JP3572096B2 - 2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライドの製造方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明はフッ化カリウムとの反応により対応する環塩素化ベンゾトリフルオライドから2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライドの製造方法、フリーデルクラフツ触媒系列の塩化物の存在下で対応するベンゾトリフルオライド(I)からのポリハロゲン化ベンゾトリクロライド(II)の製造方法、部分加水分解によるベンゾトリクロライド(II)からのポリハロゲン化ベンゾイルクロライド(III)の製造方法、および新規トリハロゲノベンゾトリクロライド(II)および−ベンゾイルクロライド(III)(最後の事例は:Y=水素)に関する。
【0002】
【化5】
【0003】
【発明の背景】
ポリハロゲン化ベンゾイルハライドは高度に活性な医薬(抗感染性薬剤)の製造に用いることができる抗菌活性化合物製造のための有用な中間体である;ドイツ特許出願公開第3420770号および欧州特許出願公開第417669号明細書を参照せよ。
【0004】
ドイツ特許出願公開第3420796号明細書によると2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルフルオライドは2,3,4,5−テトラクロロベンゾイルフルオライドからフッ化カリウムとの反応により得られる;しかし収量は10%に過ぎない。
【0005】
ドイツ特許出願公開第3420796号明細書によると2,4,5−トリフルオロ−3−クロロベンゾイルクロライドは2,4,5−トリフルオロ安息香酸の塩素による塩素化および生ずる2,4,5−トリフルオロ−3−クロロ安息香酸の塩化チオニルとの反応によって得られる。
【0006】
J,Org,Chem,USSR27(1991)525〜532から芳香環上のCF3基は塩化アルミニュウムとの反応でCCl3基に変換出来ることが知られている。
【0007】
【発明の構成】
ベンゾトリフルオライド(I)から出発して、ベンゾトリクロライド(II)を経由し、高収率でベンゾイルクロライド(III)に至る優美なルートが今や見出された。
【0008】
出発物質として用いられるベンゾトリフルオライド(I)は対応するトリ/テトラクロロベンゾトリフルオライドからフッ化カリウムによる塩素/フッ素交換によって調製される。
【0009】
使用するフッ化カリウムの量は交換すべき塩素原子の数によって決まる。塩素当量当たり少なくともKF1モル、しかし一般には、1.1〜1.5モル用いられる。最高2モルのKF/塩素当量が用いられる;これ以上のKF量はフッ素化の程度には実質的に影響はなくこの方法は不経済である。
【0010】
核フッ素化に使用できる溶媒はフッ素化反応で既知の不活性溶媒例えばジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォキサイド、N−メチルピロリドン、ジエチルスルフォンなどである。しかしテトラメチレンスルフォン(スルフォラン)が特に好ましい。
【0011】
反応温度は160乃至260℃で所望フッ素化度によって決まる。核にフッ素および塩素をもつ生成物は低温でも見出せるが、非常の高比率の既知の2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライドは高温で形成される。
【0012】
本発明は、特に、次式
【0013】
【化6】
【0014】
(式中、ここでZ1、Z2、Z3は互いに独立してフッ素あるいは塩素を表わ
す)
の化合物を随意テトラフェニルフォスフォニウムあるいはメチルトリフェニルフォスフォニウムハライド、好ましくはフルオライド、クロライドあるいはブロマイドの存在下でフッ化カリウムと反応させることによる、次式
【0015】
【化7】
【0016】
の2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライド製造方法に関する。
【0017】
上記トリ−/テトラクロロベンゾトリフルオライドは、例えば4−クロロベンゾトリフルオライドの塩素化で簡単に且つ高収率で得られるが、対照的にベンゾイルクロライドあるいは4−クロロベンゾイルクロライドの塩素化は多数の副生物を生じて収率を下げる。
【0018】
かくして、本発明は式(I)の化合物のフリーデルクラフツ触媒系列の塩素化物との反応により得られる式(II)の化合物の製造方法に関する。この型の適当な塩化物は無水物で例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化ケイ素、五塩化アンチモンおよび三塩化ホウ素を含む。フリーデルクラフツ触媒の量は広範囲に変動する。しかし一方で出発物質の完全反応を望み、他方で塩化物の浪費を避けるためには、原則としてベンゾトリフルオライド(I)の1モル当たり塩化物1乃至2、好ましくは1乃至1 . 5モルが使用される。
【0019】
