JP3379757B2 - アニオン性ポリマーによる細胞侵入及び線維過多の抑制に基づく方法及び組成物 - Google Patents

アニオン性ポリマーによる細胞侵入及び線維過多の抑制に基づく方法及び組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 1. 発明の分野 本発明は、生体適合性アニオン性ポリマーを含む組成
物及び線維過多、及び瘢痕形成及び外科的癒着の如き合
併症を抑制するためにかかる組成物を使用する方法に向
けられている。また、グリア細胞侵入、神経突起成長及
び骨成長を抑制するための組成物及び方法も提供され
る。
2. 発明の背景 外科的癒着−瘢痕組織を介しての器官又は組織相互の
付着−は臨床上の問題をもたらし得る。瘢痕組織の形成
は、外科手術又は他の組織傷害の正常な帰結であり、適
切な傷の治癒には必要である。しかしながら、ある場合
には、瘢痕組織が予定した領域を越えて成長し外科的癒
着を生む。これら瘢痕組織外科的癒着は、冒された身体
部分の正常な運動及び機能を制限する。末梢神経が関与
する場合は、繊維性接着が普通の動作の最中に激しい痛
みを引き起こす。更には、瘢痕及びケロイド組織（盛り
上がった瘢痕組織）は見苦しいことが多く、心理的及び
情緒的問題を生む。
2.1. 硬膜外線維過多 好ましくない瘢痕形成の臨床的に重要な例は硬膜外線
維過多で起こる。この症状は、腰の椎弓切除及び椎間板
切除後に再発性の背中低部の痛みを招く（コウコイック
ス（Cauchoix）ら,1978,Spine 3:256−259;ジャクソン
（Jackson）,1971,J.Bone Joint Surg.538:409−616;フ
ィーサント（Pheasant）,1985,Orthop.Clin.North Am.
6:319−329;ヨン・ヒン（Yong−Hing）ら,1980,Spine
5:59−64）。組織瘢痕形成は神経根運動を制限し、以前
にヘルニアになった椎間板と同じ分布でしばしば再発す
る根性痛と相互に関連付けられてきた（ベノイスト（Be
noist,M.）ら,1980,Spine 5:432−436）。
2.2. 好ましくない瘢痕化の阻止 多くの研究者が好ましくない瘢痕を阻止する種々の処
理の有効性を研究してきた。脂肪移植片が使用され、瘢
痕形成を阻止又は改善する多少の成功を収めている（ラ
ロッカ（Larocca）及びマクナブ（Macnab）,1974,J.Bon
e Joint Surg.56B:545−550;ランゲンスコルド（Langen
skold）及びキビルボト（Kivilvoto）,1976,Clin.Orthr
op.115:82−85;ギル（Gill）ら,1985,Spine 10:662−66
7;ギルら,1979,Spine 4:176−185;ヨン・ヒンら,1980,S
pine 5:59−64）。ゲルフォーム（変性コラーゲンゲ
ル）及びサイラスティック膜が、接着を阻止する多少の
有効性を示した（ラロッカ（La Rocca）及びマクナブ
（Macnab），前記文献）。しかしながら、その後の研究
は、ゲルフォームは有効ではないか又は瘢痕形成を助長
することを示した（ギルら,1985,前記文献；ギルら,197
9,前記文献；ヨン・ヒンら，前記文献）。ソンガー（So
nger）らは、ゲルフォームでも他の脂肪移植片でもない
ヒアルロン酸ナトリウムが、犬をモデルにした場合に瘢
痕を抑制して線維芽細胞侵入を軽減したことを報告して
いる（1990,Spine 15:550−554）。
2.3.細胞侵入及び付着 スノー（Snow）らによる先の研究（1990,Exp.Neurol.
309:111−130）は、ケラタン（keratan）硫酸／コンド
ロイチン硫酸−プロテオグリカン（KS/GS−PG）が胚生
（Ｅ−９）ヒヨコ背根神経節（DRG）からの神経突起成
長に対し抑制性であることを明らかにした。神経突起
は、急に止まるか又は方向転換をしてKS/GS−PGストラ
イプの縁に沿って進んだ。この現象は、プロテオグリカ
ンの濃度に依存し、中間濃度では交差のパターンが断続
した。
多くの研究において、細胞付着におけるプロテオグリ
カンの役割が考慮された。未分別の軟骨プロテオグリカ
ン、及び精製の程度が低い軟骨成分であるコンドロイチ
ン硫酸がコラーゲン及びフィブロネクチンへの線維芽細
胞結合をin vitroで抑制することが見出された（リッチ
（Rich）ら,1981,Nature 293:224−226）。デルマタン
硫酸プロテオグリカン（DS−PG）は、血漿フィブロネク
チン被覆培養基質上で3T3線維芽細胞の付着及び拡散を
抑制することが認められた（レワンドフスカ（Lewandow
ska）ら,1987,J.Cell Biol.105:1443−1454;ローゼンベ
ルグ（Rosenberg,L,C.）ら,1986,CIBA Foundation Symp
osium 124:47−68）。デキストラン硫酸及び高分子量ヘ
パリンは、コラーゲンへのチャイニーズハムスターの卵
巣及びＧ−８マウスの筋芽細胞の付着の初期速度を低下
させた（クレーベ（Klebe,R,J.）及びモック（P.J.Moc
k）,1982,J.Cell.Physiol.112:5−９）。軟骨から単離
した、糖タンパク質及びヒアルロン酸を含まないプロテ
オグリカンは、組織培養プラスチック及びコラーゲンへ
のヒヨコ胚生線維芽細胞を含む種々の細胞型の付着を抑
制する（クノックス（Knox,P.）及びウェルズ（P.Well
s）,1979,J.Cell Sci.40:77−88）。しかしながら、グ
リコサミノグリカンケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸
及びヒアルロン酸は、細胞付着の抑制を示さなかった
（クノックス及びウェルズ，前記文献）。
主としてヘパリン硫酸及びデルマタン硫酸も、フィブ
ロネクチンへの線維芽細胞（マウス3T3細胞）付着の媒
介物質として同定された（ラテラ（Laterra）ら,1980,P
roc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:6662−6666）。３次元Ｉ
型コラーゲンスポンジにおけるフィブロネクチン又はヒ
アルロン酸、又はそれら両方の存在がin vivoで傷の治
癒を促進し、そして生成するコラーゲン堆積物で線維芽
細胞侵入をin vitroで支援することが見出された（ドイ
ロン（Doillon,C.J.）ら,1987,Biomaterials 8:195−20
0）。
２つのグリア、２つの内皮及び１つの線維芽細胞の細
胞株は、コラーゲンに匹敵するか又は低下した、コラー
ゲン−グリコサミノグリカンへの結合を示した（レイカ
ード−ブラウン（Reichard−Brown）及びアケソン（Ake
son），前記文献）。ヒアルロン酸は3T3線維芽細胞の凝
集を抑制し（アンダーヒル（Underhill,C）及びドーフ
マン（Dorfman,A.）,1978,Exp.Cell.Res.117:155−16
4）、そしてコンドロイチン硫酸は内皮への白血球の接
着を阻止するようである（フィビ（Fibbi,G.）ら,1983,
Biochem.Biophys.Acta 762:512−518）。
線維芽細胞の基質接着部位の組成の研究は、細胞表面
プロテオグリカン、主としてヘパリン硫酸プロテオグリ
カンが閉鎖性で限局性の接触接着に重要な役割を果たし
ていることを示している（カルプ（Culp,L.A.）ら,198
6,CIBA Foundation Symposium 124:158−83;イザード
（Izzard,C.S.）ら,1986,Exp.Cell.Res.165:320−336;
ラーク（Lark,M.W.）ら,1985,Fed.Proc.44:394−403;ロ
リンス（Rollins,B.J.）及びカルプ,1979,Biochem.18:1
41−148;カルプら,1979,Supramol.Struct.11:401−427;
カルプら,1978,J.Cell Biol.79:788−801;カルプ及びベ
ンスザン（H.Bensusan）,1978,Nature 273:680−682;コ
ルニック（Cornic,M.）ら,1980,Eur.J.Cell Biol.22:26
2）。フィブロネクチン及びコラーゲンよりはむしろ、
基質付着物質内で分泌されたグリコサミノグリカンが、
骨格マウス筋芽細胞株の接着プロセスに速度制限的役割
を果たしているようである（シュベルト（Schubert,
D.）及びラ・コルビエレ（La Corbiere）,1980,j.Biol.
Chem.255:11564−569）。ラット卵黄嚢腫瘍細胞により
分泌されたプロテオグリカンは、フィブロネクチン及
び、IV型コラーゲンではなくＩ型コラーゲンへの腫瘍細
胞結合を抑制した。このIV型コラーゲンはＩ型コラーゲ
ンより12倍少なくプロテオグリカンに結合した（ブレン
ナン（Brennan,M.J.）ら,1983,Cancer Res.43:4302−43
07）。
2.4. 接着性タンパク質 ムラサキイガイ、カキ及びフジツボの生体接着性タン
パク質は、水面下で種々の表面に高い結合強度で接着す
る。他のDOPA（3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン）
含有タンパク質も接着特性を示す。ブラウンは、イガイ
科の貝の足糸及び肝臓吸虫類である肝てつの卵鞘を含む
無脊椎動物の構成タンパク質におけるキノンなめし（ta
nning）の証拠を記した（1950,Nature 165:275）。ジェ
ンセン（Jensen）及びモース（Morse）は、海洋虫（mar
ine worm）であるフラグマトポマ・カリフォルニカ（Ph
ragmatopoma californica）がその保護管を作るために
使用する接着性タンパク質の特質を明らかにした（196
8,J.Comp.Physiol.B 158:317−324）。イガイ科の貝の
接着性タンパク質については、DOPAがフラグマトポマ接
着タンパク質の主要な構成成分である；リシン、セリ
ン、及び水酸基含有アミノ酸も存在した（ジェンセン及
びモース,1988,前記文献）。
更に、フィブリン接着剤は普及しており、多く応用さ
れている（ストラウスベルグ（Strausberg,R.L.）及び
リンク（R.P.Link）,1990,Trends Biotech 8:53−5
7）。
3. 発明の要旨 本発明は、一定の生体適合性アニオン性ポリマーが瘢
痕形成、特に外科的癒着を効果的に抑制でき、及びこれ
らアニオン性ポリマーが線維過多を概ね抑制するという
発見に関連している。本発明は、アニオン性ポリマーが
好ましくない治癒プロセス、即ち、線維過多、瘢痕化に
関連する細胞の侵入を効果的に抑制するという発見に基
づくものである。特に、抑制性アニオン性ポリマーと呼
ぶ本発明のアニオン性ポリマーは、線維芽細胞侵入を抑
制し、かくして、治癒プロセスを調節して線維過多を阻
止するのに有用である。本発明のアニオン性ポリマー
は、グリア細胞侵入、骨成長及び神経突起成長も抑制す
る。本発明は、更に、細胞侵入、例えば、線維芽細胞侵
入の抑制におけるアニオン性ポリマーの有効性が、該ポ
リマーのアニオン電荷基の数と部分的に相関関係を有し
ているという発見に関連している。かくして、本発明は
瘢痕形成及び線維過多、特に、外科的癒着の抑制に使用
する多くの物質、及びその有効アニオン電荷含量に部分
的に基づく、本発明に使用するための所定の物質の適合
性を確認する方法を提供する。
本発明で使用するアニオン性ポリマーには、デキスト
ラン硫酸（DX）及びペントサンポリ硫酸（PS）が含まれ
る。従って、デルマタン硫酸（DS）、コンドロイチン硫
酸（CS）、ケラタン硫酸（KS）、ヘパリン硫酸（HS）、
及びヘパリン（HN）を含む、中性のプロテオグリカン、
又はプロテオグリカンのグリコサミノグリカン部分が使
用できる。アルギネート（AL）も使用できる。適した濃
度では、前述の分子は、ラミニンの如き適当な移動促進
基質の存在下でさえも、線維芽細胞侵入又は移動を抑制
できる。特定の側面においては、本発明は、線維芽細胞
侵入及び線維過多を抑制、阻止又は調節するために、及
び前述のものが望ましい場合は治療に、DXを使用する方
法、及びDXを含む分子及び組成物に向けられている。本
