JPS6136246A - ハロゲン化アロイル酢酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高度に活性な抗バクテリア性薬剤（ａｎｔｉｂ
ａｃｔｅｒｉａｌ　　ｍｅｄｉｅａｍｅｎｔｓ）を合成
する際に有用な中間体であるハロヶ°ン化されたアロイ
ル酢酸エステルの製造方法に関する。

式Ｉ Ｉ 式中、Ｒは炭素原子１〜６個を有するアルキルを表わし
、 Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表わし、 Ｘｌは水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わし
、 Ｘ２はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表わし
、そして Ｘｌは水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わす
、 のハロゲン化されたアロイル酢酸エステルは、下記式■
〔ここで、Ｘ％　Ｘ’　、Ｘ”及びＸ８は上記の意味を
有する〕のベンゾイルクロライｙを、無水塩化アルミニ
ウムの存在下において、下記式■のジクロロエチレンと
反応させて下記式■のアリールトリクロロエチルケトン
を生成させ、このものを塩化水素の離脱によって式■の
アリールジクロロビニルケトンに転化し、そして該ケト
ンをアルコレートで、次に水性酸で処理した際に得られ
ることが見出された。

本発明による方法は多くの利点を有している。

従って、ケトン■の精製を省略することができ、粗製の
生成物を、適当彦らば触媒量のトリフェニルホスフィン
の存在下において、或いは化学量論酌量のトリエチルア
ミンと共に加熱して、直接式Ｖに脱塩化水素することが
できる１次に式Ｖを高真空下で蒸留によって精製する。

６一 アロイル基においてハロゲン化されたアロイル酢酸エス
テルは、対応するノーログン化されたアロイルハライド
をマグネシウムエチレートの存在下においてマロン酸エ
ステルと反応させてアロイルマロン酸エステルを生成さ
せ、このものを加水分解し、そして脱カルデキシル化し
てアロイル酢酸エステルを生成させた際、アルコキシカ
ルボニル基が選択的に離脱されて得られることがすでに
明らかにされている［ＤＥ−Ｏ８（）’イツ国特許出願
公開明細書）第３．１４２．８５４号〕。

しかしながら、この方法は多くの欠点を有している。例
えばより広範な加水分解及び脱カルがキシル化によって
大なり少なり成る程度のアセトフェノンを生成する。

出発物質として２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾ
イルクロライドωを用いる場合、その反応過程は次の反
応式によって表わすことができるニア− アロイル酢酸エステル（４）は抗バクテリア性の広いス
ペクトルをもつ化学治療剤サイグロフロキサシン（ｅｉ
ｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）［ＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許
出願公開明細書）第へ１４２，８５４号〕を合成する際
に中間体として役立ち、このものは次の径路によって得
られる： ↓ピペラジノ 〇 ８一 式（Ｉ）において、Ｒは好ましくはメチルまたはエチル
を表わす。

本発明に従って使用し得る含フッ素及び塩素ベンゾイル
クロライド或いは対応するカルボン酸またはカルボン酸
フルオライドは、例えばＤＥ−Ｏ８（ドイツ国特許出願
公開明細書）第４１４２゜８５６号によシ公知である。

挙げ得る例は次のものである：２．４−ジクロロー５−
フルオロペ／ゾイルクロライド、２９４．５−）リフル
オロベンゾイルクロライド、２．５，４．５−ナト２フ
ルオロベンゾイルクロライド、２．４．５−トリクロロ
ベンゾイルクロライド、２．Ｓ、４．５−テトラクロロ
ベンゾイルクロライｙ及び２，４．５−）リフルオロ−
５−クロロベンゾイルクロライド。

ハロゲン化されたベンゾイルクロライド■とジクロロエ
タン■との反応による式■の化合物の生成は好ましくは
希釈剤中で行われる。使用可能な希釈剤は二硫化炭素及
び塩化メチレンである。

本反応は１０乃至４０℃間、好ましくは２０乃至３０℃
間の温度で行われる。この反応は好ましくは常圧下で行
われる。

本発明による方法を行う際に、カルボン酸クロライド■
の１モル当り無水塩化アルミニウム１モルを用いる。１
５〜１０％の過剰量が有利である。

ベンゾイルクロライド■１モル当シヅクロロエチレン■
１モルを必要とする＊（ｎ）１モル当シジクロロエチレ
ン１．５〜３モルを用いることが有利であることがわか
った。

脱塩化水素するために、アリールトリクロロエチルケト
ン■をトリフェニルホスフィンの触媒量（粗製の生成物
１００２当り約α１ｔ）と共に、ガスの発生が終了する
まで、８０〜１８０℃、好ましくは１２０〜１５０℃に
加熱する。次に混合物を高真空下で直接蒸留することが
でき、生成しｉ７！Ｊ−にジクロロビニルケトンＶが高
収率及び高純度で得られる。