反応は好ましくはその反応条件下不活性な有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で、メチレンクロライド、四塩化炭素、クロロフォルムもしくは1,2−ジクロロエタンまたはジブロモメタンもしくはブロモフォルムのごとき塩素化あるいは臭素化C1−C4−アルカン中で、あるいはアセチルクロライドもしくはブロマイドのごときアセチルハロゲン化物中で行なわれる。しかし本反応はまた、有機溶媒なしに行なうことも出来る。反応温度は0乃至150℃、好ましくは10乃至100℃である。
【0020】
本発明はさらに式(II)の化合物に関する。
【0021】
本発明はさらに塩化第2鉄の存在下で式(II)の化合物の水を用いた部分加水分解による式(III)化合物の製造方法に関する。水の量は一般に加水分解する化合物の1モル当たり0.9乃至1.05モルで、完全反応を確保し、過剰の加水分解を避けるために好ましくは当モルの水を用いる。塩化第2鉄は加水分解する化合物をベースに好ましくは0.1乃至10重量%特に1乃至3重量%用いる。反応は溶剤の存在下あるいは非存在下に行なわれる。適当な溶剤は適当な沸点をもつ例えばクロロベンゼンのごとき不活性な有機溶剤である。
【0022】
反応温度は80乃至140℃である。
【0023】
本発明はさらに式(III)の化合物、ここでYは水素を表わす、に関する。本発明はさらに上述の製造方法の組み合わせによる式(I)の化合物からの式(III)の化合物の製造方法に関する。この方法には化合物(I)の加水分解に比べ対応する安息香酸を与えること、引きつずきベンゾイルクロライドを生成し、大量の含フッ素硫酸の生成が回避されるという利点がある。本発明による方法の最初の段階で得られるフッ化アルミニウムは不溶性で、そのままの形で直接埋め立て処分される。
【0024】
本発明による化合物(I)および(II)は医薬品および食品添加物用活性化合物の製造に適している。例えば、8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリン−カルボン酸は3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド(化合物(III);X=塩素、Y=水素)から次の多段階工程で得られる:
3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイルクロライドのマロン酸ジエチルとの反応で(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−マロン酸ジエチルを生じ、部分加水分解と脱炭酸をへて(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−酢酸エチルに至る、これはオルソぎ酸エチル/無水酢酸と反応して2−(3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾイル)−3−エトキシ−アクリル酸エチルを生じ、さらにシクロプロピルアミンとの反応で2−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチルをもたらす。この化合物は炭酸カリウム/ジメチルフォルムアミドで閉環して8−クロロ−1−シクロプロプル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルを生じ、その後加水分解して最終的に対応するカルボン酸に至る。記述した一連の反応は次の反応式で表わすことができる:
第一段階
【0025】
【化8】
【0026】
第二段階
【0027】
【化9】
【0028】
第三段階
【0029】
【化10】
【0030】
第四段階
【0031】
【化11】
【0032】
第五段階
【0033】
【化12】
【0034】
第六段階
【0035】
【化13】
【0036】
第六段階で得られるキノロンカルボン酸は次式
【0037】
【化14】
【0038】
(式中、
R1は、素、直鎖あるいは分岐C1−C3−アルキルあるいはシクロプロピルを表わし、
R2は、水素あるいはメチルを表わし、
R3は、水素、水酸基、−NR6R7、ヒドロキシメチルあるいは−CH2NR6R7を表わし、
R4は、水素、メチルあるいは−CH=CH−CO2R1、−CH2−CH2−CO2R1、−CH2−CO−CH3あるいは−CH2−CH2−CN構造をもつラジカルを表し、
R5は、水素あるいはメチルを表わし、
R6は、、水素、随意水酸基置換C1−C3−アルキル、アルコキシ部分あるいはC1−C3アシルに1乃至4C原子を有するアルコキシ−カルボニルを表わし、
R7は、水素あるいはメチルを表わし
R′は、メチルあるいはエチルを表わし、そして
Bは−CH2−、−O−あるいは単結合を表わす)
の化合物Z−Hとの反応により、次式
【0039】
【化15】
【0040】
のキノロンカルボン酸誘導体に転換できる。
【0041】
これらの化合物は優れた抗細菌作用をもつ活性化合物である。
【0042】
【実施例】
A.出発化合物の製造
2 , 3 , 4−トリクロロ−ベンゾトリフルオライド
