JP2002154973A - アニオン性ポリマーによる骨成長の抑制に基づく方法及び組成物 - Google Patents

アニオン性ポリマーによる骨成長の抑制に基づく方法及び組成物

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ハレル，アドリアン
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒト等の哺乳類において手術と関連した骨の成
長を効果的に抑制する組成物並びにその製造方法の提
供。 【解決手段】生物適合性のアニオン性ポリマーを線維
症、癜痕形成及び外科手術の癒着の恐れのある部位に適
用する。アニオン性ポリマーは、デキストラン硫酸、ア
ルギネート及びペントサンポリ硫酸から成る群から選ば
れる。これらは天然コラーゲン、変性コラーゲン又はデ
キストランを担体として投与される。アニオンポリマー
は好ましくない治癒過程と関連した細胞の侵入及び骨の
成長を効果的に抑制する。アニオン性ポリマーの有効性
は該ポリマーの陰電荷密度と関係がある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生体適合性アニオン性
ポリマーを含む組成物及び線維過多、及び瘢痕形成及び
外科的癒着の如き合併症を抑制するためにかかる組成物
を使用する方法に向けられている。また、グリア細胞侵
入、神経突起成長及び骨成長を抑制するための組成物及
び方法も提供される。
【０００２】
【従来の技術】外科的癒着−瘢痕組織を介しての器官又
は組織相互の付着−は臨床上の問題をもたらし得る。瘢
痕組織の形成は、外科手術又は他の組織傷害の正常な帰
結であり、適切な傷の治癒には必要である。しかしなが
ら、ある場合には、瘢痕組織が予定した領域を越えて成
長し外科的癒着を生む。これら瘢痕組織外科的癒着は、
冒された身体部分の正常な運動及び機能を制限する。末
梢神経が関与する場合は、線維性接着が普通の動作の最
中に激しい痛みを引き起こす。更には、瘢痕及びケロイ
ド組織（盛り上がった瘢痕組織）は見苦しいことが多
く、心理的及び情緒的問題を生む。
【０００３】１ 硬膜外線維過多 好ましくない瘢痕形成の臨床的に重要な例は硬膜外線維
過多で起こる。この症状は、腰の椎弓切除及び椎間板切
除後に再発 性の背中低部の痛みを招く (コウコイック
ス (Cauchoix) ら, 1978, Spine 3:256-259 ; ジャクソ
ン (Jackson), 1971, J. Bone Joint Surg. 538:409-61
6 ; フィーサント (Pheasant), 1985,Orthop. Clin. No
rth Am. 6:319-329 ;ヨン・ヒン(Yong-Hing) ら,1980,
Spine5:59-64)。組織瘢痕形成は神経根運動を制限し、
以前にヘルニアになった椎間板と同じ分布でしばしば再
発する根性痛と相互に関連付けられてきた（ベノイスト
(Benoist,M.) ら, 1980, Spine 5:432-436)。
【０００４】２ 好ましくない瘢痕化の阻止 多くの研究者が好ましくない瘢痕を阻止する種々の処理
の有効性を研究してきた。脂肪移植片が使用され、瘢痕
形成を阻止又は改善する多少の成功を収めている（ラロ
ッカ(Larocca) 及びマクナブ (Macnab), 1974, J. Bone
Joint Surg.56B:545-550;ランゲンスコルド(Langensko
ld) 及びキビルボト(Kivilvoto), 1976, Clin. Orthro
p. 115:82-85; ギル (Gill) ら, 1985, Spine 10:662-6
67; ギルら, 1979, Spine 4:176-185; ヨン・ヒンら, 1
980, Spine 5:59-64）。ゲルフォーム（変性コラーゲン
ゲル）及びサイラスティック膜が、接着を阻止する多少
の有効性を示した（ラロッカ (La Rocca) 及びマクナブ
(Macnab) ，前記文献）。しかしながら、その後の研究
は、ゲルフォームは有効ではないか又は瘢痕形成を助長
することを示した（ギルら, 1985, 前記文献; ギルら,
1979, 前記文献;ヨン・ヒンら, 前記文献）。ソンガー
(Songer) らは、ゲルフォームでも他の脂肪移植片でも
ないヒアルロン酸ナトリウムが、犬をモデルにした場合
に瘢痕を抑制して線維芽細胞侵入を軽減したことを報告
している（1990, Spine 15:550-554）。
【０００５】３ 細胞侵入及び付着 スノー (Snow) らによる先の研究 (1990, Exp. Neurol.
309: 111-130)は、ケラタン (keratan)硫酸／コンドロ
イチン硫酸−プロテオグリカン（ＫＳ／ＧＳ−ＰＧ）が
胚生（Ｅ−９）ヒヨコ背根神経節（ＤＲＧ）からの神経
突起成長に対し抑制性であることを明らかにした。神経
突起は、急に止まるか又は方向転換をしてＫＳ／ＧＳ−
ＰＧストライプの縁に沿って進んだ。この現象は、プロ
テオグリカンの濃度に依存し、中間濃度では交差のパタ
ーンが断続した。
【０００６】多くの研究において、細胞付着におけるプ
ロテオグリカンの役割が考慮された。未分別の軟骨プロ
テオグリカン、及び精製の程度が低い軟骨成分であるコ
ンドロイチン硫酸がコラーゲン及びフィブロネクチンへ
の線維芽細胞結合をin vitroで抑制することが見出され
た (リッチ (Rich) ら, 1981, Nature293:224-226)。デ
ルマタン硫酸プロテオグリカン（ＤＳ−ＰＧ）は、血漿
フィブロネクチン被覆培養基質上で３Ｔ３線維芽細胞の
付着及び拡散を抑制することが認められた（レワンドフ
スカ(Lewandowska) ら, 1987, J. Cell Biol.105:1443-
1454; ローゼンべルグ (Rosenberg,L.C.) ら, 1986, CI
BA Foundation Symposium 124:47-68)。デキストラン硫
酸及び高分子量ヘパリンは、コラーゲンへのチャイニー
ズハムスターの卵巣及びＧ−８マウスの筋芽細胞の付着
の初期速度を低下させた（クレーベ (Klebe,R.J.) 及び
モック (P.J.Mock), 1982, J. Cell. Physiol. 112:5-
9）。軟骨から単離した、糖タンパク質及びヒアルロン
酸を含まないプロテオグリカンは、組織培養プラスチッ
ク及びコラーゲンへのヒヨコ胚生線維芽細胞を含む種々
の細胞型の付着を抑制する（クノックス (Knox, P.) 及
びウェルズ (P. Wells), 1979, J. Cell Sci. 40:77-8
8）。
【０００７】しかしながら、グリコサミノグリカンケラ
タン硫酸、コンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸は、細
胞付着の抑制を示さなかった（クノックス及びウェル
ズ，前記文献）。
【０００８】主としてヘパリン硫酸及びデルマタン硫酸
も、フィブロネクチンへの線維芽細胞（マウス３Ｔ３細
胞）付着の媒介物質として同定された（ラテラ(Laterr
a) ら, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:6662
-6666）。３次元I型コラーゲンスポンジにおけるフィブ
ロネクチン又はヒアルロン酸、又はそれら両方の存在が
in vivo で傷の治癒を促進し、そして生成するコラーゲ
ン堆積物で線維芽細胞侵入をin vitroで支援することが
見出された（ドイロン(Doillon,C.J.) ら, 1987, Bioma
terials 8:195-200）。
【０００９】２つのグリア、２つの内皮及び１つの線維
芽細胞の細胞株は、コラーゲンに匹敵するか又は低下し
た、コラーゲン−グリコサミノグリカンへの結合を示し
た（レイカード−ブラウン (Reichard-Brown) 及びアケ
ソン (Akeson),前記文献）。ヒアルロン酸は３Ｔ３線維
芽細胞の凝集を抑制し（アンダーヒル(Underhill,C)及
びドーフマン (Dorfman, A.), 1978, Exp. Cell. Res.
117:155-164)、そしてコンドロイチン硫酸は内皮への白
血球の接着を阻止するようである（フィビ (Fibbi,G.)
ら, 1983, Biochem. Biophys. Acta 762:512-518) 。
【００１０】線維芽細胞の基質接着部位の組成の研究
は、細胞表面プロテオグリカン、主としてヘパリン硫酸
プロテオグリカンが閉鎖性で限局性の接触接着に重要な
役割を果たしていることを示している（カルプ (Culp,
L.A.) ら, 1986, CIBA Foundation Symp osium 124:15
8-83 ;イザード (Izzard, C.S.) ら, 1986, Exp.Cell.
Res. 165:320-336; ラーク (Lark, M.W.) ら, 1985, Fe
d. Proc. 44:394-403;ロリンス (Rollins,B.J.) 及びカ
ルプ, 1979, Biochem. 18:141-148; カルプら, 1979, S
upramol. Struct. 11:401-427; カルプら, 1978, J. Ce
ll Biol. 79:788-801 ;カルプ及びベンスザン (H.Bensu
san), 1978, Nature 273:680-682; コルニック (Corni
c, M.) ら, 1980, Eur. J. Cell Biol. 22:262)。フィ
ブロネクチン及びコラーゲンよりはむしろ、基質付着物
質内で分泌されたグリコサミノグリカンが、骨格マウス
筋芽細胞株の接着プロセスに速度制限的役割を果たして
いるようである（シュベルト (Schubert, D.) 及びラ・
コルビエレ (La Corbiere), 1980, J. Biol. Chem. 25
5:11564-569) 。ラット卵黄嚢腫瘍細胞により分泌され
たプロテオグリカンは、フィブロネクチン及び、IV型コ
ラーゲンではなくI型コラーゲンへの腫瘍細胞結合を抑
制した。このIV型コラーゲンはI型コラーゲンより１２
倍少なくプロテオグリカンに結合した（ブレンナン (Br
ennan,M.J.) ら, 1983, Cancer Res. 43:4302-4307）。
【００１１】４ 接着性タンパク質 ムラサキイガイ、カキ及びフジツボの生体接着性タンパ
ク質は、水面下で種々の表面に高い結合強度で接着す
る。他のＤＯＰＡ（3,４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン）含有タンパク質も接着特性を示す。ブラウンは、イ
ガイ科の貝の足糸及び肝臓吸虫類である肝てつの卵鞘を
含む無脊椎動物の構成タンパク質におけるキノンなめし
(tanning) の証拠を記した（1950, Nature 165:275）。
ジェンセン (Jensen）及びモース(Morse) は、海洋虫(m
arine worm)であるフラグマトポマ・カリフォルニカ
(Phragmatopoma californica) がその保護管を作るため
に使用 する接着性タンパク質の特質を明らかにした
（1968, J. Comp. Physiol.B 158:317-324)。イガイ科
の貝の接着性タンパク質については、ＤＯＰＡがフラグ
マトポマ接着タンパク質の主要な構成成分である；リシ
ン、セリン、及び水酸基含有アミノ酸も存在した（ジェ
ンセン及びモース，1988, 前記文献）。
【００１２】更に、フィブリン接着剤は普及しており、
多く応用されている（ストラウスベルグ (Strausberg,
R.L.) 及びリンク (R.P. Link), 1990, Trends Biotec
h8:53-57)。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、一定の生体適
