KR100237731B1 - 음이온성 중합물질에 의한 세포침입과 섬유층을 저해시키는 방법과 성분물 - Google Patents

음이온성 중합물질에 의한 세포침입과 섬유층을 저해시키는 방법과 성분물 Download PDF

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디클라 로우파
안드리안 하렐
에이. 프레드리슨 로버트 씨.
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로버트 씨. 에이. 프레드릭슨
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Abstract

본 발명은 생체적응성이 있는 음이온성 중합물질이 섬유증, 반흔형성 그리고 외과적 유착을 효과적으로 저해시킬 수 있는 발견과 관계한다. 본 발명은 결정적인 치료과정에 연관된 세포침투를 저해시키는데 효과적인 음이온 중합물질의 발견에 관계하고, 특히 세포침투에 효과적인 음이온성 중합물질의 효과는 중합물질의 음이온 전하밀도에 연관된다. 따라서, 본 발명은 섬유증과 섬유아세포 침투를 저해시키는 방법의 이용되는 다수의 물질을 제공하고, 본 발명에 이용되는 중합물질에는 자연산 프로테오글리칸 그리고, 프로테오글리칸의 글리코사미노글리칸이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 또한 음이온성 카보하이드레이트와 다른 중합물질도 이용된다. 음이온성 중합물질 덱스트란 설페이트와 펜톤산 설페이트가 적절하다. 구체예에서, 황의 함량이 10% 이상인 덱스트란 설페이트가 이용되고, 구체예에서 이의 분자량은 40,000 내지 500,000 달톤이 된다. 본 발명은 외과술에 의한 섬유증과 반흔형성을 저해시키는 성분물과 그 방법에 관계한다. 본 발명은 신경교 세포 침입, 뼈성장 그리고 척색성장을 저해시키는 방법과 성분물을 제공한다. 구체예에서 저해성 성분물에는 유착단백질이 포함된다.

Description

음이온성 중합물질에 의한 세포침입과 섬유층을 저해시키는 방법과 성분물
제1도는 스트라이프 검사 플레이트의 다이아그램으로 라미닌(LN)과 프로테오글리칸(PG)+LN 그리고 LN의 오브레이의 밴드로 나타낸다.
제2도는 3T3 세포 유착, 이동 및 침투에서의 DS-PG의 약량에 따른 효과를 나타낸다. 7.1.2에 설명한 것과 같이 피복된 60mm 조직 배양접시에 3일간의 다양한 DS-PG 농도에서 생장된 각 3T3 세포를 광현미경 관찰에 따른 LN과 DS-PG/LN의 밴드를 나타낸다. (A) 0.8mg/ml DS-PG, (B) 0.4mg/ml Ds-PG, (C) 0.2mg/ml DS-PG, (D) 0.1mg/ml DS/PG (100X).
제3도는 C6 세포 유착 이동 및 침투에 대한 DS-PG의 시간에 따른 효과를 나타낸 것이다. 7.1.2에 설명한 것과 같이 피복된 60mm 조직 배양접시에 (A) 2시간 (B) 1일 (C) 2일 그리고 (D) 6일간 0.8mg/ml DS-PG에서 성장된 간 C6 세포의 광현미경 관찰에 따른 LN과 DS-PG/LN의 밴드로 나타내었다. 저해 안정도는 6일간 지속되었고, 6일째에 제한적인 세포 침투가 있었다(100X).
제4도는 DRG 이식물의 세포이동과 흡착에 DS-PG의 효과를 나타낸 것이다. 광학현미경 관찰에 따르면 7.1.2에 설명한 것과 같이 피복시킨 60mm 배양접시에서 간 DRG 익스플란트를 배양한 것을 볼 수 있는데 이때 LN과 DS-PG/LN 밴드를 볼 수 있다. (A) 0.8mg/ml DS-PG (B) 0.4mg/ml DS-PG. (A)에서의 이식물은 LN만을 포함한 스트라이프에 부착되어 있고, DS-PG를 포함한 스트라이프에는 이식물 부착이 일어나지 않았다. 세포이동이 갑자기 저해된 것은 가용화된 DS-PG에 의해 이루어진다. 0.4mg/ml DS-PG의 존재하에 이식물은 LN 스트라이프에 흡착되고, 세포이동은 일어나나 세포흡착 이동 침투등이 DS-PG/LN 에서는 나타나지 않는다(100X).
제5도는 C6 세포유착 이동 및 침투에서 KS/CS-PG의 시간에 따른 효과를 나타낸 것이다. 7.1.2에 설명한 것과 같이 피복된 60mm 배양접시에서 생장된 간 C6 세포를 광학현미경에서 LN과 KS/CS-PG/LN 2.7mg/ml에서의 밴드를 볼 수 있는데 (A)는 25시간 (B) 1일 (C) 2일 (D) 3일간이 된다. KS/CS-PG 피복된 밴드에서의 처음 2시간은 흡착이 부족하고 플레이팅후 형성된 밴드는 24시간동안 안정하였다. KS/CS-PG 밴드의 C6 침투는 플레이팅후 2일에 나타났고 3일경에 유착에 대한 증거는 없었다(100X).
제6도는 DRG 이식물에서의 세포이동시에 헤파린 덱스트란 설페이트 덱스트란의 효과를 나타낸 것이다. 50ng/ml NGF가 보충된 DMEM/F12 10% FCS를 포함하는 배양배지에서 24시간 생장시킨 후 간 DRG 이식물배양의 광학현미경 모양으로 시험용액에 플레이팅시기에 배양배지를 첨가하고 신경과 비-신경세포이동의 효과를 나타내었다. (A) 콘트롤 (B) 400㎍/ml 헤파린 (C) 200㎍/ml 덱스트란 설페이트 (d) 400㎍/ml 덱스트란 헤파린의 세포이동저해와 DS에 의한 극적인 저해를 볼 수 있다.
제7도는 섬유아세포와 3T3 세포 유착에서의 설페이트화된 카르보하이드레이트의 효과를 나타낸 것이다. RMF와 3T3 세포를 96-웰 미량적정 플레이트에 PLL이 피복된 것에 도말하여 1차 배양하였다. 시험 성분물과 4시간 배양후에 7.15에서 상술하는 것과 같이 발색 세포 흡착검사를 실시한다. 나타낸 자료에서는 시료당 6회의 평균으로 얻는 결과가 된다. 실험은 동일한 결과가 나오도록 2회씩 반복한다.
제8도는 3T3 세포 유착에서의 덱스트란 설페이트의 효과를 약량 곡선으로 나타낸 것이다. 3T3 세포는 PLL 피복된 96 웰 미량적정 플레이트에 플레이트 시키고, DS 또는 DN의 다양한 농도하에서 24시간 배양시켜 7.1.5에서 설명하는 것과 같이 발색 세포 유착검사를 실시하였다. 각 점은 3회 반복한 평균을 나타낸다.
제9도는 상이한 분자량의 DS의 약량곡선이다. 3T3 세포 유착에 대한 효과로써 3T3 세포는 PLL 피복된 96-웰 플레이트에 도말하고 DS의 다양한 농도하에서 24시간 배양시키고 7.1.5에 따른 발색 세포 유착검사를 실시한다. 각 점은 3회 반복한 평균을 나타낸다.
1. 발명의 분야
본 발명은 생체적응성 있는 음이온성 중합체로 구성된 성분물과 이와 같은 성분물을 이용한 섬유증의 저해 및 반흔형성과 외과적인 유착증과 같은 부수적인 복합정의 저해 방법에 관계한다. 신경교 세포 침투와 척색성장 및 골성장을 저해시키는 성분물과 방법도 제공한다.
2. 발명의 배경
외과적인 유착증-반흔 조직을 통하여 기관 또는 조직이 서로 결합되는 현상-임상적으로 문제점을 일으킨다. 반흔조직이 형성되는 것은 외과술 및 다른 조직의 손상들에 의해 나타나는 일반적인 결과로써 적절한 상처치료에 요구된다. 그러나, 어떠한 경우에는 반흔조직은 원하는 부위를 벗어난 이상 성장 및 외과적인 유착을 생성하게 된다. 이와 같은 반흔 조직의 외과적 유착으로 정상적인 이동을 한정시키고, 영향을 받은 신체부위의 기능도 제한시킨다. 말초신경이 연관되는 경우에, 섬유성 흡착으로 인하여 정상적인 운동과정에서 심각한 통증을 유발시키고, 흉한 반흔 및 켈로이드 조직을 종종 볼 수 있고, 이것은 정신적 그리고 감정적인 문제를 유발시킨다.
2.1. 격막 섬유증
결정적인 반흔형성에 있어서 임상적으로 가장 중요한 예가 경막 섬유증으로 발생된다. 이는 요추 절제와 디스크절제후에 척추통증을 개발시킨다. 조직 반흔형성은 전술한 신경근 이동을 한정시키고, 전술한 것과 같은 디스크에 재발성 척추통증과 관련이 있다.
2.2. 결정적인 반흔 형성의 예방
경막 섬유증을 예방하기 위한 다양한 치료의 효과를 연구하여왔다. 지방이 식에 의해 반흔형성의 예방 또는 제거하는데 어느정도 성공적이었다. 젤포옴(변성된 콜라겐 젤)과 실라스틱막은 유착증을 예방하는데 어느정도 효과를 나타내었다. 그러나 차후연구에 따르면, 겔포옴이 반흔 형성에 비효과적이거나 또는 촉진시키는 것으로 나타났다. Songer에 의하면, 개 모델에서 겔포옴 또는 지방 이식물이 아닌 히알루론산 나트륨이 섬유증을 지체시키고, 섬유아세토의 침투를 감소시켰다.
2.3. 세포침투와 유착
Snow에 의한 기존의 연구에서는 케라틴 설페이트/크론드로틴 설페이트-프로테오글리칸(KS/CS-PG)가 배아(E-9) 병아리 복근 신경고(DRGS)에서의 척색성장을 저해시켰다. 척색은 갑자기 멈추거나 또는 회전하여, KS/CG-PG 스트라이프 경계를 따라 이동하였다. 이와 같은 현상은 프로테오글리칸의 농도와 교차의 중간패턴을 생산하는 중간농도에 따라 달라진다.
세포유착에 있어서 프로테오글리칸의 역할에 대해 많은 연구를 하였다. 분절안된 연골 프로테오글리칸, 다소 정제된 연골 성분 콘드로이틴 설페이트는 시험관 단계에서 콜라겐과 피브로넥틴에 섬유아세포의 결합을 저해시켰다. 덜마탄 설페이트 프로테오글리칸(DS-PG)은 혈장 피브로넥틴-피복된 배양기질에서 3T3 섬유아세포의 유착과 방산을 저해하는 것으로 관찰되었다. 덱스트란 설페이트와 고분자량 헤파린은 콜라겐에 G-8 쥐 근원세포와 차이니즈 헴서트 오버리가 유착되는 초기속도를 감소시켰다. 당단백질과 히알루론산이 없는 카르틸리제에서 분리한 프로테오글리칸은 조직 배양 플라스틱과 콜라겐에 병아리 배아 섬유아세포를 포함한 다양한 세포가 유착되는 것을 지연시켰다. 그러나, 글리코사이노글리칸 케라틴 설페이트, 콘드로이틴 설페이트의 히알루론산은 세포 유착을 저해시키지 않는 것으로 나타났다.
글리코사미노글리칸(GAGs), 주로 헤파린 설페이트와 덜마탄설페이트 역시 섬유아세포의 중개물질로써 이미 확인된 바 있다. 3-차원적 타입 I 콜라겐 스폰지에서 피브로넥틴 또는 히알루론산 또는 두 가지 모두 있는 경우에, 생체내에서 상처치료를 강화시켰고, 시험실단계에서 생성된 콜라겐 침전이 되는 섬유아세포 침투를 서포트하였다.