a) フッ化水素2900mlを最初に0−10℃でV4A オートクレーブに充填し、それから四塩化チタン40mlおよび1,2,3−トリクロロベンゼン900gと四塩化炭素2400mlの混合物を計量して仕込んだ。オートクレーブを閉じたのち自圧下(終点近くで122バール)で15時間140℃に加熱した。室温に冷却したのち、混合物を徐々に水に投入した。残存するフッ化水素をその後留去し、反応混合物を水洗、乾燥して蒸留した。2,3,4−トリクロロベンゾトリフルオライド975gを得た(沸点96〜99℃/18mb,n20 D=1.5040)。
【0043】
3−クロロ−2 , 4−ジフルオロベンゾトリフルオライド
フッ化カリウム3700gを最初に断湿した撹はん機付き装置中のテトラメチレンスルフォン10000mlに入れ、次いでテトラメチレンスルフォン500mlを16ミリバールの圧力下で留去し、その後2,3,4−トリクロロベンゾトリフルオライド3965gを仕込み混合物を230℃まで加熱した。生成物を還流ディバイダー付きカラムを通して分留した。3時間後若干真空をかけ、混合物をテトラメチレンスルフォンの沸点迄初期蒸留に付した。粗留出物(3390g)を精密蒸留にかけた。初留396gは主として2,3,4−トリフルオロ−ベンゾトリフルオライド(沸点92〜142℃)からなり;主留(3 , 051g)は沸点142〜143℃で97.6%まで3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾトリフルオライドからなっていた。
【0044】
2 , 3 , 4 , 5−テトラクロロベンゾトリフルオライド
4−クロロベンゾトリフルオライド1kgを分解塔へのガス出口のついた撹はん機付き装置に初めに仕込み、硫化鉄粉末15gを加えた。それから塩素を60℃で通した。温度を最終110℃に達する迄塩素の吸収速度に応じて高めた。終点はガスクロマトグラフィ分析で決めた。蒸留して塩素化度の低いベンゾトリフルオライドの初留部分に続いて沸点範囲112〜115℃/20mbの2,3,4,5−テトラクロロベンゾトリフルオライド894gを得た。
【0045】
2 , 3 , 4 , 5−テトラフルオロベンゾトリフルオライド
a) 2,3,4,5−テトラクロロベンゾトリフルオライド852g(3モル)、フッ化カリウム1044g(18モル)、クラウンエ−テル(18員環、6酸素原子)60gおよびテトラメチレンスルフォン2050mlの混合物を窒素気流中(5バール)15時間240℃で撹はんした。この間圧力は最高12バールに上昇した。揮発成分を常圧下内温180℃まで留去した。蒸留終点近くで真空をかけた;テトラメチレンスルフォンが留出するやいなや蒸留を中断した。粗留出物(495g)をカラムを通して再蒸留した;2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライド387gを得た。
【0046】
b) テトラメチレンスルフォン1440mlに溶かしたフッ化カリウム835g(14.4モル)を初めに撹はん機付きV4A製装置に仕込み,次いで溶剤を乾燥のために20mbの圧力のもと留去(100ml)する。それから2H−テトラクロロベンゾトリフルオライド852g(3モル)とテトラフェニルフォスフォニウムブロマイド42gを加えた。その後混合物を自圧(3.5バール)のもと18時間210℃に加熱した。反応が終ると圧力を徐々に開放し生成物を冷却機をへて冷却した受器にとった。最後に、残存する生成物を溶剤の沸点迄減圧(20mb迄)留去した。合計538gの留出物を得た、これはガスクロマトグラフィ分析によると2H−テトラフルオロベンゾトリフルオライド407g(収率62%)と5−クロロ−2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライド126g(収率17.9%)を含んでいた。
【0047】
c) 反応はb)の場合と同様に行なった、但し混合物を加熱する前窒素3バールをかけた、そして210℃での全圧が6バールとなるようにした。後処理して2H−テトラフルオロベンゾトリフルオライド400g(61.1%)および5−クロロ−2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライド170gを含有する粗留出物585gを得た。フッ素化ベンゾトリフルオライドの回収率は85,3%であった。
【0048】
d) フッ化カリウム812g(14モル)およびテトラメチレンスルフォン1400mlを撹はん機付きV4Aスチール製装置で20mbでの蒸留(留出物100ml)に付した。それからテトラフェニルフォスフォニウムブロマイド40gと2H−テトラクロロベンゾトリフルオライド795g(2.8モル)と5−クロロ−2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライド170g(0.78モル)の混合物を加え、混合物を自圧(最高圧力3.4バール)のもと210℃で18時間撹はんした。蒸留して粗留出物747gを得た、これを回転式エバポレーターで再蒸留した。2H−テトラフルオロベンゾトリフルオライド396gと5−クロロ−2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライド318gを得た。単離収率は90.5%であった。
