ ヘキサン／ＩＰＡ，６．６０分（９９．４２％）；Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，５．０５；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１５．８４。
実施例１７
3−(4−アミノ−１−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルピペリジン−2，6−ジオン[3-(4-Amino-1-oxoisoindolin-2yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione]
Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(N-Benzyloxycarbonyl-3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione)
テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）におけるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−メチル−イソグルタミン(N-benzyloxycarbonyl-α-methyl-isoglutamine)（１１．３ｇ、３８．５ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール(1,1'-carbonyldiimidazole)（６．８４ｇ、４２．２ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）の撹拌混合物を１９時間、窒素下で環流させながら加熱した。この反応混合物を真空中で油状になるまで濃縮した。油を、１時間、水（５０ｍｌ）中でスラリー化した後、瀘過し、水で洗浄し、風乾することによって、７．１５ｇの白色固体を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２：８ 酢酸エチル：塩化メチレン）によって精製することによって、６．７ｇ（６３％）の生成物を白色固体として得た：融点 １５１〜１５２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．８２-２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３３-２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７４．４，１７２．４，１５４．８，１３６．９，１２８．３，１２７．８，１２７．７，６５．３，５４．６，２９．２，２９．０，２２．１８；ＨＰＬＣ：ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，３．９×１５０ｍｍ，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），６．６分（１００％）。Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ4に関する分析計算 理論値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．１４。実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．１０。
Ｂ．３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン(3-Amino-3-methylpiperidine-2,6-dione)
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン（３．０ｇ、１０．９ミリモル）を緩やかに加熱しながらエタノール（２７０ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（７ｍｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を添加した。この混合物を、３時間、５０ｐｓｉの水素下で中で水素化した。次に、この混合物に水（６５ｍｌ）を添加して、生成物を溶解した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトパッドを水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、固体残渣を得た。この固体をエタノール（５０ｍｌ）中で３０分間スラリー化した。このスラリーを瀘過することにより、３．６５ｇ（９４％）の生成物を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，３Ｈ），２．８７-２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５-２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ１８(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，１５／８５ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．０７分，１００％）。
Ｃ．３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）におけるα−アミノ−α−メチルグルタルイミド塩酸塩（２．５ｇ、１４．０ミリモル）及びメチル２−ブロモメチル−３−ニトロベンゾエート(methyl 2-bromomethyl-3-nitro benzoate)（３．８７ｇ、１４ミリモル）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３．１４ｇ、３０．８ミリモル）を窒素下で添加した。この混合物を、６時間、窒素下で環流させながら加熱した。この混合物を冷却した後、真空中で濃縮した。固体残渣を、３０分間、水（５０ｍｌ）及び塩化メチレン中でスラリー化した。このスラリーを濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、乾燥（６０℃、＜１ｍｍ）した。メタノール（８０ｍｌ）による再結晶化により、０．６３ｇ（１５％）の生成物をわずかに灰色がかった白色の固体として得た：融点 １９５〜１９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９-８．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３-８．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６-７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２-５．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４及び３４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７-２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０-１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４（Ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．１，１７２．３，１６５．０，１４３．２，１３７．４，１３５．２，１３０．１，１２９．３，１２６．９，５７．６，４８．７，２８．９，２７．７，２０．６；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ18(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），４．５４分，９９．６％）；Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ5に関する分析計算 理論値；Ｃ，５５．４５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８６。実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．４８；Ｎ，１３．５４。
Ｄ．３−メチル−３−（４−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン[3-Methyl-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)piperidine-2,6-dione]
３−メチル−３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．０ｇ、３．３ミリモル）を緩やかにかしながらメタノール（５００ｍｌ）中に溶解した後、室温まで冷却した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を窒素下で添加した。この混合物を４時間、５０ｐｓｉの水素でパール−シェーカー装置(Parr-Shaker apparatus)で水素化した。この混合物をセライトパッドで瀘過し、このセライトパッドメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液をわずかに灰色がかった白色の固体になるまで真空中で濃縮した。この固体を３０分間、塩化メチレン（２０ｍｌ）中でスラリー化した。このスラリーを瀘過し、固体を乾燥した（６０℃、＜１ｍｍ）。この固体をメタノールで再結晶化する（３回、１００ｍｌ／回）ことによって、０．１２ｇ（１３．３％）の生成物を白色固体として得た：融点 ２８９〜２９２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３-６．７６（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．７１-２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９-１．８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１７３．７，１７２．５，１６８．０，１４３．５，１３２．９，１２８．８，１２５．６，１１６．１，１０９．９，５７．０，４６．２，２９．０，２７．８，２０．８；ＨＰＬＣ（ウォーターズ ノバ−パック／Ｃ18(Waters Nova-Pak/C18)カラム，４ミクロン，１ｍｌ／分，２４０ｎｍ，２０／８０ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ3ＰＯ4（ａｑ），１．５分，９９．６％）；Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3に関する分析計算 理論値；Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１５．３８。実測値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１５．２５。
実施例１８
各々５０ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例１９
各々１００ｍｇの１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２０
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２１
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0(elongated)gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
実施例２３
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
Figure 0004065567