두 개 경교, 두 개 상피, 한 개 섬유아세포는 콜라겐에 콜라겐-글리코사미노 글리칸과 결합되는 것이 감소됨을 나타내었다. 히알루론산은 3T3 섬유아세포 응집을 저해시키고, 콘드로이티닌 설페이트는 내피세포에 백혈구 세포가 유착되는 것을 저해시키는 것으로 나타났다.
섬유아세포의 하층 유착부위의 성분물을 연구한 것에 따르면 세포-표면 프로테오글리칸, 주로 헤파린 설페이트 프로테오글리칸이 근접 접촉 유착에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 피브로넥틴과 콜라겐보다는 기질에 부착된 물질에서의 분비된 글리코사미노글리칸이 골근 쥐 근원세포주의 유착과정에 속도를 제한하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 쥐 요크 낭 종양세포에 의해 분비되는 프로테오글리칸은 피브로넥틴과 타입 I 콜라겐(콜라겐 타입 IV는 아님)에 종양세포가 결합되는 것을 저해시키고 이때 타입 IV 콜라겐은 타입 I 콜라겐보다 프로테오글리칸이 12배 정도 작게 결합된다.
2.4. 유착 단백질
홍합, 굴, 따가비의 생체 유착성 단백질은 수중하에서 다양한 면에 매우 강한 결합을 통아형 유착한다. 단백질을 포함하는 다른 DOPA(3,4-디하히드록시페닐알라닌)도 흡착성 특징을 가진다. Brown은 마틸루스(Mytilus)와 간 흡충인 파시오라 헤파티카(Fasciola hepatica)의 알을 포함하는 무척추군의 구조단백질에서 퀴논테닝의 증거를 제시하였다. Jensen과 Morse는 바다 곤충 파라그마토포마 칼리포르니카(Pharagmatopoma californica) 유착단백질을 이용하여 보호성튜브를 만든다는 것을 설명하였다. 마틸루스 유착 단백질과 같이, DOPA는 파라그마토포마(Phargmatopoma)의 주요 구성원으로서 리신, 세린, 하이드록실-아미노산이 모두 존재하였다.
추가로 피브린 유착성이 가장 대중적이고 다양한 곳에서 이용되었다.
3. 발명의 요약
본 발명은 반흔 형성 특히, 외과적인 유착을 효과적으로 저해시킬 수 있는 특정 생체적응성이 있는 음이온성 중합체를 발견하고, 이와 같은 음이온성 중합체가 섬유증을 저해시킨다는 것을 발견하였다. 본 발명은 음이온성 중합체가 섬유증과 반흔 형성과 같은 결정적인 치료과정에 연관된 세포의 침입을 효과적으로 저해시키는 것을 예견하였다. 특히, 저해성 음이온 중합체로 명명하는 본 발명의 음이온성 중합체는 섬유아세포의 침입을 저해하는데 유용하여, 치료과정을 조절하고 섬유증을 예방한다. 본 발명의 음이온성 중합체는 신경교세포 침입, 골성장 및 척색성장 또는 저해시킨다. 본 발명은 섬유아세포와 같은 세포에 음이온성 중합체의 효과를 발견하는 것과 연관되는데 이 침투는 중합체에 있는 다수의 음이온기와 연관되는 것으로 보인다. 따라서 본 발명은 반흔형성 및 섬유증 저해에 유용한 물질을 제공하며, 특히 외과적 유착에 유용한 물질 그리고 본 발명에서 이용하는 물질의 적절성을 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명에 이용하는 음이온 중합체는 데스트란 설페이트(DX)와 펜토산 폴리페이트(PS)를 포함한다. 추가로 자연산 프로테오글리칸 또는 덜마틴 설페이트(DS), 콜드로이틴 설페이트(CS), 케라틴 설페이트(KS), 헤파닌 설페이트(HS)와 헤파린(HN)을 포함하는 프로테오글리칸의 글리코사미노글리칸이 이용될 수도 있다. 알지네이트(AL)도 이용될 수 있다. 라미닌과 같은 절한 이동 촉진 기질이 존재함에도 불구하고, 적정농도에서 상기 분자는 섬유아세포의 침투 또는 이동을 저해시킬 수 있다. 특정면에서, 본 발명은 섬유아세포의 침투 및 섬유증을 치료요법적으로 저해, 예방 또는 조절하기 위해 DX, DX를 포함하는 분자 및 성분물을 이용하는 방법에 관계한다. 본 발명은 하나이상의 음이온 중합체 및 음이온 중합체로 구성된 성분물을 이용하여, 섬유아세포 침입, 섬유증 또는 단세포/대식세포 침입, 저해를 할 수 있는 방법 및 이들의 치료요법적 용도를 제공한다. KS, CS, DS, PH 또는 HH을 포함하나 이에 한정되지 않는 분자는 디사카라미드, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸 구조가 된다. 적절한 구체예에서, DX는 본 발명의 섬유아세포 저해성 성분물과 방법에 이용될 수 있다.
본 발명은 반흔형성을 저해시키는데 유용한 저해성 음이온 중합체를 추가로 제공한다. 구체예에서, 황함량이 5% 이상이 되는 산성 황화물로 구성된 음이온 중합체가 이용될 수 있다. 구체예에서 황 함량은 10% 이상이 된다.
구체예에서, 본 발명은 섬유아세포의 침입 및 섬유증을 저해시키기 위해, 그리고 신경교세포 침입 척색성장, 골수성장을 저해시키기 위해 유착단백질과 복합하여 저해성 음이온 중합체, 적절하게는 덱스트란 설페이트 또는 펜토산 폴리설페이트를 이용하는 방법에 관계한다. 유착 단백질은 저해성 분자 및 적절한 표식에 교차결합할 수 있다. 따라서 본 발명은 저해성 또는 조절 활성이 필요한 부위에 저해성 음이온 중합체를 고정시키는 방법도 제공한다.
구체예에서, 퀴논을 형성시키기 위해 화학적 또는 효소적 DOPA의 산화에 의해 유착단백질을 활성화시켜, KS, CS, DS, HS, HN, DX 또는 HA로 구성된 분자와 함께 원하는 부위에 제공하며, 치료한다. 유착 단백질은 홍합, 굴, 따가비, 파라그마토파마 칼리포르니카(Phragmatopoma califormica) 또는 파시오라 헤파티카(Fasciola hepaticca)의 유착단백질 또는 피브린 및 화학 합성 또는 자연선 유착 단백질의 분해 또는 재중합에 의해 생성된 다른 유착 단백질등이 포함될 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
구체예에서 하나 이상의 음이온 저해성 음이온 중합체와 유착단백질과 사용되었다.
본 발명은 저해성 음이온 중합체와 적절한 제약학적 운반체로 구성된 성분물을 제공하고, 일반적으로 섬유증과 반흔형성을 저해시키고 바람직하지 못한 뼈성장 신경교세포의 침입 또는 척색 성장을 저해시킬 수 있는 성분물의 주입방법을 제공한다.
본 발명은 저해성 음이온 중합체 적절하게는 덱스트란 설페이트 또는 펜토산 폴리설페이트의 효과량, 유착 단백질의 효과량 및 제약학적 수용체로 구성된 성분물을 제공한다.
AL 알지네이트
CS 콘트로이틴 설페이트
DS 덜마탄 설페이트
DX 덱스트란 설페이트
GAG 글리코사미노글리칸
HA 히알루로산
HN 헤파린
HS 헤파린 설페이트
KS 케라틴 설페이트
LN 라미닌 설페이트
PG 프로테오글리칸
PS 펜토산 폴리설페이트
세포 유착 - 세포면과 하부격막 사이에서 초기 상호작용으로 인하여 유착이 형성되어 세포가 유포됨.
세포 이동 - 동일한 하부격막 사이에서의 세포이동.
세포 침투 - 한 격막에서 또다른 형태의 격막으로의 세포이동.
5. 발명의 상세한 설명
본 발명은 반흔 형성 특히, 외과적인 유착을 효과적으로 저해할 수 있는 특정 생체적응성이 있는 음이온성 중합체의 발견에 관계하며, “저해성 음이온 중합물질”이라 불리는 이와 같은 중합물질은 섬유증을 저해시킨다. 본 발명은 섬유증이나 반흔형성과 같은 중요한 치료과정에 연관된 세포침투를 효과적으로 저해시키는 음이온 중합물질의 발견에 관계한다. 특히, 본 발명의 음이온 중합체는 섬유아세포의 침투를 저해시켜, 치료과정을 조절하고, 섬유증을 예방한다. 본 발명의 음이온 중합체는 신경교세포 침투, 성장, 척색 성장 및 단세포/대식세포 침투 또한 저해시킨다. 본 발명은 섬유아세포를 저해시키는데 음이온 중합체의 효과를 발견하는데 중합체의 많은 음이온 전하가 침투와 연관되는 것으로 보인다. 따라서, 본 발명은 반흔형성, 섬유증, 외과적 유착을 저해시키는데 유용한 물질을 제공한다. 효과적인 음이온 전하량 및 밀도에 기초하여 본 발명에 이용할 수 있는 또다른 음이온 중합물질을 제공한다.
본 발명에 이용되는 저해성 음이온 중합물질에는 덱스트란 설페이트(DX)와 펜타산 폴리설페이트(PS)가 포함된다. 또한 자연산 프로테오글리칸 또는 프로테오글리칸의 글리코사미노글리칸 즉 덜마탄 설페이트(DS), 콘드로이틴 설페이트(CS), 케라틴 설페이트(KS), 헤파린설페이트(HS) 그리고 헤파린(HL)이 이용된다. 음이온 카르보하이드레이트 알제네이트(AL)도 이용된다. 적정농도에서 상기 분자는 라미닌과 같은 적절한 이동 촉진 기질이 존재하에서도 섬유아세포의 침투 및 이동을 저해시킨다. 본 발명에 이용되는 또다른 음이온 중합체에는 셀룰로오스 유도체도 포함된다. 적절한 구체예에서, 본 발명은 DX, DX를 포함하는 분자 및 성분물을 이용하여, 섬유아세포 침투 및 섬유증을 저해, 방지 또는 조절하는 방법을 제공하고, 본 발명은 음이온 중합체로 이용하여, 섬유아세포 침투와 섬유증을 방지하는 방법에 관계한다. KS, CS, DS, HS 또는 HN을 포함하는 분자에는 디사카라이드, 글루호사미노글리칸프로테오글리칸 구조를 포함하나 이에 한정하지는 않는다.
본 발명은 저해성 음이온 중합물질 또는 저해성 음이온 중합물질과 유착 단백질 및 제약학적 수용체로 구성된 제약학적 성분물을 제공하고, 일반적인 섬유증과 반흔형성을 저해하기 위한 성분물을 주입방법을 제공하여, 소요의 신경교세포, 골증식, 척색성장을 저해시킬 수 있다.
본 발명의 성분물 및 방법은 동물, 바람직하게는 포유류 특히 사람의 치료에 적합하다. 본 발명의 음이온 중합물질로 구성된 성분물의 치료요법적 효과량을 전술한 방법중 하나를 이용하여 동물의 병소에 주입할 수 있다.