【0049】
e) 反応b)を繰り返した、同一量の原料を210℃の代わりに200℃で24時間(18時間の代わり)かき混ぜた。蒸留して2H−テトラフルオロベンゾトリフルオライド353g(54%)と5−クロロ−2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライド239g(34%)を含有する粗留出物596gを得た。回収率は88%であった。
【0050】
3−クロロ−2 , 4−ジフルオロベンゾトリフルオライド
フッ化カリウム800gとテトラメチレンスルフォン2500mlを初めに撹はん機付き装置に入れ、混合物を15mbの圧力のもと溶剤が約200ml留出する迄蒸留にかけた。2,3,4−トリクロロベンゾトリフルオライド1100gを150℃で仕込み混合物を断湿下220℃に加熱した。生成物を還流ヂバイダー付きカラムを通して分留した;混合物をこの温度に合計12時間保持した。芳香族フッ素化合物をその後減圧下に留去した。反応混合物を再蒸留して2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライドからなる初留分をカットしたのち沸点範囲37〜40℃/16mbの3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾトリフルオライド652gを得た。
【0051】
2 , 3 , 4−トリフルオロベンゾトリフルオライド
HC4オートクレーブにフッ化カリウム928gとN−メチルピロリドン3200mlを充填し混合物を乾燥のため真空で初期蒸留した。その後3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾトリフルオライド1732gを断湿下加え、窒素を5バ−ル迄圧入し、混合物を10時間270℃で撹はんしながら加熱した。冷後混合物を取り出しN−メチルピロリドンの沸点迄緩やかな真空のもと蒸留した。粗留出物を精密蒸留して2,3,4−トリフルオロベンゾトリフルオライド439g、沸点、104〜105℃、と再びフッ素化に使用出来る未反応出発原料881gを得た。
【0052】
B.本発明による製造方法/化合物
2 , 3 , 4 , 5−テトラフルオロベンゾトリクロライド
塩化アルミニウム(無水)85g(0.64ml)を初めに塩化メチレン500ml中に仕込み、2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライド109g(0.5ml)を室温で撹はんしながら滴下した。混合物をその後40℃で1時間かき混ぜ、ほう冷後600gの氷の上に注いだ。有機層を分離、水層はエ−テル抽出して、両層を合せて水洗し無水硫酸マグネシウム上乾燥させた。濃縮後残さを蒸留し、生成物108.3g(理論の81%)を得た;沸点:89〜90℃/22mb。
【0053】
2 , 3 , 4 , 5−テトラフルオロベンゾイルクロライド
2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリクロライド802gを初めに撹はん機付き装置に入れ、FeCl38gを加えた。水を徐々に120℃で出発物質の表面下に計量して入れた(水合計54g)。塩化水素が直ちに激しく発生した。塩化水素は冷却器をへて分解塔に送った。ガス発生が止むまで混合物の撹はんを続けた。その後生成物を蒸留した。2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロライド569g(理論の89.4%)、沸点:80〜82℃/18mb。
【0054】
2 , 3 , 4−トリフルオロ−ベンゾイルクロライド
2,3,4−トリフルオロ−ベンゾイルクロライド221gは上記処方に準じて2,3,4−トリフルオロベンゾトリクロライド312gから得た。
【0055】
3−クロロ−2 , 4−ジフルオロベンゾトリクロライド
3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾトリフルオライド216.5gを塩化メチレン440mlに溶かして撹はん機付き装置に仕込み、次いでAlCl3150gを少しずつ加えた。反応は僅かに発熱的であった。添加終了後混合物を2時間加熱還流し(42℃)、冷却後氷−水1lに注いだ。強力に充分かき混ぜた後混合物を吸引ろ過し、有機層を分離した。乾燥後塩化メチレン層を蒸留した。沸点範囲124−126℃/18mbの3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾトリクロライド231gを得た。
【0056】
3−クロロ−2 , 4−ジフルオロベンゾイルクロライド
3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾトリクロライド266gを最初FeCl 4gと共に撹はん機付き装置に仕込んだ。混合物を110℃に加熱し、水18gを徐々にキャピラリーを通して器底に入れた。発生する塩化水素は強力な冷却器を経て分解ユニットに通した。添加およびガス発生が止むと混合物を冷却し粗生成物を蒸留した。沸点範囲108〜110℃/22mb(n20 D:1.5362)の3−クロロ−2,4−ジフルオロベンゾイルクロライド195gが留出した。