発明は、更に、線維芽細胞侵入及び線維過多又は単核細
胞／マクロファージ侵入を抑制するために、１又は２以
上のアニオン性ポリマーを使用する方法、及び１又は２
以上のアニオン性ポリマーを含む組成物及びその治療的
用途に向けられている。KS、CS、DS、HS、またはHNを含
むかかる分子には、ジサッカライド、グリコサミノグリ
カン、及びプロテオグリカン構造体が含まれるがこれら
に限定されない。好ましい態様においては、本発明の線
維芽細胞抑制性組成物及び方法に、DXを使用してもよ
い。
本発明は、更に、瘢痕形成の阻止に使用するのに適し
た追加の抑制性アニオン性ポリマーを提供する。１つの
態様においては、硫黄含量が約５重量％より大きい、酸
性硫酸を含むアニオン性ポリマーを使用してもよい。よ
り好ましい態様においては、硫黄含量は約10重量％より
大きい。
他の態様においては、本発明は、更に、線維芽細胞侵
入及び線維過多を抑制するために、並びにグリア細胞侵
入、神経突起成長、及び骨成長も抑制するために、接着
性タンパク質と組み合わせて抑制性アニオン性ポリマ
ー、好ましくはデキストラン硫酸又はペントサンポリ硫
酸を使用する方法に向けられている。接着性タンパク質
は、抑制性分子と適当な標的を架橋することができる。
従って、本発明は、抑制又は調節活性が望まれる部位に
抑制性アニオン性ポリマーを固定する方法を提供する。
好ましい態様においては、接着性タンパク質を、ジヒ
ドロキシフェニルアラニン（DOPA）残基の化学的又は酵
素的酸化により活性化してキノンを形成し、KS、CS、D
S、HS、HN、DX、又はヒアルロン酸（HA）を含む分子と
共に目的の位置に適用し、そして治癒させる。接着性タ
ンパク質には、ムラサキイガイ、カキ、フジツボ、フラ
グマトポマ・カリフォルニカ、又は肝てつ、又はフィブ
リン、又は組み換え体で、若しくは化学合成により、若
しくは天然接着性タンパク質の分解及び再重合により生
成するあらゆる接着性タンパク質からの接着性タンパク
質が含まれるが、これらに限定されない。
更なる態様においては、抑制性アニオン性ポリマーの
うちの１を含む分子を、１又は２以上の他の抑制性アニ
オン性ポリマー及び接着性タンパク質と一緒に使用して
もよい。
本発明は、更に、抑制性アニオン性ポリマー及び適当
な製剤上の担体を含む組成物、及び一般に瘢痕形成及び
線維過多を抑制するために、及び望ましくない骨成長、
グリア細胞の侵入及び／又は神経突起成長を抑制するた
めに、該組成物を投与する方法を提供する。
本発明は、また、有効量の抑制性アニオン性ポリマ
ー、好ましくはデキストラン硫酸又はペントサン硫酸、
有効量の接着性タンパク質、及び薬学的に許容できる製
剤上の担体を含む組成物を提供する。
3.1. 定義 AL アルギネート CS コンドロイチン硫酸 DS デルマタン硫酸 DX デキストラン硫酸 GAG グリコサミノグリカン HA ヒアルロン酸 HN ヘパリン HS ヘパリン硫酸 KS ケラタン硫酸 LN ラミニン PG プロテオグリカン PS ペントサンポリ硫酸 細胞接着 細胞表面と基質の間の初期の相互作用
であって付着及びそれに続く細胞拡散に帰着する 細胞移動 同一基質内での細胞運動 細胞侵入 １つの型の基質から他の型の基質への
細胞運動 4. 図面の説明 図１ ラミニン（LN）とプロテオグリカン（PG）＋LN
の交互するバンドと、プレート全体にわたるLNの上張り
を示すストライプ分析の概略図。
図２ 3T3細胞接着、移動及び侵入についてのDS−PG
の投与量依存効果。以下の7.1.2.節に記載したようにし
て被覆された60mm組織培養皿の中で増殖した生きた3T3
細胞の顕微鏡写真で、種々のDS−PG濃度における３日間
のLNとDS−PG/LNの交互するバンドを示す。（Ａ）0.8mg
/mlDS−PG、（Ｂ）0.4mg/mlDS−PG、（Ｃ）0.2mg/mlDS
−PG、及び（Ｄ）0.1mg/mlDS−PG。（100×） 図３ C6細胞接着、移動及び侵入についてのDS−PGの
時間依存効果。以下の7.1.2.節に記載したようにして被
覆された60mm組織培養皿の中で増殖した生きたC6細胞の
顕微鏡写真で、0.8mg/mlDS−PGにおける（Ａ）２時間、
（Ｂ）１日間、（Ｃ）２日間、及び（Ｄ）６日間のLNと
DS−PG/LNの交互するバンドを示す。６日間までの抑制
剤の安定性と６日目における制限された細胞侵入に注目
のこと。（100×） 図４ DRG外植片の接着及び細胞移動についてのDS−P
Gの効果。顕微鏡写真は、以下の7.1.2.節に記載したよ
うにして被覆された60mm組織培養皿の中で増殖した生き
たDRG外植片を示し、LNとDS−PG/LNの交互するバンドを
示す。（Ａ）0.8mg/mlDS−PG、及び（Ｂ）0.4mg/mlDS−
PG。（Ａ）外植片はLNだけを含有するスプライトに付着
しており;DS−PGを含有するスプライトに接着した外植
片はない。溶解したDS−PGによるらしい細胞移動の劇的
な抑制に注目のこと。0.4mg/mlDS−PGの存在下では、外
植片はLNスプライトに接着し細胞移動がその上で起こっ
ているが、DS−PG/LNバンド上では細胞接着も移動も侵
入もみられない。（100×） 図５ C6細胞接着、移動及び侵入についてのKS/CS−P
Gの時間依存効果。以下の7.1.2.節に記載したようにし
て被覆された60mm組織培養皿の中で増殖した生きたC6細
胞の顕微鏡写真で、2.7mg/mlにおける（Ａ）２時間、
（Ｂ）１日間、（Ｃ）２日間、及び（Ｄ）３日間のLNと
KS/CS−PG/LNの交互するバンドを示す。プレーティング
後最初の２時間のKS/CS−PG被覆バンドへの接着の欠如
及びプレーティング後24時間に形成されたバンドの安定
性に注目のこと。KS/CS−PGバンドのC6侵入はプレーテ
ィング後２日目で起こり、優先的な接着の証拠がないこ
とは３日目に明らかになっている。（100×） 図６ DRG外植片からの細胞移動についてのヘパリ
ン、デキストラン硫酸及びデキストランの効果。50ng/m
lNGFを補充したDMEM/F12中に10％FCSを含有する培養培
地内で24時間増殖後の生きたDRG外植片の顕微鏡写真。
試験溶液を該培養培地にプレーティング時に添加した。
そして、神経細胞及び非神経細胞の細胞移動についての
効果が示される。（Ａ）ビヒクルコントロール、（Ｂ）
400μg/mlヘパリン、（Ｃ）200μg/mlデキストラン硫
酸、（Ｄ）400μg/mlデキストラン。ヘパリンによる細
胞移動の抑制及びデキストラン硫酸による劇的な抑制に
注目のこと。（100×） 図７ 線維芽細胞及び3T3細胞接着についての硫酸化
された炭水化物の効果。ラット髄膜線維芽細胞（RMF）
及び3T3細胞の一次培養物を、PLL被覆96ウェルマイクロ
タイタープレート上にプレートし、試験化合物の存在下
で４時間インキュベートし、以下の7.1.5.節に記載した
ようにして比色細胞接着分析用に処理した。該データ
は、サンプル当たり６反復試験区の平均から得られた結
果を表す（標準偏差は±５％を越えなかった）。該実験
を２回繰り返して本質的に同じ結果を得た。
図８ 3T3細胞接着についてのデキストラン硫酸効果
の投与量−応答曲線。3T3細胞をPLL被覆96ウェルマイク
ロタイタープレート上にプレートし、種々の濃度のデキ
ストラン硫酸又はデキストランの存在下で24時間インキ
ュベートし、以下の7.1.5.節に記載したようにして比色
細胞接着分析用に処理した。各点は３反復試験区の平均
を表す。
図９ 異なる分子量のデキストラン硫酸についての投
与量−応答曲線:3T3細胞接着についての効果。3T3細胞
をポリ−Ｌ−リシン被覆96ウェルマイクロタイタープレ
ート上にプレートし、種々の濃度のデキストラン硫酸の
存在下で24時間インキュベートし、以下の7.1.5.節に記
載したようにして比色細胞接着分析用に処理した。各点
は３反復試験区の平均を表す。
5. 発明の詳細な説明 本発明は、一定の生物適合性を有するアニオンポリマ
ーが瘢痕形成、殊に外科手術の癒着を効果的に抑制しう
ること、及び“抑制性アニオンポリマー”と称されるこ
れらのアニオン性のポリマーが線維症を一般的に抑制す
るとの知見に関する。本発明は、アニオンポリマーが好
ましくない治癒過程に関連する細胞の侵入、例えば線維
症及び瘢痕形成を効果的に抑制するとの知見に基づくも
のである。特に、本発明のアニオンポリマーは線維芽細
胞の侵入を抑制するために有用であり、その結果、治癒
工程を調節し、線維症を予防する。本発明のアニオンポ
リマーは、また、グルア細胞の侵入、骨成長、神経突起
の成長及び単核白血球（monocyte）／マクロファージの
侵入を抑制することができる。本発明は、さらに、細
胞、例えば線維芽細胞の侵入を抑制する際のアニオンポ
リマーの有効性は、一部、ポリマー上のアニオン性の荷
電基の有効なものの数に相関するとの知見に関係する。
このため、本発明は、瘢痕形成及び線維症を抑制し、外
科手術の癒着を抑制するために使用される多数の物質を
教示する。本発明で使用するための他のアニオンポリマ
ーは、有効なアニオン性の荷電含量又は密度に基づいて
確認しうる。
本発明で使用するための抑制性アニオンポリマーに
は、デキストラン硫酸（DX）及びペントサンポリスルフ
ェート（PS）が含まれる。加えて、中性のプロテオグリ
カン、又はデルマタン硫酸（DS）、コンドロイチン硫酸
（CS）、ケラタン硫酸（KS）、ヘパリン硫酸（HS）及び
ヘパリン（HN）を含むプロテオグリカンのグリコサミノ
グリカン成分が使用しうる。アニオン性のカルボハイド
レートアルギネート（AL）も使用できる。適当な濃度に
おいて、上述の分子はラミニン（laminin）のような適
当な移動促進物質の存在下においてさえも、線維芽細胞
の侵入又は移動を抑制することができる。本発明で使用
するための他のアニオンポリマーには、セルロース誘導
体が含まれる。好適な態様において、本発明は、前述の
ものが望ましい場合には線維芽細胞の侵入及び線維症を
抑制し、予防し又は調節するために、DX及びDXを含む分
子及び組成物を使用する方法に関連する。本発明は、さ
らに、線維芽細胞の侵入及び線維症を抑制するために１
又は２以上のアニオンポリマーを使用する方法及び１又
は２以上のアニオンポリマーを含む組成物及びそれらの
治療上の使用に向けられる。KS、CS、DS、HS又はHNを含
むこれらの分子は、限定されるものではないが、ジサッ
カライド、グリコサミノグリカン、及びプロテオグリカ
ン構造体を含む。
本発明は、さらに抑制性アニオンポリマー又は抑制性
アニオンポリマーと粘着性（adhesive）タンパク質、及
び医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物、並びに一
般に瘢痕形成、及び線維症を抑制し、さらにグリア細胞
の望ましくない侵入、骨成長、及び神経突起の成長を抑
制するためにこの組成物を投与する方法を提供する。
本発明の組成物及び方法は、動物、好適には哺乳類、
及びより好適にはヒトを治療するために適当である。治
療上の有効量の本発明のアニオンポリマーを含む組成物
は、後述するいずれかの方法で動物の病変部（lesion）
に投与され得る。
5.1. 本発明で使用するための他のアニオンポリマー デキストラン硫酸、ペントサンポリスルフェート、グ
リコサミノグリカン及び本発明で使用するための他のア
ニオンポリマー（上述）に加えて、本発明は、一部、ポ
リマーの効果的なアニオン性の特性がその抑制的可能性
を決定するのを助けるという知見（下記第７節参照）に
基づく本発明において使用するための他の付加的なアニ
オンポリマーを提供する。一の態様において、使用上適
当なかかるアニオンポリマーは、酸性硫酸塩を含むアニ
オンポリマーであり、このものにおいて硫黄含量は約５
重量％よりも大きい。より好ましい態様において、硫黄
含量は約10重量％よりも大きい。
本発明で使用するためのアニオンポリマーは、天然
に、例えばプロテオグリカン中に豊富に見い出し得る。
代わりに、ポリマーはアニオンポリマーを製造するため
に化学的に変性させることができる。例えば、ポリグル
コースポリマーデキストランは、硫酸中で沸騰させ、ク
ロロスルホン酸でエステル化することにより処理して、
デキストラン硫酸を製造しうる（例えば、メルクインデ
ックス、第10版、1983、No.2915、第427頁を参照）。化