5.1. 본 발명에서 이용할 수 있는 다른 음이온 중합체
덱스트란 설페이트와 펜토산 폴리설페이트, 글리고사미노글리칸에 추가하여 본 발명에는 다른 음이온성 중합체가 사용될 수 있는데, 본 발명은 본 발명에 이용할 수 있는 음이온성 중합체를 추가로 제공하는 근거로써 중합체의 저해성 특징을 결정하는데 도움이 되는 효과적인 음이온 특징을 발견하는 것이다(단락 7). 구체예에서 이용을 위한 음이온성 중합체는 황의 함량이 5% 이상인 산성 설페이트로 구성된 음이온성 중합체이다. 황의 함량이 10% 이상이 더 적절하다.
자연산 프로테오글리칸에서 본 발명에 이용할 수 있는 음이온성 중합체를 풍부하게 발견하였다. 또한 음이온 중합체를 만들기 위해 화학적으로 유도시킬 수도 있다. 예를 들면, 폴리글루코스 중합체 덱스트란은 황산에서 가열하고, 클로로설폰산으로 에스테르화시켜 덱스트란 설페이트를 만든다. 화학적으로 준비되는 음이온성 중합체에는 셀룰로스 유도체도 포함된다. 생체적응성이 있는 음이온성 중합체는 통상적인 재료에서 수득한다(See 7.1.6). 또한 본 발명에 이용되는 음이온성 중합체는 자연산에서 또는 화학적으로 준비된 것으로부터 정제할 수 있다.
5.2. 섬유증 및 세포침입을 저해시키는 성분물
본 발명은 섬유아세포 침입, 신경교 세포침입, 척색성장, 골성장, 단세포/대식세포 침입을 저해시키는 용도의 성분물을 제공한다. 특히 성분물은 반흔형성 예로써 외과적인 유착을 예방하는데 유용하다. 성분물은 본 발명의 저해성 음이온 중합체로 구성된다. 성분물이 치료요법적 방법 또는 치료에 이용될때는 음이온성 중합체의 요법적 효과량과 제약학적 수용가능한 운반체 및 부형제로 구성된 제약학적 성분물로써 이용된다. 음이온성 중합체는 1mg/ml 이상의 농도로 만든다. 본 발명의 성분물은 “저해성 성분물”로 명명하는데, 이 이유는 세포침입에 대한 음이온 중합체 저해성분으로 구성되기 때문이다.
가령, 본 발명의 저해성 성분물에서 음이온성 중합물질은 DX, KS, DS, CS, HN, HS, AL, PS로 구성된다. 구체예에서 음이온성 중합물질은 덱스트란 설페이트 또는 펜토산 폴리 설페이트이다. 구체예에서 음이온 중합체는 황 함량이 10% 이상이 덱스트란 설페이트이다. 구체예에서 DS의 분자량은 40,000 내지 500,000 달톤이 된다. 40,000 달톤이 적절하다. 용액내에 DS는 2-20mg/ml 농도로 존재한다.
전술한 음이온성 중합체와 함께 이용되는 운반체 또는 부형제는 물, 염, 생리적 완충염, 덱스트로스 용액 또는 공지된 물질등의 수용액이 포함된다. 운반체와 음이온성 중합체를 혼합하여 점성액체 또는 겔을 만들고, 음이온성 중합체는 당업자에게 공지된 교차결합제를 이용하여 교차결합되고 이로써 교차결합된 음이온성 중합체는 음이온 특징을 보유하며 이때 중합체의 전하 밀도는 실제로 별영향을 끼치지 않는다.
구체예에서 본 발명의 생체적응성 있는 음이온성 중합체는 패스트, 겔, 포옴 또는 쉬트와 같은 고형 또는 반-고형 부형제와 복합된다. 본 발명의 음이온성 중합체는 콜로이드성 현탁액 또는 혼합물에서 전술한 부형제와 혼합되거나 부형제는 성분물을 형성시키기 위해 음이온성 중합체에 함유될 수 있다. 부형제와 음이온성 중합체는 공유적 도는 비-공유적 결합에 의해 연결된다.
본 발명은 DX, DS, KS, CS, HN, HA, PS, AL 및 다른 적절한 음이온성 중합체를 포함한 음이온 중합체와 다음 부형제를 복합시켜 이용한다.
구체예에서 음이온성 중합체는 덱스트란 설페이트 또는 펜토산 폴리설페이트이다. 구체예에서, 수용체는 제약학적으로 이용가능한 수용체 또는 부형제가 된다. 적절한 반-고형 운반체에는 HYSKON-70, INTERCEED와 같은 덱스트란겔, 자연산 콜라겐 겔, GELFOAM과 같은 변성된 콜라겐겔이 포함된다.
음이온 중합체와 제약학적 수용가능한 운반체로 구성된 이와 같은 성분물은 일정기간, 적절하게는 한달이내에 생체 흡수될 수 있다. 적절한 중합체는 DS와 PS이나 DS가 더 바람직하다. 자연산 콜라겐과 전술한 환원된 콜라겐이 되나, 이에 한정시키지 않는다. 콜라겐 겔과 같은 운반체가 이용되면, 콜라겐은 교차결합을 하지 않아 생체내에서 흡수가 좀 더 용이하다.
구체예에서 GELFOAM은 칼슘/마그네슘-프리 포스페이트 완충염에서 2-20mg/ml DS 용액에 흡수된다.
덱스트란, 콜라겐 또는 환원 콜라겐과 같은 제약학적 수용가능한 외과적 중합체의 성분물은 중량의 약 5% 적어도 10% 또는 약 20% 이상으로 구성된다. 이와 같은 성분물은 실시예에서 DS와 같은 음이온성 성분물로 구성되어 수용성 배지내에 포함된다.
5.2.1. 유착단백질과 저해성 분자 조성물 : 저해성 유착
구체예에서 저해성 5.3에서 상술하고 있는 치료요법적 기능에 효과를 주기 위해 유착 단백질의 효과량 또는 적정농도와 음이온 중합물질을 복합하여, “저해성-유착”을 만드는 복합물로 사용할 수 있다. 유착단백질과 연관된 저해성 분자를 이용하는 것은 유착 단백질이 저해성 분자에 고정시키는 역할을 하기 때문에, 저해성 분자의 분산을 차단시키기 위함이다. 유착단백질의 적정농도 및 량은 유착특징을 나타내는데 요구되는 양 또는 농도가 된다.
여기에서 이용된 것과 같이 “유착 단백질”은 하나 이상의 분자 또는 표면에 비-특이적으로 흡착할 수 있는 능력을 가진 펩티드 또는 단백질을 말한다. DOPA와 하이드록시 포함하는 아미노산을 가지는 비-자연성 또는 재조합 단백질은 활성화시키거나 치료하는데 이용될 수 있다. 본 발명에는 기능기 펩티드와 전체 단백질이 이용될 수도 있다. 기능기 펩티드는 단백질의 유착특징을 생성하는 최소의 아미노산을 포함한다. 예로써 유착단백질은 피브린, TUSSUCOLR, TISSEELRHUMAN IMMUNOR와 같은 상업적으로 이용가능한 피브린 산물이 될 수 있으나 이에 한정하지는 않는다. 또한 유착단백질은 홍합 폴리페놀린 유착단백질, 따가비 폴리페놀린 유착단백질, 굴 폴리페놀린 유착단백질이 된다. 특정 생체유착 단백질은 ADHERACELL와 MAP와 같은 상업적으로 이용할 수 있는 것등이다. 유착단백질은 파르그마토파마 칼리포르니카(Pharagmatopoma californica) 또는 페스오라 헵파티카(Fasciola hepatica(간흡충))에서의 DOPA-단밸질로 구성된다. 홍합, 굴, 따가지에서의 폴리페놀린 유착단백질은 동물의 페놀성 글란드에서 추출하여 정제시킬 수 있고, 재조합적으로 생성할 수도 있다.
홍합, 굴, 따가비에서 얻는 자연산 분자 및 재조합에 의해 생성된 폴리페놀린 유착단백질의 단편이 본 발명의 제약학적 성분물에 이용될 수 있다. 구체예에서 유착단백질은 미틸러스 에둘리스 단백질의 단편의 글루타알데히드 중합에 의한 단백질 분해성 또는 화학적 절단에 의해 유착단백질에서 펩티드를 화학적으로 중합시킬 수 있다.
또다른 구체예에서, 유착단백질은 재조합에 의해 생성된 유착단백질의 유사체이다. 재조합에 의해 생성된 유사체 유착단백질은 홍합, 따가비, 굴 폴리페놀린 유착단백질에서 유도될 수 있다. 아미노산 잔기를 포함하는 유착단백질의 단편 및 유사체는 본 발명을 실시하는데 있어 유착단백질로 이용될 수 있다. 재조합에 의해 생성된 유착단백질 유사체는 홍합, 따가비, 굴 또는 파르그마토파마 칼리포르니카(Phragmatopoma californica), 파시오라 헤파티카(Fasciola hepatica)에서의 유착단백질보다 많은 부분으로 구성된다. 필요에 따라 유착단백질을 하이드록실화시킬 수도 있다. 예로써, 버섯의 티로시네이스 또는 스트렙토마이세스 안티바이오티스(Streptomyces antibioticus)로 티로신을 처리하면, 유착성 전구체 단백질을 변형시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 제약학적 성분물은 자연 발생 유착단백질 성분에 결합되는 순수 조작된 유착단백질로 구성된다.
구체예에서, 저해성 분자와 유착단백질은 유착단백질의 활성 및 처리이전에 유착단백질에 비-공유적으로 결합한다. 또 다른 구체예에서, 저해성 분자는 활성 및 처리이전에 유착단백질에 비공유적으로 결합할 수도 있다.
본 발명의 유착단백질은 소요의 면에서 유착하기 위해 적합한 상태로 된다. 커링(curing)은 저해성-유착 성분물을 활성화시키는 것으로 구성되고, 특히 소요의 분자와 활성화된 유착단백질의 반응이 일어난다. 화학적 또는 효소적 과정으로 커링을 개시한다. 폴리페놀성 유착단백질의 경우에, 커링은 DOPA가 퀴논으로의 산화에 의해 개시되었다. 산화는 공기에 노출시키거나 카테콜 옥시다제와 같은 효소로 처리하거나 또는 COX와 같은 통상적인 교차결합제로 처리하는 것이다. 이것은 예를 든것이며, 이에 국한시키지는 않고, 당업자가 적절한 산화제와 그 과정을 선택할 수 있다. 피브린 커링은 트롬빈으로 피브리노겐을 절단하여 개시된다. 피브린 단량체는 자발적으로 중합되는데, 트란스아미나제에 의해 공유 교차결합을 촉매한다. 커링과정은 주변 환경의 표면 또는 분자에 활성화된 단백질이 공유적 또는 비공유적으로 결합하여 종료된다.
따라서, 저해성 유착 성분물을 병소부위에 적용시켜 치료한다. 저해성 단백질을 이용하여 저해분자를 고정시키면 국소효과 농도에서 저해성 분자의 효과를 증가시키고 따라서 섬유아세포 침입, 섬유증, 신경교세포 침투, 척색성장, 뼈성장을 효과적으로 저해시킬 수 있다. 저해성 분자와 단백질 성분물을 제공하여 외과적인 절단, 상처, 일반적 외상부위를 치료하게 되는 유익한 결과를 얻는다.
5.3. 치료요법적 방법
본 발명에 의해 제공되는 조성물은 다양한 상태의 치료에 이용될 수 있는데 섬유아세포 침투와 섬유증을 저해시키고, 과립형성과 반흔조직형성 등의 저해시키기 위해 동물을 치료한다. 병소부위에 저해성 조성물 또는 저해성-유착 성분물을 주입시키는 것으로 구성된 병소의 반흔 형성 또는 섬유중 과립형성의 저해시키는 방법에 제공된다. 치료요법적 처리를 위한 제약학적 성분물의 주입방법이 제공된다.