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
実施例２４
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２５
各々１００ｍｇのの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラクロロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２６
各々７５ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。活性成分１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２７
各々１０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例２８
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
実施例３０
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
Figure 0004065567
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。
実施例３１
各々５０ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例３２
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
すべての固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、活性成分、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分を混合する。デンプンのもう半分を４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を１００ｍｌの熱水に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、混合物を造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状の約６ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例３３
各々７５ｍｇの２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミドを含む咀嚼用錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
すべての固形成分をまず０．２５ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す(force)。次に、マンニトール及びラクトースを混合し、ゼラチン溶液を加えながら造粒して、２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、５０℃で乾燥し、１．７ｍｍメッシュ幅の篩に再度強制的に通す。２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４−アミノフタルイミド、グリシン及びサッカリンを注意深く混合し、マンニトール、ラクトース造粒物、ステアリン酸及びタルクを添加し、すべてをよく混合し、圧縮して、両サイドが凹面状で上部側に破断溝を有するの約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例３４
各々１０ｍｇの２−（２，６−ジオキソエチルピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンフタルイミドを含む錠剤は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
固形成分をまず０．６ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通す。次に、活性イミド成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びデンプンの半分をよく混合する。デンプンのもう半分を６５ｍｌの水に懸濁し、この懸濁液を２６０ｍｌの水におけるポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたペーストを粉末状物質に加え、必要であれば水を加えて、すべてを混合、造粒する。造粒物を３５℃で一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ幅の篩に強制的に通し、圧縮して、両サイドが凹面状であり、上部側に破断ノッチを有する約１０ｍｍ直径の錠剤を形成する。
実施例３５
各々１００ｍｇの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを含むゼラチン乾燥充填カプセル(gelatin dry-filled capsule)は以下のようにして調製できる：
Figure 0004065567
ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍメッシュ幅の篩に通して１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン中に篩入れ、これらの２成分を１０分間よく混合する。次に、微結晶性セルロースを０．９ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、すべてを再度１０分間よく混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０．８ｍｍメッシュ幅の篩を通して加え、さらに３分間混合した後、混合物をサイズ０の（伸長された）ゼラチン乾燥充填カプセル[size 0（elongated）gelatin dry-fill capsule]中にそれぞれ１４０ｍｇずつ導入した。
実施例３６
０．２％注射ないし輸液用溶液は、例えば、以下のように調製できる：
Figure 0004065567
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−メチルピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリンを１０００ｍｌの水に溶解し、ミクロフィルターで瀘過する。緩衝溶液を添加して、全量を水で２５００ｍｌとする。単位服用量形態(dosage unit form)を調製するために、１．０または２．５ｍｌ毎の分量をガラス製アンプル中に入れる（それぞれ、２．０または５．０ｍｇのイミドを含有する）。

Claims (12)

  1. 下記式の化合物：
    Figure 0004065567
    ただし、Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣＨ2であり；
    （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれは、相互に独立して、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシでありまたは
    （ｉｉ） Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
    Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ6は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
    または該化合物の塩。
  2. 下記式の化合物：
    Figure 0004065567
    ただし、Ｘ及びＹはいずれもＣ＝Ｏであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
    Ｒ5は水素または１〜８炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ6は１〜８炭素原子のアルキルであり；
    または該化合物の塩。
  3. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のそれぞれが、相互に独立して、１〜４炭素原子のアルキル、または１〜４炭素原子のアルコキシであり、およびＲ6が、メチル、エチルまたはプロピルである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一が−ＮＨ2であり、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りが水素であり、およびＲ6がメチル、エチル、またはプロピルである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
  5. 下記式の化合物：
    Figure 0004065567
    ただし、Ｘ及びＹはいずれもＣ＝Ｏであり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨＲ5でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり；
    Ｒ5は１〜８炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ6は水素であり；
    または該化合物の塩。
  6. 下記式の化合物：
    Figure 0004065567
    ただし、Ｘ及びＹの一方はＣ＝ＯでありかつＸ及びＹの他方はＣＨ2であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の一は−ＮＨ2でありかつＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の残りは水素であり、Ｒ6が水素でまたは１〜８炭素原子のアルキルであり；または該化合物の塩。
  7. １−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリンである請求の範囲第１項または６項に記載の化合物。
  8. １−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメチルイソインドリン、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラメトキシイソインドリン、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−エチルピペリジン−２，６−ジオン、または３−（１−オキソ−４−アミノイソインドリン−１−イル）−３−プロピルピペリジン−２，６−ジオンである、請求の範囲第１項、２項、５項または６項に記載の化合物。
  9. Ｒ6が水素である、請求の範囲第６項に記載の化合物。
  10. Ｒ4は−ＮＨ2である、請求の範囲第６項に記載の化合物。
  11. Ｒ4は−ＮＨ2であり、Ｒ6が水素である請求の範囲第６項に記載の化合物。
  12. 請求の範囲第１項〜１１項のいずれかに記載の光学異性体。
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Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
DE69717831T3 (de) * 1996-07-24 2018-08-30 Celgene Corp. Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
PT1308444E (pt) * 1997-11-18 2006-08-31 Celgene Corp 2-( 2,6-dioxo-3-fluoropiperidina-3-il )- isoindolinas e a sua utilizacao para reduzir os niveis de tnf
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