学的に製造されるアニオンポリマーの他の例は、セルロ
ース誘導体を含む。ポリマーの骨格は、炭水化物ポリマ
ーに限定されない。生物適合性アニオンポリマーは商業
的に入手されうる（例えば、下記第7.1.6節を参照）。
本発明で使用するアニオンポリマーは、代わりに、天然
源から精製でき、又は合成的に製造できる。
5.2. 線維症及び細胞の侵入を予防するための組成物 本発明は、線維芽細胞の侵入、グリア細胞の侵入、神
経突起の成長、骨成長、及び単核白血球／マクロファー
ジ侵入を抑制するために使用する組成物を提供する。特
に、この組成物は、線維症及び瘢痕形成、例えば外科手
術の癒着を予防する際に有用である。この組成物は、本
発明の抑制性アニオンポリマーを含む。この組成物が治
療方法又は治療において使用するために意図される場合
には、これは治療上有効量のアニオンポリマー及び医薬
的に許容しうる賦形剤又は担体、例えば、インビボでの
使用に適するものを含む医薬組成物として調製され得
る。アニオンポリマーは、好適には約1mg/ml以上の濃度
で存在する。本発明の組成物は、以後、“抑制性組成
物”と称される、というのはそれらは細胞の侵入に対す
るアニオンポリマー抑制剤を含むからである。
例えば、本発明の抑制性組成物において、アニオンポ
リマーはデキストラン硫酸（DX）、ケラタン硫酸（K
S）、デルマタン硫酸（DS）、コンドロイチン硫酸（C
S）、ヘパリン（HN）、ヘパリン硫酸（HS）、アルギネ
ート（AL）又はペントサンポリスルフェート（PS）を含
みうる。好適な態様において、アニオンポリマーはデキ
ストラン硫酸又はペントサンポリスルフェートである。
より好ましい態様において、アニオンポリマーは硫黄含
量が約10重量％以上のデキストラン硫酸である。より一
層好ましい態様において、デキストラン硫酸の平均分子
量は約40,000から500,000ダルトンである。好ましく
は、デキストラン硫酸の平均分子量は約40,000ダルトン
である。デキストラン硫酸は、好適には約２〜20mg/ml
の溶液濃度で存在すべきである。
上述のアニオンポリマーとともに使用する担体又は賦
形剤は、水、食塩水、生理的緩衝塩液、デキストロース
溶液のような水溶液、又は当該分野で既知のいずれかの
担体を含む。アニオンポリマーと担体の混合物は、粘性
の液体又はゲルを生ずるかもしれない。液体又はゲルの
粘性を増大するためには、架橋したアニオンポリマーが
実質的にそのアニオン性を保持すること、即ち、ポリマ
ーの負の電荷密度が実質的に影響されないことを条件
に、当該分野の専門家に既知のいずれかの架橋剤を使用
してアニオンポリマーを架橋させることができる。
他の態様において、この発明の生物適合性アニオンポ
リマーは、ペースト、ゲル、フォーム又はシートのよう
な固体又は半固体の賦形剤又は担体と組み合わせてもよ
い。本発明のアニオンポリマーは、コロイド状の懸濁液
又は混合物にて上記の担体又は賦形剤と混合することが
できる；代わりに、担体又は賦形剤にアニオンポリマー
を含浸させて、組成物を形成させてもよい。理解される
ように、アニオンポリマーと担体又は賦形剤との結合
は、共有的又は非共有的とすることができる。
本発明は、DX、DS、KS、CS、HN、HS、ヒアルロン酸
（HA）、PS又はAL、又は例えば上記第5.1節に参照され
る適当なアニオンポリマーのいずれかを上述の担体と組
み合わせて、使用のために提供する。
好適な態様において、アニオンポリマーはデキストラ
ン硫酸又はペントサンポリスルフェートであり得る。好
適な態様において、担体又は賦形剤は、医薬的に許容し
うる担体又は賦形剤、即ち、インビボにおける使用に適
するものでありえる。好ましい半固体の担体には、HYSK
ON−70（ファルマシア）、INTERCEED（登録商標）（ジ
ョンソン＆ジョンソン）のようなデキストランゲル、天
然コラーゲンゲル、及びGELFOAM（登録商標）（アプジ
ョン）のような変性コラーゲンが含まれる。
明らかのように、好ましくは、アニオンポリマー及び
医薬的に許容しうる担体又は移植片を含む組成物は、一
定時間、好ましくは１か月内に生物−吸収可能である。
好適なアニオンポリマーはデキストラン硫酸及びペント
サンポリスルフェートであり、デスキトラン硫酸がより
好ましい。かかる生物−吸収可能な担体は、限定される
ものではないが、上述のようにデキストラン、天然のコ
ラーゲン及び変成コラーゲンを含む。もし、コラーゲン
ゲルのような担体が使用されるならば、コラーゲンは好
ましくは架橋されるべきではなく、その結果インビボで
一層容易に吸収される。
ある態様において、GELFOAM（登録商標）は、カルシ
ウム／マグネシウム不含のリン酸緩衝食塩溶液中の２〜
20mg/mlのデキストラン硫酸溶液を浸漬させてもよい
（下記、第６節を参照）。
明らかのように、かかる組成物において医薬的に許容
しうる外科用ポリマー移植片、例えばデキストラン、天
然のコラーゲン又は変成されたコラーゲンは、約５％
（w/v）の組成物、好適には少なくとも約10％、及び、
他の態様において約20％以上の組成物を構成する。かか
る組成物は、アニオンポリマー、例えばデキストラン硫
酸を含有し、下記の実施例に示されるように水性媒質も
含むことができる。
5.2.1.接着性タンパク質と抑制性分子の組成物：抑制性
−接着剤 特定の態様において、抑制性アニオンポリマーは、適
当な濃度又は量の接着性タンパク質と組みあわせて使用
でき、この組合せは下記の第5.3節に開示される治療機
能に影響する“抑制性−接着剤”を与える。接着性タン
パク質と結合した抑制性分子を使用すると、接着性タン
パク質は抑制性分子を適所につなぎ留めるのに役立つの
で、抑制性分子が分散するのを防止する。適当濃度又は
量の接着性タンパク質は接着特性を示すのに必要な濃度
又は量である。
ここで使用されるように、“接着性タンパク質”とい
う語は、一又は二以上の分子又は表面に非特異的に接着
しうるタンパク質又はペプチドに関する。実質的な量の
ジヒドロキシフェニルアラニン（DOPA）及びヒドロキシ
ル−含有アミノ酸残基を含有するいずれの天然、非天然
又は組み換えタンパク質は、タンパク質を活性化し、硬
化（cure）させるために（下記参照）、本発明で使用し
うる。出願人は、機能的ペプチド並びに全タンパク質が
本発明で使用しうることを想定している。機能的ペプチ
ドは、タンパク質の接着特性を生ずるアミノ酸の最小の
数を含有するものである。例えば、限定されるものでは
ないが、接着性タンパク質はフィブリン又はTUSSUCOL
（登録商標）、TISSEEL（登録商標）又はヒトIMMUNO
（登録商標）のような製品に基づく商業的に入手可能な
フィブリンであってもよい。代わりに、接着性タンパク
質は、イガイ（mussel）のポリフェノール性接着性タン
パク質、フジツボ（barnacle）のポリフェノール性接着
性タンパク質又はカキのポリフェノール性接着性タンパ
ク質であってもよい。生物接着性のタンパク質は、商業
的に入手できるもの、例えば、ADHERACELL（登録商標）
（Genex Corp,Gaithesburg,MD）及びMAP（“イガイ接着
性タンパク質”、Bio−Polymers社、Farmington,CT）で
ある。接着性タンパク質は、Phragmatopoma californic
a又はFasciola hepatica（肝のフレーク）から得られる
DOPA−タンパク質を含むことができる。イガイ、フジツ
ボ又はカキから得られるポリフェノール性粘着タンパク
質は、動物のフェノール性腺から抽出し、精製でき、又
は組み換え的に製造される（国際特許公開公報WO 88/03
953,1988,及びWO 88/07076,1988;ストラスベルグら、19
89,“Adhesives from Renewable Resources"、ACSシン
ポジウムシリーズ385、ヘミングウェイ及びコーナー、E
ds.、第453−464頁）。
抽出された天然分子を化学的に又はタンパク分解的に
開裂して製造された又は組み換え的に製造された、イガ
イ、フジツボ又はカキからのフェノール性接着性タンパ
ク質の断片が本発明の医薬組成物において使用しうるも
のと考えられる。他の態様において、接着性タンパク質
は接着タンパク質から化学的に重合したペプチド、例え
ばMytilus edulisタンパク質の断片をタンパク分解的又
は化学的に消化し、次いでグルタルアルデヒド重合させ
たものであってもよい（米国特許第4,585,585号明細
書）。
他の態様において、接着性タンパク質は組み換え的に
製造された接着タンパク質の類似体であってもよい。組
み換え的に製造された類似体の接着タンパク質はイガ
イ、フジツボ又はカキのポリフェノール性接着性タンパ
ク質、又はいずれかの他の接着性タンパク質に由来する
ものであってもよい。保存性のアミノ酸代用物を組み込
んだ接着タンパク質のフラグメント及び類似体は、本発
明の実施において接着性タンパク質として使用できる。
組み換え的に製造された類似体の接着タンパク質は、イ
ガイ、フジツボ又はカキ、又はフラグマトポマカリフォ
ルニカ（Phragmatopoma californica）、ファッシオラ
ヘパチカ（Fasciola hepatica）又は他の匹敵する接着
タンパク質からの１以上の接着タンパク質の部分を含ん
でいてもよい。もし必要ならば、接着性タンパク質は化
学的に又は酵素的にヒドロキシル化してもよい。例え
ば、きのこのチロシナーゼ又はストレプトマイセスアン
チビオチクス（streptomyces antibioticus）で処理す
ると、接着性タンパク質前駆体を修飾することができ
る。こうして、この発明の医薬組成物は天然に生ずる接
着タンパク質の本質を組み込んだ、純粋に操作された接
着タンパク質を含んでいてもよい。
ある態様において、抑制性分子及び接着性タンパク質
は、接着性タンパク質の活性化及び硬化の前に非共有結
合的に結合させてもよい。他の態様において、抑制性の
分子は活性化及び硬化の前に接着性タンパク質へ共有結
合させてもよい。
本発明の接着性タンパク質は所望の表面に接着可能と
するように硬化されなければならない。硬化は抑制性接
着性組成物、特に接着性タンパク質を活性化し、引き続
いての、活性化された接着性タンパク質を所望の分子と
反応させる工程を含む。酵素的又は化学的工程が硬化を
開始させる。ポリフェノール性の接着タンパク質の場合
には、硬化はDOPAをキノンに酸化することにより開始さ
れうる。酸化は、空気にさらすこと、酵素、例えばカテ
コールオキシダーゼにより処理すること、又は市販のオ
キシダーゼ架橋剤、例えばCOX（バイオポリマー社）に
より行うことができる。上記の方法は例として提供され
るものであって、決して限定されるものではない；本分
野の当業者ならば、他の酸化剤又は方法を知るであろ
う。フィブリン硬化は、フィブリノーゲンの例えばトロ
ンビンによる開裂により開始される。フィブリンモノマ
ーは自発的に重合する；トランスアミナーゼによるさら
なる作用は共有的な架橋を触媒する。硬化工程は、活性
化されたタンパク質が周囲環境の分子又は表面に共有的
に又は非共有的に結合するとき完了する。
こうして、抑制性−接着性組成物は病変部に適用さ
れ、硬化される。或る部位に接着性タンパク質により抑
制性分子を固定することは局部の有効濃度の時間を増大
させることにより抑制分子の効率を増大するであろう。
そのことにより一層効果的に線維芽細胞の侵入及び線維
症、グリア細胞侵入、神経突起の成長及び骨成長の発生
を抑制する。抑制性分子及び接着性タンパク質が外科的
切開、損傷及び一般的な外傷部位で適用されかつ硬化さ
れるときは、有益な結果が期待されるであろう。
5.3. 治療方法 本発明の組成物は、線維芽細胞の侵入及び線維症、肉
芽化、及び特に瘢痕形成を抑制する動物の治療方法が望
まれる広範の状態を治療するために使用できる。病変部
の線維症、肉芽化又は瘢痕形成を抑制する方法であっ
て、抑制性組成物又は抑制性−接着性組成物を病変部に
投与することから成る方法が提供される。治療の処置の
ために医薬組成物を投与する方法も提供される。
5.3.1. 一般的な適応症 抑制性アニオンポリマー又は抑制性−接着性組成物を
含む抑制性組成物は、外傷、外科手術、感染（ウイルス
又は細菌）、代謝性疾病、悪性疾患、毒性物質への暴
露、及び他の過形成状況により引き起こされる細胞の移
動又は侵入に対するバリヤーとして使用できる。抑制組