5.3.1. 일반적인 조치
저해성 음이온 중합체 또는 저해성 유착 성분물로 구성된 저해성 성분물은 외상, 외과술, 감염(바이러스 또는 세균), 대사질환, 종양, 독성물에 노출, 다른 위생적 상태에 의한 세포이동 또는 침입의 장애물로써 이용될 수 있다. 저해성 조성물은 피복과정을 통하여 전술한 상태 기관 또는 조직을 보호하기 위한 적절한 방법으로 제공한다. 예로써 DRG 시신경 또는 십자 시신경은 조절안된 세포침입과 유착에 대해 보호하기 위해 저해성 성분물로 피복시킨다. 신경교세포침입, 척색성장, 골성상, 섬유아세포 침투는 본 발명의 방법에 의해 저해될 수 있다. 저해조성물로 기관 또는 조직을 코딩하여 예방할 수 있다. 저해성-유착 성분물을 피복조성물을 제공할 수 있다.
5.3.2. 외과술
구체예에서, 외과적 병소에 본 발명의 성분물을 제공하여 경막 섬유증을 저해할 수 있다. 구체예에서, 본 발명의 음이온성 중합물질을 포함하는 용액으로 흠뻑 적신 콜라겐 겔은 병소에 제공할 수 있다. 구체예에서 음이온성 중합물질은 페스트, 겔 또는 쉬트와 같은 부형제와 같이 제공된다. 구체예에서 음이온성 중합물질은 생리학적인 완충염과 같은 수용체에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있고, 에어로졸과 같이 제공할 수 있다. 구체예에서는 제약학적 수용체가 이용된다.
본 발명은 척추궁 절제술후에 수반되는 섬유증을 저해시키고, 특히 요추 척추궁절제술후에 수반되는 경막 섬유증을 저해시키는 방법과 물질을 제공한다. 본 발명의 덱스트란 설페이트 또는 또다른 등이온성 중합체에 반-고형 제약학적 수용체를 적신다. 흡수된 수용체는 외과술 이전에 또는 외과술 시기에 준비할 수 있다. 수용체는 본 발명의 이용을 위해 칼슘/마그네슘-포스페이트 완충염 또는 적절한 용액에서 본 발명의 또다른 음이온성 중합물질 또는 DS에 흡수시킨다. 음이온성 중합물질과 수용체를 담근 후 단편은 척추궁 절제술 부위에 삽입한다. 전술한 방법을 이용하여 척추궁 절제술의 부위는 반흔 조직형성이 최소가 되고, 수용체는 용이하게 제거되며, 듀라 메터르 통하여 유연성 투명막으로 볼 수 있다. 반흔형성과 외과적인 병소와 같은 결정적인 섬유증과 관련된 해부학적 특징은 없었다.
본 발명의 음이온성 중합물과 이를 포함하는 조성물이 골성장을 저해시킬 필요가 있는 부위에 음이온성 중합물질의 치료요법적 효과량을 주입하여 바람직하지 못한 골성장을 저해시키는데 이용된다. 또한 음이온성 중합물질은 골성장을 저해시킬 필요가 있는 부위를 치료하는데 사용된다. 이는 특히 두 개골유함증과 같은 특정 과정에서의 바람직하지 못한 뼈성장을 저해시키는데 이용된다.
구체예에서, 본 발명은 팔로피안 조직의 반흔형성 및 섬유증을 저해시키기 위한 조성물과 그 방법을 제공한다. 특히 팔로피안 튜브 주변에서의 병소의 반흔형성과 섬유증은 다른 감염의 원인이 되는데, 이로 인하여 25-30%가 생식불능이 된다. 펠빅 사이드월 유착 또는 생식불능의 것과 연관된다. 반흔조직이 외과술에 연유하여 형성되기 때문에 유착의 외과적 제거만으로는 치료가 적합하지 않다. 따라서 본 발명은 생식불능을 치료하는데 중요하다.
다음의 실시예는 외과술 이후에 팔로핀 조직 치료에서 본 발명의 이용을 제시한다. 음이온성 중합체로 구성된 조성물은 외상병소를 표준화시킨후에 쥐의 자궁의 섬유증을 저해시키는 능력을 검사하였다. 동물모델 예로 암컷 루이스쥐의 복부피부와 근육은 절단하여 개복한다. 절단은 자궁의 벽에서 일어난다. 내격막은 표준화된 외상 병소가 되고, 반-고형 제약학적 부형제는 DS와 같은 적절한 음이온성 중합물질로 흡수시켜 병소부위에 삽입한다.
외과술후에 팔로핀 조직을 처리하는 적절한 방법에서 음이온성 중합물질로 구성된 겔 또는 패스트를 삽입하고, 이와 같은 저해성 성분물은 병소의 치료에 이어져 체내에 흡수되거나 또는 난관통수법에 의해 쏟아져 나오게 된다. 저해성 성분물을 삽입후에, 복막근육과 근막을 폐쇄시키고 봉합하였다. 피부절개도 봉합되었다.
당업자는 상기 내용으로부터 본 발명의 임의 외과술과 연관된 적절한 치료방법을 제공한다는 것을 알 수 있다. 전술한 방법은 섬유증, 반흔형성, 켈로이드 형성을 저해하는데 유용하다. 발명은 반흔 형성을 최소하시키는 특히 성형외과술과 같은 외과적 과정에 유용하다. 다른 외과술에는 부외과술, 외과술, 건 외과술, 펠빅 측벽 외과술, 복막외과술, 흉부외과술, 맥관 외과술, 심장 외과술 특히 벨브 치환 외과술, 심장 외과술 특히 벨브 치환 외과술, 심장혈관 외과술등이 포함되나 이에 한정시키지 않는다.
본 발명은 고혈압과 클로이드 반흔 치료방법을 제공한다. 외과적 제거후에도 기형과 이동에 제한을 주는 상처가 다시 나타날 수 있다. 저해성-유착 조성물을 이용하면 반흔을 제거하는 치료후에도 고압 반흔을 예방할 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 음이온성 중합체 효과량을 이용하여, 이식체주변의 섬유증을 저해시킨다. 반흔형성과 섬유증의 저해가 필요한 이식체는 신장절개튜브, 복막 유출튜브, 인공히프 연결, 인공심장밸브, 말초신경 재생과 다른 보철과 정맥내 카테테르와 같은 경우에 해당되나 이에 한정시키지 않는다. 이식물은 본 발명에 의해 제공된 성분물의 코딩 또는 합입에 의해 처리될 수 있다. 본 발명은 개량된 이식체를 제공하는데 이 개량은 이식물을 피복하는 것으로 저해성-유착 성분물의 적당량으로 실시된다. 이식체는 중합이식체이다. 이식체는 다양한 성분물 다양한 크기, 모양 등을 가지며 생체적응성이 있는 중합체는 니트로셀룰로스, 폴리안하이드리드와 아크릴성 중합체로 만들어진 생체적응성 있는 중합체이고 이식체를 형성하는 중합체는 음이온성 중합체이다.
5.3.3. 연결부위에서 섬유성 병소치료
본 발명의 저해성 성분물은 다양한 피브로틴 관절병소의 치료에 이용된다. 과도한 육체노동 및 운동과 연관된다. 떨어지거나 또는 충돌과 같은 상해로 관절의 섬유증은 대퇴경골 관절을 손상시키고, 이동할 때 고통스럽다. 건손상후에 상해부위에서 반흔조직이 형성된다. 측두하악골 관절 기형의 경우 턱의 움직임이 한정되고 고통스럽다.
관절병소를 치료하기 위한 방법은 관절을 절개하여, 관절에 접근하여 유착을 제거하는 것이다. 이 과정은 치료과정 동안에 섬유증을 유도하는 단점이 있다. 본 발명의 저해성 음이온 중합체로 구성된 조성물을 주입시키면 관절에서 섬유증을 저해시키고, 유착형성이 저해되어 성공적인 치료할 수 있다.
본 발명은 정형외과에서 운동 또는 사고로 생긴 관절 손상의 치료에 이용된다. 구강외과의사는 측두하악골 관절 기형의 치료에서 본 발명이 유용하다는 것을 알 수 있다. 치료방법에 유용한 음이온성 중합물질은 5와 5.1에 상술하고 있고 조성물은 5.2와 5.2.1에 상술하고 있다. 구체예에서 황의 함량이 10% 이상인 DS를 이용한다. 구체예에서 DS의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000 달톤이 된다.
5.3.4. 신경교 세포 침투 저해
덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트, 알지네이트와 같은 본 발명의 음이온 중합물질로써 황의 함량이 10%이고, 산성 설페이트형이 되는 음이온 특징이 많은 음이온성 중합물질을 이용하여 신경교 세포 침입의 저해가 필요한 부위에 음이온성 중합물질을 주입하여 신경교 세포 침투를 저해시킨다. 다양한 구체예에서 신경교세포 침투는 외상, 외과술, 바이러스 및 세균감염, 대사질환, 암, 독성물질에 노출등과 같은 질환 또는 질병으로 인한 것이다. 신경교세포는 성상세포이다.
구체예에서, 저해성-유착 성분물은 신경교세포 이동 또는 침입을 막는 장애물로 이용할 수 있다. 저해성-유착 성분물은 코팅 과정을 통한 전술한 상태하에 기관 또는 조직을 보호한다. 예로 DRG, 시신경, 십자시신경에 저해성-유착 조성물로 피복시키면 조절안된 세포침입과 유착을 저해시킨다. 섬유아세포 및 신경교세포 침입은 이 방법에 의해 저해시킬 수 있다. 저해성-유착물로의 조직 또는 기관을 피복시키면 예방할 수 있고, 이미 질병이 있는 환자를 치료할 수도 있다.
5.3.5. 신경 세포 침투 저해
척색성장을 저해시키기 위해 황의 함량이 10% 이상인 설페이트 음이온 중합물질과 이를 포함하는 제약학적 조성물을 주입하여 세포침투를 저해시키는 방법이다. 구체예에서 저해성-유착 성분물이 이용될 수 있다. 음이온성 중합물질은 척색성장의 저해 또는 신경교 세포 침투를 저해시킬 필요가 있는 부위에 주입한다. 구체예에서 저해성 조성물은 신경교종, 신경조직의 종양 즉 신경아세포종과 같은 악성종양의 치료에 이용된다.
구체예에서 저해성 조성물은 신경종의 치료에 이용될 수 있다(엑손이 신경발생의 통로 또는 적절한 표식에서 손실되기 위한 상태와 연관된다). 예로써 저해성 조성물은 절단, 병소 또는 선천적인 기형과 연관된 신경종의 치료에 이용될 수 있다. 현재 뼈에 구멍을 뚫고 구멍에 엑손을 위치시킨다. 이 방법은 종종 엑손이 구멍에서 떨어져 나오기 때문에 실패하고 신경종이 형성된다. 신경단부와 뼈에 본 발명의 저해성 조성물을 피복하면 원하지 않는 방향으로 엑손이 성장하는 것을 방해하여 현행 단점을 극복시킬 수 있다. 또한 저해성분물은 중합체 “cap”으로 이용되고, 이는 한쪽 단부가 닫힌 중합체 실린더모양이 된다. 본 발명의 음이온 중합체는 cap의 내부에 피복하는데 사용되어, 척색성장과 신경종 형성되는 주변에 저해성을 제공한다. 구체예에서 중합체 cap은 음이온성 중합체로 구성된다.