合性アニオン性ポリマーが瘢痕形成、特に外科的癒着を
効果的に抑制でき、及びこれらアニオン性ポリマーが線
維過多を概ね抑制するという発見に関連している。本発
明は、アニオン性ポリマーが好ましくない治癒プロセ
ス、即ち、線維過多、瘢痕化に関連する細胞の侵入を効
果的に抑制するという発見に基づくものである。特に、
抑制性アニオン性ポリマーと呼ぶ本発明のアニオン性ポ
リマーは、線維芽細胞侵入を抑制し、かくして、治癒プ
ロセスを調節して線維過多を阻止するのに有用である。
本発明のアニオン性ポリマーは、グリア細胞侵入、骨成
長及び神経突起成長も抑制する。本発明は、更に、細胞
侵入、例えば、線維芽細胞侵入の抑制におけるアニオン
性ポリマーの有効性が、該ポリマーのアニオン電荷基の
数と部分的に相関関係を有しているという発見に関連し
ている。かくして、本発明は瘢痕形成及び線維過多、特
に、外科的癒着の抑制に使用する多くの物質、及びその
有効アニオン電荷含量に部分的に基づく、本発明に使用
するための所定の物質の適合性を確認する方法を提供す
る。
【００１４】本発明で使用するアニオン性ポリマーに
は、デキストラン硫酸（ＤＸ）及びペントサンポリ硫酸
（ＰＳ）が含まれる。従って、デルマタン硫酸（Ｄ
Ｓ）、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）、ケラタン硫酸（Ｋ
Ｓ）、ヘパリン硫酸（ＨＳ）、及びヘパリン（ＨＮ）を
含む、中性のプロテオグリカン、又はプロテオグリカン
のグリコサミノグリカン部分が使用できる。アルギネー
ト（ＡＬ）も使用できる。適した濃度では、前述の分子
は、ラミニンの如き適当な移動促進基質の存在下でさえ
も、線維芽細胞侵入又は移動を抑制できる。特定の側面
においては、本発明は、線維芽細胞侵入及び線維過多を
抑制、阻止又は調節するために、及び前述のものが望ま
しい場合は治療に、ＤＸを使用する方法、及びＤＸを含
む分子及び組成物に向けられている。本発明は、更に、
線維芽細胞侵入及び線維過多又は単核細胞／マクロファ
ージ侵入を抑制するために、１又は２以上のアニオン性
ポリマーを使用する方法、及び１又は２以上のアニオン
性ポリマーを含む組成物及びその治療的用途に向けられ
ている。ＫＳ、ＣＳ、ＤＳ、ＨＳ、又はＨＮを含むかか
る分子には、ジサッカライド、グリコサミノグリカン、
及びプロテオグリカン構造体が含まれるがこれらに限定
されない。好ましい態様においては、本発明の線維芽細
胞抑制性組成物及び方法に、ＤＸを使用してもよい。
【００１５】本発明は、更に、瘢痕形成の阻止に使用す
るのに適した追加の抑制性アニオン性ポリマーを提供す
る。１つの態様においては、硫黄含量が約５重量％より
大きい、酸性硫酸を含むアニオン性ポリマーを使用して
もよい。より好ましい態様においては、硫黄含量は約１
０重量％より大きい。
【００１６】他の態様においては、本発明は、更に、線
維芽細胞侵入及び線維過多を抑制するために、並びにグ
リア細胞侵入、神経突起成長、及び骨成長も抑制するた
めに、接着性タンパク質と組み合わせて抑制性アニオン
性ポリマー、好ましくはデキストラン硫酸又はペントサ
ンポリ硫酸を使用する方法に向けられている。接着性タ
ンパク質は、抑制性分子と適当な標的を架橋することが
できる。従って、本発明は、抑制又は調節活性が望まれ
る部位に抑制性アニオン性ポリマーを固定する方法を提
供する。
【００１７】好ましい態様においては、接着性タンパク
質を、ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）残基
の化学的又は酵素的酸化により活性化してキノンを形成
し、ＫＳ、ＣＳ、ＤＳ、ＨＳ、ＨＮ、ＤＸ、又はヒアル
ロン酸（ＨＡ）を含む分子と共に目的の位置に適用し、
そして治癒させる。接着性タンパク質には、ムラサキイ
ガイ、カキ、フジツボ、フラグマトポマ・カリフォルニ
カ、又は肝てつ、又はフィブリン、又は組み換え体で、
若しくは化学合成により、若しくは天然接着性タンパク
質の分解及び再重合により生成するあらゆる接着性タン
パク質からの接着性タンパク質が含まれるが、これらに
限定されない。
【００１８】更なる態様においては、抑制性アニオン性
ポリマーのうちの１を含む分子を、１又は２以上の他の
抑制性アニオン性ポリマー及び接着性タンパク質と一緒
に使用してもよい。
【００１９】本発明は、更に、抑制性アニオン性ポリマ
ー及び適当な製剤上の担体を含む組成物、及び一般に瘢
痕形成及び線維過多を抑制するために、及び望ましくな
い骨成長、グリア細胞の侵入及び／又は神経突起成長を
抑制するために、該組成物を投与する方法を提供する。
【００２０】本発明は、また、有効量の抑制性アニオン
性ポリマー、好ましくはデキストラン硫酸又はペントサ
ン硫酸、有効量の接着性タンパク質、及び薬学的に許容
できる製剤上の担体を含む組成物を提供する。
【００２１】１ 定義 ＡＬ アルギネート ＣＳ コンドロイチン硫酸 ＤＳ デルマタン硫酸 ＤＸ デキストラン硫酸 ＧＡＧ グリコサミノグリカン ＨＡ ヒアルロン酸 ＨＮ ヘパリン ＨＳ ヘパリン硫酸 ＫＳ ケラタン硫酸 ＬＮ ラミニン ＰＧ プロテオグリカン ＰＳ ペントサンポリ硫酸 細胞接着 細胞表面と基質の間の初期の相互作用であっ
て付着及びそれに続く細胞拡散に帰着する 細胞移動 同一基質内での細胞運動 細胞侵入 １つの型の基質から他の型の基質への細胞運
動 2. 発明の詳細な説明 本発明は、一定の生物適合性を有するアニオンポリマー
が瘢痕形成、殊に外科手術の癒着を効果的に抑制しうる
こと、及び “抑制性アニオンポリマー" と称されるこ
れらのアニオン性のポリマーが線維症を一般的に抑制す
るとの知見に関する。本発明は、アニオンポリマーが好
ましくない治癒過程に関連する細胞の侵入、例えば線維
症及び瘢痕形成を効果的に抑制するとの知見に基づくも
のである。特に、本発明のアニオンポリマーは線維芽細
胞の侵入を抑制するために有用であり、その結果、治癒
工程を調節し、線維症を予防する。本発明のアニオンポ
リマーは、また、グリア細胞の侵入、骨成長、神経突起
の成長及び単核白血球(monocyte)／マクロファージの侵
入を抑制することができる。本発明は、さらに、細胞、
例えば線維芽細胞の侵入を抑制する際のアニオンポリマ
ーの有効性は、一部、ポリマー上のアニオン性の荷電基
の有効なものの数に相関するとの知見に関係する。この
ため、本発明は、瘢痕形成及び線維症を抑制し、外科手
術の癒着を抑制するために使用される多数の物質を教示
する。本発明で使用するための他のアニオンポリマー
は、有効なアニオン性の荷電含量又は密度に基づいて確
認しうる。
【００２２】本発明で使用するための抑制性アニオンポ
リマーには、デキストラン硫酸（ＤＸ）及びペントサン
ポリスルフェート（ＰＳ）が含まれる。加えて、中性の
プロテオグリカン、又はデルマタン硫酸（ＤＳ）、コン
ドロイチン硫酸（ＣＳ）、ケラタン硫酸（ＫＳ）、ヘパ
リン硫酸（ＨＳ）及びヘパリン（ＨＮ）を含むプロテオ
グリカンのグリコサミノグリカン成分が使用しうる。ア
ニオン性のカルボハイドレートアルギネート（ＡＬ）も
使用できる。適当な濃度において、上述の分子はラミニ
ン（laminin)のような適当な移動促進物質の存在下にお
いてさえも、線維芽細胞の侵入又は移動を抑制すること
ができる。本発明で使用するための他のアニオンポリマ
ーには、セルロース誘導体が含まれる。好適な態様にお
いて、本発明は、前述のものが望ましい場合には線維芽
細胞の侵入及び線維症を抑制し、予防し又は調節するた
めに、ＤＸ及びＤＸを含む分子及び組成物を使用する方
法に関連する。本発明は、さらに、線維芽細胞の侵入及
び線維症を抑制するために１又は２以上のアニオンポリ
マーを使用する方法及び１又は２以上のアニオンポリマ
ーを含む組成物及びそれらの治療上の使用に向けられ
る。ＫＳ、ＣＳ、ＤＳ、ＨＳ又はＨＮを含むこれらの分
子は、限定されるものではないが、ジサッカライド、グ
リコサミノグリカン、及びプロテオグリカン構造体を含
む。
【００２３】本発明は、さらに抑制性アニオンポリマー
又は抑制性アニオンポリマーと粘着性（adhesive) タン
パク質、及び医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成
物、並びに一般に瘢痕形成、及び線維症を抑制し、さら
にグリア細胞の望ましくない侵入、骨成長、及び神経突
起の成長を抑制するためにこの組成物を投与する方法を
提供する。
【００２４】本発明の組成物及び方法は、動物、好適に
は哺乳類、及びより好適にはヒトを治療するために適当
である。治療上の有効量の本発明のアニオンポリマーを
含む組成物は、後述するいずれかの方法で動物の病変部
(lesion)に投与され得る。
【００２５】2.1. 本発明で使用するための他のアニオ
ンポリマー デキストラン硫酸、ペントサンポリスルフェート、グリ
コサミノグリカン及び本発明で使用するための他のアニ
オンポリマー（上述）に加えて、本発明は、一部、ポリ
マーの効果的なアニオン性の特性がその抑制的可能性を
決定するのを助けるという知見（下記第７節参照）に基
づく本発明において使用するための他の付加的なアニオ
ンポリマーを提供する。一の態様において、使用上適当
なかかるアニオンポリマーは、酸性硫酸塩を含むアニオ
ンポリマーであり、このものにおいて硫黄含量は約５重
量％よりも大きい。より好ましい態様において、硫黄含
量は約10重量％よりも大きい。
【００２６】本発明で使用するためのアニオンポリマー
は、天然に、例えばプロテオグリカン中に豊富に見い出
し得る。代わりに、ポリマーはアニオンポリマーを製造
するために化学的に変性させることができる。例えば、
ポリグルコースポリマーデキストランは、硫酸中で沸騰
させ、クロロスルホン酸でエステル化することにより処
理して、デキストラン硫酸を製造しうる（例えば、メル
クインデックス、第10版、1983、No.2915、第427 頁を
参照）。化学的に製造されるアニオンポリマーの他の例
は、セルロース誘導体を含む。ポリマーの骨格は、炭水
化物ポリマーに限定されない。生物適合性アニオンポリ
マーは商業的に入手されうる（例えば、下記第5.1.6節
を参照）。本発明で使用するアニオンポリマーは、代わ
りに、天然源から精製でき、又は合成的に製造できる。
【００２７】2.2. 線維症及び細胞の侵入を予防するた
めの組成物 本発明は、線維芽細胞の侵入、グリア細胞の侵入、神経
突起の成長、骨成長、及び単核白血球／マクロファージ
侵入を抑制するために使用する組成物を提供する。特
に、この組成物は、線維症及び瘢痕形成、例えば外科手
術の癒着を予防する際に有用である。この組成物は、本
発明の抑制性アニオンポリマーを含む。この組成物が治
療方法又は治療において使用するために意図される場合
には、これは治療上有効量のアニオンポリマー及び医薬
的に許容しうる賦形剤又は担体、例えば、インビボでの
使用に適するものを含む医薬組成物として調製され得
る。アニオンポリマーは、好適には約１mg／ml以上の濃
度で存在する。本発明の組成物は、以後、“抑制性組成
物" と称される、というのはそれらは細胞の侵入に対す
るアニオンポリマー抑制剤を含むからである。
【００２８】例えば、本発明の抑制性組成物において、
アニオンポリマーはデキストラン硫酸（ＤＸ）、ケラタ
ン硫酸（ＫＳ）、デルマタン硫酸（ＤＳ）、コンドロイ
チン硫酸（ＣＳ）、ヘパリン（ＨＮ）、ヘパリン硫酸
（ＨＳ）、アルギネート（ＡＬ）又はペントサンポリス
ルフェート（ＰＳ）を含みうる。好適な態様において、
アニオンポリマーはデキストラン硫酸又はペントサンポ
リスルフェートである。より好ましい態様において、ア
ニオンポリマーは硫黄含量が約10重量％以上のデキスト
ラン硫酸である。より一層好ましい態様において、デキ
ストラン硫酸の平均分子量は約40,000から500,000 ダル
トンである。好ましくは、デキストラン硫酸の平均分子