またＨＣＩの離脱は溶媒、例えば塩化メチレンまたはト
ルエン中で第三級塩基、例えばトリエチルアミンの化学
量論的量を用いて行うことができる。

室温ですでに進行した反応が終了した際、混合物を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した後、
ビニルケトンＶを真空下で蒸留に′よって精製する。

アリールジクロロビニルケトン■とアルコレートとを反
応させるために、ナトリウム２グラム原子またはナトリ
ウムアルコレート２モルを無水ア／”’−＃、好−！：
ｔ、＜ｉｌチルアルコールマタハエチルアルコールに溶
解する１次に冷却しながらジクロロビニルケトン１モル
を導入する１発熱反応が終了した際、混合物を室温で更
に１時間攪拌し、アルコールを真空下で除去する。残渣
を塩化メチレンに採り入れ、この混合物を希硫酸と共に
振盪し、アロイル酢酸エステルを単離し、そして真空下
で蒸留によって精製する。

実施例　１ ２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチル 無水エタノール８０ゴ中のナトリウム４．６２の溶液に
、冷却しく氷／メタノール）且つ攪拌しながら、２゜２
−ジクロロビニル２．４−ジクロロ−５−フルオロフェ
ニルケトン２ａ８ｆ（１１モル）を０〜５℃で一部づつ
加えた０発熱反応が終了した際、混合物を室温で更に５
０分間攪拌し、溶媒を真空下でストリッピングし、残渣
を塩化メチレン１００−に採り入れた。混合物を２Ｎ硫
酸１００ゴと共に十分に振盪し、塩化メチレン溶液を分
液ロート中で分離し、水相を他の塩化メチレン各５０ゴ
で３回抽出した１合液した塩化メチレン溶液を飽和塩化
ナトリウム溶液１００ｄで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した１次に溶媒を真空下で留去した。褐色油状の残
渣は放置した際に結晶化した。高真空下で蒸留し、沸点
１２５〜１２６℃／［Ｌ１１Ｓミリバールの２．４−ジ
クロロ＝　１５− −５−フルオロベンゾイル酢酸エチル２２．３９を得た
。融点４４〜４５℃の無色の結晶。

出発物質として用いた２、２−ジクロロビニル２．４−
ジクロロ−５−フルオロフェニルケトンは次の如くして
得られた。

塩化メチレン５０ロゴ中の無水塩化アルミニウム８４ｔ
の懸濁液に、氷で冷却し且つ攪拌しながら、順次２．４
−’）クロロ−５−フルオロベンゾイルクロライド１５
４５ｆ（（Ｌ６モル）及び１．１−ジクロロエチレン９
７ｔ（１モル）ヲ滴下シ、この間、温度は５０℃を越え
るべきでない、混合物を室温で３時間攪拌し、氷約６０
０２及び濃塩酸６０ｍ１の混合物上に注ぎ、有機相を分
離し、次に水相を塩化メチレン１００−で３回抽出した
。

塩化メチレン溶液を水１００−で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空下で留去した。

ｆｉｉ（２１ａｓ　ｔ　）ヲト！Ｊフェニルホスフィン
α３４ｆと共に、ＨＣｌの最初のはげしい発生が終了す
るまで（約５７４時間）、１５０〜１４０℃に加熱した
。高真空下で蒸留し、沸点１２１〜１２５℃／　ＣＬ　
１　ｓミリバール、融点６４〜６５℃の２．２−　ジク
ロロビニル２゜４−ジクロロ−５−フルオロフェニルケ
トン１６７．１　ｔ　（９＆　４％）を得た。

実施例　２ ２．４−ジクロロ−５−フルオロペンソイル酢酸メチル 無水メタノール１００ｆｎｔ中のナトリウム９．２　ｆ
の溶液に、冷却しく氷／ＣＨ，ＯＨ）且つ攪拌しながら
、２＊２−ジクロロビニル２．４−ジクロロ−５−フル
オロフェニルケトンｓ　７．６　ｔ　（α２モル）を０
〜１０℃で一部づつ加えた。この橙−褐色の懸濁液を室
温で４０分間攪拌し、次に溶媒を真空下で留去しに０残
渣を塩化メチレン約２０〇−及び２Ｎ１４１ｉ１００Ｔ
ｎｌに採シ入れ、この混合物を十分に振盪し、相を分離
し、次に硫酸溶液を塩化メチレン各８０−で６回抽出し
た１合液したＣＨＩＣｌ、溶液を飽和塩化す）　ＩＪウ
ム溶液５０−で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、塩化
メチレンを真空下でストリッピングした。融点７８〜８
５℃の褐色固体生成物５５９が得られた。高真空下で蒸
留し、沸点１５４〜ｂ １１７ミリバールの２゜４−ジクロロ−５−フルオロベ
ンゾイル酢酸メチル４８ｆ（９（Ｌ６％）を得た。無色
の結晶は７７〜７９℃の融点を有していり、（蒸留残渣
：１部品出する暗褐色油４．１Ｆ）。

