DE3810093A1 - Verfahren zur herstellung von tetrafluorbenzoesaeure und deren saeurehalogeniden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von tetrafluorbenzoesaeure und deren saeurehalogeniden

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Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tetrafluorbenzoesäure und deren Säure­ halogeniden durch Überführung von Perchlorphthalan in das neue Perfluorphthalan und dessen Hydrolyse zur Tetrafluorphthalsäure, die anschließend in bekannter Weise in die Tetrafluorbenzoesäure oder deren Derivate, insbesondere deren Säurehalogenide umgewandelt wird.
Tetrafluorbenzoesäure besitzt eine sehr wichtige Schlüsselfunktion zum Aufbau von antibakteriell hochwirksamen 7-aminosubstituierten 1-Cyclopropyl-6,8- difluoro-4-oxo-chinolonen.
Es ist bekannt, daß Tetrachlorphthalonitrile durch Fluorierung in die entsprechenden Tetrafluorphthalo­ nitrile überführt werden können, die nach Hydrolyse und Decarboxylierung Tetrafluorbenzoesäure bilden (vgl. CA 72 (26): 13 3351 y).
Ein weiteres Verfahren beschreibt die Herstellung von Tetrafluorbenzoesäure aus Perchlorphthalid, das durch verschiedene Fluorisierungsmethoden zum Perfluorphthalid umgesetzt wird. Letzteres wird nach bekannter Methode in die Tetrafluorbenzoesäure überführt (vgl. EP-A 12 18 111).
Es wurde jetzt gefunden, daß man Verbindungen der Formel (I)
in welcher
X für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Chinolin steht
erhält,
indem man die Verbindung der Formel (II)
durch Fluorierungsreaktionen in die Verbindung der Formel (III)
überführt,
die durch Hydrolyse und durch eine sich anschließende Decarboxylierung zu Verbindungen der Formel (I) umge­ setzt wird.
Die Decarboxylierung durchläuft die Zwischenstufe der Formel (Ia), wobei (Ia) für
steht.
Wenn man die Decarboxylierung in Chinolin durchführt, erhält man intermediär die Verbindung (Ib)
Man kann die Verbindung (Ib) zu den Säurehalogeniden der Formel (Ic)
umsetzen, in welcher
X für Fluor, Chlor oder Brom steht.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den bekannten Verfahren ist, daß die Umsetzung zu ver­ besserten Raum-/Zeit-Ausbeuten führt, weniger aufwendige Aufarbeitungsschritte benötigt und einfach geführt werden kann.
Der Reaktionsverlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beispielhaft durch folgendes Reaktionsschema be­ schrieben.
Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren benutzte Perchlorphthalan der Formel (II) ist bekannt und kann nach Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VIII, S. 1726-1732, hergestellt werden.
Das Zwischenprodukt der Formel (III) ist neu und wird durch folgende Fluorierungsvarianten (A und B) aus der Verbindung der Formel (II) hergestellt.
  • A. Bei der zweistufigen Fluorierung wird die Verbindung der Formel (II) zunächst mit wasserfreier Fluorwasserstoffsäure versetzt. Das entstehende Tetrafluor-tetrachlorphthalan wird in einem zweiten Schritt mit Kaliumfluorid in die Verbindung der Formel (III) überführt.
  • B. Die Herstellung der Verbindung der Formel (III) aus der Verbindung der Formel (II) kann außerdem durch eine einstufige Fluorisierung mit Kaliumfluorid erfolgen.
Als Lösungsmittel können die für Fluorierungsreaktionen bekannten inerten Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Diethylsulfon und Dimethylformamid eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist Tetramethylensulfon (Sulfolan).
Bei der zweistufigen Fluorierung (Variante A) arbeitet man zunächst mit HF bei Temperaturen von etwa 80°C bis etwa 140°C und einem Druck von 23 bis 28 bar. Vorzugs­ weise erfolgt die Reaktion bei etwa 100°C und einem Druck von 15 bis 17 bar. Die sich anschließende Fluorierung mit Kaliumfluorid erfolgt vorzugsweise bei 180°C.
Bei der einstufigen Fluorierung (Variante B) arbeitet man bei Temperaturen von etwa 130°C bis 200°C, vorzugs­ weise bei Temperaturen von 150°C bis 180°C und Normal­ druck.
Die Menge des einzusetzenden Kaliumfluorids ist abhängig von der Anzahl der auszutauschenden Chloratome. Für ein Mol Chlor wird zwischen 1-2 Mol Kaliumfluorid verwendet. Bevorzugt wird der Einsatz von 1,5 Mol Kaliumfluorid.
Die Zweistufenfluorisierung ist insgesamt ökonomisch, weil durch die Verwendung von Fluorwasserstoffsäure im ersten Schritt ein Teil des teuren Kaliumfluorids eingespart werden kann.