量は約40,000ダルトンである。デキストラン硫酸は、好
適には約２〜20mg／mlの溶液濃度で存在すべきである。
【００２９】上述のアニオンポリマーとともに使用する
担体又は賦形剤は、水、食塩水、生理的緩衝塩液、デキ
ストロース溶液のような水溶液、又は当該分野で既知の
いずれかの担体を含む。アニオンポリマーと担体の混合
物は、粘性の液体又はゲルを生ずるかもしれない。液体
又はゲルの粘性を増大するためには、架橋したアニオン
ポリマーが実質的にそのアニオン性を保持すること、即
ち、ポリマーの負の電荷密度が実質的に影響されないこ
とを条件に、当該分野の専門家に既知のいずれかの架橋
剤を使用してアニオンポリマーを架橋させることができ
る。
【００３０】他の態様において、この発明の生物適合性
アニオンポリマーは、ペースト、ゲル、フォーム又はシ
ートのような固体又は半固体の賦形剤又は担体と組み合
わせてもよい。本発明のアニオンポリマーは、コロイド
状の懸濁液又は混合物にて上記の担体又は賦形剤と混合
することができる；代わりに、担体又は賦形剤にアニオ
ンポリマーを含浸させて、組成物を形成させてもよい。
理解されるように、アニオンポリマーと担体又は賦形剤
との結合は、共有的又は非共有的とすることができる。
【００３１】本発明は、ＤＸ、ＤＳ、ＫＳ、ＣＳ、Ｈ
Ｎ、ＨＳ、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ＰＳ又はＡＬ、又は
例えば上記第2.１節に参照される適当なアニオンポリマ
ーのいずれかを上述の担体と組み合わせて、使用のため
に提供する。
【００３２】好適な態様において、アニオンポリマーは
デキストラン硫酸又はペントサンポリスルフェートであ
り得る。好適な態様において、担体又は賦形剤は、医薬
的に許容しうる担体又は賦形剤、即ち、インビボにおけ
る使用に適するものでありえる。好ましい半固体の担体
には、HYSKON-70（ファルマシア）、INTERCEED（登録商
標）（ジョンソン＆ジョンソン）のようなデキストラン
ゲル、天然のコラーゲンゲル、及び GELFOAM（登録商
標）（アプジョン）のような変性コラーゲンゲルが含ま
れる。
【００３３】明らかのように、好ましくは、アニオンポ
リマー及び医薬的に許容しうる担体又は移植片を含む組
成物は、一定時間、好ましくは１か月内に生物−吸収可
能である。好適なアニオンポリマーはデキストラン硫酸
及びペントサンポリスルフェートであり、デスキトラン
硫酸がより好ましい。かかる生物−吸収可能な担体は、
限定されるものではないが、上述のようにデキストラ
ン、天然コラーゲン及び変成コラーゲンを含む。もし、
コラーゲンゲルのような担体が使用されるならば、コラ
ーゲンは好ましくは架橋されるべきではなく、その結果
インビボで一層容易に吸収される。
【００３４】ある態様において、GELFOAM（登録商標）
は、カルシウム／マグネシウム不含のリン酸緩衝食塩溶
液中の２〜20mg／mlのデキストラン硫酸溶液を浸漬させ
てもよい（下記、第3節を参照 ）。
【００３５】明らかのように、かかる組成物において医
薬的に許容しうる外科用ポリマー移植片、例えばデキス
トラン、天然のコラーゲン又は変成されたコラーゲン
は、約５％(w/v) の組成物、好適には少なくとも約10
％、及び、他の態様において約20％以上の組成物を構成
する。かかる組成物は、アニオンポリマー、例えばデキ
ストラン硫酸を含有し、下記の実施例に示されるように
水性媒質も含むことができる。
【００３６】2.2.1.接着性タンパク質と抑制性分子の組
成物：抑制性−接着剤 特定の態様において、抑制性アニオンポリマーは、適当
な濃度又は量の接着性タンパク質と組みあわせて使用で
き、この組合せは下記の第2.３節に開示される治療機能
に影響する “抑制性−接着剤"を与える。接着性タンパ
ク質と結合した抑制性分子を使用すると、接着性タンパ
ク質は抑制性分子を適所につなぎ留めるのに役立つの
で、抑制性分子が分散するのを防止する。適当濃度又は
量の接着性タンパク質は接着特性を示すのに必要な濃度
又は量である。
【００３７】ここで使用されるように、“接着性タンパ
ク質" という語は、一又は二以上の分子又は表面に非特
異的に接着しうるタンパク質又はペプチドに関する。実
質的な量のジヒドロキシフェニルアラニン（DOPA）及び
ヒドロキシル−含有アミノ酸残基を含有するいずれの天
然、非天然又は組み換えタンパク質は、タンパク質を活
性化し、硬化(cure)させるために（下記参照）、本発明
で使用しうる。出願人は、機能的ペプチド並びに全タン
パク質が本発明で使用しうることを想定している。機能
的ペプチドは、タンパク質の接着特性を生ずるアミノ酸
の最小の数を含有するものである。例えば、限定される
ものではないが、接着性タンパク質はフィブリン又はTU
SSUCOL（登録商標）、TISSEEL（登録商標）又はヒトIMM
UNO（登録商標）のような製品に基づく商業的に入手可
能なフィブリンであってもよい。代わりに、接着性タン
パク質は、イガイ（mussel） のポリフェノール性接着
性タンパク質、フジツボ（barnacle） のポリフェノー
ル性接着性タンパク質又はカキのポリフェノール性接着
性タンパク質であってもよい。生物接着性のタンパク質
は、商業的に入手できるもの、例えば、ADHERACELL（登
録商標）(Genex Corp, Gaithesburg, MD) 及びMAP
(“イガイ接着性タンパク質" 、Bio-Polymers社、Farmi
ngton, CT) である。接着性タンパク質は、Phragmatopo
ma californic a 又は Fasciola hepatica (肝のフレー
ク）から得られるDOPA−タンパク質を含むことができ
る。イガイ、フジツボ又はカキから得られるポリフェノ
ール性粘着タンパク質は、動物のフェノール性腺から抽
出し、精製でき、又は組み換え的に製造される（国際特
許公開公報 WO88／03953, 1988,及び WO 88／07076, 19
88;ストラスベルグら、1989,“Adhesives from Renewab
le Resources" 、ACS シンポジウムシリーズ 385、ヘミ
ングウェイ及びコーナー、Eds.、第453-464頁) 。
【００３８】抽出された天然分子を化学的に又はタンパ
ク分解的に開裂して製造された又は組み換え的に製造さ
れた、イガイ、フジツボ又はカキからのフェノール性接
着性タンパク質の断片が本発明の医薬組成物において使
用しうるものと考えられる。他の態様において、接着性
タンパク質は接着タンパク質から化学的に重合したペプ
チド、例えばMytilus edulisタンパク質の断片をタンパ
ク分解的又は化学的に消化し、次いでグルタルアルデヒ
ド重合させたものであってもよい（米国特許第4,585,58
5号明細書) 。
【００３９】他の態様において、接着性タンパク質は組
み換え的に製造された接着タンパク質の類似体であって
もよい。組み換え的に製造された類似体の接着タンパク
質はイガイ、フジツボ又はカキのポリフェノール性接着
性タンパク質、又はいずれかの他の接着性タンパク質に
由来するものであってもよい。保存性のアミノ酸代用物
を組み込んだ接着タンパク質のフラグメント及び類似体
は、本発明の実施において接着性タンパク質として使用
できる。組み換え的に製造された類似体の接着タンパク
質は、イガイ、フジツボ又はカキ、又はフラグマトポマ
カリフォルニカ（Phragmatopoma californica)、ファッ
シオラヘパチカ（Fasciola hepatica)又は他の匹敵する
接着タンパク質からの１以上の接着タンパク質の部分を
含んでいてもよい。もし必要ならば、接着性タンパク質
は化学的に又は酵素的にヒドロキシル化してもよい。例
えば、きのこのチロシナーゼ又はストレプトマイセスア
ンチビオチクス（streptomyces antibioticus)で処理す
ると、接着性タンパク質前駆体を修飾することができ
る。こうして、この発明の医薬組成物は天然に生ずる接
着タンパク質の本質を組み込んだ、純粋に操作された接
着タンパク質を含んでいてもよい。
【００４０】ある態様において、抑制性分子及び接着性
タンパク質は、接着性タンパク質の活性化及び硬化の前
に非共有結合的に結合させてもよい。他の態様におい
て、抑制性の分子は活性化及び硬化の前に接着性タンパ
ク質へ共有結合させてもよい。
【００４１】本発明の接着性タンパク質は所望の表面に
接着可能とするように硬化されなければならない。硬化
は抑制性接着性組成物、特に接着性タンパク質を活性化
し、引き続いての、活性化された接着性タンパク質を所
望の分子と反応させる工程を含む。酵素的又は化学的工
程が硬化を開始させる。ポリフェノール性の接着タンパ
ク質の場合には、硬化はＤＯＰＡをキノンに酸化するこ
とにより開始されうる。酸化は、空気にさらすこと、酵
素、例えばカテコールオキシダーゼにより処理するこ
と、又は市販のオキシダーゼ架橋剤、例えばＣＯＸ（バ
イオポリマー社）により行うことができる。上記の方法
は例として提供されるものであって、決して限定される
ものではない；本分野の当業者ならば、他の酸化剤又は
方法を知るであろう。フィブリン硬化は、フィブリノー
ゲンの例えばトロンビンによる開裂により開始される。
フィブリンモノマーは自発的に重合する；トランスアミ
ナーゼによるさらなる作用は共有的な架橋を触媒する。
硬化工程は、活性化されたタンパク質が周囲環境の分子
又は表面に共有的に又は非共有的に結合するとき完了す
る。
【００４２】こうして、抑制性−接着性組成物は病変部
に適用され、硬化される。或る部位に接着性タンパク質
により抑制性分子を固定することは局部の有効濃度の時
間を増大させることにより抑制分子の効率を増大するで
あろう。そのことにより一層効果的に線維芽細胞の侵入
及び線維症、グリア細胞侵入、神経突起の成長及び骨成
長の発生を抑制する。抑制性分子及び接着性タンパク質
が外科的切開、損傷及び一般的な外傷部位で適用されか
つ硬化されるときは、有益な結果が期待されるであろ
う。
【００４３】2.3. 治療方法 本発明の組成物は、線維芽細胞の侵入及び線維症、肉芽
化、及び特に瘢痕形成を抑制する動物の治療方法が望ま
れる広範の状態を治療するために使用できる。病変部の
線維症、肉芽化又は瘢痕形成を抑制する方法であって、
抑制性組成物又は抑制性−接着性組成物を病変部に投与
することから成る方法が提供される。治療の処置のため
に医薬組成物を投与する方法も提供される。
【００４４】2.3.1. 一般的な適応症 抑制性アニオンポリマー又は抑制性−接着性組成物を含
む抑制性組成物は、外傷、外科手術、感染（ウイルス又
は細菌）、代謝性疾病、悪性疾患、毒性物質への暴露、
及び他の過形成状況により引き起こされる細胞の移動又
は侵入に対するバリヤーとして使用できる。抑制組成物
はコーティング方法により前述の状態から器官又は組織
を保護するために好ましい方法を提供する。例えば、後
根神経節、視神経、又は視神経交差は制御できない細胞
の侵入及び接着に対して保護するために抑制性組成物で
コーティングされ得る。グリア細胞侵入、神経突起の成
長、及び骨成長並びに線維芽細胞の侵入は本発明の方法
により抑制することができる。抑制性組成物で器官又は
組織をコーティングすることは防止のため又は予防的で
あってもよい。抑制性−接着性組成物は好ましいコーテ
ィング組成物を提供する。
【００４５】2.3.2. 外科手術 一の態様において、硬膜外の（又は硬膜上の(peridura
l)）線維症は、外科的病変に本発明の組成物を適用する
ことにより抑制できる。一の態様において、本発明のア
ニオンポリマーを含む溶液に浸漬したコラーゲンゲルの
一部を病変部に適用し得る。他の態様において、アニオ
ンポリマーはペースト、ゲル又はシートのような担体又
は賦形剤中に添加しうる。さらに他の態様において、ア
ニオンポリマーは生理食塩緩衝液のような担体中に溶解