成物はコーティング方法により前述の状態から器官又は
組織を保護するために好ましい方法を提供する。例え
ば、後根神経節、視神経、又は視神経交差は制御できな
い細胞の侵入及び接着に対して保護するために抑制性組
成物でコーティングされ得る。グリア細胞侵入、神経突
起の成長、及び骨成長並びに線維芽細胞の侵入は本発明
の方法により抑制することができる。抑制性組成物で器
官又は組織をコーティングすることは防止のため又は予
防的であってもよい。抑制性−接着性組成物は好ましい
コーティング組成物を提供する。
5.3.2. 外科手術 一の態様において、硬膜外の（又は硬膜上の（peridu
ral））線維症は、外科的病変に本発明の組成物を適用
することにより抑制できる。一の態様において、本発明
のアニオンポリマーを含む溶液に浸漬したコラーゲンゲ
ルの一部を病変部に適用し得る。他の態様において、ア
ニオンポリマーはペースト、ゲル又はシートのような担
体又は賦形剤中に添加しうる。さらに他の態様におい
て、アニオンポリマーは生理食塩緩衝液のような担体中
に溶解又は懸濁させることができ、灌注法により又はエ
アゾールとして適用しうる。好ましい態様において、医
薬担体又は賦形剤を使用してもよい。
本発明は、椎弓切除の後の線維症、特に腰部椎弓切除
の後の硬膜外の（硬膜上の）線維症を抑制するための物
質及び方法を提供する（第６節参照）。限定されるもの
ではないが、一例を挙げると半固体の医薬的に許容しう
る担体の一部をデキストラン硫酸、又は他の本発明のア
ニオンポリマーに浸漬する。浸漬した担体は予め又は外
科手術の際に調製されうる。担体は、カルシウム／マグ
ネシウム−不含リン酸緩衝食塩水（CMF−PBS）又はイン
ビボの使用に適した溶液中にデキストラン硫酸又は他の
本発明で使用するためのアニオンポリマーの溶液中に浸
漬しうる。担体をアニオンポリマーで含浸させた後に、
その部分を椎弓切除部位に挿入する。前述の手法を使用
すると、再手術の際に、椎弓切除した部位は最小の瘢痕
組織形成及び骨成長を示すであろう。そして担体は容易
に除去でき、硬膜は平滑な透明の膜としてみることが可
能である。好ましくない線維症、即ち神経根をつなぎと
める瘢痕及び外科手術の癒着に関連する解剖特徴は存在
しないであろう。
本発明のアニオンポリマー、及びこれを含有する組成
物は、又、骨成長の抑制が望まれる部位に治療上効果的
な量のアニオンポリマーを投与することにより、望まし
くない骨の成長を抑制する際に使用される（下記第６節
参照）。さらに、アニオンポリマーは骨の成長の抑制が
望ましい他の適応症を治療するために使用しうる。これ
は、クラニオステモストシス（craniostemostosis）の
ような、特に、子供における或る種の操作の後の骨成長
の望ましくない場合が相当する。
他の態様において、本発明はファロピウス組織（fall
opian tisue）の線維症及び瘢痕形成を抑制するための
組成物及び方法を提供する。特に、外科手術の後のファ
ロピウス管部及びその周辺の病変部の線維症及び瘢痕形
成を抑制できる。感染及び他の原因から生ずるファロピ
ウス管の線維症は25〜30％の場合において不妊の原因と
なる。腰帯（pelvic）の側壁の癒着も不妊に関係する。
外科手術後に瘢痕組織が形成されるので、癒着を外科手
術的に除去するだけでは十分な治療ではない。このよう
に本発明は不妊の処置において重要な適用を有する。
以下の実例は、外科手術後のファロピウス組織の治療
における本発明の多くの用途の１つを示唆する。アニオ
ンポリマーを含む組成物について、外傷的損傷を標定し
た後、ラットの子宮角（uterine born）の線維症を抑制
する能力を試験することができる。モデル動物、例えば
雌ルイスラットの腹部の皮膚及び筋肉を、腹腔を開口す
るために切開しうる。切開は子宮角の壁においてなしう
る。子宮内膜に標定された外傷的損傷をつくり、次いで
適当なアニオンポリマー、例えばデキストラン硫酸に浸
漬した半固体の医薬的に許容しうる担体を病変部位に挿
入しうる。
外科手術後のファロピウス組織の治療のための好適な
方法において、アニオンポリマーを含むゲル又はペース
トが挿入され、抑制性組成物は病変の治ゆに従って自然
に体内に吸収されるか、又は卵管通水法（hydrotubatio
n）により洗い流される。抑制性組成物が挿入された後
で、腹部の筋肉及び筋膜が閉じられ、縫合される。皮膚
切開部も閉じられる。
当業者ならば、以上の記載から、本発明はいずれの外
科手術にも関連する好適な治療方法を提供することが理
解できよう。以上の方法は、外科手術後の線維症、瘢痕
形成及びケロイド形成を抑制するために使用しうる。本
発明の方法は、瘢痕形成を最小にすることが望まれる場
合、即ち、再生又は美容外科のような、特に形成のため
の外科的処置において有用であろう。他の外科的適応症
は、限定されるものではないが、腹部手術、関節手術、
腱手術、骨盤側壁癒着を分離する手術、腹膜手術、胸部
手術、血管手術及び心臓手術、特にバイパス手術、弁置
換手術、心臓血管系手術又は他の関心手術である。
本発明は、さらに、高張性及びケロイドの瘢痕治療を
提供する。美観の損失及び運動性を限定する瘢痕が、し
ばしば外科的除去の後に生ずる。抑制性又は抑制性−接
着性組成物の使用は、瘢痕を除去するための治療の後の
高張性の瘢痕又はケロイドの形成を限定し又は予防す
る。
他の態様において、治療上効果的な量の本発明のアニ
オンポリマー含有する組成物を移植片に適用することを
含む、移植部の周辺における線維症を抑制する方法にお
いて使用しうる。瘢痕形成及び線維症の抑制が望ましい
移植片の例は、限定されるものではないが、腎フィステ
ル形成用のチューブ、腹膜ドレナージ用のチューブ、人
工股関節、人工心臓弁、末梢神経修復プロテーゼ及び他
のプロテーゼ及び静脈カテーテルである。移植片は本発
明により提供される組成物でコーティング又は含浸させ
ることにより処理しうる。本発明はさらに改善された移
植片を提供し、この場合、改善は移植片をコーティング
することから成り、このコーティングは適当量の抑制性
−接着性組成物から成るものである。移植片はポリマー
移植片であり得る。上記ポリマー移植片は種々の組成
物、孔径及びジオメトリーを有することができ、かつ、
これに限定されるものではないが、ニトロセルロース、
ポリアンヒドライド及びアクリルポリマー製の生物適合
性ポリマーを含むことができる。移植片を形成するポリ
マーはそれ自体アニオンポリマーであり得る。
5.3.3. 関節における線維症病変部の治療 本発明の抑制性組成物は、線維症関節病変部の治療に
おいて使用しうる。外傷性の傷害は、しばしば陸上競技
に関連する身体的活動及び接触から起こる。転倒又は衝
突のような外傷性の傷害から生ずる関節の線維症は、傷
ついた関節を固め、運動に痛みが伴うようにする。外傷
を負った領域における瘢痕組織は、しばしば腱の損傷の
後に生ずる。側頭下顎骨の関節の機能不全において、あ
ごの動きは限定され、かつ痛みを伴うものとなるかもし
れない。
関節の病変部を治療する一つの方法は、関節を外科手
術で切開するか、又は関節鏡検的に関節にアクセスし、
癒着を除去するものである。これらの方法は、治癒過程
においてさらに線維症を引き起こすという不利益を有す
る。本発明の抑制性のアニオンポリマーを含む組成物を
投与すると、関節におけるその後の線維症及び癒着形成
が抑制されるため、治療を成功させる機会が増大するで
あろう。
本発明は、陸上競技又は事故から生ずる関節の損傷の
治療における整形外科的手術のために使用されるであろ
う。口腔外科では、幾つかの型の側頭下顎骨の関節の機
能不全を治療する際に本発明は有用であることが見い出
されるであろう。治療方法において使用するためのアニ
オンポリマーは上記第5.及び5.1.節に記載されており、
組成物は上記第5.2.及び5.2.1.節に記載されている。好
ましい態様において、硫黄含有量が10重量％以上のデキ
ストラン硫酸が使用され得る。さらに好ましい態様にお
いて、デキストラン硫酸の平均分子量は約40,000から50
0,000ダルトンである。
5.3.4. グリア細胞の侵入の抑制 デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、アルギネー
ト、及び高度にアニオン性の特性を有するアニオンポリ
マー、例えば、約10％以上の硫黄含有量を有し、硫黄が
酸性スルフェートとして見い出される硫酸化されたアニ
オンポリマーのような、本発明のアニオンポリマーは、
グリア細胞の侵入の抑制が望まれる部位に上記アニオン
ポリマーを投与することを含む、グリア細胞の侵入を抑
制する方法において有用である。種々の態様において、
グリア細胞の侵入は、外傷、手術、ウイルス感染、細菌
感染、代謝病、悪性疾患、毒性物質への暴露、又は過形
成状況により引き起こされる。グリア細胞は星状細胞で
あってもよい。
他の態様において、抑制性−接着性組成物は、グリア
細胞の移動又は侵入に対するバリアーとして使用するこ
とができる。抑制性−接着性組成物は、コーティング方
法により前述の状態から器官又は組織を保護するための
好適な方法を提供する。例えば、後根神経節、視神経又
は視神経交叉は、制御できない細胞侵入及び癒着から保
護するために抑制性−接着性組成物でコーティングされ
てもよい。線維芽細胞並びにグリア細胞の侵入は、この
方法により抑制されるであろう。抑制性−接着剤で器官
又は組織をコーティングすることは防止又は予防効果が
あり、又はすでに症状の表われた患者における治療とな
り得る。
5.3.5. 神経細胞の侵入の抑制 高度にアニオン性の特性を有するアニオンポリマー、
例えば約10％以上の硫黄含有量の硫酸化された（sulfat
ed）アニオンポリマー及びこれを含有する医薬組成物を
投与することにより細胞の侵入を抑制する方法は、神経
突起の成長を抑制するために使用することができる。特
性の態様において、抑制性−接着性組成物を使用しう
る。アニオンポリマーは神経突起の成長又はグリア細胞
の侵入を抑制することが望まれる領域に投与しうる。或
る態様において、抑制性組成物は神経膠腫、又は神経組
織の腫瘍、即ち、神経芽腫のような悪性腫瘍を有する患
者の治療に使用しうる。
他の態様において、抑制性組成物は神経腫（軸索が適
当な目標又は神経発達のための基質経路のいずれかを見
失った場合の状態に関連する方向性のない軸索の成長
（undirected axon growth）を治療するために使用する
ことができる。例えば、抑制性組成物は、切断、病変又
は先天的な奇形等に関連する神経腫の治療のためにも使
用しうる。現在、骨の近辺にドリルで穴をあけ、その穴
に軸索が置かれる。しばしば、この方法は、穴から軸索
が離れて、神経腫を形成するため失敗に終わる。神経端
部及び骨をコーティングするために本発明の抑制性組成
物を使用すると、方向性の定まらない軸索の成長に対し
環境的な抑制を与えることにより上記の現行の欠点が克
服されるであろう。代わりに、この抑制性組成物は、ポ
リマー“キャップ（cap）”、即ち、一端が閉じたポリ
マーのシリンダーとして使用しうるかもしれない。本発
明のアニオンポリマーは、キャップの内側をコーティン
グするためにも使用可能であり、そのことにより神経突
起の成長及び神経腫の形成に対して環境的に抑制作用を
与える。他の態様において、ポリマーキャップはアニオ
ンポリマーを含むことができる。
好適な態様において、抑制性−接着性組成物は、神経
腫の治療に使用しうる。軸索及び骨をコーティングする
ために本発明の抑制性−接着性組成物を使用すると、 （１）軸索を骨の内部の穴に固定し、そして （２）抑制的環境を提供するであろう。
代わりに、抑制性−接着性組成物は、ポリマー“キャ
ップ”内に神経の端部を固定するのに使用しうるかもし
れない。
限定されるものではないが、神経成長促進因子、線毛
の神経栄養因子（ciliary neurotrophic factor）、脳
由来の成長因子、ラミニア（laminia）、NCAM、L2及びS
SEA−１を含む神経成長−促進因子の過剰生産から生ず
る疾患は、抑制性−接着性組成物又は抑制性組成物の投
与により治療することができる。抑制性又は抑制性−接
着性組成物は、中枢及び／又は末梢神経系の疾患を治療
するために使用することができる。
5.3.6. 投与形態 本発明の抑制性アニオンポリマー又は抑制性−接着性