구체예에서 저해성-유착 조성물은 신경종의 치료에 이용된다. 엑손과 뼈를 피복하는데 본 발명의 저해성 유착 조성물을 이용하면 (1) 뼈의 구멍으로 엑손을 고정시키고 그리고 (2) 저해환경을 제공한다. 또한 저해성 유착조성물은 중합체 cap에 신경단부를 고정시키는데 이용될 수 있다.
신경성장인자 섬유신경인자, 뇌-유도성 성장인자, 라미나, NCAM, L2와 SSEA-1과 같은 신경 성장촉진인자의 과다생산으로 인한 질환은 저해성 유착조성물을 주입시켜서 치료할 수 있다. 저해성-유착 조성물은 중추 그리고/또는 말초신경계의 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
5.3.6. 주입방식
본 발명의 저해성 유착 조성물 또는 저해성 음이온 중합물질의 도입방법은 공지되어 있다. 적절한 경로를 통하여 본 발명의 저해성-유착조성물을 도입하는 것이 바람직하다. 이는 외과수술하는 동안에 주사, 에어로졸, 카테테르, 이식, 이때 이식물을 실라틱막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 젤라틴성 물질이 되는 것등의 국소주입시킬 수 있으나 이에 한정하지는 않는다. 구체예에서 이식물은 본 발명의 저해성 유착조성물로 피복시키거나 침착시킬 수 있다. 저해성 분자 적절하게는 저해성-접착제로 처리된 중합체 이식물은 치료부위에 삽입될 수 있다. 이와 같은 중합물질은 다양한 성분, 크기 및 모양을 가진다. 중합물질에는 니트로셀룰로오스, 폴리안하이드리드와 아크릴성 중합물질을 포함할 수 있으나 이에 국한되지는 않는다.
본 발명은 외과적 과정에서 저해 조성물 또는 저해성-유착 조성물을 이용하는 것에 관계한다. 저해성 음이온 중합물질 또는 저해성-유착물질은 외과적 상처에 이용될 수 있다. 음이온성 중합물질 또는 저해성-유착물질은 전체기관을 피복시키거나 또는 외과적 상처를 봉합시키기 위해 조직손상부위에 적용시킨다. 저해성 음이온성 중합물질 또는 조성물은 정형외과적 과정에 이용될 수 있다.
저해성-유착성분물이 유도되는 부위에서 유착단백질은 소요의 부위를 치료하고 최적의 효과를 위해 저해성 분자를 고정시키는 기회를 가지게 된다. 대기중에서 치료과정이 일어나고 저해성 유착성분물이 외과술 ; 외상 또는 통상적인 외과술동안 조직 또는 기관에 이용할 수 있다. 또한 치료과정은 약산성 분자에 노출시켜 발생하고 성분물의 점성은 치료가 일어나는 위치에서 최근 접한 곳에 성분물이 남아있게 된다.
6. 실시예 : 경막 섬유증 동물 모델
경막 섬유증은 척추궁절제술 과정에 따른 반흔조직이 형성되는 것을 말한다. 척추궁절제술 부위내에 반흔조직이 형성되고, 경막의 후부와 측면에 발기근 척추근육의 아래면에 결합하고, 경막을 통하여 존재하는 신경근에 결합한다. 신경근에 반흔조직 부착은 척추궁절제술 과정에 따른 장기간, 재발통증의 원인이 된다.
경막 섬유증은 쥐, 토끼, 개에서 요추 척추궁절제술에서 조사되었다. 이 모델에서 척추굴절제술을 실행하여 시험물질은 척추궁절제술 부위에 이용한다. 연속적으로 척추궁절제부위는 조직학적 분석에 의해 섬유증을 검사하였다.
실시예에서 경막 섬유증을 저해시키는 테스트 물질로써 이용되는 조성물을 분자량이 40KDa인 DS와 젤포움 분말과 인산 완충염을 이용하여 제조하였다. 이와 같은 조성물은 정맥내에 구강과 비-구강내의 사람의 임상적 이용에 안전한 것이 된다. 다음에서 논의되는 테스트에서는분자량이 500KDa인 DS를 이용하고, 수용체로써는 Gelfoam 분말 대신 Gelfoam 스폰지를 이용하였다. 이와 같은 변화는 쥐, 토끼와 개에서 임상적 결과에 별영향을 주지 않았다.
설명한 동물모델에서는 40KDa와 500KDa DS 물질 사이에 항-섬유증 효과에 별차이가 없음을 설명하였다. 문헌에 나타난 자료에서는 저분자량물질이 고분자량 물질보다 더 독성이 낮은 것으로 나타났다. 이와 같은 결정이 되면 테스트는 40KDa DS를 이용하여 실시한다.
DS와 적절한 운반체의 결정을 위해 몇가지 물질, 젤포옴 스폰지, 플루로닉겔, 젤라틴, 콜라겐과 젤포옴 분말과 테스트하였다. 테스트결과를 기초하여 외과의사들은 DS를 포함하는 겔로써 형성된 젤포옴 분말을 선택하였다. 다음의 과정에서 토의되는 테스트는 분말대신에 젤포옴 스폰지를 이용하였다. Upjohn Company 즉 스폰지와 분말을 제조하는 회사의 정보에 의하면 분말은 분말형으로 진행되는 실제 스폰지 물질이다. 젤포옴 스폰지와 젤포옴 분말에 의한 결과에는 임상적인 차이가 없었다.
6.1. 쥐모델
6.1.1. 실험 디자인
각 동물내에 자가-조절을 제공하기 위해 요추 L3과 L5에서 L5에서 척추궁절제술을 실시하였다. 실험 또는 조절용액으로 적신 GELFOAM은 척추궁절제술 부위에 삽입하였다. 흡수된 GELFOAM 단편은 준비하여 미리 24시간 코드시켰다. GELFOAM 단편은 칼슘/마그네슘-프리 인산완충액(CMF-PBS)에 DS, CMF-PBS에 덱스트란 또는 CMF-PBS 단독용액에 적신다. 몇군데 척추궁절제 주위에서 GELFOAM은 제거하고 실시한다. 결과적으로 그로스 해부는 척추궁절제 부위에 용액을 두는 것없이 실시하였다. 따라서 이 실험은 더블 블라인드이다.
6.1.2. 척추궁절제술
루이스 번식쥐는 4% 클로랄 하이드레이트로 마취시킨다(34mg/100g 체중). 등의 피부를 절개하고 부척추 근육은 요추 L2에서 L6에서 분리해낸다. L3과 L5는 골겸자로 제거한 다음 척추 라미나는 마이크로-골겸자로 제거하요 크기가 4×2mm인 직사각 척추궁절제술을 한다. 에피네프린 흡수된 면펠렛과 약한 압력을 이용하여 지혈을 한다. 출혈이 멈춘후에 GELEFOAM은 무작위 방법에 따라 척추궁절제술 부위에 위치시킨다. 척추부교감 신경근육은 공명 6-0 PDS II와 함께 상피근막을 봉합하여 막는다. 피부절제는 상처 클립으로 막는다.
6.1.3. 분석
동물은 그로스 측정이전에 2주간 유지시킨다. 시간에 따른 실험에서 동물은 4, 8, 16, 26, 36주간 유지시킨다. 이때 쥐는 4% 클로랄 하이드레이트로 마취시키고, 상처난 피부를 절개하고, 척추부교감신경근육을 분리한다. 척추궁절제술부위 위의 반흔조직의 질과 량, GELFOAM의 존재, 새로운 골수성장의 크기는 경막아래에 예리하게 해부하는 동안에 볼 수 있다. 그로스 측정이 완전히 끝난 후에, 쥐는 과도한 약량을 이용하여 마취시켰다.
6.1.4. 결과
치료코드를 파열하기 전에 모든 그로스 측정을 실시하여, 처리집단에 따라 아래와 같은 표를 만들었다. 경막 섬유증의 점도를 측정하고, 정량화하는 기준을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
모든 동물에서, 피부절제, 막아래, 척추부교감 신경근육이 잘 치료되었다. 모든 척추궁절제부위에서, 척추부교감 신경을 분리하면 반흔조직층이 나타났다.
덱스트란 설페이트 부위에서, 피상적인 반흔조직은 박막층에서 발견되고 GELFOAM에서 용이하게 벗겨낼 수 있다. GELFOAM은 하나 또는 두 조각의 척추궁절제술에서 제거할 수 있다. GELFOAM 제거 후에, 경막은 부드럽고, 투명한 막으로 볼 수 있다. 척추궁절제술 부위는 크기에는 변화가 없고, 부위의 경계는 부드러워 보인다.
네가티브 기준 부위(덱스트란 또는 CMF-PBS)가 완전하게 상이하다. 가장 큰 차이는 반흔조직의 상피층에서 볼 수 있다. 이층에는 GELFOAM에 부착되어 있다. 반흔조직을 제거하는 경우, GELFOAM 주변에서 출혈이 시작되고(출혈은 덱스트란 설페이트 흡수된 GELFOAM은 제거한 경우에는 발생되지 않았다), GELFOAM의 조직에서 또 다른 차이를 볼 수 있다. 이것을 제거할 때 부서지기 쉽다. GELFOAM을 제거후에, 척추궁절제 부위의 크기는 좁은 슬릿을 형성하는 정도로 급격히 변화하였다. 척추궁절제의 조직과 견고성은 이 부위가 새로운 뼈의 성장으로 인해 좁아졌음을 나타낸다.
[표 2]
표 2에 결과는 개별 기준과 전체에서의 DS, 덱스트란, 인산 완충액의 효과를 비교하였다(낮은 숫자는 반흔형성의 저해가 더 큰 것으로 나타난다). 4가지 기준에서 자궁절제술 부위에서의 DS 이식은 덱스트란 또는 인산완충액의 이식보다는 상당히 낮은 숫자가 된다. 이 결과에서 DS는 쥐 자궁절제술 모델에서 경막 섬유증을 감소시키는 가능성 있는 물질임을 나타낸다.
경막 섬유중에서 DS 농도를 달리하였을 때 효과는 표 1에서 설명하는 것과 같은 쥐 절제술모델에서 실시하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
[표 3]
반흔형성은 20mg/ml 농도 DS에 의해 저해받았다. 10배 정도 농도를 감소시켜 2mg/ml 농도가 되면, 반흔형성의 저해정도가 감소되었고, 저해도는 콘트롤보다는 상당히 큰 것으로 주목할 만하다. 0.2mg/ml 농도 DS에서는 콘트롤과는 상당히 차이가 없는 저해를 나타낸다.
경막 섬유증의 저해에 대한 DS, 덱스트란, 인산완충액의 효과는 표 1에서 설명하는 것과 같은 이식후의 시간에 대한 함수로써 테스트하였다.
[표 4]
표 4에서 보는 바와 같이, DS에 의한 반흔조직의 저해는 이식후 2주와 같이 4주에 강하다. 유사한 결과는 치료후에 4, 8, 16, 26, 36주에 관찰하였다(표 5). 덱스트란 또는 완충액에는 이들 시간대에서 반흔형성의 저해가 나타나지 않았다. 이 결과는 DS에 의한 반흔저해는 상당히 지속되고 잠재성이 있는 것으로 나타내었다.
쥐 척추궁절제술 모델을 이용하여 음이온성 중합물질로 구성된 몇 가지 상이한 조성물은 경막 섬유증 저해에 대해 검사하였다. 헤파린과 히알루론산은 폴리설페이트된 글루코사미노글리칸이다. 펜토산은 폴리설페이트된 실란이고 ; 알지네이트는 카르복실화된 카르보하이드레이트 중합체이다. 반흔형성에서의 각 조성물의 효과는 표 1에 나타낸 것과 같이 기록하였다(표 5).