又は懸濁させることができ、灌注法により又はエアゾー
ルとして適用しうる。好ましい態様において、医薬担体
又は賦形剤を使用してもよい。
【００４６】本発明は、椎弓切除の後の線維症、特に腰
部椎弓切除の後の硬膜外の（硬膜上の） 線維症を抑制
するための物質及び方法を提供する（第3節参照）。限
定されるものではないが、一例を挙げると半固体の医薬
的に許容しうる担体の一部をデキストラン硫酸、又は他
の本発明のアニオンポリマーに浸漬する。浸漬した担体
は予め又は外科手術の際に調製されるうる。担体は、カ
ルシウム／マグネシウム−不含リン酸緩衝食塩水（ＣＭ
Ｆ−ＰＢＳ）又はインビボの使用に適した溶液中にデキ
ストラン硫酸又は他の本発明で使用するためのアニオン
ポリマーの溶液中に浸漬しうる。担体をアニオンポリマ
ーで含浸させた後に、その部分を椎弓切除部位に挿入す
る。前述の手法を使用すると、再出術の際に、椎弓切除
した部位は最小の瘢痕組織形成及び骨成長を示すであろ
う。そして担体は容易に除去でき、硬膜は平滑な透明の
膜としてみることが可能である。好ましくない線維症、
即ち神経根をつなぎとめる瘢痕及び外科手術の癒着に関
連する解剖特徴は存在しないであろう。
【００４７】本発明のアニオンポリマー、及びこれを含
有する組成物は、又、骨成長の抑制が望まれる部位に治
療上効果的な量のアニオンポリマーを投与することによ
り、望ましくない骨の成長を抑制する際に使用される
（下記第3節参照）。さらに、アニオンポリマーは骨の
成長の抑制が望ましい他の適応症を治療するために使用
しうる。これは、クラニオステモストシス（craniostem
ostosis)のような、特に、子供における或る種の操作の
後の骨成長の望ましくない場合が相当する。
【００４８】他の態様において、本発明はファロピウス
組織(fallopian tisue) の線維症及び瘢痕形成を抑制
するための組成物及び方法を提供する。特に、外科手術
の後のファロピウス管部及びその周辺の病変部の線維症
及び瘢痕形成を抑制できる。感染及び他の原因から生ず
るファロピウス管の線維症は25〜30％の場合において不
妊の原因となる。腰帯（pelvic) の側壁の癒着も不妊に
関係する。外科手術後に瘢痕組織が形成されるので、癒
着を外科手術的に除去するだけでは十分な治療ではな
い。このように本発明は不妊の処置において重要な適用
を有する。
【００４９】以下の実例は、外科手術後のファロピウス
組織の治療における本発明の多くの用途の１つを示唆す
る。アニオンポリマーを含む組成物について、外傷的損
傷を標定した後、ラットの子宮角（uterine horn) の線
維症を抑制する能力を試験することができる。モデル動
物、例えば雌ルイスラットの腹部の皮膚及び筋肉を、腹
腔を開口するために切開しうる。切開は子宮角の壁にお
いてなしうる。子宮内膜に標定された外傷的損傷をつく
り、次いで適当なアニオンポリマー、例えばデキストラ
ン硫酸に 浸漬した半固体の医薬的に許容しうる担体を
病変部位に挿入しうる。
【００５０】外科手術後のファロピウス組織の治療のた
めの好適な方法において、アニオンポリマーを含むゲル
又はペーストが挿入され、抑制性組成物は病変の治ゆに
従って自然に体内に吸収されるか、又は卵管通水法(hyd
rotubation) により洗い流される。抑制性組成物が挿入
された後で、腹部の筋肉及び筋膜が閉じられ、縫合され
る。皮膚切開部も閉じられる。
【００５１】当業者ならば、以上の記載から、本発明は
いずれの外科手術にも関連する好適な治療方法を提供す
ることが理解できよう。以上の方法は、外科手術後の線
維症、瘢痕形成及びケロイド形成を抑制するために使用
しうる。本発明の方法は、瘢痕形成を最小にすることが
望まれる場合、即ち、再生又は美容外科のような、特に
形成のための外科的処置において有用であろう。他の外
科的適応症は、限定されるものではないが、腹部手術、
関節手術、腱手術、骨盤側壁癒着を分離する手術、腹膜
手術、胸部手術、血管手術及び心臓手術、特にバイパス
手術、弁置換手術、心臓血管系手術又は他の開心手術で
ある。
【００５２】本発明は、さらに、高張性及びケロイドの
瘢痕治療を提供する。美観の損失及び運動性を限定する
瘢痕が、しばしば外科的除去の後に生ずる。抑制性又は
抑制性−接着性組成物の使用は、瘢痕を除去するための
治療の後の高張性の瘢痕又はケロイドの形成を限定し又
は予防する。
【００５３】他の態様において、治療上効果的な量の本
発明のアニオンポリマー含有する組成物を移植片に適用
することを含む、移植部の周辺における線維症を抑制す
る方法において使用しうる。瘢痕形成及び線維症の抑制
が望ましい移植片の例は、限定されるものではないが、
腎フィステル形成用のチューブ、腹膜ドレナージ用のチ
ューブ、人工股関節、人工心臓弁、末梢神経修復プロテ
ーゼ及び他のプロテーゼ及び静脈カテーテルである。移
植片は本発明により提供される組成物でコーティング又
は含浸させることにより処理しうる。本発明はさらに改
善された移植片を提供し、この場合、改善は移植片をコ
ーティングすることから成り、このコーティングは適当
量の抑制性−接着性組成物から成るものである。移植片
はポリマー移植片であり得る。上記ポリマー移植片は種
々の組成物、孔径及びジオメトリーを有することがで
き、かつ、これに限定されるものではないが、ニトロセ
ルロース、ポリアンヒドライド及びアクリルポリマー製
の生物適合性ポリマーを含むことができる。移植片を形
成するポリマーはそれ自体アニオンポリマーであり得
る。
【００５４】2.3.3. 関節における線維症病変部の治療 本発明の抑制性組成物は、線維症関節病変部の治療にお
いて使用しうる。外傷性の傷害は、しばしば陸上競技に
関連する身体的活動及び接触から起こる。転倒又は衝突
のような外傷性の傷害から生ずる関節の線維症は、傷つ
いた関節を固め、運動に痛みが伴うようにする。外傷を
負った領域における瘢痕組織は、しばしば腱の損傷の後
に生ずる。側頭下顎骨の関節の機能不全において、あご
の動きは限定され、かつ痛みを伴うものとなるかもしれ
ない。
【００５５】関節の病変部を治療する一つの方法は、関
節を外科手術で切開するか、又は関節鏡検的に関節にア
クセスし、癒着を除去するものである。これらの方法
は、治癒過程においてさらに線維症を引き起こすという
不利益を有する。本発明の抑制性のアニオンポリマーを
含む組成物を投与すると、関節におけるその後の線維症
及び癒着形成が抑制されるため、治療を成功させる機
会が増大するであろう。
【００５６】本発明は、陸上競技又は事故から生ずる関
節の損傷の治療における整形外科的手術のために使用さ
れるであろう。口腔外科では、幾つかの型の側頭下顎骨
の関節の機能不全を治療する際に本発明は有用であるこ
とが見い出されるであろう。治療方法において使用する
ためのアニオンポリマーは上記第2.及び2.1.節に記載さ
れており、組成物は上記第2.2.及び2.2.1.節に記載され
ている。好ましい態様において、硫黄含有量が10重量％
以上のデキストラン硫酸が使用され得る。さらに好まし
い態様において、デキストラン硫酸の平均分子量は約4
0,000から500,000ダルトンである。
【００５７】2.3.4. グリア細胞の侵入の抑制 デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、アルギネー
ト、及び高度にアニオン性の特性を有するアニオンポリ
マー、例えば、約10％以上の硫黄含有量を有し、硫黄が
酸性スルフェートとして見い出される硫酸化されたアニ
オンポリマーのような、本発明のアニオンポリマーは、
グリア細胞の侵入の抑制が望まれる部位に上記アニオン
ポリマーを投与することを含む、グリア細胞の侵入を抑
制する方法において有用である。種々の態様において、
グリア細胞の侵入は、外傷、手術、ウイルス感染、細菌
感染、代謝病、悪性疾患、毒性物質への暴露、又は過形
成状況により引き起こされる。グリア細胞は星状細胞で
あってもよい。
【００５８】他の態様において、抑制性−接着性組成物
は、グリア細胞の移動又は侵入に対するバリアーとして
使用することができる。抑制性−接着性組成物は、コー
ティング方法により前述の状態から器官又は組織を保護
するための好適な方法を提供する。例えば、後根神経
節、視神経又は視神経交叉は、制御できない細 胞侵入
及び癒着から保護するために抑制性−接着性組成物でコ
ーティングされてもよい。線維芽細胞並びにグリア細胞
の侵入は、この方法により抑制されるであろう。抑制性
−接着剤で器官又は組織をコーティングすることは防止
又は予防効果があり、又はすでに症状の表われた患者に
おける治療となり得る。
【００５９】2.3.5. 神経細胞の侵入の抑制 高度にアニオン性の特性を有するアニオンポリマー、例
えば約10％以上の硫黄含有量の硫酸化された（sulfate
d) アニオンポリマー及びこれを含有する医薬組成物を
投与することにより細胞の侵入を抑制する方法は、神経
突起の成長を抑制するために使用することができる。特
性の態様において、抑制性−接着性組成物を使用しう
る。アニオンポリマーは神経突起の成長又はグリア細胞
の侵入を抑制することが望まれる領域に投与しうる。或
る態様において、抑制性組成物は神経膠腫、又は神経組
織の腫瘍、即ち、神経芽腫のような悪性腫瘍を有する患
者の治療に使用しうる。
【００６０】他の態様において、抑制性組成物は神経腫
（軸索が適当な目標又は神経発達のための基質経路のい
ずれかを見失った場合の状態に関連する方向性のない軸
索の成長(undirected axon growth)を治療するために使
用することができる。例えば、抑制性組成物は切断、病
変又は先天的な奇形等に関連する神経腫の治療のために
も使用しうる。現在、骨の近辺にドリルで穴をあけ、そ
の穴に軸索が置かれる。しばしば、この方法は、穴から
軸索が離れて、神経腫を形成するため失敗に終わる。神
経端部及び骨をコーティングするために本発明の抑制性
組成物を使用すると、方向性の定まらない軸索の成長に
対し環境的な抑制を与えることにより上記の現行の欠点
が克服されるであろう。代わりに、この抑制性組成物
は、ポリマー “キャップ（cap)" 、即ち、一端が閉じ
たポリマーのシリンダーとして使用しうるかもしれな
い。本発明のアニオンポリマーは、キャップの内側をコ
ーティングするためにも使用可能であり、そのことによ
り神経突起の成長及び神経腫の形成に対して環境的に抑
制作用を与える。他の態様において、ポリマーキャップ
はアニオンポリマーを含むことができる。
【００６１】好適な態様において、抑制性−接着性組成
物は、神経腫の治療に使用しうる。軸索及び骨をコーテ
ィングするために本発明の抑制性−接着性組成物を使用
すると、 （１）軸索を骨の内部の穴に固定し、そして （２）抑制的環境を提供するであろう。
【００６２】代わりに、抑制性−接着性組成物は、ポリ
マー“キャップ" 内に神経の端部を固定するのに使用し
うるかもしれない。
【００６３】限定されるものではないが、神経成長促進
因子、線毛の神経栄養因子（ciliary neurotrophic fac
tor)、脳由来の成長因子、ラミニア（laminia)、ＮＣＡ
Ｍ、Ｌ２及びＳＳＥＡ−１を含む神経成長−促進因子の
過剰生産から生ずる疾患は、抑制性−接着性組成物又は
抑制性組成物の投与により治療することができる。抑制
性又は抑制性−接着性組成物は、中枢及び／又は末梢神
経系の疾患を治療するために使用することができる。
【００６４】2.3.6. 投与形態 本発明の抑制性アニオンポリマー又は抑制性−接着性組
成物の導入方法は、当業者に既知の方法を含む。本発明
の抑制性組成物又は抑制性−接着性組成物はいずれかの
適切な経路により関連部位に導入することが望ましい。
これらは、限定されるものではないが、例えば手術時の
局所注入又は適用により、注射により、エアゾールによ
り、カテーテル手段により、又は移植片手段により、