組成物の導入方法は、当業者に既知の方法を含む。本発
明の抑制性組成物又は抑制性−接着性組成物はいずれか
の適切な経路により関連部位に導入することが望まし
い。これからは、限定されるものではないが、例えば手
術時の局所注入又は適用により、注射により、エアゾー
ルにより、カテーテル手段により、又は移植片手段によ
り、（但し、この移植片は多孔の、非多孔の、又はゼラ
チン様物質であって、サイラスティック膜又は線維のよ
うな膜を含むものである）により達成しうるかもしれな
い。好適な態様において、移植片は本発明の抑制性−接
着性組成物によりコーティング又は浸漬される。抑制性
分子で処理された、又は、より好適には抑制性−接着剤
でコーティングされたポリマー移植片は、治療が望まれ
る部位に適用され又は挿入されうる。かかるポリマー
は、種々の組成、孔径、及びジオメトリーを有すること
ができる。限定されないが、使用しうるポリマーには、
ニトロセルロース、ポリアンヒドライド及びアクリルポ
リマーから製造されたものが含まれる。
本発明は、外科的方法による抑制性組成物又は抑制性
−接着性組成物の適用を提供する。抑制性アニオンポリ
マー又は抑制性−接着剤は外科的な傷に適用され得る。
アニオンポリマー又は抑制性−接着剤は、組織の損傷部
位へ、又は全器官をコーティングするため又は外科的切
開を閉じるために直接に使用しうる。適当な場合、抑制
性のアニオンポリマー又は抑制性−接着性組成物の投与
は、オルソロスコピックな方法（orthroscopic drocedu
res）でなし得るかもしれない。
抑制性−接着性組成物が導入された場合には、接着性
タンパク質は所望の部位で硬化する機会を有し（上記第
5.2.1.を参照）、抑制性の分子を最も効果的に固定する
であろう。硬化は、抑制性−接着性組成物が外科的切
開、外傷性損傷、又は古典的な切開手術の間に器官又は
組織に適用される場合のような、空気環境下で生じう
る。代わりに、硬化は弱い酸化的分子にさらすか、又は
組成物の粘度が組成物を硬化が生ずる間所望の部位の近
辺に保持しうるようなものである場合には、自然に、そ
の場で（in situ）生じるかもしれない。
6. 実施例：硬膜外の線維症動物モデル 硬膜外の線維症は、椎弓切除処置の後に生ずる瘢痕組
織に関係する。瘢痕組織は椎弓切除部位内で生じ、脊柱
起立筋（erector spinae muscles）の下面を硬膜の後部
（posterior）及び下部（lateral）表面及び硬膜を通し
て存在する神経根に結合させる。神経根への瘢痕組織の
付着は、椎弓切除処置の後で長く続く、再発性の痛みの
原因であると信じられている。
硬膜外の線維症は、ラット、ウサギ及び犬の腰部の椎
弓切除の後で試験した。これらのモデルにおいて、椎弓
切除を実施し、次いで試験物質を椎弓切除部位に適用し
た。続いて、椎弓切除部位は、大きな切開により又は組
織学的な分析により、線維症を試験した。
これらの実施例において、硬膜外の線維症を抑制する
ために試験物質として使用するための組成物は、一般に
40kDaの分子量のデキストラン硫酸、ゲルフォーム粉末
及びリン酸緩衝食塩水を使用して製造された。これらの
三成分は、静脈内の、経口の、及び非経口用のヒトの臨
床的な使用にける安全性の長い歴史を有している。以下
の節で議論される試験の幾つかは、500kDaの分子量を有
するデキストラン硫酸を使用しており、媒体（vehicl
e）としてゲルフォーム粉末に代えてゲルフォームスポ
ンジを使用した。これらの変更は、ラット、ウサギ及び
犬のモデルにおける臨床的結果に対して影響を与えない
ことが示された。
下記に記載される動物モデルは、40kDaと500kDaのデ
キストラン硫酸物質の間では、抗線維症作用において差
異を示さなかった。文献に与えられているデータは、し
かしながら、より低い分子量の物質は、より高い分子量
の物質に比較して低毒性でありうることを示していた
（下記に記載される濃度では、毒性は観察されなかっ
た）。この測定が一度なされたら、その後の試験は40kD
aのデキストラン硫酸を使用して実施した。
デキストラン硫酸と使用するのに適した媒体を決定す
る際に、幾つかの物質−ゲルフォームスポンジ、プルロ
ニックゲル（Pluronic gel）、ゼラチン、コラーゲン及
びゲルフォーム粉末を試験した。試験結果及び外科医の
好みに基づいて、デキストラン硫酸を含有するゲルとし
て配合されるゲルフォーム粉末が選ばれた。以下の節で
議論される多くの試験は、この粉末の代わりにゲルフォ
ームスポンジを使用した。このスポンジ及び粉末の製造
者である、アップジョン社により提供された情報による
と、この粉末は実際には粉末状に加工されたスポンジ物
質である。我々は、ゲルフォームスポンジ及びゲルフォ
ーム粉末により達成された結果の間では何ら臨床的な差
異を見出さなかった。
6.1. ラットモデル 6.1.1. 実験計画 各動物内で自動コントロールを提供するために、（以
下に記載するとおり）椎弓切除を腰椎のL3及びL5で実施
した。実験用又はコントロール用の溶液に浸漬したゲル
フォーム（GELFOAM）（登録商標、アップジョン社）の
一部を椎弓削除部位に挿入した。浸漬したゲルフォーム
片を調製し、24時間前にコードした。ゲルフォーム片
は、カルシウム／マグネシウム不含リン酸緩衝食塩水
（CMF−PBS）中のデキストラン硫酸、CMF−PBS中のデキ
ストラン又はCMF−PBSのみの溶液に浸漬させた。幾つか
の椎弓切除部位では、ゲルフォーム片は偽装操作として
使用するために省略された。続いて、大きく切開して、
椎弓切除部位にいずれの溶液が配置されたかについて何
らの知識もないようにして評価を実施した。このよう
に、実験は二重盲検であった。
6.1.2. 椎弓切除 ルイスの同系交配したラットを４％の抱水クロラール
で麻酔した（34mg/100g体重）。背部皮膚を切開し、腰
椎L2からL6の棘状突起からパラスピナル（paraspinal）
筋を分離した。L3とL5の棘状突起は骨鉗子で取り除い
た；次に、椎骨板（vertebral lamina）をマイクロ骨鉗
子で取出し、４×2mmnの径の長方形の椎弓切除の欠損部
を作った。止血はエピネフリンを浸漬した綿のペレット
及び緩やかな圧力を使用して達成した。出血が停止した
後、ランダムなプロトコールに従ってゲルフォーム片を
椎弓切除部位に配置した。上に位置するパラスピナル筋
は、再吸収可能な６−0 PDS II（エチコン）で表面上の
筋膜とともに縫合することによりその部位を閉じた。皮
膚の切口は傷用クリップで閉じた。
6.1.3. 分析 動物は２週間保持してから、全体の評価を行った。経
時的実験において、動物は4,8,16,26及び36週維持し
た。その時点で、ラットは４％の抱水クロラールで麻酔
し、傷部は皮膚を切開し、パラスピナル筋を分離するこ
とにより再び開口させた。椎弓切除部位上の瘢痕組織の
量及び質、ゲルフォーム（GELFOAM、登録商標）の外観
及び新しい骨の成長の程度は、硬膜まで鋭く切開する
間、視覚的かつ触覚の観察により評価した。全体観察が
完了した後で、ラットは麻酔の過剰投与により安楽死さ
せた。
6.1.4. 結果 治療コードを教える前に、すべての全体評価を行った
が、その観察は治療グループごとに一覧表にして示し
た。硬膜外の線維症の程度の評価及び定量のための尺度
は、表１に示されている。
すべての動物において、皮膚の切開及び下に位置する
筋膜及びパラスピナル筋は良好に治癒していた。すべて
の椎弓切除部位において、パラスピナル筋を分離する
と、瘢痕組織の層が露出した。
デキストラン硫酸部位では、表面の瘢痕組織は薄い層
であることが見出され、それは容易に下に位置するゲル
フォーム（GELFOAM、登録商標）から剥離された。ゲル
フォームは椎弓切除部位から１又は２個の切片で容易に
はがすことができた。ゲルフォームを除去した後で、硬
膜は平滑なかつ透明な膜のように見えた。椎弓切除部位
は、それ自体、大きさにおいて明らかな変化がなかっ
た；その部位の境界は平らのようにみえた。
負のコントロール部位（デキストラン又はCMF−PBS）
は劇的に異なっていた。第１の差異は瘢痕組織の表面層
に観察された：この層はゲルフォームに癒着していた。
瘢痕組織が除去されたとき、ゲルフォーム内及びその周
辺で出血が始まった（出血はデキストラン硫酸に浸漬し
たゲルフォームを除去したときは、生じなかった）。も
う一つの差異はゲルフォームのテキスチャーであった：
それは非常にもろく、それを除去するときくずれた。ゲ
ルフォームを除去した後、椎弓切除部位の大きさは劇的
に減少し、巾の狭いスリットになっていた。椎弓切除境
界のテキスチャー及び固さは、椎弓切除部位が新しい骨
成長のために狭くなったことを示していた。
表２に示された結果は、各々の個々の尺度並びに合計
点に関するデキストラン硫酸、デキストラン及びリン酸
緩衝液の作用を比較したものである（低い点数は瘢痕形
成の一層大きな抑制を示す）。４つの尺度のすべてにお
いて、椎弓切除部位にデキストラン硫酸を移植すると、
デキストラン又はリン酸緩衝液のいずれかを移植したも
のより有意に低い点数となる。これらの結果は、デキス
トラン硫酸はラットの椎弓切除モデルにおいて硬膜外の
線維症を減少させるための劇的に強い薬剤であったこと
を示している。
硬膜外の線維症におけるデキストラン硫酸の異なる濃
度の作用は、ラットの椎弓切除モデルで試験され、上記
表１に記載されたとおりの点数をあげた。結果は表３に
示されている。
瘢痕形成は20mg/mlの濃度のデキストラン硫酸により
最も抑制された。濃度を10倍低下させて2mg/mlにすると
僅かに瘢痕形成の抑制を減少させたが、抑制は依然とし
てコントロールよりも明らかに大きかった。0.2mg/mlの
濃度では、デキストラン硫酸はコントロールとは有意差
のない抑制を示した。
硬膜外の線維症の抑制に対するデキストラン硫酸、デ
キストラン及びリン酸緩衝液の作用は、移植後の時間の
関数として試験され、表１に記載されたとおりの点数を
あげた。
表４で明らかなように、デキストラン硫酸による瘢痕
形成の抑制は、移植後４週間目でも、移植後２週間目と
変わらず強かった（有意差が見られなかった）。処置後
4,8,16,26,36週間後にも同様な結果が観察された（表
５）。デキストランや緩衝液は、いずれの時点において
も、瘢痕形成を抑制しなかった。結果は、デキストラン
硫酸による瘢痕の抑制が有効であり、また持続的である
ことを示している。
椎弓切除用ラットのモデルを用い、アニオンポリマー
を含む何種類かの異なった組成物を使用して、硬膜外線
維症が抑制されたかどうかをテストした。ヘパリンとヒ
アルロン酸とはポリ硫酸化グリコサミノグリカンであ
り、ペントサンはポリ硫酸化キシランであり、アルギネ
ートはカルボキシル化した炭水化物ポリマーである。そ
れぞれの化合物について、表１に記載したごとく、瘢痕
形成に及ぼすその効果を採点した（表５）。
これらの化合物のうち、瘢痕形成を有効に抑制したの
は、デキストラン硫酸のみであった。ヘパリンとアルギ
ネートは緩衝液（対照）と比べてわずかな改善を示し
た。ヘパリンもラットでの、椎弓切除部位における出血
と血腫形成との原因になったが、これは同様に用いたデ
キストラン硫酸には見られなかった。一方、ヒアルロン
酸は瘢痕形成を抑制する能力をなんら示さなかった。
6.2 ウサギの椎弓切除モデル ニュージーランド産の白ウサギでは、椎弓切除後の硬
膜外線維過多の形成が、術中にデキストラン硫酸（MW＝
500 KDa;400μｇ）を用いたことにより有意に低減して
いた。硬膜外線維過多の程度は、総体的な解剖により上
記ラットのモデルに使用した採点方法を用いて評価し
た。この評価の結果は、表６に掲げてある。
緩衝液で処理した部位では、両手の時間間隔におい
て、明らかに密度の高い瘢痕が形成されていた。デキス
トラン硫酸で処理した部位は、実質的に、硬膜外の瘢痕
形成や硬膜癒着を、明らかに実証してはいなかった。皮
膚や腰背筋膜の治癒は、デキストラン硫酸による椎弓切
除部位の処置により影響されなかった。これらの結果
は、デキストラン硫酸がウサギでの、硬膜癒着や硬膜外
線維症を予防したことを実証している。
6.3 イヌの椎弓切除モデル イヌのモデルによって椎弓切除後の硬膜外線維症を評
価した。硬膜は、第６、第４ならびに第２腰椎部位で、
1x2cmの椎弓切除により露出した。一番目の部位には、