[표 5]
모든 성분물 가운데에, DS만이 강력한 반흔 형성 저해물질이다. 펜토산은 반흔형성에 부분적으로 저해하였다. 헤파린과 알지네이트는 완충액보다 약간 개선된 정도를 나타낸다. 헤파린은 출혈과 헤마토마형성의 원인이 되고, 이것은 DS를 이용하는 경우에는 나타나지 않는다. 히알루론산은 반흔형성을 저해시키는 능력이 없는 것으로 나타났다.
6.2. 토끼 척추궁절제술 모델
뉴질랜드산 흰 토끼에서 척추궁절제술에 이은 경막 섬유증이 형성되는 것이 DS(MW = 500KDa ; 400㎍)를 이용한 경우에 상당히 감소되었다. 경막 섬유증의 정도는 쥐모델에서 이용한 동일한 시스템을 이용하여 그로스 절단에 의해 측정될 수 있다. 이 결과는 표 6에 나타내었다.
[표 6]
조밀한 반흔형성은 완충액 처리된 부위에서 양쪽시간 간격에 나타났다. DS 처리한 부위에는 경막 반흔형성 또는 경막 흡착의 증거가 나타나지 않았다. 피부의 치료와 요추복부막은 DS와 척추궁절제술 부위의 치료에 효과가 없었다. 이 결과에서 DS는 경막 흐착과 경막 섬유증을 예방한다.
6.3. 개 척추궁절제 모델
척추궁절제술에 경막 섬유증의 측정을 위해 개모델을 이용하였다. 경막은 6.4.2번째 요추레벨에서 1×2cm 척추궁절제술에 의해 노출시켰다. 겔포옴 스폰지에서의 DS는 한 위치에 배치시키고, 겔 현탁액에서의 DS는 제2부위에서 분말형 겔포옴으로 위치시키고, 세 번째 위치에는 치료하지 않았다. 세 가지 상이한 치료는 세 가지 상이한 요추레벨에서 무작위로 실시한 것이다. 경막 반흔은 그로스 해부에 의해 4, 8, 16주에서 분석하였다.
척추궁절제술 부위에서 연결조직이 있고, 경막 부착과 골수 성장을 표 7에 제공된 기준을 이용하여 계산한다. 피부, 요추막, 척추부교감신경 근피의 치료에 차이가 없었다.
[표 7]
DS로 처리한 부위와 치료하지 않는 부위의 성분 스코어를 비교하면 DS가 경막반흔을 저해한 것으로 나타났다.
[표 8]
각 시간에서, 스폰지에 GT 402 또는 겔에 GT402는 t-test를 이용하여 처리안된 것과 비교함.
2p 〈 0.005 확신 량
3p 〈 0.05 확신 량
4p 〈 0.1 확신 량
쥐, 토끼, 개 경막 섬유증 모델에서는 DS의 존재가 섬유증과 반흔형성을 저해시킴으로써 실제적인 치료학적인 효과를 제공하였다. 덱스트란 설페이트-처리된 GELFOAM은 골성장을 저해시킨다. 전술한 실시예에서, DS-GELFOAM과 외과적 병소의 처리는 반흔조직의 박층을 저해시키고 경막은 유연하고 투명하게 남아있게 된다. DS 흡수된 GELFOAM은 한 부분에서 용이하게 제거되고 이는 섬유증이 저해된다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 음성 콘트롤 부위는 피상적인 반흔, 두껍고 깊은 반흔과 조밀한 뼈성장을 나타낸다.
쥐와 토끼 척추궁절제술 모델에서는 사람에서 척추 외과술과 많이 닮은 것 같다. 반흔형성은 섬유아세포, 내피세포 상처부위에서 면역시스템 세포의 증식과 이동에 기초한다. 결과적으로, 섬유성 연결조직과 혈관은 외과부위에서 형성된다. 경막 섬유증의 특징은 사람, 쥐, 토끼에 공통된다.
차이가 나는 것은 크기 및 외과술 과정에서 차이에 관계한다. 쥐와 토기에서 상대적으로 작은 크기로 인하여 정교한 외과술을 요한다. 쥐와 토끼에서 전체 척추궁절제술이 실시되는 경우, 사람의 등외과술은 부분적인 척추궁절제술이 된다. 사람의 등외과술에서 가장 통상적인 것이 절개이다. 이와 같은 수술은 작은 동물에서는 불가능한데, 척추디스크 손상 영향은 쥐와 토기에서 연구되지 않았다. 그러나, 개모델에서는 실제 사람 수술과 매우 근접하였다.
이 실시예에 사용된 DS는 매우 효과적인 음이온 전하밀도를 가지는 음이온 중합체이고 황의 함량이 15.3%이다. 황산으로 덱스트란을 가열하고, 클로로설폰산으로 에스테르화하여 DS를 준비하였다. 덱스트란과 덱스트란 설페이트는 폴리글루코스 카르보하이드레이트 골격을 가진다. DS와 덱스트란 포함된 GELFOAM과의 결과를 비교하면, 중합체의 자연산 음이온은 DS(높은 음이온)가 덱스트란(음이온 아님)보다 경막 섬유증의 저해에 더 효과적이기 때문에, 저해성 능력과 유용성에 영향을 준다.
그러나, 표 5에 나타낸 다른 음이온성 중합물질의 결과를 보면 전하밀도만이 생체내에서 저해성 능력을 나타내지는 않았다는 것을 알 수 있다. 시험관에서(단락 7) 강한 저해성을 가지는 자연산 프로테오글리칸은 활성이 작거나(알지네이트, 헤파린) 또는 비-활성(히알루론산)다. 펜토산은 시험관내에 세포침투를 저해시키는데에는 매우 효과적이나 경막 섬유증을 예방하는데 효과는 중간정도이다.
7. 실시예 : 세포침투저해(시험관 단계)
음이온 중합체는 세포침투를 저해하는 것으로 밝혀졌다. 스트라이프 검사에서 세포침투의 모델로 유용하였다. 저해성 활성은 라미닌과 같은 기질분자로 피복된 스트라이프에서 음이온 중합체와 같은 저해성 분자와 기질분자로 피복된 스트라이프오 세포이동량을 측정하는 것이다. 세포흡착을 저해하는 음이온성 중합체, 특히 DS와 KS/CS의 능력을 결정하였다.
7.1. 재료의 방법
7.1.1. 세포배양
세포주 : 쥐 3T3 섬유아세포(NIH), 쥐 C6 신경교종, MCG-28 어린 불사화 쥐성상세포(SV-40로 조정된 쥐 신생 성상세포주)는 DMEM, 10% 태아 송아지 혈청과 페니실린 G/스트렙토마이신(100u/ml, 100㎍/ml)으로 구성된 배지에서 배양시켰다. 스트라이프 검사에서 컨플루언트 플레이트는 0.05% 트립신, 0.53mM EDTA로 해리시키고, ml당 200,000 세포로 접종시킨다. 세포흡착 검사에서 컨플루언트 배양물은 0.03% EDTA로 해리시키고, 96-웰 미량적정 플레이트에 웰당 100,000 세포를 도말한다. PC12 세포, 페오크로모사이토마 세포주는 RPMI 배지 1640, 10% 말혈청, 5% ECS와 페니실린 G/스트렙토마이신(100u/ml, 100㎍/ml)을 포함하는 배지에서 배양시켰다. 세포는 0.03% EDTA로 해리시키고, 웰당 3000 세포로 96-웰 미량적정 플레이트에 도말시킨다.
일차세포배양 : RMF의 일차배양은 P-3 쥐에서 수득하였다. 동물에서 조직을 떼어내어 L-글루타민 배지와 Leibovitz L-15에 이동시켰다. 조직을 블레이드로 이용하여 작게 떼어내고, Ca2+/Mg2+-HBSS 용액에 0.25% 트립신으로 효소적 해리를 37℃ 20분간 시키고 기계적으로 적량한다. 세포는 DMEM + 10% FCS로 세척하여, 원심분리에 의해 농축시키고, 75cm 플라스크당 5.0×106세포를 플레이트시키기 위해, 10% FCS와 DMEM으로 희석시킨다. 성장 쥐 좌골 신경 섬유아세포(RSF)는 성장 쥐 좌골 신경의 1mm 부위에서 수득할 수 있다.
쥐 성장세포(FRAST) 배양물은 P-1-3 쥐 뇌, 피질에서 준비하였다. 피질은 연결조직과 혈관에서 벗겨내어 작게 절단하고 37℃에서 20분간 0.5% 콜라게네이즈에서 해리시킨 다음, 15분간 0.25% 트립신으로 추가해리시키고 0.04mg/ml DNAs와 0.52mg/ml대두 트립신 인히비터로 37℃에서 5분간 해리시킨다. 세포는 파스테르피펫으로 저작하여 기계적으로 해리시키고 폴리-L0리신이 피복된 75cm 플라스크에서 1.5×107세포로 도말한다. 플라스크는 덜 흡착된 비-성상 세포성 올리고멘드로사이트와 뉴우런을 제거하기 위해 4시간동안 교반시킨다.
1차원 이식배양물 : DRG는 E8-E9 병아리 배에서 수득할 수 있다. 해리는 CMF-HBSS에서 실행한다. 척수는 노출되고 DRG는 제거되어 주변 연결 조직에서 해리된다. DRG는 50mg/ml 신경성장 인자를 포함하는 10% FCS, DMEM/F12에서 도말하였다. DRG는 라미닌 또는 폴리-L-리신이 피복된 배양접시에서 접종시킨다.
7.1.2. 스트라이프 검사
스트라이프 검사는 Snow에 의해 실행되었다. 조직배양접시는 6ml 메탄올에 용해시킨 5cm 니트로셀룰로스 혼합물 0.5ml로 선피복시키고, 라미나플루후드에서 건풍 건조시킨다. 셀룰로오스 필터페이퍼는 McIlwain 조직 단속기로 12×0.35mm 스트리프로 철단시킨다. 필터 페이퍼의 스트라이프는 주어진 농도에서 DS-PG 또는 KS/CS-PG와 LN 용액 20㎍에서 흡수시킨, 다음 30초간 니트로셀룰로오스-피복된 접시로 블랏시키고 제거한다. 시험용액은 건풍건조시킨다. 이 과정은 플레이트에 균질한 넓이의 일정공간의 평행하고 깨끗한 밴드가 형성될 때까지 반복하였다. 0.1 또는 1mg/ml LN의 박막층은 배양배지로 피복된 그리고 굽은 글라스 파스테르 피펫으로 밴드를 고르게 분포시킬 수 있다(도면 1).
플레이트는 2.0×105세포/ml 또는 4-10 DRG 이식체의 세포 현탁액으로 접종한다. 배양물은 Let Fluovert 현미경을 이용하여 7일간 DS-PG 또는 KS/CS-PG밴드의 유착, 이동 그리고 침투정도를 측정하였다.
세포유착, 이동, 침투에 완전히 저해성이 있는 밴드는 (-)로 표시되고, 세포 유착, 이동, 침투를 한정되게 허용하면 (+/-)이고 ; 세포유착, 이동 및 침투를 허용하면 (+)가 된다. 세포유착은 세포면과 하부사이에 초기 상호작용으로 인한 것이며, 이로써 세포유착과 스프레딩이 생성된다. 세포이동은 동일한 격막내에 세포의 이동을 의미하며, 세포침투는 한 격막에서 또다른 격막으로의 세포이동을 의미한다.
7.1.3. 이식물 성장검사
DRG 이식물은 LN 또는 PLL 피복된 배양접시에서 도말하고, 신경성 및 비-신경성 성장은 Leitz Fluovert 현미경으로 1, 2, 3일간 관찰하였다. 처리안된 콘트롤과의 성장과 비교할 때 상대적인 성장은 다음과 같았다 : 1:0-19% of control; 2: 20-39% of control; 3: 40-59% of control; 4; 60-79% of control; 5: 80-100% of control.
