DE3705669A1 - Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessen - Google Patents

Verwendung von dextransulfat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung und prophylaxe von gefaessverengungen und gefaessverschluessen

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Description

Zur Verhinderung eines Reververschlusses nach Gefäßoperationen wird heute hochmolekulares Dextran oder Heparin sowie verschiedene Kombinationen wie Acetylsalicylsäure/Dipyridamol, Dextran/Warfarin usw. verabreicht. Hierbei steht bei der Applikation von hochmolekularem Dextran, z. B. Dextran 40 000 (Dextran 40 000 wird in der Literatur im Unterschied zum hochmolekularen Dextran 60 000 auch als niedermolekular bezeichnet), die viskositätsenkende Eigenschaft und die antiaggregatorische Wirkung auf Erythrozyten und Thrombozyten im Vordergrund.
Bei einem Reverschluß nach Gefäßoperationen handelt es sich um einen multifaktoriellen Prozeß in dessen Mittelpunkt nach heutigem Wissensstand neben der Thrombusbildung die Bildung einer neointimalen Hyperplasie steht (siehe beispielsweise Drug Development Research 6, 167-176 (1985), Progress in Cardiovascular Diseases Vol. XXVI, 355-372 (1984) und Acta Chir. Scand. 149, 721-727 (1983)). Es ist jedoch noch weitgehend unbekannt, welche Faktoren bei der Entstehung der Hyperplasie entscheidend sind und wie man diese beeinflussen kann.
Beim Aorta-Coronaren Bypass werden die pathologischen Veränderungen in der Gefäßwand relativ gut beschrieben (z. B. LOWRIE, G. M. et al. in Am. J. Cardiol., 1976, 38: 865-872).
Danach wird der "frühe Verschluß" in den ersten drei Monaten meist durch Thrombusbildung bedingt. Demgegenüber handelt es sich jedoch beim "späteren Verschluß" um die Einengung des Gefäßlumens bedingt durch eine Hyperplasie der Intima. Diese Intimahyperplasie besteht aus glatten Muskelzellen (A. J. MURDAY et al. in Cardiovasc. Res., 1983, 17: 446-451). Angenommen wird, daß die Hyperplasie durch die Beschädigung des Endothels (Dehnung), die anschließende Anhaftung von Plättchen an die subendotheliale Matrix, die Abgabe eines Wachstumsfaktors für glatte Muskelzellen aus den Plättchen und die dadurch bedingte Proliferation der glatten Muskelzellen bedingt wird.
Eine Substanz, die die glatten Muskelzellen am Wachstum hemmt, müßte sowohl die Ausbildung atherosklerotischer Plaques als auch die Einengung des Gefäßlumens durch Intimaverdickung nach Gefäßoperationen hemmen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß nichttoxisches Dextransulfat, insbesondere dessen Salz mit einer physiologisch verträglichen Base wie dessen Natriumsalz, eine Hyperplasie größtenteils hemmt.
Unter dem Begriff Dextransulfat sind hierbei Dextrane zu verstehen, in denen die 3 freien Hydroxygruppen pro Glukoseeinheit teilweise oder vollständig jeweils durch Hydroxysulfonyloxyreste ersetz sind. So liegt beispielsweise bei einem Substitutionsgrad von 1 der Schwefelgehalt bei 13,2%, bei einem Substitutionsgrad von 2 bis 19,9% und bei einem Substitutionsgrad von 3 bei 23,9% jeweils bezogen auf die freie Sulfonsäure.
Bevorzugte Dextransulfate sind jedoch deren physiologisch verträgliche Salze, insbesondere deren Alkalisalze wie das Natriumsalz. So weist beispielsweise bei einem Substitutionsgrad von 1 dieses einen Schwefelgehalt von ca. 12,1%, bei einem Substitutionsgrad von 2 einen von ca. 17,5% und bei einem Substitutionsgrad von 3 einen von ca. 20,5% auf. Bevorzugte Natriumsalze der Dextransulfate sind hierbei diejenigen welche mindestens einen Schwefelgehalt von 10% aufweisen, wobei jedoch diejenigen Natriumsalze besonders bevorzugt sind, welche einen Schwefelgehalt von 11,9% bis 20%, vorzugsweise von 12 bis 19,5%, aufweisen.
Beispielsweise seien an dieser Stelle folgende Natriumsalze der Dextransulfate genannt:
Des weiteren sind erfindungsgemäß diejenigen Dextransulfate mit einem Molgewicht von bis zu 15 000 bevorzugt, insbesondere diejenigen mit einem Molgewicht zwischen 1000 und 10 000, besonders bevorzugt sind jedoch diejenigen mit einem Molgewicht zwischen 2500 und 5500.