ゲルフォーム（Gelfoam）スポンジ中のデキストラン硫
酸を、二番目の部位には、粉末状のゲルフォームで調製
したゲル懸濁液中のデキストラン硫酸を使用したが、三
番目の部位には、なにも使用しなかった。３種類の腰椎
部位には、これら３種類の異なった方法による処理を無
作為に行なった。硬膜外の瘢痕形成は、術後4,8,16週目
に行なった（一回にイヌ４匹の）総体的解剖評価により
分析した。
腰弓切除部位に存在した結合組織、硬膜癒着ならびに
骨の成長は、表７に掲げた評価基準により採点したが、
皮膚、腰背筋膜または錯棘状筋組織の治癒には、なんら
差異が見られなかった。
なんの処理もしなかった部位とデキストラン硫酸で処
理した部位とを、総合スコアで比較したところ、明らか
に、デキストラン硫酸が硬膜外瘢痕の形成を有意に抑制
していた。
6.3 結論 硬膜外線維症のモデルとして使用したラット、ウサギ
ならびにイヌでは、デキストラン硫酸の存在が、明らか
に、線維症や瘢痕形成を抑制したことによる実質的な治
療上の恩恵を受ていた。デキストラン硫酸で処理したゲ
ルフォーム も同様に骨の成長を抑制していた。前述の
実施例では、外科的病変部を、デキストラン硫酸−ゲル
フォーム で治療すると、瘢痕組織の薄層のほとんどを
抑制し、硬膜はなめらかで透明のままだった。デキスト
ラン硫酸を含浸させたゲルフォーム は一片として容易
に除去でき、このことは線維症を予防したことを示す。
対照的に、陰性の対照部位には、表層の瘢痕形成や厚い
執着性の根深い瘢痕に加え密度の高い骨の成長が見られ
た。
ラットやウサギではいずれも、椎弓切除のモデルが、
ヒトの背部外科手術の様相に類似している。瘢痕形成
は、創傷部位から外科領域への線維芽細胞、上皮細胞な
らびに免疫系細胞の増殖や遊走に基づいている。その
後、線維結合組織や血管が外科領域に形成される。これ
ら硬膜外線維症の特色は、ヒトやラットそれにウサギに
共通して見られるものである。
さまざまな相違点は、大きさの違いや外科手術の細部
に関連している。比較的その体が小さいラットやウサギ
は、高度な外科手術を余儀なくされている。ラットやウ
サギでは、全椎弓切除術が行なわれるが、ヒトの場合の
背部手術は、通常、部分的な椎弓切除を必要とする。ま
た、ヒトの背部外科手術の最も共通した理由の１つが椎
間板切除である。小動物のモデルでは、こうした手術が
不可能なところから、脊椎板を損傷する後遺症をラット
やウサギのモデルでは研究し得ない。しかし、実際のヒ
トの外科手術に極めて類似したイヌのモデルではこれを
行なうことが可能である。
この実施例で用いたデキストラン硫酸は高度に有効な
陰イオン電荷密度を有するアニオンポリマーであり、硫
黄の含有量は15.3wt％である。デキストラン硫酸は、デ
キストランを硫酸と共に煮沸し、クロルスルフォン酸で
エステル化して調製することができる。デキストランと
デキストラン硫酸はいずれもポリグルコース炭水化物の
主鎖を有している。デキストラン硫酸またはデキストラ
ンを含浸したゲルフォーム の結果を比較したところ
（高度に陰イオン性の）デキストラン硫酸が、（陰イオ
ン性でない）デキストランよりも遥かに硬膜外線維症を
抑制する効果があったところから、本発明では、ポリマ
ーの陰イオン性状がその抑制効果と有用性とに影響を与
えていることが明白である。
しかしながら、表５に示した他の陰イオンポリマーに
より得られた結果は、電荷密度のみが生体内での潜在的
な抑制能力を表しているわけではないことを示してい
る。試験管内では強力に抑制的であった天然のプロテオ
グリカンは（第７節、下記参照）、生体内で最小限に活
性であるか（アルギネート、ヘパリン）、不活性（ヒア
ルロン酸）であった。ペントサンは硬膜外線維症の予防
にまずますの効果を示したが、試験管内では、細胞の侵
入を抑制する上で非常に効果があった。
7. 実施例： 試験管内における細胞侵入の抑制 アニオンポリマーは、細胞の侵入を抑制することがわ
かった。（以下に記述される）ストリップ検定法は、試
験管内で細胞侵入の有無を知る上で有用なモデルになっ
ている。抑制活性は、ラミニンのような基質分子を被覆
したストリップから、基質分子と抑制分子（例えばアニ
オンポリマー）を被覆したストリップへの細胞の遊走度
によって測定することができる。また、アニオンポリマ
ー、特にDSやKS/CSの細胞接着を抑制する能力をも測定
した。
7. 物質および方法 7.1.1. 細胞培養物 細胞系： ネズミの3T3線維芽細胞（NIH）、ラットの
C6膠腫（Paganetti等、1988,J.Cell Biol.107:2281）な
らびにMCG−28の若い不死化したマウスの星状膠細胞（S
V−49で不死化したネズミの新生児星状膠細胞系）を、
ダルベッコの改良イーグル培地（DMEM）、10％ウシ胎児
血清（Gibco Laboratories）およびペニシリンG/ストレ
プトマイシン（それぞれ100 units/ml、100μg/ml、Gib
co Laboratories）からなる培地で増殖した。ストリッ
プ検定では、集密プレートを0.05％トリプシン、0.53mM
EDTA（GibcoLaboratories）で分離し、200,000細胞/ml
（3ml/プレート）でまいた。細胞の接着検定では、0.03
％ EDTAで集密培養物を分離し、ウエル当たり20,000個
から100,000個の細胞を96−ウェルのマイクロタイター
プレートにまいた。好クローム性細胞腫の細胞系である
PC12 細胞（Green L.A. ＆ Tischler A.S.,1976,Proc.
Natl.Acad.Sci.U.S.A.73:2424）を、ロスウェル・パー
ク・メモリアル・インスチチュート（RPMI）の培地1640
（Gibco Laboratories）、ウマの10％ウマ血清、10％ウ
シ胎児血清およびペニシリンG/ストレプトマイシン（そ
れぞれ100 units/ml、100μg/ml、Gibco Laboratorie
s）を含有した培地で増殖した。細胞は、0.03％ EDTAで
分離し、96−ウェルのマイクロタイタープレートに、ウ
エル当たり細胞3,000個の割合でまいた。
一次細胞培養物：ラットの髄膜線維芽細胞（RMF）の
一次培養物を、Ｐ−３ラットの子どもより得た。組織を
動物から取り出し、Ｌ−グルタミン培養液を有するLeib
ovitz's L−15に移した。その後、解剖用のメスを用
い、組織を細断し、Ca2+/Mg2+を含有しないハンクスの
平衡塩類溶液（CMF−HBSS,Gibco Laboratories）中の0.
25％トリプシンで37℃、20分間酵素的に解離した。細胞
は、10％ FCSを加えたDMEMで洗浄し、遠心分離により濃
縮したのち、75cm2のフラスコ当たり細胞数5.0x106でプ
レートするために、10％ FCSを加えたDMEMにより希釈し
た。成熟したラットの座骨神経線維芽細胞（RSF）は、
成熟ラット座骨神経の1mm切片を外植することによって
得た。
ラット星状細胞（RAST）の培養物は、Ｐ−１−３ラッ
トの脳皮質より調製した。脳皮質を、結合組織や血管か
ら剥離し、細断し、0.5％ コラゲナーゼ（Gibco Labor
atories）により37℃で20分間解離したのち、37℃で0.2
5％ トリプシンにより15分間、0.04mg/ml DNAse（Sigm
a）および0.52mg/ml大豆トリプシン抑制剤により５分間
解離した。細胞はその後、機械的に、パストゥールのピ
ペットを用いて摩砕によって解離し、ポリ−Ｌ−リシン
（PLL、Sigma）を被覆した75cm2のフラスコ内で、細胞
数1.5x107でまいた。プレ−ティング後、フラスコを４
時間振盪し、接着性の乏しい非星状細胞の乏突起神経膠
細胞およびニューロンを取り除いた。
一次外植片培養物：背根神経筋（DRG）は、E8−E9ニ
ワトリの胚より得た。解離はCMF−HBSSで行なった。脊
髄を露出し、DRGを取り出したのち、周囲の結合組織を
除去した。DRGは、神経成長因子（NGF）50ng/mlを含有
するDMEM/F12、10％ウシ胎児血清中にまいた。また、DR
Gはラミニン（LN,Gibco Laboratories）もしくはポリ−
Ｌ−リシン（PLL,Sigma）で被覆した皿にまいた。
7.1.2 ストリップ検定 ストリップ検定は、本質的に、Snow等が記述した通り
に行なった（1990,Exp.Neura1309:111−130）。組織培
養用のペトリ皿（Falcon,60mm）を予めメタノール6mlに
溶解した5cm2切片のニトロセルロース（Schleicher ＆
Schuell,Type BA85）の混合液0.5mlで被覆したのち、層
流フードで風乾した。セルロースの濾紙（Whatman ＃
１）をMcILwainの組織用チョッパー（The Mickle Labor
atory Engineering Co.,Ltd.）で12x0.35mmのストリッ
プに切断した。濾紙のストリップは、所定の濃度のDS−
PGまたはKS/CS−PGおよびLN溶液20μｌに浸漬し、ニト
ロセルロールスで被覆した皿に30秒間ブロットしてのち
除去した。試験溶液を風乾させた。このプロセスを５、
６回繰り返して、明確に規定された、間隔が均しい、幅
の均一な平行バンドをプレート上に調製した。その後、
0.1もしくは1mg/ml LNの薄層を、湾曲したガラス製のパ
ストゥールピペットでバンドを越え均一に伸張し、培地
で被覆した（図１）。
プレートに、2.0x105細胞/mlの細胞懸濁液もしくは４
−10 DRGの外植片をまいた。培養物は、Leitz Fluovert
の顕微鏡を用い、最高７日間にわたって、DS−PGまたは
KS−CS−PGバンドの接着、遊走および／もしくは侵入の
度合いによって評価した。
細胞の接着、遊走および／もしくは侵入が完全に抑制
されていたバンドは、その評価結果を（−）とし、細胞
の接着、遊走および／または侵入が制限されていたもの
を（＋／−）とし、細胞の接着、遊走および／または侵
入が許容されていたものは（＋）とした。細胞の接着
は、その付着や拡散の原因となる細胞の表面と下層との
初期の相互作用として定義され、細胞の遊走は、操作
上、同じ下層内における細胞の運動として定義され、そ
して、細胞の侵入は、操作上、あるタイプの下層から他
のタイプの下層への、脂肪運動として定義された。
7.1.3. 外植片の成長検定 DRGの外植片を、LNまたはPLLで被覆した皿上で培養し
たところ、ニューロンならびに非ニューロン（線維芽細
胞およびSchwann細胞）成長の輪が、Leitz Fluovertの
顕微鏡で１、２、３日間にわたって観察された。処理し
なかった対照群の成長に比較してその相対的な成長は、
1:対照群の０−19％;2:対照群の20−39％;3:対照群の40
−59％;4:対照群の60−79％;5:対照群の80−100％とし
て評価した。
7.1.4. PC12神経突起の成長検定 PC12細胞は、20ng/ml NGFにより８日間にわたって活
性化し、PBS中の0.03％ EDTAによって収集し、ウエル当
たり3,000個の細胞で予備被覆した96−ウェルのマイク
ロタイタープレートにまいた。マイクロタイタープレー
トは、予めポリ−Ｌ−リシンで被覆し、細胞の添加に先
立って20分間、接着培地（PRMI中の１％ BSA）でブロッ
クした。細胞は20ng/ml NGFを補足した接着培地で生育
させた。細胞はまた、試験化合物の添加に先立って、２
時間付着させた（Akson ＆ Warren1986,Exp.Cell Res.1
62:347−362）。
7.1.5. 比色定量細胞接着検定 マイクロタイタープレートは予め、ポリ−Ｌ−リシン
で被覆し、細胞の添加に先立って、DMEM中の１％BSAに
よって20分間ブロックした。細胞を予め被覆した96−ウ
エルのプレート上で培養し、試験化合物を培地に添加し
た。加湿インキュベーター内で５％ CO2、36℃で４−24
時間培養したのち、テトラゾリウム塩MTT（３−（4,5−
ジメチルタゾール−２−イル）−2,5−ジフェニルテト
ラゾリウムブロミド）を追加した。培養を２時間行なっ
たところ、生細胞内に見られたミトコンドリアのコハク
酸デヒドロゲナーゼが、MTTを、ホルマザン青色反応生
成物に加水分解した。培地を吸引し、ウエルを洗って、
分離した細胞をすべて取り除いた。付着した細胞内のホ
ルマザン青色反応生成物を、イソプロパノール中の、0.