7.1.4. PC12 척색성장검사
PC12 세포는 8일간 20㎎/㎖ NGF로 프라임시키고, PBS에서 0.03% EDTA로 수득하여 선피복된 96-웰 미량적정 플레이트에 웰당 3,000 세포가 되도록 플레이팅한다. 미량적정 플레이트는 폴리-L-리신으로 선피복시키고, 세포 참가이전에 20분간 유착배지(1% BSA/RPMI)로 차단시킨다. 세포는 20mg/ml NGF가 보충된 유착배지에서 성장시킨다. 세포는 시험성분물 참가이전 2시간동안 유착된다.
7.1.5. 발색 세포유착검사
미량적정 플레이트는 폴리-L-리신으로 선피복시키고, 세포를 첨가하기 전에 20분간 DMEM에서 1% BSA로 차단시켰다. 세포는 96웰 플레이트에서 플레이트시키고, 시험성분물은 배양배지에 첨가하였다. 습윤 배양기에서 테트라졸리움염 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드)를 첨가하여 4-24 시간동안 36℃, 5% CO2로 배양시킨다. 배양물은 미토콘드리아 숙시네이트 디하이드로케네이즈가 MTT를 가수분해시켜, 포르마잔 블루 반응산물을 만들기 위해 2시간 배양시킨다. 배지는 흡출시키고 웰은 모든 해리된 세포를 제거하기 위해 세척한다. 부착된 세포에서 포르마잔 블루 반응산물은 이소프로판올에서 0.08N HCl로 가용화시키고, 플레이트는 630nm 기준필터와 함께 570nm에서 미량적정 플레이터리더(Dynatech MR4000)에서 읽는다. 생성된 광학밀도량은 웰에서의 가시세포수와 직접 관계한다. 시료는 각점마다 3-6 복제되게 하고 SD는 5% 이하이다.
7.1.6. 반응물 시약
헤파린, H-7005 시그마, 로트 19F0268 2등급(돼지에서), 나트륨염; 덜마탄 설페이트 90%(콘드로이틴 설페이트 B) C-4259 시그마, 로트 59FO848, 나트륨염, 돼지피부: 콘드로이틴 설페이트 A, CO914 시그마, 나트륨염, 돼지; 덱스트란 설페이트 D-6001 시그마, 로트 50HO458, MD500KD; 덱스트란, 시그마, D-5251 시그마, 로트 40HO4211, MW 485 KD; 펜토산 폴리설페이트, 시그마, P-8275, 로트 114FO194.
7.2. 결과
7.2.1. 세포유착, 이동과 침투에서 DS-PG의 효과
1차배양과 섬유아세포와 신경교세포주를 이용하여 세포유착, 이동 및 침투에서의 DS-PG의 효과를 테스트하였다. 세포현탁액은 전술한 것과 같이, 스트라이프 검사용으로 준비된 조직배양 플레이스트에서 플레이팅시킨다. 배양 플레이트는 DS-PG/LN(-0.1-0.8mg/ml과 20㎍/ml과 LN(20㎍/ml)스트라이프로 피복시킨 배양플레이트로 세포유착, 이동과 침투를 플레이팅후 2일간 측정하였다.
0.8mg/ml DS-PG와 20㎍/ml LN 혼합물을 포함하는 하부격막의 스트라이프는 3T3 세포유착에 저해한다. 세포는 DS-PG 없이 LN 격막 부위에 더 작 부착한다. 세포의 밴드는 DS-PG/LN과 LN 사이의 경계를 형성한다(도면 제2(a)도와 제2(b)도; (-)), 0.2mg/ml에서는 약간의 침투가 관측되었다(도면 제2(c)도:(+/-)). 0.1mg/ml에서 세포는 침투하여 밴드로 이동하였다(도면 제2(d)도: (+)). 테스트한 모든 타입의 세포에서 세포유착, 이동, 침투에서의 DS-PG의 저해성 효과가 나타났다(표 9). 1차 세포와 세포주는 0.8mg/ml에서 세포없이 밴드를 형성하였고, 1차 성상세포를 제외하고 0.4㎍/ml DS-PG에서 밴드를 형성하였다. 효과가 농도량에 비례하는 것으로 보아, 약 0.2㎎/ml에서는 저해가 감소되었고, 0.1mg/ml DS-PG에서는 저해가 상실되었다.
[표 9]
C6 세포에서 DS-PG의 저해효과가 6일까지 안정적으로 지속되었고(도면 제3도), 3T3 세포에서는 7일간 지속되었다(표 10). 0.8ml/mg DS-PG에서 세포함유층 사이에 형성된 선명한 스트라이프는 적어도 4일간 안정하였다(도면 제3(a)-(c)도). 6일경에 소수의 세포가 DS-PG 스트라이프에 침투하기 시작한다(도면 제3(d)도). 유사한 결과가 3T3 세포에서도 나타났다(표 4).
[표 10]
0.8과 0.4㎎/㎖ DS-PG에서 저해효과는 적어도 4일간 안정하였고, 7일경에 약간의 침입이 나타났다. 유사하게, 0.2mg/ml DS-PG에서 약간의 침입이 7일경에 압도하였다. 0.1㎎/ml DS-PG에서는 침입이 나타나지 않았으나 적어도 7일간은 저해가 지속되었다.
섬유아세포와 성상세포의 1차 세포 배양에 추가하여, DS-PG 효과를 섬유아세포에서 테스트되고, DRG의 이식물 배양에서 슈완세포가 이동하였다. 배아(E-8) 병아리 DRG는 전술한 것과 같이 DS-PG/LN와 LN 스트라이프에서 플레이팅 시켰다. 0.8mg/ml DS-PG/20㎍/ml LN에서 몇 개의 DRG만이 LN에 부착되었고, 이는 척색성장과 비-신경성 세포의 이동을 제한시킴을 설명하는 것이다(도면 제4(a)도). 0.4mg/ml DS-PG에서 DRG는 LN에 부착되었고, 척색성장과 비-신경성 세포 이동을 발현시켰다(도면 제(4b)도)). LN과 DS-PG/LN 스트라이프의 사이에서 신장된 척색과 이동하는 비-신경성 세포 모두 갑자기 멈추거나 회전하여 LN과 D-PG/LN 스트라이프 경계를 따라 이동하였다. DS-PG에 의한 저해는 양에 의존하는 함수로써, 낮은 농도(0.2mg/ml)에서는 세포의 침투를 한정시킨다. 척색과 비-신경성 세포침투의 저해가 0.1mg/ml DS-PG에서는 나타나지 않았다(표 6).
7.2.2. 세포유착, 이동, 침투에서 KS/CS-PG/의 효과
KS/CS-PG는 섬유아세포 유착, 이동, 침투 효과를 테스트하였다. 테스트한 세포유형에는 RMF, RSF, RAST, 3T3-쥐 섬유아세포주, C6-쥐 신경교 세포주 MCG-28-초기불사화된 쥐 성상세포를 포함한다. 세포는 7.1.2.에서 상술한 것과 같이 배양플레이트에서 접종되어 세포유착, 이동과 침투를 측정하였다.
2.7mg/ml KS/CS-PG와 20㎍/ml LN 혼합물을 포함하는 기질은 테스트한 모든 세포의 유착과 이동을 저해시켰다. 쥐 수막 섬유아세포, 3T3 세포, 쥐 성상세포, 병아리 DRG, 착색이 KS/CS-PG 저해에 가장 민감하였다(표 12). 약량 반응성 평가에서 DRG 뉴우런은 KS/CS-PG 저해에 가장 민감한 세포이고, 신경교세포주 C6과 MCG-28이 가장 둔감한 세포이다. C6 세포유착의 초기저해(도면 제5(a)도)와 세포유착과 침투의 후기 부분적 저해는 2.7mg/ml KS/CS-PG에서 잠시 관찰되었다(도면 제4(b)도). 플레이팅후 48시간에, C6은 KS/CS-PG 저해를 억누르고(도면 제5(c)도). 테스트된 세포밀도에서 72시간까지 밴드가 나타나지 않았다.
[표 11]
7.2.3. DS-PG와 KS/CS-PG 활성의 비교
나타난 데이터에 의하면, DS-PG는 세포유착, 이동, 침투의 저해물질로 KS/CS-PG 보다 더 강력한 저해제이다(표 9 와 11). 이 차이는 두 가지 프로테오글리칸이 유사한 건중량/용적 농도에 기초하여 비교한 것이다. 그러나, DS-PG의 측정된 분자량은 KS/CS-PG의 것보다 약 10배 적다. 물 농도로 환산할 때, DS-PG와 KS/CS-PG 사이의 차이는 상당히 줄어든다. 예로써, KS/CS-PG의 측정된 몰 농도는 1.0㎍/ml에서 1.25uM 이고, 동일한 몰 농도(1.25uM 0.1mg/ml)에서 DS-PG는 더 이상 재제가 아니며, 이는 KS/CS-PG의 결과를 반영한다(표 9와 11).
7.2.4. 세포이동에서의 헤파린과 덱스트란 설페이트의 효과
병아리 DRG의 이식물 배양에서 세포이동에 대한 헤파린과 덱스트란 설페이트의 효과를 테스트하였다. DRG는 PLL 또는 LN으로 선피복된 배양접시에 플레이트시키고 상이한 농도의 헤파린, DS 또는 덱스트란 용액을 포함하는 배양배지에서 생장시킨다. 시험 성분물없이, 24시간이내에 섬유아세포와 쉬완 세포와 같은 이동성비-신경성 세포와 척색성장은 신경점 주변에서 나타났다(도면 제6(a)도), DRG 이식체에서 세포 할로(halo) 이동의 크기는 이식물이 0.4mg/ml 헤파린 존재하에서 배양되었을 때 감소되었다(도면 제6(b)도). 이식물은 0.2mg/ml DS 존재하에서 배양시켰을 때, DRG 이식물주변의 세포할로의 크기는 급격히 감소되었다(도면 제6(c)도). 대조적으로 0.4mg/ml 덱스트란은 효과가 없었다(도면 제6(d)도). 테스트 성분물에서 생장한 DRG에서의 세포할로는 8.1.3에서 상술하는 것과 같은 처리안된 콘트롤과 비교하여 측정하였다.
[표 12]
1 = 0-19%
2 = 20-39%
3 = 40-59%
4 = 60-79%
5 = 80-100% 콘트롤
헤파린과 DS의 효과는 두 개의 상이한 기질, LN과 PLL에서 검사하였다. 두 기질 모두 이식물에서 유착, 척색성장, 비-신경성 세포이동을 서포트하였다. 두 하층은 세포가 유착하는 기작과 유착강도에서 상이하다. LN에 세포가 유착되는 것은 수용체가 조절하는 일인데 비해, PLL의 경우는 이온성 상호작용에 의한 것이다. 세포는 LN 또는 PLL에 분화적인 선호를 나타낸다. 표 12에서 보는 바와 같이, 헤파린은 LN이 아닌 PLL에서 생장시켰을 때 DRG에서 세포이동을 저해시켰다. 이것은 DS에 의해 나타나는 것보다는 약한 저해활성으로 이는 LN에서 DRG가 생장하였더라도 저해성이 있었다. 헤파린은 PLL에서 1mg/ml에서 약한 저해성이 있다. DS는 PLL에서 1㎍/ml에서 강한 저해성이 있고, LN에서 2㎍/ml에서 강한 저해성이 있다. DRG는 PLL 또는 LN에 성장시켰을 때 덱스트란으로 세포이동 저해가 나타나지 않았다.