【0057】
C.本発明による化合物の加工
C.1 a)(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)マロン酸ジエチル
マグネシウム3.9g(0.16ml)を最初エタノール8.6mlに入れ、四塩化炭素を加えて反応を始めた。マロン酸ジエチル23.1g(0.144モル)をエタノール16.3mlに溶かした溶液を内温50〜60℃で、この温度が保持できる様に滴下した。その後混合物を一時間60℃でかき混ぜた。次いで3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド31.3g(0.148モル)をトルエン16mlに溶かした溶液を−10〜−5℃で加え、混合物を0Cで一時間かき混ぜた後一夜放置した。反応混合物を氷−水に注ぎ、濃硫酸10mlで酸性とし、トルエンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗い、溶剤を真空で除いた。粗生成物:49.9g
b)(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)酢酸エチル
a)で得られた粗生成物49.9gを水60ml中パラトルエンスルフォン酸1.83gと共に加熱還流した。冷却した混合物を塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。粗収量:37.3g
c) 2−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−3−エトキシアクリル酸エチル
b)で得られた粗生成物37.3gをオルソぎ酸エチル33.4g(0.226モル)および無水酢酸37.2g(0.365モル)と150〜160℃で2時間加熱した。過剰の試剤は初め減圧で、それから高真空で浴温100℃迄加熱して除去した。粗収量:40.2g
d) 2−(3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−3−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
c)で得られた粗生成物40.2gをエタノール100mlに溶かし、氷浴で冷やしながらシクロプロピルアミン9.6g(0.168モル)を滴下した。反応混合物をその後室温で撹はんし、氷−水100ml添加した。沈殿した生成物を単離、水洗し、100℃で乾燥した。収量:30.8g((c)ベースで理論の63%)融点:101〜104℃
e) 8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチル
d)で得られた粗生成物15g(0.046モル)をジメチルフォルムアミド90mlに溶かし炭酸カリウム7.2g(0.052モル)と2時間140〜150℃で加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、生成物を単離、水洗し、100℃で乾燥した。収量:13.5g(理論の95%)融点:149〜153℃
f) 8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
【0058】
【化16】
【0059】
e)で得られたエステル13.5g(0.044モル)を酢酸52ml、水52mlおよび濃硫酸5.2mlと混合し、4時間還流加熱した。冷却した混合物を氷−水に注ぎ、生成物を単離、充分水洗し、100℃で乾燥した。収量:11.6g(理論の94%)融点:192〜193℃
g) 7−(4−アミノ−1,3,3a,4,7,7aヘキサヒドロイソインドール2−イル)8−クロロ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
【0060】
【化17】
【0061】
8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸1.26g(4.5ミリモル)をジメチルスルフォキサイド45ml中4−アミノ−1,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロイソインドール0.75g(5.4ミリモル)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.01g(9ミリモル)と1時間100℃に加熱した。全ての揮発成分を高真空で除去し、残さをアセトニトリルで充分洗浄し、約100℃で乾燥した。収量:1.7g(理論の94%)融点:184〜186℃(分解)
C.2 a)(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)マロン酸ジエチル