08 N HClによって可溶化し、プレートを630nmの標準フ
ィルターを用い、570nmでマイクロタイタープレートリ
ーダー（Dynatech MR 4000）により読み取った。結果的
に得られた光学密度の読み取り値は、ウエル内の生細胞
数に直接関連している（Mosmann,T.,1983,J.Immunol.Me
thods 65:55−63）。サンプルはポイント当たり、３−
６の反応実験を行い、SDは５％以下であった。
7.1.6. 試薬 ヘパリン、Ｈ−7005 Sigma,ブタから得たロット:19F0
268グレードII、ナトリウム塩；デルマタン硫酸90％
（コンドロイチン硫酸Ｂ）Ｃ−4259、シグマ、ロット59
F0848、ナトリウム塩、ブタの皮膚；コンドロイチン硫
酸Ａ、Ｃ−0914シグマ、ナトリウム塩、ブタ；デキスト
ラン硫酸、Ｄ−6001シグマ、ロット50HO458、MW 500 k
D;デキストラン、シグマ、Ｄ−5251シグマ、ロット40HO
4211、MW 485 kD;ペントサンポリ硫酸、シグマ、Ｐ−82
75、ロット114F0194。
7.2 結果 7.2.1. 細胞の接着、遊走ならびに侵入に及ぼすDS−PG
の影響 細胞の付着（つまり接着）、遊走ならびに侵入に及ぼ
すDS−PGの影響を一次培養物、線維芽細胞およびグリア
細胞系により試験した。細胞浮遊液は上述したストリッ
プ検定用に調製した組織培養プレート上で培養した。培
養プレートは、交互にDS−PG/LN（それぞれ0.1−0.8mg/
mlおよび20μg/ml）とLN（20μg/ml）ストリップで被覆
し、細胞の接着、遊走ならびに侵入については、プレ−
ティングの２日後に評価した。
0.8mg/ml DS−PGならびに20μg/ml LNの混合物を含む
下層のストリップは、3T3細胞の接着に対して抑制的で
あった。細胞は、DS−PGが欠如しているLNの下層領域
に、選択的に付着していた。細胞の交互のバンドはDS−
PG−LNおよびLNを含むストリップ間の界面に、非常に明
確な境界線を形成していた（図2A ＆ 2B;（−）として
評価）。0.2mg/mlでは、僅かな侵入が見られ（図2C;
（＋／−）として評価）、さらに0.1mg/mlでは、細胞が
バンド上に侵入し、遊走することが可能であった（図2
D;（＋）として評価）。細胞の接着、遊走ならびに侵入
に及ぼすDS−PGの抑制効果は、試験したすべての種類の
細胞に観察された（表９）。一次細胞と細胞系とは、0.
8mg/ml DS−PGで、そして一次星状細胞を除いて0.4mg/m
lで、細胞の欠如したバンドを形成した。この効果は、
約0.2mg/ml DS−PGで抑制が低減し、0.1mg/mlでは抑制
効果が無くなるという用量依存性であった。
DS−PGのC6細胞に及ぼす抑制効果の安定性は、６日目
（図３）まで追跡し、3T3細胞のそれに対する安定性は
７日目（表10）まで追跡した。0.8mg/mlのDS−PGで、細
胞の密集層間に形成された明確な交互のストリップは、
少なくとも４日間安定していた（図3A−Ｃ）。６日目に
なると、僅かな数の細胞が、DS−PGのストリップに侵入
し始め（図3D）、3T3細胞でも同様な結果が得られた
（表４）。
0.8および0.4mg/mlのDS−PGによる抑制効果は、少な
くとも４日間安定であり、７日目では、わずかな侵入が
明らかに認められた。同様に、0.2mg/mlのDS−PGでのわ
ずかな抑制が７日目までに打ち負かされた。0.1mg/mlの
DS−PGでは、最初からなんら抑制効果が見られず、抑制
効果の欠如は少なくとも７日間持続した。
線維芽細胞と星状細胞の一次細胞培養物に加え、DRGS
の外植片培養物から遊走する線維芽細胞ならびにSchwan
n細胞に及ぼすDS−PGの効果を試験した。胚生ニワトリ
（Ｅ−８）のDRGを上述した交互のDS−PG/LNとLNストリ
ップ上で培養した。0.8mg/ml DS−PG/20μg/ml LNで
は、LNの下層にわずかなDRGが付着しており、神経突起
の成長や非神経細胞の遊走が制限されていることを実証
していた（図4A）。0.4mg/mlのDS−PGでは、LNの下層に
DRGが付着しており、神経突起の成長と非神経細胞の遊
走のいずれをも明らかに示していた（図4B）。LNとDS−
PG/LNストリップ間の界面では、伸張した神経突起と遊
走する非神経細胞が急激に停止したり、向きを変えた
り、LNとDS−PG/LNストリップの境界に沿って移動して
いた。DS−PGによる抑制は用量依存性であり、低い濃度
（0.2mg/ml）は制限された細胞の侵入をもたらした。一
方、0.1mg/mlのDS−PGでは、神経突起や非神経細胞の侵
入が抑制されていなかった（表６）。
7.2.2. 細胞の接着、遊走ならびに侵入に及ぼすKS/CS
−PGの効果 線維芽細胞やグリア細胞の一次培養物および細胞系に
及ぼすKS/CS−PGの効果を試験した。試験した細胞の種
類には、ラットの髄膜線維芽細胞（RMF）、成熟ラット
の座骨神経線維芽細胞（RSF）、ラットの星状細胞（RAS
T）、3T3−マウス線維芽細胞系、C6−ラットのグリア細
胞系およびMCG−28の若い不死化したマウスの星状細胞
が含まれていた。細胞は、第7.1.2節．で上述した通り
調製された培養プレートにまき、細胞の接着、遊走なら
びに侵入についての評価を行なった。
2.7mg/mlKS/CS−PGと20μg/ml LNの混合物を含む下層
は、試験の対象としたすべての細胞型の付着と遊走を抑
制した。ラット髄膜線維芽細胞、3T3細胞、ラット星状
細胞ならびにニワトリDRG神経突起は、KS/CS−PGによる
抑制を最も受けやすかった（表12）。用量と反応の関係
を評価したところ、DRGニューロンがKS/CS−PGによる抑
制を最も受けやすく、グリア細胞系C6とMCG−28が抑制
を最も受けにくいことが明らかになった。C6細胞は2.7m
g/ml KS/CS−PGで付着がまず抑制され（図5A）、その
後遊走と侵入が部分的に抑制された（図4B）が、長続き
しなかった。プレーティングの48時間後までには、C6細
胞はKS/CS−PGの抑制作用に打ち勝ち（図5C）、試験を
行なった細胞密度では72時間後までにバンドの形成が認
められなかった。
7.2.3 DS−PGとKS/CS−PGの活性の比較 データによれば、DS−PGがKS/CS−PGよりも細胞の付
着、遊走ならびに侵入を抑制する作用が強いようである
（表９対表11）。この強さの違いは、乾燥重量／容積
（mg/ml）による濃度をほぼ同じにして二つのプロテオ
グリカンを比較すれば明らかになる。しかし、DS−PGの
推定分子量はKS/CS−PGのそれの約1/10なので、これを
モル濃度で補正すると、DS−PGとKS/CS−PG強さの違い
は大幅に低減する。例えば、1.0mg/mlでのKS/CS−PGの
概算モル濃度は1.25μＭである。同じモル濃度のDS−PG
（1.25μM 1.0mg/ml）にはもはや抑制作用はなく、KS/C
S−PGで見られた結果を反映している（表９と表11を比
較されたい）。
7.2.4 ヘパリンとデキストラン硫酸が細胞の遊走に及
ぼす影響 ニワトリDRGの外植片培養物からの細胞遊走にヘパリ
ンとデキストラン硫酸が及ぼす影響を試験した。PLLま
たはLNのいずれかの下層を予め塗布した培養皿にDRGを
プレートし、濃度の異なるヘパリン、デキストラン硫酸
もしくはデキストラン溶液を含む培地で培養した。試験
化合物を用いない場合には、24−48時間以内に神経突起
の成長の輪と非神経細胞、すなわち線維芽細胞とシュヴ
ァン細胞の遊走が神経節の周囲に認められた（図6A）。
DRG外植片から遊走する細胞の輪の大きさは、ヘパリン
0.4mg/mlの存在下でその外植片を培養した場合に低減し
た（図6B）。デキストラン硫酸0.2mg/mlの存在下で外植
片を培養した場合には、DRG外植片周囲の細胞の輪は大
きさが劇的に低減した（図6C）。対照的に、デキストラ
ン0.4mg/mlの場合は何ら影響が見られなかった（図6
D）。試験化合物の存在下で培養したDRGから発している
細胞の輪の大きさを、処理を施していない対照と比較し
て評価し、第8.1.3節に記載したように等級を定めた
（表12）。
ヘパリンとデキストラン硫酸の及ぼす影響を二つの異
なる下層LNとPLLで試験した。いずれの下層も、外植片
の付着、神経突起の成長ならびに外植片からの非神経細
胞の遊走を支持する。この二つの下層は、細胞が下層に
付着する機序とその付着強度が異なっている。細胞のLN
への付着には受容体が介在していると考えられるが、ポ
リカチオンポリマーであるPLLはイオンの相互作用を介
して付着する。細胞はLNかPLLのいずれかへの嗜好性を
示す。DRGの場合、接着しやすい下層はLNである。表12
に示すように、ヘパリンはPLLで培養したときにDRGから
の細胞の遊走を抑制するが、LNで培養した場合には遊走
を抑制しない。デキストラン硫酸はDRGをLNで培養した
場合でも抑制効果があるので、これは、ヘパリンがデキ
ストラン硫酸よりも抑制作用が弱いことを示している。
PLLでは、１μg/mlにおいて、ヘパリンは抑制作用が弱
かった。デキストラン硫酸はPLLでは、１μg/mlで、そ
してLNでは、２μg/mlで強い抑制作用があった。デキス
トランの場合は、DRGをPLL、LNのどちらで培養しても細
胞遊走の抑制が観察されなかった。
7.2.5 GAGとその他の硫酸化炭水化物による線維芽細胞
付着の抑制 GAGとその他の硫酸化炭水化物は容易に組織培養プラ
スチックやその他の基板に吸着されないため、我々は定
量法を用いて溶液中のそれらの活性を調べた。培地に試
験組成物が存在する場合のPLLを塗布したマイクロタイ
タープレートへの線維芽細胞の付着を、第8.1.5節に記
載したMTT検定を用いて評価し、付着した細胞の数を対
照に対する百分率で表した。ヘパリン、ペントサンポリ
硫酸、デキストラン硫酸ならびにデキストランの存在下
において４時間の培養がラット髄膜線維芽細胞（RMF）
と3T3細胞のPLLへの接着に及ぼす影響を図７に示した。
ヘパリン、ペントサンポリ硫酸ならびにデキストラン
硫酸は、処理を施さなかった対照と比較して、付着細胞
数を低減させたが、デキストランで処理した場合は付着
細胞数が僅かに増加していた。一次ラット髄膜線維芽細
胞もしくは線維芽細胞系3T3のどちらで試験を行って
も、抑制度の順位は類似していた。一次線維芽細胞の付
着はヘパリン、ペントサンポリ硫酸ならびにデキストラ
ン硫酸で3T3細胞系よりも強く抑制された。処理24時間
後にデキストランとデキストラン硫酸が付着細胞数に及
ぼす影響を図８に示した。
7.2.6 GAGとその他のアニオンポリマーが細胞遊走に及
ぼす影響 GAGとその他のポリアニオン分子が細胞の付着と遊走
に及ぼす影響を、PC12細胞の神経突起の成長の簡便かつ
迅速なモデル系を使って調べた。NGFの存在下で培養し
たPC12細胞は神経突起を伸張した。神経突起の先端の成
長円錐は付着、分離、遊走のサイクルを繰り返すことに
より成長を媒介する。この過程の正味の結果は神経突起
の伸張である。
NGFで刺激したPC−12細胞を96−ウェルのプレートに
まいた。試験液をウェルに加え、２日後に、少なくとも
細胞体の直径の二つ分の長さがある神経突起が大多数の
細胞に見られる場合にはそれらの細胞を（＋）として評
価し、短い突起しか見られないかまたは全然見られない
場合には（−）と評価した。各試験化合物に対して完全
な用量反応曲線を作成し、その結果をIC100（g/ml）、
すなわち、その化合物が神経突起の成長を100％抑制し
た時の最低濃度として表した。試験したそれぞれの化合
物に毒性がないことは、顕微鏡的には細胞死と細胞分離
の証拠が認められないこと、細胞がトリパンブルーで陽
性に染色されなかったこと、そして抑制効果のある化合
物を培地から取り除くと神経突起が成長したことから確
認した。試験の対象とした化合物は、GAG（ヘパリン、
デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸Ａ、ケラタン硫
酸、ヒアルロン酸）、硫酸化炭水化物ポリマー（デキス
トラン硫酸、ペントサンポリ硫酸）とその他のポリアニ
オンポリマー（アルギン酸など）であった。
化合物の試験管内における相対的な抑制度は硫黄の含
有量と正の相関関係があるようである。硫黄官能基の貢
献は、デキストラン硫酸とデキストランの活性を比較す
ることにより、最も明確に実証される。硫黄はGAG中に
硫酸として存在するが、陰イオンの電荷密度によって細
胞の侵入に影響を及ぼす可能性が高い。この仮説を検証
するため、我々は、負の電荷がカルボキシル基のみによ
るものであるポリアニオンポリマーのアルギン酸（アル
ギネート）を使用した。表13に示したように、アルギン
酸も細胞の遊走を抑制する。この結果は、所定のポリマ
ーの抑制作用の強い要素が陰イオン（負）の電荷密度で
あることを示している。
7.2.7 デキストラン硫酸分子の大きさが線維芽細胞の
付着に及ぼす影響 硫黄の含有量はほぼ同じであるが（15−16重量％）分
子の大きさが異なっている硫酸化デキストランが線維芽
細胞の付着に及ぼす影響を調べた。第8.1.5節に記載し
た比色細胞付着定量法を用いて、5kD、8kD、500kD、2,0
00kDのデキストラン硫酸の存在下で24時間培養した3T3
細胞の用量反応曲線を作成した（図９）。5kD、8kD、50
0kD、2,000kDのデキストラン硫酸で、3T3細胞の接着に
対する抑制作用が観察されたが、その強さは有意に異な
っていた。デキストラン硫酸による3T3細胞付着の抑制
に対するEC50値は、5kDでは6mg/ml、8kDでは4mg/ml、50
0kDでは0.006mg/ml、2,000kDでは20mg/mlであった。こ
の検定で作用が最も強かった分子は500kDのデキストラ
ン硫酸である。
7.3 結論 瘢痕形成と線維過多は、線維芽細胞が傷害部もしくは
病変部に制御されずに侵入することから生じる。その他
の有害な状態も、神経突起の成長、グリア細胞の侵入、
単球／マクロファージの侵入といった制御されない細胞
の侵入によって生じる。線維芽細胞の侵入を抑制するこ
とで、瘢痕化や関連した有害作用、例えば、硬膜外線維
症などの外科手術による癒着や、美容整形や再建手術に
つながる美容上不適当な瘢痕を防ぐこともできる。前述
の結果は、グリコサミノグリカンとその他のアニオンポ
リマーが、線維芽細胞とグリア細胞などのその他の非神
経細胞の侵入ならびに神経突起の成長を抑制して、関連
する有害作用を防止することを示している。
前述の結果は、抑制の程度が陰イオンの電荷密度と相
関関係があり、この関係が本発明の実施に使用するため
にアニオンポリマーを同定、確認する上で有用となり得