（但し、この移植片は多孔の、非多孔の、又はゼラチン
様物質であって、サイラスティック膜又は繊維のような
膜を含むものである）により達成しうるかもしれない。
好適な態様において、移植片は本発明の抑制性−接着性
組成物によりコーティング又は浸漬される。抑制性分子
で処理された、又は、より好適には抑制性−接着剤でコ
ーティングされたポリマー移植片は、治療が望まれる部
位に適用され又は挿入されうる。かかるポリマーは、種
々の組成、孔径、及びジオメトリーを有することができ
る。限定されないが、使用しうるポリマーには、ニトロ
セルロース、ポリアンヒドライド及びアクリルポリマー
から製造されたものが含まれる。
【００６５】本発明は、外科的方法による抑制性組成物
又は抑制性−接着性組成物の適用を提供する。抑制性ア
ニオンポリマー又は抑制性−接着剤は外科的な傷に適用
され得る。アニオンポリマー又は抑制性−接着剤は、組
織の損傷部位へ、又は全器官をコーティングするため又
は外科的切開を閉じるために直接に使用しうる。適当な
場合、抑制性のアニオンポリマー又は抑制性−接着性組
成物の投与は、オルソロスコピックな方法（orthroscop
ic procedures)でなし得るかもしれない。
【００６６】抑制性−接着性組成物が導入された場合に
は、接着性タンパク質は所望の部位で硬化する機会を有
し（上記第2.2.1.を参照）、抑制性の分子を最も効果的
に固定するであろう。硬化は、抑制性−接着性組成物が
外科的切開、外傷性損傷、又は古典的な切開手術の間に
器官又は組織に適用される場合のような、空気環境下で
生じうる。代わりに、硬化は弱い酸化的分子にさらす
か、又は組成物の粘度が組成物を硬化が生ずる間所望の
部位の近辺に保持しうるようなものである場合には、自
然に、その場で（in situ)生じるかもしれない。
【００６７】3. 実施例：硬膜外の線維症動物モデル 硬膜外の線維症は、椎弓切除処置の後に生ずる瘢痕組織
に関係する。瘢痕組織は椎弓切除部位内で生じ、脊柱起
立筋(erector spinae muscles)の下面を硬膜の後部（po
sterior)及び下部（lateral)表面及び硬膜を通して存在
する神経根に結合させる。神経根への瘢痕組織の付着
は、椎弓切除処置の後で長く続く、再発性の痛みの原因
であると信じられている。
【００６８】硬膜外の線維症は、ラット、ウサギ及び犬
の腰部の椎弓切除の後で試験した。これらのモデルにお
いて、椎弓切除を実施し、次いで試験物質を椎弓切除部
位に適用した。続いて、椎弓切除部位は、大きな切開に
より又は組織学的な分析により、線維症を試験した。
【００６９】これらの実施例において、硬膜外の線維症
を抑制するために試験物質として使用するための組成物
は、一般に40kDa の分子量のデキストラン硫酸、ゲルフ
ォーム粉末及びリン酸緩衝食塩水を使用して製造され
た。これらの三成分は、静脈内の、経口の、及び非経口
用のヒトの臨床的な使用にける安全性の長い歴史を有し
ている。以下の節で議論される試験の幾つかは、500kDa
の分子量を有するデキストラン硫酸を使用しており、媒
体(vehicle) としてゲルフォーム粉末に代えてゲルフォ
ームスポンジを使用した。これらの変更は、ラット、ウ
サギ及び犬のモデルにおける臨床的結果に対して影響を
与えないことが示された。
【００７０】下記に記載される動物モデルは、40kDa と
500kDaのデキストラン硫酸物質の間では、抗線維症作用
において差異を示さなかった。文献に与えられているデ
ータは、しかしながら、より低い分子量の物質は、より
高い分子量の物質に比較して低毒性でありうることを示
していた（下記に記載される濃度では、毒性は観察され
なかった）。この測定が一度なされたら、その後の試験
は40kDa のデキストラン硫酸を使用して実施した。
【００７１】デキストラン硫酸と使用するのに適した媒
体を決定する際に、幾つかの物質−ゲルフォームスポン
ジ、プルロニックゲル（Pluronic gel) 、ゼラチン、コ
ラーゲン及びゲルフォーム粉末を試験した。試験結果及
び外科医の好みに基づいて、デキストラン硫酸を含有す
るゲルとして配合されるゲルフォーム粉末が選ばれた。
以下の節で議論される多くの試験は、この粉末の代わり
にゲルフォームスポンジを使用した。このスポンジ及び
粉末の製造者である、アップジョン社により提供された
情報によると、この粉末は実際には粉末状に加工された
スポンジ物質である。我々は、ゲルフォームスポンジ及
びゲルフォーム粉末により達成された結果の間では何ら
臨床的な差異を見出さなかった。
【００７２】3.1. ラットモデル 3.1.1. 実験計画 各動物内で自動コントロールを提供するために、（以下
に記載するとおり）椎弓切除を腰椎のＬ３及びＬ５で実
施した。実験用又はコントロール用の溶液に浸漬したゲ
ルフォーム（GELFOAM)（登録商標、アップジョン社）の
一部を椎弓切除部位に挿入した。浸漬したゲルフォーム
片を調製し、24時間前にコードした。ゲルフォーム片
は、カルシウム／マグネシウム不含リン酸緩衝食塩水
（ＣＭＦ−ＰＢＳ）中のデキストラン硫酸、ＣＭＦ−Ｐ
ＢＳ中のデキストラン又はＣＭＦ−ＰＢＳのみの溶液に
浸漬させた。幾つかの椎弓切除部位では、ゲルフォーム
片は偽装操作として使用するために省略された。続い
て、大きく切開して、椎弓切除部位にいずれの溶液が配
置されたかについて何らの知識もないようにして評価を
実施した。このように、実験は二重盲検であった。
【００７３】3.1.2. 椎弓切除 ルイスの同系交配したラットを４％の抱水クロラールで
麻酔した（34mg／100g体重）。背部皮膚を切開し、腰椎
Ｌ２からＬ６の棘状突起からパラスピナル（paraspina
l) 筋を分離した。Ｌ３とＬ５の棘状突起は骨鉗子で取
り除いた；次に、椎骨板（vertebral lamina) をマイク
ロ骨鉗子で取出し、４×２mmn の径の長方形の椎弓切除
の欠損部を作った。止血はエピネフリンを浸漬した綿の
ペレット及び緩やかな圧力を使用して達成した。出血が
停止した後、ランダムなプロトコールに従ってゲルフォ
ーム片を椎弓切除部位に配置した。上に位置するパラス
ピナル筋は、再吸収可能な６−０ PDS II （エチコン）
で表面上の筋膜とともに縫合することによりその部位を
閉じた。皮膚の切口は傷用クリップで閉じた。
【００７４】3.1.3. 分 析 動物は２週間保持してから、全体の評価を行った。経時
的実験において、動物は４, ８, 16, 26及び36週維持し
た。その時点で、ラットは４％の抱水クロラールで麻酔
し、傷部は皮膚を切開し、パラスピナル筋を分離するこ
とにより再び開口させた。椎弓切除部位上の瘢痕組織の
量及び質、ゲルフォーム（GELFOAM 、登録商標）の外観
及び新しい骨の成長の程度は、硬膜まで鋭く切開する
間、視覚的かつ触覚の観察により評価した。全体観察が
完了した後で、ラットは麻酔の過剰投与により安楽死さ
せた。
【００７５】3.1.4. 結 果 治療コードを教える前に、すべての全体評価を行った
が、その観察は治療グループごとに一覧表にして示し
た。硬膜外の線維症の程度の評価及び定量のための尺度
は、表１に示されている。
【００７６】
【表１】 すべての動物において、皮膚の切開及び下に位置する筋
膜及びパラスピナル筋は良好に治癒していた。すべての
椎弓切除部位において、パラスピナル筋を分離すると、
瘢痕組織の層が露出した。
【００７７】デキストラン硫酸部位では、表面の瘢痕組
織は薄い層であることが見出され、それは容易に下に位
置するゲルフォーム(GELFOAM、登録商標）から剥離され
た。ゲルフォームは椎弓切除部位から１又は２個の切片
で容易にはがすことができた。ゲルフールムを除去した
後で、硬膜は平滑なかつ透明な膜のように見えた。椎弓
切除部位は、それ自体、大きさにおいて明らかな変化が
なかった；その部位の境界は平らのようにみえた。
【００７８】負のコントロール部位（デキストラン又は
ＣＭＦ−ＰＢＳ）は劇的に異なっていた。第１の差異は
瘢痕組織の表面層に観察された：この層はゲルフォーム
に癒着していた。瘢痕組織が除去されたとき、ゲルフォ
ーム内及びその周辺で出血が始まった（出血はデキスト
ラン硫酸に浸漬したゲルフォームを除去したときは、生
じなかった）。もう一つの差異はゲルフォームのテキス
チャーであった：それは非常にもろく、それを除去する
ときくずれた。ゲルフォームを除去した後、椎弓切除部
位の大きさは劇的に減少し、巾の狭いスリットになって
いた。椎弓切除 境界のテキスチャー及び固さは、椎弓
切除部位が新しい骨成長のために狭くなったことを示し
ていた。
【００７９】
【表２】 表２に示された結果は、各々の個々の尺度並びに合計点
に関するデキストラン硫酸、デキストラン及びリン酸緩
衝液の作用を比較したものである（低い点数は瘢痕形成
の一層大きな抑制を示す）。４つの尺度のすべてにおい
て、椎弓切除部位にデキストラン硫酸を移植すると、デ
キストラン又はリン酸緩衝液のいずれかを移植したもの
より有意に低い点数となる。これらの結果は、デキスト
ラン硫酸はラットの椎弓切除モデルにおいて硬膜外の線
維症を減少させるための劇的に強い薬剤であったことを
示している。
【００８０】硬膜外の線維症におけるデキストラン硫酸
の異なる濃度の作用は、ラットの椎弓切除モデルで試験
され、上記表１に記載されたとおりの点数をあげた。結
果は表３に示されている。
【００８１】
【表３】 瘢痕形成は20mg／mlの濃度のデキストラン硫酸により最
も抑制された。濃度を10倍低下させて２mg／mlにすると
僅かに瘢痕形成の抑制を減少させたが、抑制は依然とし
てコントロールよりも明らかに大きかった。0.2mg／ml
の濃度では、デキストラン硫酸はコントロールとは有意
差のない抑制を示した。
【００８２】硬膜外の線維症の抑制に対するデキストラ
ン硫酸、デキストラン及びリン酸緩衝液の作用は、移植
後の時間の関数として試験され、表１に記載されたとお
りの点数をあげた。
【００８３】
【表４】 1 デキストラン硫酸は、それぞれの時点で対照群のスコ
アと有意に異なっていた（スチュ−デント tテスト; p<
0.001)。
【００８４】2 PBS のみを浸漬したスポンジまたは PBS
に混入したデキストランを浸漬したスポンジあるいは未
浸漬スポンジで処理したラットにより対照群を構成し
た。使用したどの対照群から得られた結果にも、統計的
な相違が見られなかったところから、ここではスコアを
総合してある。
【００８５】表4 で明らかなように、デキストラン硫酸
による瘢痕形成の抑制は、移植後4 週間目でも、移植後
2 週間目と変わらず強かった（有意差が見られなかっ
た）。処置後 4, 8, 16, 26, 36 週間後にも同様な結果
が観察された（表5)。デキストランや緩衝液は、いずれ
の時点においても、瘢痕形成を抑制しなかった。結果
は、デキストラン硫酸による瘢痕の抑制が有効であり、
また持続的であることを示している。
【００８６】椎弓切除用ラットのモデルを用い、アニオ
ンポリマーを含む何種類かの異なった組成物を使用し
て、硬膜外線維症が抑制されたかどうかをテストした。
ヘパリンとヒアルロン酸とはポリ硫酸化グリコサミノグ
リカンであり、ペントサンはポリ硫酸化キシランであ
り、アルギネートはカルボキシル化した炭水化物ポリマ
ーである。それぞれの化合物について、表1 に記載した
ごとく、瘢痕形成に及ぼすその効果を採点した（表
5）。
【００８７】
【表５】 これらの化合物のうち、瘢痕形成を有効に抑制したの
は、デキストラン硫酸のみであった。ヘパリンとアルギ
ネートは緩衝液（対照）と比べてわずかな改善を示し
た。ヘパリンもラットでの、椎弓切除部位における出血
と血腫形成との原因になったが、これは同様に用いたデ
キストラン硫酸には見られなかった。一方、ヒアルロン
酸は瘢痕形成を抑制する能力をなんら示さなかった。
【００８８】3.2 ウサギの椎弓切除モデル ニュージーランド産の白ウサギでは、椎弓切除後の硬膜