Die erfindungsgemäß verwendeten Dextransulfate sind literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren durch Chlorsulfonierung von Dextranen (siehe US-A-27 15 091) oder durch Spaltung und gleichzeitige Sulfonierung von Cellulose (siehe AU-A-83 22 856).
Beispielsweise wurde die wachstumshemmende Wirkung von
Dextransulfat 32-F-0667 (M. G.: 5000) der Firma Sigma,
Dextransulfat 65-F-0216 (M. G.: 5000) der Firma Sigma,
Dextransulfat N-2645 (M. G.: 6000) der Firma M. Sangyo und
Dextransulfat 74-F-0630 (M. G.: 8000) der Firma Sigma,
im Vergleich zu der von Dextran und Heparin wie folgt geprüft:
1. Proliferationstest
Glatte Muskelzellen (SMC) und Endothelzellen (EC) wurden aus der Schweine-Aorta isoliert und unter definierten Bedingungen in Medium 199 mit 10% FCS (fötalem Kälberserum) bei 37°C und 5% CO₂ kultiviert.
Testablauf
Die Zellen werden in einer bestimmten Dichte (ca. 3 × 10⁴ Zellen/25 cm²) auf mit Gelatine beschichtete Roux 25 Platten ausgesät. Nach Anhaften der Zellen (nach 4½ Stunden) wird das Medium gewechselt und die Substanz zugegeben. Die zu diesem Zeitpunkt erfolgte Bestimmung der Zellzahl (Cell Counter) stellt den Ausgangswert für die Beurteilung der Substanzzugabe) und am 6. Tag (EC dürfen nicht konfluent sein, da Zellkontakt das Wachstum hemmt) werden die Zellen enzymatisch abgelöst und die Zellzahl erneut mit dem Cell-Counter bestimmt. Von jeweils 3 Kulturschalen (pro Schale 4 Zählungen) wird der Mittelwert bestimmt.
Wichtig ist, daß die beiden Zellarten möglichst ähnlich viele Zellverdopplungen in der Zeit der Substanzeinwirkung durchlaufen. Unter den genannten Testbedingungen verdoppeln sich SMC und EC ca. 5mal.
Zur Überprüfung der Cell-Counter Messung werden regelmäßig mikroskopische Zählungen durchgeführt. Die Morphologie der Zellen wird laufend kontrolliert und dokumentiert.
2. Ratten-Ballooning-Modell
Bei diesem in-vivo Modell wird durch die mechanische Verletzung des Endothels eine Intimaverdickung induziert, die fast ausschließlich aus glatten Muskelzellen besteht.
Ca. 6 Monate alte männliche Ratten mit einem Gewicht von ca. 380-450 g wurden durch 5maliges Durchziehen eines aufgeblasenen Ballon-Katheters durch die Aorta abdominalis "balloonisiert". Dieses Vorgehen entfernt das Endothel weitgehend (Clowes, A. W. et al., in Lab. Invest., 49(3), 327-333; 1983).
Dextransulfat und Detran wurde in phys. NaCl-Lösung s. c., oder oral 1 × täglich, 21 Tage lang verabreicht.
Die i. v. Verabreichung erfolgte nur über einen Zeitraum von 8 Tagen. Sowohl die Kontrolltiere als auch die behandelten Gruppen wurden jedoch erst nach 21 Tagen getötet.
Das Ausmaß der entstandenen Intimahyperplasie wurde durch die morphometrische Messung histologischer Dünnschnitte bestimmt.
Im in-vitro Proliferationstest zeigen Dextransulfat und Heparin eine starke wachstumshemmende Wirkung auf glatte Muskelzellen. Dagegen zeigen nichtsulfatierte Dextrane einen sehr viel schwächeren antiproliferativen Effekt.
Im Ballooning Modell an der Ratte bewirken Dextransulfate eine signifikante Reduktion der Intimaverdickung (bis zu 70% Hemmung).
Die neu aufgefundene antiproliferative Wirkung von Dextransulfat konnte nicht vorhergesehen werden, da literaturbekannt ist (GOTO, M. et al. in Exp. Cell Res., 82 (2): 367-374, 1973), daß Dextransulfat (MG 60 000 und MG 6000) zwar die Proliferation transformierter Zell-Linien hemmt, das Wachstum nichttransformierter Fibroblasten jedoch unbeeinflußt läßt, obwohl bekannt ist (OCHIAI, K. et al. in Pharmacodynamics, 70: 18770, 1969), daß Dextransulfat die Bildung von atherosklerotischen Plaques in hypercholesterinämischen Kaninchen hemmt. Diese literaturbekannte Wirkung muß von der neu aufgefundenen antiproliferativen Wirkung von Dextransulfat aus folgenden Gründen jedoch streng abgegrenzt werden:
Bei der Atherosklerose des Menschen spielt sowohl die Proliferation der glatten Muskelzellen als auch die Lipidablagerung in der Gefäßwand eine entscheidende Rolle. Die beiden in der Atheroskleroseforschung verwendeten Tiermodelle erfassen jedoch nur einen der genannten Teilaspekte und unterscheiden sich somit grundlegend in ihrem Ansatz.