Die Verbindungen der Formel (Ia), (Ib) und (Ic) können aus dem erfindungsgemäßen Zwischenprodukt der Formel (III) nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung der Formel (III) ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Syn­ these der antibakteriall wirksamen Chinoloncarbon­ säuren.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 Perchlorphthalan
1716 g (6 mol) Tetrafluorphthalsäureanhydrid und 2746 g (13,2 mol) Phosphorpentachlorid werden gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- und Verdünnungsmittels in einem Rührautoklaven 8 Stunden auf 220°C (18 bar) er­ wärmt. Nach Abkühlung auf ca. 60°C werden 1,5 l (16,4 mol) Phosphoroxytrichlorid zugegeben und leitet in diese Lösung bei Raumtemperatur ca. 70 g (∼ mol) Schwefeldioxid zur Vernichtung des Phosphorpentachlorid­ überschusses ein. Phosphoxytrichlorid wird anschließend durch Destillation entfernt. Man erhält 2328 g Roh­ produkt (87%ig nach HPLC), das ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden kann.
Ausbeute (bez. auf Gehalt): 85,2% der Theorie. Suspen­ diert man das Rohprodukt in 1 l Hexan bei 10-20°C und saugt ab, dann erhält man 2108 g einer 95% Ware.
Beispiel 2 Perfluorphthalane A. Zweistufige Fluorierung
  • 1. 1164 g (2,56 mol) Perchlorphthalane (roh) gegebenenfalls in einem gegenüber (HF inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel (z. B. Halogen­ benzole) werden in einem Rührautoklaven mit 1150 ml wasserfreier HF für 4-5 Stunden auf 100°C erwärmt. Der dabei entstehende Chlor­ wasserstoff wird bei ca. 15-17 bar konti­ nuierlich entspannt. Nach beendeter HCl- Entwicklung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, entspannt, der überschüssige Fluorwasser­ stoffsäure abdestilliert, und der feste Rückstand in 1 l Wasser eingerührt. Der pH- Wert wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 6-7 eingestellt. Die Suspension wird anschließend abgesaugt. Man erhält nach dem Trocknen 925 g Tetrafluor-tetrachlorphthalan (84%ig nach HPLC).
    Schmelzpunkt: 57-61°C.
    Ausbeute (bezogen auf Gehalt): 92% der Theorie.
  • 2. 925 g (2,36 mol) Tetrafluor-tetrachlor­ phthalane aus der Stufe 1 werden in eine Mischung von 821 g (14,2 mol) Kaliumfluorid und 2150 g Sulfolan eingetragen und 12 Stunden auf 180°C erwärmt. Die anschließende Frak­ tionierung im Vakuum liefert 603,5 g (2,28 mol) Perfluorphthalane.
    Kp₂₉₀: 89-90°C.
    Ausbeute: 95% der Theorie.
  • Die Ausbeute über beide Stufen entspricht 87,42% der Theorie.
B. Einstufige Fluorierung
1164 g Perchlorphthalane werden in eine getrocknete Mischung aus 1782 g Kaliumfluorid in 4600 g Sulfolane eingetragen und zwei Stunden auf 150°C, dann zwölf Stunden auf 180°C erwärmt. Die anschließende Fraktionierung liefert 588 g Perfluorpthalan.
Beispiel 3 Tetrafluorphthalsäure
264 g (1 Mol) Perfluorphthalan werden in 200 g Schwefel­ säure (100%) eingerührt und auf 90-95°C erwärmt. Ent­ sprechend der Fluorwasserstoff-Entwicklung die Temperatur langsam auf 125-130°C steigern. Sobald die HF- Entwicklung beendet ist, wird die Lösung abgekühlt. Da­ nach wird unter Kühlung mit Eiswasser in 200 g Eis/Wasser eingerührt. Für ca. 30 Minuten wird die Mischung auf -20°C abgekühlt; danach wird das Kristallisat abfiltriert. Der Rückstand wird mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 208,5 g Tetrafluorphthalsäure (Fp: 151-153°C) entsprechend 87,7% d. Th.
Beispiel 4 Tetrafluorbenzoylchlorid
238 g (1 mol) Tetrafluorphthalsäure werden in 850 ml Chinolin auf 140°C erwärmt. Sobald die CO₂-Entwicklung beendet ist (nach ca. 4 Stunden) wird auf ca. 10-20°C abgekühlt und der Rückstand abfiltriert. Man erhält 239 g eines Chinolinsalzes folgender Zusammensetzung
mit einem Schmelzpunkt von 117-119°C.
238 g des Salzes werden in 265 ml Thionylchlorid suspendiert und auf Rückflußtemperatur erwärmt bis die CO₂- Entwicklung beendet ist. Anschließend wird die Reak­ tionsmischung fraktioniert. Man erhält 138,4 g 2.3.4.5- Tetrafluorbenzoylchlorid (Kp24: 72-4°C) entsprechend 70,3% d. Th.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Tetrafluorbenzoesäure, deren Säurehalogeniden und Salzen der allgemeinen Formel I in welcher
X für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Chinolin steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II) durch Fluorierungsreaktionen in die Verbindung der Formel (III) überführt,
die durch Hydrolyse und durch eine sich anschließende Decarboxylierung zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Perchlorphthalan der Formel II durch Fluorierungsreaktionen zum Perfluorphthalan der Formel III umsetzt.
3. Perfluorphthalan der Formel III
4. Verwendung der Verbindung der Formel (III) in Anspruch 3 als Zwischenprodukt bei der Synthese antibakteriell wirksamer Chinoloncarbonsäuren.
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