外線維過多の形成が、術中にデキストラン硫酸（MW =50
0 KDa; 400μg)を用いたことにより有意に低減してい
た。硬膜外線維過多の程度は、総体的な解剖により上記
ラットのモデルに使用した採点方法を用いて評価した。
この評価の結果は、表 6に掲げてある。
【００８９】
【表６】 緩衝液で処理した部位では、両方の時間間隔において、
明らかに密度の高い瘢痕が形成されていた。デキストラ
ン硫酸で処理した部位は、実質的に、硬膜外の瘢痕形成
や硬膜癒着を、明らかに実証してはいなかった。皮膚や
腰背筋膜の治癒は、デキストラン硫酸による椎弓切除部
位の処置により影響されなかった。これらの結果は、デ
キストラン硫酸がウサギでの、硬膜癒着や硬膜外線維症
を予防したことを実証している。
【００９０】3.3 イヌの椎弓切除モデル イヌのモデルによって椎弓切除後の硬膜外線維症を評価
した。硬膜は、第6、第4 ならびに第2 腰椎部位で、1 x
2 cmの椎弓切除により露出した。一番目の部位には、ゲ
ルフォーム（Gelfoam）スポンジ中のデキストラン硫酸
を、二番目の部位には、粉末状のゲルフォームで調製し
たゲル懸濁液中のデキストラン硫酸を使用したが、三番
目の部位には、なにも使用しなかった。3 種類の腰椎部
位には、これら3 種類の異なった方法による処理を無作
為に行なった。硬膜外の瘢痕形成は、術後 4, 8, 16 週
目に行なった（一回にイヌ4 匹の）総体的解剖評価によ
り分析した。
【００９１】腰弓切除部位に存在した結合組織、硬膜癒
着ならびに骨の成長は、表7 に掲げた評価基準により採
点したが、皮膚、腰背筋膜または錯棘状筋組織の治癒に
は、なんら差異が見られなかった。
【００９２】
【表７】 なんの処理もしなかった部位とデキストラン硫酸で処理
した部位とを、総合スコアで比較したところ、明らか
に、デキストラン硫酸が硬膜外瘢痕の形成を有意に抑制
していた。
【００９３】
【表８】 3.3 結論 硬膜外線維症のモデルとして使用したラット、ウサギな
らびにイヌでは、デキストラン硫酸の存在が、明らか
に、線維症や瘢痕形成を抑制したことによる実質的な治
療上の恩恵を受ていた。デキストラン硫酸で処理したゲ
ルフォ−ムＲも同様に骨の成長を抑制していた。前述の
実施例では、外科的病変部を、デキストラン硫酸−ゲル
フォ−ムＲで治療すると、瘢痕組織の薄層のほとんどを
抑制し、硬膜はなめらかで透明のままだった。デキスト
ラン硫酸を含浸させたゲルフォ−ムＲは一片として容易
に除去でき、このことは線維症を予防したことを示す。
対照的に、陰性の対照部位には、表層の瘢痕形成や厚い
執着性の根深い瘢痕に加え密度の高い骨の成長が見られ
た。
【００９４】ラットやウサギではいずれも、椎弓切除の
モデルが、ヒトの背部外科手術の様相に類似している。
瘢痕形成は、創傷部位から外科領域への線維芽細胞、上
皮細胞ならびに免疫系細胞の増殖や遊走に基づいてい
る。その後、線維結合組織や血管が外科領域に形成され
る。これら硬膜外線維症の特色は、ヒトやラットそれに
ウサギに共通して見られるものである。
【００９５】さまざまな相違点は、大きさの違いや外科
手術の細部に関連している。比較的その体が小さいラッ
トやウサギは、高度な外科手術を余儀なくされている。
ラットやウサギでは、全椎弓切除術が行なわれるが、ヒ
トの場合の背部手術は、通常、部分的な椎弓切除を必要
とする。また、ヒトの背部外科手術の最も共通した理由
の１つが椎間板切除である。小動物のモデルでは、こう
した手術が不可能なところから、脊椎板を損傷する後遺
症をラットやウサギのモデルでは研究し得ない。しか
し、実際のヒトの外科手術に極めて類似したイヌのモデ
ルではこれを行なうことが可能である。
【００９６】この実施例で用いたデキストラン硫酸は高
度に有効な陰イオン電荷密度を有するアニオンポリマー
であり、硫黄の含有量は15.3 wt%である。デキストラン
硫酸は、デキストランを硫酸と共に煮沸し、クロルスル
フォン酸でエステル化して調製することができる。デキ
ストランとデキストラン硫酸はいずれもポリグルコ−ス
炭水化物の主鎖を有している。デキストラン硫酸または
デキストランを含浸したゲルフォ−ムＲの結果を比較し
たところ（高度に陰イオン性の）デキストラン硫酸が、
（陰イオン性でない）デキストランよりも遥かに硬膜外
線維症を抑制する効果があったところから、本発明で
は、ポリマーの陰イオン性状がその抑制効果と有用性と
に影響を与えていることが明白である。
【００９７】しかしながら、表5 に示した他の陰イオン
ポリマーにより得られた結果は、電荷密度のみが生体内
での潜在的な抑制能力を表しているわけではないことを
示している。試験管内では強力に抑制的であった天然の
プロテオグリカンは（第4節、下記参照）、生体内で最
小限に活性であるか（アルギネート、ヘパリン）、不活
性（ヒアルロン酸）であった。ペントサンは硬膜外線維
症の予防にまずますの効果を示したが、試験管内では、
細胞の侵入を抑制する上で非常に効果があった。
【００９８】4. 実施例： 試験管内における細胞侵入
の抑制 アニオンポリマーは、細胞の侵入を抑制することがわか
った。（以下に記述される）ストリップ検定法は、試験
管内で細 胞侵入の有無を知る上で有用なモデルになっ
ている。抑制活性は、ラミニンのような基質分子を被覆
したストリップから、基質分子と抑制分子（例えばアニ
オンポリマー）を被覆したストリップへの細胞の遊走度
によって測定することができる。また、アニオンポリマ
ー、特に DS や KS/CS の細胞接着を抑制する能力をも
測定した。
【００９９】4.1. 物質および方法 4.1.1. 細胞培養物 細胞系：ネズミの3T3線維芽細胞（NIH）、ラットのC6膠
腫（Paganetti等、1988,J.Cell Biol. 107:2281）なら
びに MCG-28の若い不死化したマウスの星状膠細胞（SV-
40 で不死化したネズミの新生児星状膠細胞系）を、ダ
ルベッコの改良イ−グル培地（DMEM）、10%ウシ胎児血
清（Gibco Laboratories）およびペニシリンG/ストレプ
トマイシン(それぞれl00 units/ml、100 μg/ml、Gibco
Laboratories)からなる培地で増殖した。ストリップ検
定では、集密プレ−トを 0.05%トリプシン、0.53 mM ED
TA (Gibco Laboratories)で分離し、200,000 細胞/ml
(3ml/プレート)でまいた。細胞の接着検定では、0.03%
EDTAで集密培養物を分離し、ウエル当たり 20,000 個か
ら100,000 個の細胞を96−ウェルのマイクロタイタープ
レ−トにまいた。好クロ−ム性細胞腫の細胞系であるPC
12細胞(Green L.A.& Tischler A.S.,1976,Proc.Natl.Ac
ad.Sci.U.S.A.73:2424) を、ロスウェル・パーク・メモ
リアル・インスチチュート(RPMI)の培地 1640 (Gibco L
aboratories)、ウマの10% ウマ血清、10% ウシ胎児血清
およびペニシリン G/ ストレプトマイシン（それぞれl0
0 units/ml、100 μg/ml、Gibco Laboratories)を含有
した培地で増殖した。細胞は、0.03% EDTAで分離し、96
−ウェルのマイクロタイタープレ−トに、ウエル当たり
細胞 3,000個の割合でまいた。
【０１００】一次細胞培養物：ラットの髄膜線維芽細胞
(RMF) の一次培養物を、P-3 ラットの子どもより得た。
組織を動物から取り出し、L-グルタミン培養液を有する
Leibovitz's L-15 に移した。その後、解剖用のメスを
用い、組織を細断し、Ca2+/Mg2+ を含有しないハンクス
の平衡塩類溶液（CMF-HBSS, Gibco Laboratories)中の
0.25% トリプシンで37℃、20分間酵素的に解離した。細
胞は、10% FCS を加えたDMEM で洗浄し、遠心分離によ
り濃縮したのち、75cm2 のフラスコ当たり細胞数 5.0 x
106 でプレートするために、10% FCS を加えたDMEM
により希釈した。成熟したラットの座骨神経線維芽細胞
(RSF)は、成熟ラット座骨神経の 1mm切片を外植するこ
とによって得た。
【０１０１】ラット星状細胞 (RAST) の培養物は、P-1-
3 ラットの脳皮質より調製した。脳皮質を、結合組織や
血管から剥離し、細断し、0.5%コラゲナ−ゼ（Gibco La
boratories) により37℃で 20分間解離したのち、37℃
で 0.25%トリプシンにより15 分間、0.04 mg/ml DNAse
(Sigma)および 0.52 mg/ml 大豆トリプシン 抑制剤に
より 5分間解離した。細胞はその後、機械的に、パスト
ゥ−ルのピペットを用いて摩砕によって解離し、ポリ-L
-リシン (PLL、Sigma)を被覆した 75 cm2 のフラスコ内
で、細胞数 1.5 x 107でまいた。プレ−ティング後、フ
ラスコを4 時間振盪し、接着性の乏しい非星状細胞の乏
突起神経膠細胞およびニューロンを取り除いた。
【０１０２】一次外植片培養物：背根神経節 (DRG)は、
E8-E9 ニワトリの胚より得た。解離は CMF-HBSS で行な
った。脊髄を露出し、DRG を取り出したのち、周囲の結
合組織を除去した。DRG は、神経成長因子 (NGF) 50 ng
/ml を含有するDMEM/F12、10％ウシ胎児血清中にまい
た。また、DRG はラミニン（LN,Gibco Laboratories)も
しくはポリ−L−リシン（PLL,Sigma）で被覆した皿にま
いた。
【０１０３】4.1.2. ストリップ検定 ストリップ検定は、本質的に、Snow 等が記述した通り
に行なった (1990, Exp.Neural 309:111-136)。組織培
養用のペトリ皿 (Falcon,60 mm) を予めメタノール6ml
に溶解した5 cm2 切片のニトロセルロース(Schleicher
& Schuell, Type BA85) の混合液 0.5mlで被覆したの
ち、層流フ−ドで風乾した。セルロースの濾紙（Whatma
n #1) を McILwain の組織用チョッパー(The Mickle La
boratory Engineering Co.,Ltd.)で 12 x 0.35 mm のス
トリップに切断した。濾紙のストリップは、所定の濃度
の DS-PG または S/CS-PG および LN 溶液20μl に浸漬
し、ニトロセルロースで被覆した皿に 30 秒間ブロット
してのち除去した。試験溶液を風乾させた。このプロセ
スを5 、6 回繰り返して、明確に規定された、間隔が等
しい、幅の均一な平行バンドをプレート上に調製した。
その後、0.1 もしくは1 mg/ml LN の薄層を、湾曲した
ガラス製のパストゥ−ルピペットでバンドを越え均一に
伸張し、培地で被覆した（図 1) 。
【０１０４】プレ−トに、2.0 x l05 細胞／mlの細胞懸
濁液もしくは4-10 DRGの外植片をまいた。培養物は、Le
itz Fluovertの顕微鏡を用い、最高7 日間にわたって、
DS-PG または KS-CS-PG バンドの接着、遊走および/ も
しくは侵入の度合いによって評価した 。
【０１０５】細胞の接着、遊走および/ もしくは侵入が
完全に抑制されていたバンドは、その評価結果を (-)と
し、細胞の接着、遊走および/ または侵入が制限されて
いたものを (+/-)とし、細胞の接着、遊走および/ また
は侵入が許容されていたものは (+)とした。細胞の接着
は、その付着や拡散の原因となる細胞の表面と下層との
初期の相互作用として定義され、細胞の遊走は、操作
上、同じ下層内における細胞の運動として定義され、そ
して、細胞の侵入は、操作上、あるタイプの下層から他
のタイプの下層への、細胞運動として定義された。
【０１０６】4.1.3. 外植片の成長検定 DRGの外植片を、LN または PLL で被覆した皿上で培養