Modell 1
Beim hypercholesterinämischen Kaninchen-Modell wird die Bildung von atherosklerostischen Plaques durch Fütterung einer Cholesterin-Diät induziert. Daraus resultierend bestehen auch die Plaques hauptsächlich aus abgelagertem Lipid und aus lipidgefüllten Monozyten (Schaumzellen) (siehe T. WATANABE et al., in Lab. Investigation 53(1): 80-90, 1985 und H. C. STARY in Artery 8: 205-207, 1980).
Modell 2
Bei diesem Tiermodell wird die Endothelschicht mechanisch durch das Durchziehen eines Ballon-Katheters (bei einem anderen Modell durch elektrische Reizung) verletzt und es kommt zu einer Gefäßverengung, die durch eine Intimaverdickung bedingt ist. Die Intimhyperplasie besteht zu einem großen Teil aus glatten Muskelzellen.
Da in der vorher zitierten Publikation von OCHIAI, K. et al. Modell 1 verwendet wurde und in diesem Modell die Proliferation von glatten Muskelzellen nicht erfaßt wird, handelt es sich bei der "literaturbekannten antiatherosklerotischen" Wirkung von Dextransulfat um einen cholesterinsenkenden Effekt, der auch in der Literatur beschrieben wird (ISO et al., in Nichidai Igaku Jasshi, 1971, 30(10): 823-837 Japan).
In dem gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Modell 2 wird die lipidsenkende Wirkung von Dextransulfat nicht erfaßt, sondern nur die Hemmung der glatten Muskelzellen.
Durch die erfindungsgemäße Applikation der eingangs erwähnten nichttoxischen Dextransulfate oder deren Salzen mit einer verträglichen Base wird die Ausbildung einer Intimahyperplasie, insbesondere jedoch die Proliferation der glatten Muskelzellen gehemmt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Dextransulfate sind gut verträgliche, zumal diese eine ähnliche akute Toxizität wie Heparin aufweisen (W.W. Kennet et al. in Brit. J. Pharmacol. 9, 1 (1954)).
Die LD₅₀ bei der Maus liegt für
Heparin bei2,03 g/kg und Dextransulfat (MG: 7500)2,12 g/kg.
Außerdem sollten die bei der Thromboseprophylaxe mit hochmole­ kularem Dextran 40 000 auftretenden Nebenwirkungen bei Verwendung des niedermolekularen Dextransulfats nicht auftreten. Ferner ist die antikoagulative Wirkung von Dextransulfat (MG 5000) 10-20mal geringer als bei Heparin (Genichiro, O. et al., in Thrombo. Res. 37, 361-72 (1986)) und somit ist bei Dextransulfat auch mit geringeren Nebenwirkungen (speziell der Blutungsgefahr) zu rechnen.
Aufgrund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Dextransulfate eignen sich diese als Therapeutika zur Verhinderung von Gefäßverengungen und Gefäßverschlüssen, welche durch eine Hyperplasie der Intima verursacht werden. Erfindungsgemäß ist also die Applikation von Dextransulfat oder von dessen Salz mit einer physiologisch verträglichen Base bei allen Verletzungen der Endothelschicht angezeigt, zumal diese Endothelverletzungen bei allen Gefäßrekonstruktionen unvermeidbar sind. Diese treten insbesondere nach Gefäßrekonstruktionen (Rekanalisierung, Anastomose) wegen atherosklerose bedingten Gefäßverengungen oder Gefäßverschlüssen wie nach Bypass-Operationen, z. B. nach Coronararterienbypass, Bypass der arteria fermoralis/ vena femoralis oder der arteria femoralis/arteria poplitea, nach koronarer Angioplastie und nach Carotis-endarteriektomie auf. Als weitere Indikationen mit Endothel-Schädigung bzw. Verlust sind Herzklappenoperationen (Reparatur oder Ersatz), Herztransplantationen, Nierentransplantationen und arteriovenöse Shunts zum Zwecke der Dialyse zu nennen. Die Applikation der Dextransulfate erfolgt hierbei zweckmäßigerweise subkutan oder intravenös.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosierung liegt beim Menschen bei einer subkutanen oder intravenösen Applikation zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 20 mg/kg Körpergewicht, verteilt auf 1 bis 2 Dosen pro Tag.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die oben erwähnten Dextransulfate und deren physiologisch verträglichen Salze in die üblichen löslichen pharmazeutischen Darreichungsformen wie Ampullen oder Lösungen, insbesondere in Form ihrer isotonischen Lösungen, einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne diese jedoch zu beschränken.