CZ299253B6 (cs) * 1998-03-16 2008-05-28 Celgene Corporation Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující
CZ20013338A3 (cs) 1999-03-18 2002-03-13 Celgene Corporation Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
ATE374609T1 (de) * 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
PL362979A1 (en) * 2000-12-11 2004-11-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions improved in solublity in water
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
WO2002068414A2 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 The Governement Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors
ATE428419T1 (de) * 2001-08-06 2009-05-15 Childrens Medical Center Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
CA2672000C (en) 2002-05-17 2011-11-29 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of lymphoma
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004037199A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
JP2006508950A (ja) * 2002-10-31 2006-03-16 セルジーン・コーポレーション 黄斑変性の治療用組成物
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
SG133603A1 (en) 2003-09-17 2007-07-30 Us Gov Health & Human Serv Thalidomide analogs as tnf-alpha modulators
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
BRPI0509019A (pt) 2004-03-22 2007-08-07 Celgene Corp métodos para tratar, prevenir ou controlar um distúrbio ou doença de pele, para tratar, prevenir ou controlar ceratose senil e para tratar ou controlar ceratose, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária individual, e, kit
CA2565447A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-01 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
ES2438725T3 (es) * 2004-09-03 2014-01-20 Celgene Corporation Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas
CA2612612C (en) 2005-06-30 2014-03-11 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
EP1919500A2 (en) 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
MX2008002765A (es) 2005-08-31 2008-04-07 Celgene Corp Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos.
US8715677B2 (en) 2005-09-01 2014-05-06 Celgene Corporation Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
JP2009521931A (ja) 2005-12-29 2009-06-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、及び該組成物の使用方法
US8426355B2 (en) 2006-03-15 2013-04-23 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using NF-κB activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
CA2660806C (en) * 2006-08-30 2015-06-16 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
MX2009003038A (es) * 2006-09-26 2009-04-15 Celgene Corp Derivados de quinazolinona 5-sustituidos como agentes antitumorales.
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
CA2665369C (en) 2006-10-06 2023-01-10 Anthrogenesis Corporation Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same
CA2704710C (en) 2007-09-26 2016-02-02 Celgene Corporation 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
CA2700617C (en) 2007-09-28 2018-11-06 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20090232776A1 (en) * 2007-11-08 2009-09-17 Moutouh-De Parseval Laure A Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
CA2710196A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
CA2717326C (en) * 2008-03-11 2018-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
CN101531653B (zh) * 2008-03-13 2014-07-09 峡江和美药业有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
HRP20151366T1 (hr) 2008-10-29 2016-01-15 Celgene Corporation Spojevi izoindolina za uporabu u lijeäśenju karcinoma
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
EA201391720A1 (ru) * 2008-11-14 2014-04-30 Консерт Фармасьютикалс Инк. Замещенные диоксопиперидинилфталимидные производные
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
CA2756594C (en) 2009-03-25 2021-03-23 Anthrogenesis Corporation Treatment of viral infection using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
EP3351240B1 (en) 2009-05-19 2019-04-10 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
US20120184746A1 (en) 2009-09-03 2012-07-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
PH12012501237A1 (en) 2009-12-22 2012-11-26 Celgene Corp (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutic uses
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
RS56232B1 (sr) 2010-02-11 2017-11-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kompozicije koje ih obuhvataju i postupci njihove primene
MX341050B (es) 2010-04-07 2016-08-05 Celgene Corp * Metodos para tratar infeccion viral respiratoria.
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
UA113512C2 (xx) 2011-03-11 2017-02-10 Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і її фармацевтична композиція та застосування
US9090585B2 (en) 2011-03-28 2015-07-28 Deuterx, Llc 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2012145309A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
EP2702410A2 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
ES2803524T3 (es) 2011-09-14 2021-01-27 Amgen Europe Gmbh Formulaciones de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
RS67339B1 (sr) 2011-12-27 2025-11-28 Amgen Europe Gmbh Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona
US9085551B2 (en) * 2012-02-21 2015-07-21 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
KR20150029678A (ko) 2012-06-06 2015-03-18 바이오노르 이뮤노 에이에스 백신
MX358517B (es) 2012-06-29 2018-08-24 Celgene Corp Métodos para determinar eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon.