したところ、ニューロンならびに非ニューロン（線維芽
細胞および Schwann細胞）成長の輪が、Leitz Fluovert
の顕微鏡で 1、2、3日間にわたって観察された。処理しな
かった対照群の成長に比較してその相対的な成長は、1:
対照群の 0-19%; 2:対照群の 20-39%;3: 対照群の 40-5
9%; 4: 対照群の 60-79%; 5: 対照群の 80-100%として
評価した。
【０１０７】4.1.4. PC12 神経突起の成長検定 PC12 細胞は、20 ng/ml NGF により8日間にわたって活
性化し、PBS中の 0.03% EDTA によって収集し、ウエル
当たり3,000個の細胞で予備被覆した96−ウェルのマイ
クロタイタ−プレ−トにまいた。マイクロタイタ−プレ
−トは、予めポリ−L-リシンで被覆し、細胞の添加に先
立って20分間、接着培地（PRMI 中の1%BSA）でブロック
した。細胞は 20ng/ml NGFを補足した接着培地で生育さ
せた。細胞はまた、試験化合物の添加に先立って、2時
間付着させた（Akson & Warren1986, Exp. Cell Res. 1
62:347-362）。
【０１０８】4.1.5. 比色定量細胞接着検定 マイクロタイタ−プレ−トは予め、ポリ−L-リシンで被
覆し、細胞の添加に先立って、DMEM中の1%BSAによって2
0分間ブロックした。細胞を予め被覆した96−ウエルの
プレート上で培養し、試験化合物を培地に添加した。加
湿インキュベ−タ−内で5% CO２、36℃で 4 - 24 時間
培養したのち、テトラゾリウム塩 MTT(3-(4,5- ジメチ
ルタゾール-2- イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブ
ロミド)を追加した。培養を2時間行なったところ、生細
胞内に見られたミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナ
−ゼが、MTTを、ホルマザン青色反応生成物に加水分解
した。培地を吸引し、ウエルを洗って、分離した細胞を
すべて取り除いた。付着した細胞内のホルマザン青色反
応生成物を、イソプロパノ−ル中の、0.08 NHC1によっ
て可溶化し、プレ−トを 630 nm の標準フィルタ−を用
い、570 nmでマイクロタイタープレートリーダー(Dynat
ech MR 4000)により読み取った。結果的に得られた光学
密度の読み取り値は、ウエル内の生細胞数に直接関連し
ている（Mosmann, T., 1983, J. Immunol. Methods 65:
55-63)。サンプルはポイント当たり、3-6 の反応実験を
行い、SDは 5% 以下であった。
【０１０９】4.1.6. 試薬 ヘパリン、H-7005 Sigma, ブタから得たロット: 19F026
8 グレード II 、ナトリウム塩；デルマタン硫酸 90%
（コンドロイチン硫酸 B) C-4259 シグマ、ロット 59F0
848、ナトリウム塩、ブタの皮膚；コンドロイチン硫酸
A、C-0914 シグマ、ナトリウム塩、ブタ； デキストラ
ン硫酸、D-6001 シグマ、ロット 50HO458、MW 500 kD;
デキストラン、シグマ、D-5251 シグマ、ロット 40HO42
11 、MW485 kD;ペントサンポリ硫酸、シグマ、P-8275、
ロット 114F0194 。
【０１１０】4.2 結果 4.2.1. 細胞の接着、遊走ならびに侵入に及ぼすDS-PG
の影響 細胞の付着（つまり接着）、遊走ならびに侵入に及ぼす
DS-PG の影響を一次培養物、線維芽細胞およびグリア細
胞系により試験した。細胞浮遊液は上述したストリップ
検定用に調製した組織培養プレ−ト上で培養した。培養
プレ−トは、交互にDS-PG/LN (それぞれ 0.1-0.8 mg/ml
および 20μg/ml) とLN (20μg/ml)ストリップで被覆
し、細胞の接着、遊走ならびに侵入については、プレ−
ティングの2日後に評価した。
【０１１１】0.8mg/ml DS-PG ならびに20μg/ml LN の
混合物を含む下層のストリップは、3T3細胞の接着に対
して抑制的であった。細胞 は、DS-PG が欠如している
LNの下層領域に、選択的に付着していた。細胞の交互の
バンドはDS-PG/LNおよびLNを含むストリップ間の界面
に、非常に明確な境界線を形成していた( 図 2A & 2B;
（- ）として評価）。0.2 mg/ml では、僅かな侵入が見
られ（図 2C; （+/-)として評価) 、さらに 0.1 mg/ml
では、細胞がバンド上に侵入し、遊走することが可能で
あった（図 2 D; (+)として評価）。細胞の接着、遊走
ならびに侵入に及ぼす DS-PG の抑制効果は、試験した
すべての種類の細胞に観察され た（表9) 。一次細胞
と細胞系とは、0.8 mg/ml DS-PG で、そして一次星状細
胞を除いて0.4 mg/mlで、細胞の欠如したバンドを形成
した。この効果は、約 0.2 mg/mlDS-PGで抑制が低減
し、0.1 mg/ml では抑制効果が無くなるという用量依存
性であった。
【０１１２】
【表９】 DS-PGの C6 細胞に及ぼす抑制効果の安定性は、６日目
（図３）まで追跡し、3T3細胞のそれに対する安定性は
７日目（表 10）まで追跡した。0.8 mg/ml のDS-PG
で、細胞の密集層間に 形成された明確な交互のストリ
ップは、少なくとも 4日間安定していた（図 3A-C）。
６日目になると、僅かな数の細胞が、DS-PGのストリッ
プに侵入し始め（図 3D）、3T3 細胞でも同様な結果が
得られた（表4）。
【０１１３】
【表１０】 0.8 および 0.4 mg/mlのDS-PG による抑制効果は、少な
くとも 4日間安定であり、7 日目では、わずかな侵入が
明らかに認められた。同様に、0.2 mg/ml のDS-PGでの
わずかな抑制が７日目までに打ち負かされた。0.1 mg/m
l のS-PGでは、最初からなんら抑制効果が見られず、抑
制効果の欠如は少なくとも 7日間持続した。
【０１１４】線維芽細胞と星状細胞の一次細胞培養物に
加え、DRGSの外植片培養物から遊走する線維芽細胞なら
びに Schwann 細胞に及ぼす DS-PGの効果を試験した。
胚生ニワトリ (E-8)のDRGを上述した交互の DS-PG/LN
と LN ストリップ上で培養した。0.8 mg/ml DS-PG/20μ
g/ml LN では、LNの下層にわずかな DRGが付着してお
り、神経突起の成長や非神経細胞の遊走が制限されて
いることを実証していた（図 4A)。0.4 mg/ml のDS-PG
では、LNの下層にDRGが付着しており、神経突起の成長
と非神経細胞の遊走のいずれをも明らかに示していた
（図4B)。LN とDS-PG/LN ストリップ間の界面では、伸
張した神経突起と遊走する非神経細胞が急激に停止した
り、向きを変えたり、LNとDS-PG/LNストリップの境界に
沿って移動していた。DS-PG による抑制は用量依存性で
あり、低い濃度(0.2 mg/ml) は制限された細胞の侵入を
もたらした。一方、0.1 mg/ml のDS-PGでは、神経突起
や非神経細胞の侵入が抑制されていなかった（表 6）。
【０１１５】4.2.2. 細胞の接着、遊走ならびに侵入
に及ぼすKS/CS-PGの効果 線維芽細胞やグリア細胞の一次培養物および細胞系に及
ぼす KS/CS-PGの効果を試験した。試験した細胞の種類
には、ラットの髄膜線維芽細胞（RMF）、成熟ラットの
座骨神経線維芽細胞 (RSF)、ラットの星状細胞（RAST）
、3T3-マウス線維芽細胞系、C6-ラットのグリア細胞系
および MCG-28の若い不死化した マウスの星状細胞が
含まれていた。細胞は、第4.1.2. 節で上述した通り調
製された培養プレ−トにまき、細胞の接着、遊走ならび
に侵入についての評価を行なった。
【０１１６】2.7 mg/mlKS/CS-PGと20μg/ml LN の混合
物を含む下層は、試験の対象としたすべての細胞型の付
着と遊走を抑制した。ラット髄膜線維芽細胞、3T3 細
胞、ラット星状細胞ならびにニワトリ DRG神経突起は、
KS/CS-PGによる抑制を最も受けやすかった（表12）。用
量と反応の関係を評価したところ、DRGニューロンがKS/
CS-PG による抑制を最も受けやすく、グリア細胞系 C6
と MCG-28 が抑制を最も受けにくいことが明らかになっ
た。C6細胞は2.7 mg/ml KS/CS-PGで付着がまず抑制され
（図 5A）、その後遊走と侵入が部分的に抑制された
（図 4B）が、長続きしなかった。プレーティングの48
時間後までには、C6細胞はKS/CS-PGの抑制作用に打ち勝
ち（図 5C）、試験を行なった細胞密度では72時間後ま
でにバンドの形成が認められなかった。
【０１１７】
【表１１】 4.2.3 DS-PG と KS/CS-PG の活性の比較 データによれば、DS-PG が KS/CS-PG よりも細胞の付
着、遊走ならびに侵入を抑制する作用が強いようである
（表 9対表 11）。この強さの違いは、乾燥重量/容積
（mg/ml）による濃度をほぼ同じにして二つのプロテオ
グリカンを比較すれば明らかになる。しかし、DS-PGの
推定分子量は KS/CS-PG のそれの約1/10なので、これを
モル濃度で補正すると、DS-PGとKS/CS-PGの強さの違い
は大幅に低減する。例えば、1.0mg/mlでのKS/CS-PG の
概算モル濃度は1.25μMである。同じモル濃度の DS-PG
（1.25μM 1.0 mg/ml）にはもはや抑制作用はなく、KS/
CS-PGで見られた結果を反映している（表 9と表 11を比
較されたい）。
【０１１８】4.2.4 ヘパリンとデキストラン硫酸が細
胞の遊走に及ぼす影響 ニワトリ DRGの外植片培養物からの細胞遊走にヘパリン
とデキストラン硫酸が及ぼす影響を試験した。PLL また
は LN のいずれかの下層を予め塗布した培養皿にDRGを
プレートし、濃度の異なるヘパリン、デキストラン硫酸
もしくはデキストラン溶液を含む培地で培養した。試験
化合物を用いない場合には、24 - 48時間以内に神経突起
の成長の輪と非神経細胞、すなわち 線維芽細胞とシュ
ヴァン細胞の遊走が神経節の周囲に認められた（図 6
A）。DRG外植片から遊走する細胞の輪の大きさは、ヘパ
リン 0.4 mg/mlの存在下でその外植片を培養した場合に
低減した（図 6B）。デキストラン硫酸0.2 mg/ml の存
在下で外植片を培養した場合には、DRG外植片周囲の細
胞の輪は大きさが劇的に低減した（図 6C）。対照的
に、デキストラン 0.4 mg/mlの場合は何ら影響が見られ
なかった（図6D）。試験化合物の存在下で培養した DRG
から発している細胞の輪の大きさを、処理を施していな
い対照と比較して評価し、第 4.1.3節に記載したように
等級を定めた（表12 ）。
【０１１９】
【表１２】 ヘパリンとデキストラン硫酸の及ぼす影響を二つの異な
る下層 LN と PLLで試験した。いずれの下層も、外植片
の付着、神経突起の成長ならびに外植片からの非神経細
胞の遊走を支持する。この二つの下層は、細胞が下層に
付着する機序とその付着強度が異なっている。細胞の L
N への付着には受容体が介在していると考えられるが、
ポリカチオンポリマーである PLLはイオンの相互作用を
介して付着する。細胞は LN かPLL のいずれかへの嗜好
性を示す。DRGの場合、接着しやすい下層はLNである。
表12に示すように、ヘパリンは PLLで培養したときにDR
Gからの細胞の遊走を抑制するが、LNで培養した場合に
は遊走を抑制しない。デキストラン硫酸は DRGを LN で
培養した場合でも抑制効果があるので、これは、ヘパリ
ンがデキストラン硫酸よりも抑制作用が弱いことを示し
ている。PLLでは、1μg/mlにおいて、ヘパリンは抑制作