7.2.5. GAGS의 다른 설페이트 카보하이드레이트에 의한 섬유아세포 유착저해
GAGs와 다른 설페이트화된 카르보하이드레이트는 조직배양 플라스틱 또는 다른 격막에 흡수하지 않기 때문에, 용액에서 이들의 활성을 테스트하기 위한 정량검사를 실시하였다. 배양배지에서 테스트 성분물의 존재하에서 PLL-피복된 미량적정플레이트에 섬유아세포의 유착은 8.1.5에서 설명하는 것과 같은 MTT검사를 이용하여 측정하였다. 부착된 세포수는 콘트롤 %로 표현하였다. 도면 제7도에서는 쥐 수막 파이브로블라스트와 3T3 세포의 유착에 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 덱스트란 설페이트와 덱스트란의 존재하에 4시간 배양의 효과를 나타내었다.
헤파린, 펜토산 폴리설페이트와 덱스트란 설페이트는 처리안된 콘트롤과 비교할 때 부착된 세포의 수가 감소되었고, 덱스트란 처리는 유착세포수에 약간 증가되는 결과를 초래하였다. 1차 쥐 수막 섬유아세포 또는 섬유아세포주, 3T3에서 검사한 결과 유사한 결과를 초래하였다. 1차 섬유아세포의 유착은 3T3 세포주에서보다 헤파린, 펜토산 폴리설페이트, 덱스트란 설페이트가 좀더 강력하게 저해시켰다. 처리후 24시간동안 유착된 세포의 수에서 덱스트란과 덱스트란 설페이트의 효과는 도면 8에서 나타내었다.
7.2.6. 세포이동에서의 GAGs의 다른 다가음이온 성분물의 효과
세포유착과 이동에 대한 GAGs와 다른 다가음이온 분자의 효과는 PC12 세포척색성장의 단순하고 간단한 시스템을 이용하여 테스트 하였다. NGF 존재하에 생장한 PC12 세포는 척색을 확장시켰다. 척색 단부에서의 콘 성장은 유착, 탈착 그리고 이동의 반복을 통하여 성장을 조절하였다. 이 과정의 결과가 척색확장이 된다.
NGF로 프라임된 PC-12 세포는 96웰 플레이트에서 플레이트시킨다. 테스트용액은 웰에 첨가하고 길이에서 두 개의 세포 직경의 척색이 세포의 대부분인 경우(+)로 2일뒤에 기록하고 짧은 과정도 없는 경우에 (-)가 된다. 각 테스트 성분물에서 완전한 약량 반응 곡선이 생성된다. 그 결과는 IC100(g/ml)로 표현하였다. 이는 척색성장을 100% 저해시키는 성분물의 최저 농도가 된다. 테스트한 성분물에 의한 독성의 부족은 다음과 같이 확인되었다: 현미경, 세포죽음과 해리가 나타나지 않음; 트립판 블루의 양성 착색세포가 나타나지 않음; 배양배지에서의 저해성분물은 척색의 성장을 가져옴. 테스트된 성분물에는 GAGs(헤파린, 덜마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 A, 케라틴 설페이트와 히알루론산), 설페이트화된 카르보하이드레이트 중합물(덱스트란 설페이트와 펜토산 폴리설페이트), 그리고 또다른 다가음이온 중합체(알지닌산)이 포함된다.
[표 13]
시험관내에서 성분물의 상대적인 저해능력은 황의 함량과 관계된다. 황의 기능기의 분포는 덱스트란의 것과 비교하여 덱스트란 설페이트의 활성에 의해 설명된다. GAS에서 설페이트에 나타나는 황은 음이온 전하밀도에 의해 세포침투에 가장 영향을 끼친다. 이 가설을 검사하기 위해, 카르복실기로 인한 음전하를 띈 다가음이온 중합체인 알지네이트를 사용하였다. 표 13에서 보는 것과 같이, 알지네이트는 세포이동을 저해시킨다. 이 결과에서 주어진 중합체의 활성저해 성분은 음전하 밀도임을 나타낸다.
7.2.7. 섬유아세포 유착에서 덱스트란 설페이트 분자크기의 효과
섬유아세포 유착에서 유사한 황함량(15-16%)과 다양한 분자 크기를 가지는 설페이트 덱스트란을 이용하였다. 8.1.5.에서 설명하는 것과 같이, 발색 세포유착검사를 이용하여, 약량 반응 곡선은 5KD, 8KD, 500KD와 2000KD DS 존재하에 24시간 3T3 세포를 생장시켜 발생된 것이다(도면 제9도). 3T3 세포 유착에서 저해효과는 5KD, 8KD, 500KD, 2000KD DS에서 나타났으나 그 정도는 상당한 차이가 있었다. 3T3 세포 유착에서 덱스트란 설페이트 저해의 EC50 값은 5KD - 6mg/ml; 8KD - 4mg/ml; 500D - 0.006mg/ml; and 2,000KD - 20mg/ml이다. 이 검사에서 가장 강력한 능력은 500 KD DS 이다.
7.3. 결론
반흔 형성과 섬유증은 손상 또는 병소부위에 섬유아세포가 무절제하게 침투되어 일어나는 것이다. 척색성장, 신경교 세포침투와 단세포/대식세포 침투와 같은 조절안된 세포침투의 결과가 된다. 섬유아세포 침투를 저해하면 경막 섬유증과 같은 외과적인 유착, 성형수술과 같은 미용적으로 부적절한 반흔과 같은 반흔, 그리고 이와 연관된 효과를 예방하는 것이다. 전술한 결과에서, 글루코사미노글리칸과 다른 음이온성 중합체들은 섬유아세포의 세포침투와 신경교세포와 같은 비-신경성 세포의 척색성장을 저해시켜, 치명적인 결과를 예방한다.
전술한 결과에서 저해정도는 음이온 하전밀도와 연관되고, 이 상관관계는 본 발명의 실행에 있어 음이온 중합물질의 예측 또는 확인에 유용할 수 있다. 그러나 생체에서는 하전 밀도만이 저해를 하는 것으로 나타났다.
본 발명은 상술한 특이 구체예에 한정되지 않으며, 상술한 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변화가 본 설명과 도면에서의 본 기술분야에 숙지된 자에게는 이해될 수 있다. 이와 같은 변화는 청구범위내에 속한다.
다양한 공고와 참고문헌을 기록하였다.

Claims (44)

  1. 동물에서 섬유증을 저해하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 덱스트란 설페이트와 제약학적 수용 가능한 외과 이식물로 구성되고, 이식물은 중합체 쉬트 단편을 기본 구성으로 하는데, 이때 중합체는 천연 콜라겐, 변성 콜라겐, 덱스트란, 니트로셀룰로오즈, 폴리안하이드리드, 아크릴 중합체와 같은 생체 적합성 중합체가 되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 덱스트란 설페이트의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000달톤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 중합체는 자연산 콜라겐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 동물에서 섬유증을 저해하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 덱스트란 설페이트와 제약학적 수용 가능한 이식물로 구성되고, 이때 이식물은 변성 콜라겐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 동물에서 섬유증을 저해하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 덱스트란 설페이트와 제약학적 수용 가능한 이식물로 구성되고, 이때 이식물은 덱스트란인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 동물에서 섬유증을 저해하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 (a) 평균 분자량이 40,000달톤인 덱스트란 설페이트 2-20mg/ml 용액, (b) 변성 콜라겐으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 동물에서 섬유증을 저해하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 교차결합된 덱스트란 설페이트와 제약학적 수용 가능한 용액으로 구성되고, 이때 동량의 용액에서 교차결합안된 동량의 덱스트란 설페이트와 비교하였을 때, 교차 결합된 덱스트란 설페이트가 점성이 큰 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 교차결합되기전에 덱스트란 설페이트의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000달톤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 변성 콜라겐은 분말형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 변성 콜라겐은 분말형인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 변성 콜라겐은 조성물에 5wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 변성 콜라겐은 조성물에 10wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제6항에 있어서, 변성 콜라겐은 조성물에 5wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제6항에 있어서, 변성 콜라겐은 조성물에 기준하여 10wt%로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt%이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt%이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제5항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt%이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제6항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt%이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제7항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt%이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 평균 분자량이 40,000달톤인 덱스트란 설페이트 2-20mg/ml용액과 제약학적 수용 가능한 외과용 이식물로 구성된 조성물에 있어서, 이때 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 중량의 10%이상이 되고, 이식물은 기본적으로 중합체로 구성되고, 이때 중합체는 천연 콜라겐, 변성 콜라겐, 덱스트란, 니트로셀룰로오즈, 폴리안하이드리드, 아크릴 중합체와 같은 생체적합성 중합체가 되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제4항에 있어서, 이식물은 겔 형태의 변성 콜라겐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 2-20mg/ml 농도의 덱스트란 설페이트 용액으로부터 덱스트란 설페이트를 얻는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 덱스트란 설페이트의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000달톤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제5항에 있어서, 이식물은 겔 형태의 덱스트란인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 동물의 병소 부위에서 섬유증을 저해시키기 위해 병소 부위에 투여하는 약물을 제조하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 덱스트란 설페이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 병소는 외과술로 인한 병소이고, 이때 외과술은 척추궁절제술, 절단술, 팔로피언 튜브 외과술, 측두 하악골 관절이상 치료를 위한 외과술, 복부 외과술, 관절술, 건 수술, 골반 측벽 유착물 제거 외과술, 복막 외과술, 흉부 외과술, 맥관 외과술, 심장 외과술, 심통 외과술, 심장 밸브 치환 외과술, 심장 절개 외과술인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 병소는 물리적인 움직임, 운동, 낙하 또는 충돌로 인한 외상 상해에 의한 병소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제25에 있어서, 섬유증은 척추궁절제술 또는 절단술로 인하여 발생되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 조성물에는 제약학적 수용 가능한 외과용 이식물이 추가로 포함되는데, 이때 이식물은 기본적으로 중합체로 구성되고, 이때 중합체는 천연 콜라겐, 변성 콜라겐, 덱스트란, 니트로셀룰로오즈, 폴리안하이드리드, 아크릴 중합체와 같은 생체 적합성 중합체가 되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 동물에서 척색 생장을 저해, 신경 조직 종양, 신경-생장을 촉진시키는 인자의 과다 생산을 저해시키는 약물에 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 덱스트란 설페이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 약물은 동물에서 신경 조직 종양을 저해하기 위한 용도인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 동물에서 뼈 생장을 저해시키는 약물을 제조하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 덱스트란 설페이트로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 뼈 생장이 두개봉합조기골화 후에 발생되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제25항에 있어서, 덱스트란 설페이트의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000달톤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제30항에 있어서, 덱스트란 설페이트의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000달톤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 동물에서 섬유증을 저해시키는 약물을 제조하는데 이용되는 조성물에 있어서, 조성물은 평균 분자량이 40,000달톤인 덱스트란 설페이트 2-20mg/ml 용액으로 구성되고, 이때 덱스트란 설페이트에서 황 함향은 중량의 10%이상이 되고, 덱스트란 설페이트의 평균 분자량은 40,000 내지 500,000달톤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제25항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제30항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제32항에 있어서, 덱스트란 설페이트에서 황 함량은 약 10wt% 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 섬유증은 척추궁 절제술로 인한 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제25항에 있어서, 동물은 사람인 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제30항에 있어서, 동물은 사람인 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제25항에 있어서, 섬유증은 외과적 유착증인 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제36항에 있어서, 외과적 유착증을 억제하는 약물에 이용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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