この粗製の生成物を軽ベトロール／トンシル（Ｔｏｎｒ
ｉｌ）から再結晶させて精製することができた。

実施例　５ ２．４ｓ５−）リクロローペンゾイル酢酸エチル 無水エタノール６５−中のナトリウム＆８５ｒの溶液に
、冷却しく氷／メタノール）且つ攪拌しながら、２．２
−ジクロロビニル２，４゜５−トリフルオロフェニルケ
トン２１．２ｆｉ５〜１０℃で滴下した１発熱反応が終
了した際、この混合物を室温で更に５０分間攪拌し、溶
媒を真空下でストリッピングし、残渣を塩化メチレン１
００−に採り入れた。この混合物を２Ｎ硫酸５ｏ−と共
に十分に振盪し７、塩化メチレン相を分液ロートで分離
し、次に水相を他の塩化メチレン各５０ｙｄで５回抽出
した。合液したＣＨ，ＣＩ、　　溶液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液１００ｍｅで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した１次に溶媒を真空下で留去し、油状残渣を高真空下
で分留した。沸点９８〜ｂロベンゾイル酢酸エチル１＆
８ｆ（８２，２％）カ得られた。融点は６６〜６４℃で
あった。

出発物質として用いた２、２−ジクロロビニル２＊４ｅ
５−）！Ｊフルオロフェニルケトンハ次ノ如くして得る
ことができた： 塩化メチレン１０ゴ中の２．４．５−）リフルオロベン
ゾイルクロライド２５ｆ及び１．１−ジクロロエチレン
５７．５ｆを順次、氷で冷却し且つ攬押し々から、塩化
メチレン７５−中の無水塩化アルミニウム１ａ５ｆの懸
濁液に滴下し、この間、温度が１５℃を越えないように
した。混合物を約１５℃で２時間攪拌し、−夜装置して
室温にし、氷１５０ｆ及び濃塩酸１５ゴの混合物に注ぎ
、有機相を分離し、次に水相を塩化メチレンで抽出した
、塩化メチレン溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、希釈剤を真空下で留去した。残渣（４４ｒ）ｅｌ
ＪフェニルホスフィンＱ、１タト共に、ガスの最初のは
げしい発生が終了するまで（約４５分間）、１３０〜１
４０℃に加熱した。

真空下で蒸留し、沸点１６２〜ｂ リバールの２．２−ソクロロビニル２゜４．５−トリフ
ルオロフェニルケトン２　Ａ８　ｙ　（ｙ　２．８％）
が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表
   わし、 Ｘ＾１は水素またはハロＱャ刀好ましくはフッ素を表わ
   し、 Ｘ＾２はハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表わ
   し、そして Ｘ＾３は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素を表わ
   す、 のベンゾールクロライドを、無水塩化アルミニウムの存
   在下において、ジクロロエチレンと反応させ、生成する
   アリールトリクロロエチルケトンを脱塩化水素し、そし
   て生成するアリールジクロロビニルケトンをアルコレー
   トで、次に水性酸で処理することを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは炭素原子１〜６個を有するアルキルを表わし
   、そして Ｘ、Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＸ＾３は上記の意味を有する、
   のハロゲン化されたアロイル酢酸エステルの製造方法。 ２、ベンゾールクロライドとジクロロエチレンとの反応
   を１０〜４０℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で行う
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、ベンゾールクロライドとジクロロエチレンとの反応
   を、ベンゾールクロライド１モル当り無水塩化アルミニ
   ウム１モルを用いて行う特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４、ベンゾイルクロライドとジクロロエチレンとの反応
   を、ベンゾイルクロライド１モル当りジクロロエチレン
   １．５〜３モルを用いて行う特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ５、アリールトリクロロエチルケトンの脱塩化水素を触
   媒量のトリフェニルホスフィンの存在下において行う特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、アリールトリクロロエチルケトンの脱塩化水素を溶
   媒中で第三級塩基の化学量論的量の存在下において行う
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７、アリールジクロロビニルケトンを無水アルコール中
   のナトリウムアルコレート２モルで、次に希釈水性硫酸
   で処理する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、脱塩化水素を８０〜１８０℃の温度で行う特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ９、カルボン酸クロライドII１モル当り無水塩化アルミ
   ニウム１モルを用いる特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 １０、反応を二硫化炭素または塩化メチレン中で行う特
   許請求の範囲第１項記載の方法。