Beispiel 1 Ampullen mit 500 mg Dextransulfat (M. G.: 1000) pro 2 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 1000)500,00 mg Sorbit20,00 mg Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Herstellung
Dextransulfat und Sorbit werden in Wasser für Inkektionszwecke gelöst und sterilfiltriert, z. B. mit Hilfe eines Sterilfilters der Firma Millipore (Porengröße: 0,2 µm). Anschließend wird in Ampullen abgefüllt.
Beispiel 2 Ampullen mit 1000 mg Dextransulfat (M. G.: 1000) pro 2 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 1000)1000,00 mg Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 3 Ampullen mit 500 mg Dextransulfat (M. G.: 5000) pro 0,5 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 5000)500,00 mg Kochsalz3,00 mg Wasser für Injektionszweckead 0,50 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 4 Ampullen mit 500 mg Dextransulfat (M. G.: 5000) pro 0,5 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 5000)500,00 mg Sorbit18,70 mg Wasser für Injektionszweckead 0,50 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 5 Ampullen mit 1000 mg Dextransulfat (M. G.: 5000) pro 1,0 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 5000)1000,00 mg Kochsalz6,00 mg Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 6 Ampullen mit 1000 mg Dextransulfat (M. G.: 5000) pro 1,0 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 5000)1000,00 mg Sorbit37,40 mg Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 7 Ampullen mit 500 mg Dextransulfat (M. G.: 10 000) pro 1,0 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 10 000)500,00 mg Kochsalz7,40 mg Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 8 Ampullen mit 500 mg Dextransulfat (M. G.: 10 000) pro 1,0 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 10 000)500,00 mg Sorbit46,00 mg Wasser für Injektionszweckead 1,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 9 Ampullen mit 1000 mg Dextransulfat (M. G.: 10 000) pro 2,0 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 10 000)1000,00 mg Kochsalz14,80 mg Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
Beispiel 10 Ampullen mit 1000 mg Dextransulfat (M. G.: 10 000) pro 2,0 ml Zusammensetzung
Dextransulfat (M. G.: 10 000)1000,00 mg Sorbit92,00 mg Wasser für Injektionszweckead 2,00 ml
Herstellung
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.
An dieser Stelle sei erwähnt, daß selbstverständliche alle Dextransulfate und deren physiologisch verträglichen Salze, in denen mindestens 1,3 der 3 freien Hydroxygruppen pro Glukoseeinheit jeweils durch einen Hydroxysulfonyloxyrest ersetzt sind, als "Wirksubstanz" in die vorstehend erwähnten Beispiele eingearbeitet werden können.

Claims (10)

1. Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßverengungen und Gefäßverschlüssen, die durch eine Hyperplasie der Intima bedingt sind, enthaltend ein nichttoxisches Dextransulfat oder dessen Salze mit einer physiologisch verträglichen Base.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Dextransulfat einen Schwefelgehalt von mind. 10% bezogen auf dessen Natriumsalz aufweist.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Dextransulfat einen Schwefelgehalt von 11,9 bis 20% bezogen auf dessen Natriumsalz aufweist.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Dextransulfat einen Schwefelgehalt von 12 bis 19,5% bezogen auf dessen Natriumsalz aufweist.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Natriumsalz des Dextransulfats ein Molgewicht von bis zu 15 000 aufweist.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Natriumsalz des Dextransulfats ein Molgewicht von 1000 bis 10 000 aufweist.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Natriumsalz des Dextransulfats ein Molgewicht von 2500 bis 8000 aufweist.
8. Verwendung von nichttoxischem Dextransulfat oder dessen Salze mit einer physiologisch verträglichen Base zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßverengungen und Gefäßverschlüssen, die durch eine Hyperplasie der Intima bedingt sind.
9. Verwendung von nichttoxischem Dextransulfat oder dessen Salze mit einer physiologisch verträglichen Base zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Gefäßverengungen und Gefäßverschlüssen, die durch eine Hyperplasie der Intima bedingt sind.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichttoxisches Dextransulfat oder dessen Salze mit einer physiologisch verträglichen Base in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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