マグネシウム屑3.6g(0.148モル)を最初エタノール8.1mlに入れた、四塩化炭素数滴添加して反応は始まった。その後マロン酸ジエチル21.8g(0.136モル)をエタノール15mlとトルエン58mlに溶かした溶液を内温を50〜60℃に保てる様に滴下した。その後混合物を1時間60℃でかき混ぜた。2,3,4−トリフルオロベンゾイルクロライド27.6g(0.15モル)をトルエン15.4mlに溶かした溶液を−10〜−5℃で滴下し、混合物を1時間0℃でかき混ぜ、1夜放置した。それを氷−水に注ぎ、濃硫酸9.7mlを加え、混合物をトルエン抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、溶剤を真空で除去した。粗収量:45.2g
b)(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)酢酸エチル
a)で得た粗生成物45.2gを水57mlに入れ、パラトルエンスルフォン酸1.66gと4.5時間還流加熱した。冷却した混合物を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。粗収量:33g
c)3−エトキシ−2−(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)アクリ
ル酸エチル
b)で得た生成物33gをオルソギ酸エチル31.5g(0.213モル)および無水酢酸31.5g(0.344モル)と2時間150〜160℃に加熱した。過剰の試剤を先ず減圧で、それから高真空下浴温100℃迄加熱して除去した。粗収量:34.5g
d)3−エチルアミノ−2−(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)ア
クリル酸エチル
c)で得た生成物9.06g(0.03モル)を最初0℃デエタノール60mlに加え、次いで70%エチルアミン水溶液2.12ml(0.033モル)を滴下した。それから混合物を室温で4時間かき混ぜ、水60mlを滴下し、沈殿した生成物を単離した。それを水洗し、約100℃で乾燥した。収量:5.0g(理論の55%)融点:106〜108℃
e)1−エチル−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチル
d)で得た生成物5.0g(0.017モル)をジメチルフォルムアミド30mlに炭酸カリウム2.6g(0.019モル)溶かしたものと100℃で4時間加熱した。冷却した混合物を氷−水に注ぎ、生成物を単離、水洗し、100℃で乾燥した。収率:3.6g(理論の77%)融点:164〜166℃
f)1−エチル−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸
e)で得た生成物3.5gを酢酸16ml、水16mlおよび濃硫酸1.6mlと混合して140℃で4時間加熱した。冷却した混合物を氷−水に注ぎ、沈殿した生成物を単離、水洗し、100℃で乾燥した。収率:3.0g(理論の99%)融点:237〜239℃
生成物f)はZ−Hと反応して対応するキノロンカルボン酸誘導体を与える。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【0062】
1.次式
【0063】
【化18】
【0064】
(式中、Z1、Z2およびZ3は各々独立してフッ素または塩素を表わす)
の化合物とフッ化カリウムを反応させることを特徴とする2,3,4,5−テトラフルオロベンゾトリフルオライドの製造方法。
【0065】
2.テトラフェニルフォスフォニウムあるいはメチルトリフェニルフォスフォニウムハライドの存在下に行なう上記1による方法。
【0066】
3.式(II)
【0067】
【化19】
【0068】
(式中、XはClまたはFを表わし、そしてYはHまたはFを表わす)
の化合物の製造方法であって、
次式(I)
【0069】
【化20】
【0070】
(式中、XおよびYは上記意味を有する)
の化合物と一連のフリーデルクラフツ触媒に由来する塩化物を反応させることを特徴とする製造方法。
【0071】
4.触媒が塩化アルミニウム、四塩化チタニウム、四塩化ケイ素、五塩化アンチモンおよび三塩化ホウ素からなる系列から選ばれる上記3による方法。
【0072】
5.上記3の式(II)の化合物。
【0073】
6.塩化第2鉄の存在下で上記3によるの化合物を部分加水分解することを特徴とする式(III)
【0074】
【化21】
【0075】
(式中、XとYは上記3に述べた意味を有する)
の化合物の製造方法。
【0076】
7.水0.9乃至1.05モルを加水分解すべき化合物(II)1にモル当たり使用する上記6による方法。
【0077】
8.加水分解すべき化合物(II)に基ずき、塩化第2鉄を0.1乃至10重量%使用する上記6による方法。
【0078】
9.次式の化合物
【0079】
【化22】
【0080】
(ここでXは塩素あるいはフッ素を表わす)。
【0081】
10.上記3による方法と上記6による方法を互いに組み合わせ、式(I)の化合物から式(III)の化合物を製造する方法。
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