ES2885769T3 (es) 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
US9643950B2 (en) 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CA2907397C (en) 2013-03-15 2022-11-22 Anthrogenesis Corporation Modified t lymphocytes
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
WO2014172429A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN107188884A (zh) * 2013-10-29 2017-09-22 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
KR20160092018A (ko) 2013-12-03 2016-08-03 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 및 면역조절 약물의 조합
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
MX387318B (es) * 2014-04-14 2025-03-18 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis basados en imida y métodos de uso asociados.
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
CN105348257A (zh) * 2014-08-20 2016-02-24 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
EP3925609B1 (en) 2014-08-22 2025-07-30 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
ES2812877T3 (es) * 2014-10-30 2021-03-18 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado de isoindolina, producto intermedio, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
US10507204B2 (en) 2014-12-19 2019-12-17 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
WO2016097025A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA2974367A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the androgen receptor
JP6629885B2 (ja) * 2015-05-22 2020-01-15 バイオセリックス， インコーポレイテッド タンパク質を標的とする化合物、その組成物、方法、および使用
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017109041A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
CA3038979A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3535265A4 (en) 2016-11-01 2020-07-08 Arvinas, Inc. PROTACS TARGETING ON TAU PROTEIN AND RELATED METHODS FOR USE
RS64976B1 (sr) 2016-12-01 2024-01-31 Arvinas Operations Inc Derivati tetrahidronaftalena i tetrahidroizohinolina kao degradatori estrogenih receptora
JP2019536460A (ja) 2016-12-03 2019-12-19 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃａｒ−ｔ細胞の調節方法
AU2017376704B2 (en) 2016-12-16 2021-08-05 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Composition, application thereof and treatment method
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP7679173B2 (ja) 2016-12-23 2025-05-19 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
CA3050309A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20200000776A1 (en) 2017-02-13 2020-01-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
US20200078404A1 (en) 2017-05-01 2020-03-12 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
WO2019089969A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
JP2021506260A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ｃｃｔ５結合分子およびその使用方法
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
EP3743066A4 (en) 2018-01-26 2021-09-08 Yale University IMIDE-BASED PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHODS OF USE
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
JP7720698B2 (ja) 2018-04-04 2025-08-08 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法
WO2019199132A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
JP7585043B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-18 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドを含む医薬組成物
JP7297053B2 (ja) 2018-08-20 2023-06-23 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解
US12263190B2 (en) 2018-11-08 2025-04-01 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and T cell modulation
CN113271963A (zh) 2018-11-16 2021-08-17 朱诺治疗学股份有限公司 给予工程化t细胞以治疗b细胞恶性肿瘤的方法
BR112021010354A2 (pt) 2018-11-30 2021-11-03 Juno Therapeutics Inc Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva
WO2020118098A1 (en) * 2018-12-05 2020-06-11 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
KR20220054347A (ko) 2019-08-26 2022-05-02 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 유도체로 유방암을 치료하는 방법
JP2022549222A (ja) 2019-09-23 2022-11-24 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド アンドロゲン受容体分解活性を有する新規尿素およびその使用
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
CA3154386A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Michael Berlin Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
JP7629459B2 (ja) 2019-11-19 2025-02-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
JP2023507590A (ja) * 2019-12-17 2023-02-24 オリオニス バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド タンパク質の動員および／または分解を調節する化合物
CR20220353A (es) 2019-12-19 2022-10-20 Arvinas Operations Inc Compuestos y métodos para la degradación dirigida del receptor de andrógenos
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
CN115996918A (zh) 2020-05-09 2023-04-21 阿尔维纳斯运营股份有限公司 制造双官能团化合物的方法、双官能团化合物的超纯形式以及包括所述双官能团化合物的剂型
US12180193B2 (en) 2020-08-28 2024-12-31 Arvinas Operations, Inc. Accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
JP2023541434A (ja) 2020-09-14 2023-10-02 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド エストロゲン受容体の標的化分解のための化合物の結晶性形態
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
IL307343A (en) 2021-04-06 2023-11-01 Bristol Myers Squibb Co Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds
AU2022259683A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
EP4456875B1 (en) 2021-12-31 2025-10-15 a Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
EP4543923A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
KR20250151412A (ko) 2023-01-26 2025-10-21 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레블론계 kras 분해 단백질 및 이와 관련된 용도
WO2025122895A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE69717831T3 (de) * 1996-07-24 2018-08-30 Celgene Corp. Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels

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Publication number Publication date
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
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