ることをも示している。しかしながら、in vivoでの結
果は、電荷密度が部分的にしか抑制効果を決定しないこ
とを示している。
本発明は、ここに記載した特定の具体例によってその
範囲を限定されるものではない。実際には、先の記載し
た内容と添付の図面から、ここに記載したものの他に本
発明の様々な改変が、当業者には明らかになるはずであ
る。そのような改変は、本特許請求の範囲内に含まれる
ものである。
各種の出版物を引用したが、その明細は参照によって
ここに完全に組み込まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フレデリックソン，ロバート シー．エ イ. アメリカ合衆国 44022 オハイオ州 ベントレーヴィル，ソロン ロード 35951 (56)参考文献 特開 平４−1287（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500723（ＪＰ，Ａ) 米国特許5015677（ＵＳ，Ａ) 国際公開91／6303（ＷＯ，Ａ１) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃ ａｌ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ, 1991，18（５），305− Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒ ｏｌｏｇｙ，114（２），237−245, 1991 Ｓｐｉｎｅ，15（６），550−４, 1990 Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒ ｏｌｏｇｙ，109（１），111−30，1990 Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａ ｅｍｏｓｔａｓｉｓ，60（２），324− ７，1988 福岡医学雑誌、75（10），575−593, 1984 日本胸部疾患学会雑誌、16（10）, 756−764，1978 診療と新薬、３（９），89−92，1966 デキストラン硫酸の臨床、227−238, 1979，東京、医事出版（山本 政勝、平 野 洋一「線維化 Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ ｃａ ｅｔ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ ａ，15，307−318，195 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅ ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３（11）, 1983，2324−35 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 1988，447（２），341−５ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．, 1988，11（４），247−52 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/715 A61L 27/00 C08B 37/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (51)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】線維症を抑制するのに効果的な量のデキス
    トラン硫酸、および薬学的に許容される本質的にポリマ
    ーシートセグメントから成る外科用移植片を含む、線維
    症を抑制するための組成物。
  2. 【請求項２】デキストラン硫酸の平均分子量が40,000〜
    500,000ダルトンの範囲である、請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】ポリマーが天然コラーゲンである、請求項
    １記載の組成物。
  4. 【請求項４】線維症を抑制するのに効果的な量のデキス
    トラン硫酸、および変性コラーゲンを含む、線維症を抑
    制するための薬学的に許容される組成物。
  5. 【請求項５】変性コラーゲンがゲルである、請求項４記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】デキストラン硫酸が、２〜20mg/mlの濃度
    範囲のデキストラン硫酸を含む溶液から得られた、請求
    項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】デキストラン硫酸の平均分子量が40,000〜
    2,000,000ダルトンの範囲である、請求項５記載の組成
    物。
  8. 【請求項８】線維症を抑制するのに効果的な量のデキス
    トラン硫酸、およびデキストランを含む、線維症を抑制
    するための薬学的に許容される組成物。
  9. 【請求項９】デキストランがゲルである、請求項８記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】（ａ）２〜20mg/mlの濃度範囲にある、
    平均分子量が40,000ダルトンであるデキストラン硫酸を
    含む溶液；および （ｂ）変性コラーゲン を含む、線維症を抑制するための組成物。
  11. 【請求項１１】線維症を抑制するのに効果的な量の架橋
    デキストラン硫酸、および薬学的に許容される溶液を含
    み、架橋デキストラン硫酸が溶液中で、同量の非架橋デ
    キストラン硫酸の同容積の溶液中での場合に比べ、より
    大きい粘度を有する、線維症を抑制するための組成物。
  12. 【請求項１２】架橋前のデキストラン硫酸の平均分子量
    が40,000〜500,000ダルトンの範囲である、請求項11記
    載の組成物。
  13. 【請求項１３】変性コラーゲンが粉末である、請求項４
    または10記載の組成物。
  14. 【請求項１４】変性コラーゲンが組成物の少なくとも５
    ％、好ましくは10％をなす、請求項４または10記載の組
    成物。
  15. 【請求項１５】（ａ）線維症を抑制するのに効果的な量
    のデキストラン硫酸；および （ｂ）デキストラン硫酸を所定の位置に固定するのに効
    果的な量の接着性タンパク質； を含む、線維症を抑制するための組成物。
  16. 【請求項１６】デキストラン硫酸が接着性タンパク質に
    共有結合で結合される、請求項15記載の組成物。
  17. 【請求項１７】デキストラン硫酸の平均分子量が40,000
    〜500,000ダルトンの範囲である、請求項15または16記
    載の組成物。
  18. 【請求項１８】接着性タンパク質がフィブリン、ムラサ
    キイガイ・ポリフェノール性接着タンパク質、フジツボ
    ・ポリフェノール性接着タンパク質、カキ・ポリフェノ
    ール性接着タンパク質、接着タンパク質からの化学重合
    ペプチド、および組換え体により生産された類似の接着
    タンパク質より成る群から選ばれる、請求項15または16
    記載の組成物。
  19. 【請求項１９】動物の病変部において線維症を抑制する
    ために効果的な量の硫酸デキストランを、薬学的に許容
    されるゲルまたは移植片と接触させることを含む、薬剤
    の製造方法。
  20. 【請求項２０】（ａ）治療上効果的な量のデキストラン
    硫酸；および （ｂ）デキストラン硫酸を動物の所定の位置に固定する
    のに効果的な量の接着性タンパク質； を含む、線維症を抑制するための組成物。
  21. 【請求項２１】デキストラン硫酸の平均分子量が40,000
    〜500,000ダルトンの範囲である、請求項20記載の組成
    物。
  22. 【請求項２２】動物の線維症を抑制するための医薬とし
    て使用する、請求項20記載の組成物。
  23. 【請求項２３】線維症が外科的癒着である、請求項１、
    ４、５、８、10、11、15または22記載の組成物。
  24. 【請求項２４】デキストラン硫酸の硫黄含有量が重量で
    10％より大である、請求項１、４、５、８、９、10、1
    1、15または20記載の組成物。
  25. 【請求項２５】病変が外科的病変に起因するものであ
    る、請求項19記載の方法。
  26. 【請求項２６】病変が外傷性損傷に起因するものであ
    る、請求項19記載の方法。
  27. 【請求項２７】外科的病変が椎弓切除術、椎間板切除
    術、ファロピウス管手術、または側頭下顎の間接機能不
    全を治療する手術、腹の手術、関節の手術、腱の手術、
    骨盤側壁癒着を分離する手術、腹膜の手術、胸の手術、
    血管の手術、心臓の手術、心臓バイパス術、心臓弁置換
    術、または開心術に起因するものである、請求項25記載
    の方法。
  28. 【請求項２８】病変が外科的病変である、請求項22記載
    の組成物。
  29. 【請求項２９】病変が外傷性損傷に起因するものであ
    る、請求項22記載の組成物。
  30. 【請求項３０】外科的病変が椎弓切除術、椎間板切除
    術、ファロピウス管手術、または側頭下顎の間接機能不
    全を治療する手術、腹の手術、関節の手術、腱の手術、
    骨盤側壁癒着を分離する手術、腹膜の手術、胸の手術、
    血管の手術、心臓の手術、心臓バイパス術、心臓弁置換
    術、または開心術に起因するものである、請求項28記載
    の組成物。
  31. 【請求項３１】線維症が椎弓切除術または椎間板切除術
    に起因するものである、請求項19記載の方法。
  32. 【請求項３２】前記量の硫酸デキストランを、薬学的に
    許容される本質的にポリマーから成る外科用移植片と接
    触させることを含む、請求項31記載の方法。
  33. 【請求項３３】デキストラン硫酸の平均分子量が約40,0
    00〜500,000ダルトンの範囲である、請求項19または31
    記載の方法。
  34. 【請求項３４】デキストラン硫酸の硫黄含有量が重量で
    10％より大である、請求項19または31記載の方法。
  35. 【請求項３５】動物の線維症を抑制するための医薬を製
    造する方法であって、硫黄含有量が重量で10％より大で
    あり、平均分子量が約40,000〜500,000ダルトンの範囲
    である硫酸デキストランを、２〜20mg/mlの濃度範囲で
    含む溶液を、薬学的に許容されるゲルまたは移植片と接
    触させることを含む、前記方法。
  36. 【請求項３６】線維症を抑制するのに効果的な量のデキ
    ストラン硫酸を外科的移植片に適用することを含む、線
    維症を抑制するための外科的移植片の製造方法。
  37. 【請求項３７】デキストラン硫酸が（ａ）酸性硫酸を含
    み；かつ（ｂ）硫黄含有量が重量で５％、好ましくは10
    ％より大である、請求項36記載の方法。
  38. 【請求項３８】デキストラン硫酸の硫黄含有量が重量で
    10％より大である、請求項36記載の方法。
  39. 【請求項３９】デキストラン硫酸の平均分子量が40,000
    〜500,000ダルトンの範囲である、請求項36記載の方
    法。
  40. 【請求項４０】移植片が腎フィステル形成用のチュー
    ブ、腹膜ドレナージ用のチューブ、人工股関節、人工心
    臓弁、末梢神経修復プロステーゼおよび他のプロステー
    ゼより成る群から選ばれる、請求項36記載の方法。
  41. 【請求項４１】改良点が、移植片適用部位において動物
    の線維症を抑制するのに効果的な適量の請求項15または
    16記載の抑制−接着性組成物を移植片に被覆することを
    含む、改良された移植片。
  42. 【請求項４２】改良点が、移植片と共有結合で結合させ
    た線維症を抑制するのに効果的な量のデキストラン硫酸
    のコーティングから成る、改良された移植片。
  43. 【請求項４３】デキストラン硫酸の硫黄含有量が重量で
    10％より大である、請求項41または42記載の改良された
    移植片。
  44. 【請求項４４】改良点が、移植片と非共有結合で結合さ
    せた線維症を抑制するのに効果的な量のデキストラン硫
    酸のコーティングから成る、改良された移植片。
  45. 【請求項４５】ポリマー移植片が腎フィステル形成用の
    チューブ、腹膜ドレナージ用のチューブ、人工股関節、
    人工心臓弁、末梢神経修復プロステーゼおよび他のプロ
    ステーゼより成る群から選ばれる、請求項41、42または
    44記載の改良された移植片。
  46. 【請求項４６】線維症が椎弓切除術に起因するものであ
    る、請求項35記載の方法。
  47. 【請求項４７】薬学的に許容される移植片を含む薬剤で
    あって、該移植片が病変部において線維症を抑制するの
    に効果的な量の硫酸デキストランを含み、該移植片が腎
    フィステル形成用のチューブ、腹膜ドレナージ用のチュ
    ーブ、人工股関節、人工心臓弁、末梢神経修復プロステ
    ーゼおよび他のプロステーゼより成る群から選ばれ、さ
    らに該硫酸デキストランが５％より多い硫黄含有量を有
    する酸性硫酸を含む、動物の病変部において線維症を抑
    制するための薬剤の製造方法。
  48. 【請求項４８】薬剤が外科的癒着を抑制するためのもの
    である、請求項19、46または47記載の方法。
  49. 【請求項４９】動物がヒトである、請求項19、46または
    47記載の方法。
  50. 【請求項５０】硫黄含有量が重量で10％より大である硫
    酸デキストランを２〜20mg/mlの濃度範囲で含む溶液
    と、薬学的に許容される外科用移植片とを含み、移植片
    が本質的にポリマーから成る、線維症を抑制するための
    組成物。
  51. 【請求項５１】線維症を抑制するのに効果的な量の硫酸
    デキストランを含む線維症を抑制するための組成物であ
    って、該硫酸デキストランの平均分子量が40,000〜2,00
    0,000の範囲である、前記組成物。
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