用が弱かった。デキストラン硫酸は PLLでは、1μg/ml
で、そして LN では、2 μg/mlで強い抑制作用があっ
た。デキストランの場合は、DRGをPLL、LNのどちらで培
養しても細胞遊走の抑制が観察されなかった。
【０１２０】4.2.5 GAG とその他の硫酸化炭水化物に
よる線維芽細胞付着の抑制 GAGとその他の硫酸化炭水化物は容易に組織培養プラス
チックやその他の基板に吸着されないため、我々は定量
法を用いて溶液中のそれらの活性を調べた。培地に試験
組成物が存在する場合のPLLを塗布したマイクロタイタ
ープレートへの線維芽細胞の付着を、第 4.1.5節に記載
した MTT検定を用いて評価し、付着した細胞の数を対照
に対する百分率で表した。ヘパリン、ペントサンポリ硫
酸、デキストラン硫酸ならびにデキストランの存在下に
おいて4時間の培養がラット髄膜線維芽細胞（RMF）と3T
3細胞のPLLへの接着に及ぼす影響を図 7に示した。
【０１２１】ヘパリン、ペントサンポリ硫酸ならびにデ
キストラン硫酸は、処理を施さなかった対照と比較し
て、付着細胞数を低減させたが、デキストランで処理し
た場合は付着細胞数が僅かに増加していた。一次ラット
髄膜線維芽細胞もしくは線維芽細胞系3T3のどちらで試
験を行なっても、抑制度の順位は類似していた。一次線
維芽細胞の付着はヘパリン、ペントサンポリ硫酸ならび
にデキストラン硫酸で3T3細胞系よりも強く抑制され
た。処理 24 時間後にデキストランとデキストラン硫酸
が付着細胞数に及ぼす影響を図8に示した。
【０１２２】4.2.6 GAG とその他のアニオンポリマー
が細胞遊走に及ぼす影響 GAG とその他のポリアニオン分子が細胞の付着と遊走に
及ぼす影響を、PC12細胞の神経突起の成長の簡便かつ迅
速なモデル系を使って調べた。NGF の存在下で培養した
PC12細胞は神経突起を伸張した。神経突起の先端の成
長円錐は付着、分離、遊走のサイクルを繰り返すことに
より成長を媒介する。この過程の正味の結果は神経突起
の伸長である。
【０１２３】NGFで刺激した PC-12細胞を96−ウェルの
プレートにまいた。試験液をウェルに加え、2 日後に、
少なくとも細胞体の直径の二つ分の長さがある神経突起
が大多数の細胞に見られる場合にはそれらの細胞を(+)
として評価し、短い突起しか見られないかまたは全然見
られない場合には(-)と評価した。各試験化合物に対し
て完全な用量反応曲線を作成し、その結果を IC100（g/
ml）、すなわち、その化合物が神経突起の成長を100%
抑制した時の最低濃度として表した。試験したそれぞれ
の化合物に毒性がないことは、顕微鏡的には細胞死と細
胞分離の証拠が認められないこと、細胞がトリパンブル
ーで陽性に染色されなかったこと、そして抑制効果のあ
る化合物を培地から取り除くと神経突起が成長したこと
から確認した。試験の対象とした化合物は、GAG（ヘパ
リン、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸 A、ケラタ
ン硫酸、ヒアルロン酸）、硫酸化炭水化物ポリマー（デ
キストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸）とその他のポリ
アニオンポリマー（アルギン酸など）であった。
【０１２４】
【表１３】 化合物の試験管内における相対的な抑制度は硫黄の含有
量と正の相関関係があるようである。硫黄官能基の貢献
は、デキストラン硫酸とデキストランの活性を比較する
ことにより、最も明確に実証される。硫黄は GAG中に硫
酸として存在するが、陰イオンの電荷密度によって細胞
の侵入に影響を及ぼす可能性が高い。この仮説を検証す
るため、我々は、負の電荷がカルボキシル基のみによる
ものであるポリアニオンポリマーのアルギン酸（アルギ
ネート）を使用した。表 13 に示したように、アルギン
酸も細胞の遊走を抑制する。この結果は、所定のポリマ
ーの抑制作用の強い要素が陰イオン（負）の電荷密度で
あることを示している。
【０１２５】4.2.7 デキストラン硫酸分子の大きさが
線維芽細胞の付着に及ぼす影響 硫黄の含有量はほぼ同じであるが（15 - 16重量%）分子
の大きさが異なっている硫酸化デキストランが線維芽細
胞の付着に及ぼす影響を調べた。第4.1.5 節に記載した
比色細胞付着定量法を用いて、5 kD、8 kD、500 kD、2,
000 kDのデキストラン硫酸の存在下で 24 時間培養した
3T3細胞の用量反応曲線を作成した（図 9）。5 kD、8
kD、500 kD、2,000 kDのデキストラン硫酸で、3T3 細胞
の接着に対する抑制作用が観察されたが、その強さは有
意に異なっていた。デキストラン硫酸による 3T3細胞付
着の抑制に対する EC50値は、5 kDでは 6 mg/ml、8 kD
では4 mg/ml 、500 kDでは 0.006 mg/ml、2,000 kDでは
20 mg/ml であった。この検定で作用が最も強かった分
子は 500 kD のデキストラン硫酸である。
【０１２６】4.3 結論 瘢痕形成と線維過多は、線維芽細胞が傷害部もしくは病
変部に制御されずに侵入することから生じる。その他の
有害な状態も、神経突起の成長、グリア細胞の侵入、単
球/ マクロファージの侵入といった制御されない細胞の
侵入によって生じる。線維芽細胞の侵入を抑制すること
で、瘢痕化や関連した有害作用、例えば、硬膜外線維症
などの外科手術による癒着や、美容整形や再建手術につ
ながる美容上不適当な瘢痕を防ぐこともできる。前述の
結果は、グリコサミノグリカンとその他のアニオンポリ
マーが、線維芽細胞とグリア細胞などのその他の非神経
細胞の侵入ならびに神経突起の成長を抑制して、関連す
る有害作用を防止することを示している。
【０１２７】前述の結果は、抑制の程度が陰イオンの電
荷密度と相関関係があり、この関係が本発明の実施に使
用するためアニオンポリマーを同定、確認する上で有用
となり得ることをも示している。しかしながら、in viv
o での結果は、電荷密度が部分的にしか抑制効果を決定
しないことを示している。
【０１２８】本発明は、ここに記載した特定の具体例に
よってその範囲を限定されるものではない。実際には、
先の記載した内容と添付の図面から、ここに記載したも
のの他に本発明の様々な改変が、当業者には明らかにな
るはずである。そのような改変は、本特許請求の範囲内
に含まれるものである。
【０１２９】各種の出版物を引用したが、その明細は参
照によってここに完全に組み込まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラミニン（ＬＮ）とプロテオグリカン（ＰＧ）
＋ＬＮの交互するバンドと、プレート全体にわたるＬＮ
の上張りを示すストライプ分析の概略図。
【図２】３Ｔ３細胞接着、移動及び侵入についてのＤＳ
−ＰＧの投与量依存効果。4.1.2.節に記載したようにし
て被覆された６０ｍｍ組織培養皿の中で増殖した生きた
３Ｔ３細胞の顕微鏡写真で、種々のＤＳ−ＰＧ濃度にお
ける３日間のＬＮとＤＳ−ＰＧ／ＬＮの交互するバンド
を示す。（Ａ）0.８ｍｇ／ｍｌＤＳ−ＰＧ、（Ｂ）0.４
ｍｇ／ｍｌＤＳ−ＰＧ、（Ｃ）0.２ｍｇ／ｍｌ ＤＳ−
ＰＧ、及び（Ｄ）0.１ｍｇ／ｍｌＤＳ−ＰＧ。（１００
×）
【図３】Ｃ６細胞接着、移動及び侵入についてのＤＳ−
ＰＧの時間依存効果。4.1.2.節に記載したようにして被
覆された６０ｍｍ組織培養皿の中で増殖した生きたＣ６
細胞の顕微鏡写真で、0.８ｍｇ／ｍｌＤＳ−ＰＧにおけ
る（Ａ）２時間、（Ｂ）１日間、（Ｃ）２日間、及び
（Ｄ）６日間のＬＮとＤＳ−ＰＧ／ＬＮの交互するバン
ドを示す。６日間までの抑制剤の安定性と６日目におけ
る制限された細胞侵入に注目のこと。（１００×）
【図４】ＤＲＧ外植片の接着及び細胞移動についてのＤ
Ｓ−ＰＧの効果。顕微鏡写真は、4.1.2.節に記載したよ
うにして被覆された６０ｍｍ組織培養皿の中で増殖した
生きたＤＲＧ外植片を示し、ＬＮとＤＳ−ＰＧ／ＬＮの
交互するバンドを示す。（Ａ）0.８ｍｇ／ｍｌＤＳ−Ｐ
Ｇ、及び（Ｂ）0.４ｍｇ／ｍｌＤＳ−ＰＧ。（Ａ）の外
植片はＬＮだけを含有するスプライトに付着しており；
ＤＳ−ＰＧを含有するスプライトに接着した外植片はな
い。溶解したＤＳ−ＰＧによるらしい細胞移動の劇的な
抑制に注目のこと。0.４ｍｇ／ｍｌＤＳ−ＰＧの存在下
では、外植片はＬＮスプライトに接着し細胞移動がその
上で起こっているが、ＤＳ−ＰＧ／ＬＮバンド上では細
胞接着も移動も侵入もみられない。（１００×）
【図５】Ｃ６細胞接着、移動及び侵入についてのＫＳ／
ＣＳ−ＰＧの時間依存効果。4.1.2.節に記載したように
して被覆された６０ｍｍ組織培養皿の中で増殖した生き
たＣ６細胞の顕微鏡写真で、２７ｍｇ／ｍｌにおける
（Ａ）２時間、（Ｂ）１日間、（Ｃ）２日間、及び
（Ｄ）３日間のＬＮとＫＳ／ＣＳ−ＰＧ／ＬＮの交互す
るバンドを示す。プレーティング後最初の２時間のＫＳ
／ＣＳ−ＰＧ被覆バンドへの接着の欠如及びプレーティ
ング後２４時間に形成されたバンドの安定性に注目のこ
と。ＫＳ／ＣＳ−ＰＧバンドのＣ６侵入はプレーティン
グ後２日目で起こり、優先的な接着の証拠がないことは
３日目に明らかになっている。（１００×）
【図６】ＤＲＧ外植片からの細胞移動についてのヘパリ
ン、デキストラン硫酸及びデキストランの効果。５０ｎ
ｇ／ｍｌＮＧＦを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２中に１０％
ＦＣＳを含有する培養培地内で２４時間増殖後の生きた
ＤＲＧ外植片の顕微鏡写真。試験溶液を該培養培地にプ
レーティング時に添加した。そして、神経細胞及び非神
経細胞の細胞移動についての効果が示される。（Ａ）ビ
ヒクルコントロール、（Ｂ）４００μｇ／ｍｌヘパリ
ン、（Ｃ）２００μｇ／ｍｌデキストラン硫酸、（Ｄ）
４００μｇ／ｍｌデキストラン。ヘパリンによる細胞移
動の抑制及びデキストラン硫酸による劇的な抑制に注目
のこと。（１００×）
【図７】線維芽細胞及び３Ｔ３細胞接着についての硫酸
化された炭水化物の効果。ラット髄膜線維芽細胞（ＲＭ
Ｆ）及び３Ｔ３細胞の一次培養物を、ＰＬＬ被覆９６ウ
ェルマイクロタイタープレート上にプレートし、試験化
合物の存在下で４時間インキュベートし、4.1.5.節に記
載したようにして比色細胞接着分析用に処理した。該デ
ータは、サンプル当たり６反復試験区の平均から得られ
た結果を表す（標準偏差は±５％を越えなかった）。該
実験を２回繰り返して本質的に同じ結果を得た。
【図８】３Ｔ３細胞接着についてのデキストラン硫酸効
果の投与量−応答曲線。３Ｔ３細胞をＰＬＬ被覆９６ウ
ェルマイクロタイタープレート上にプレートし、種々の
濃度のデキストラン硫酸又はデキストランの存在下で２
４時間インキュベートし、4.1.5.節に記載したようにし
て比色細胞接着分析用に処理した。各点は３反復試験区
の平均を表す。
【図９】異なる分子量のデキストラン硫酸についての投
与量−応答曲線：３Ｔ３細胞接着についての効果。３Ｔ
３細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆９６ウェルマイクロタイ
タープレート上にプレートし、種々の濃度のデキストラ
ン硫酸の存在下で２４時間インキュベートし、4.1.5.節
に記載したようにして比色細胞接着分析用に処理した。
各点は３反復試験区の平均を表す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｈ // Ｃ０８Ｂ 37/04 37/04 (72)発明者 フレデリックソン，ロバート シー．エ イ. アメリカ合衆国 44022 オハイオ州 ベ ントレーヴィル，ソロン ロード 35951 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA71 BB21 BB32 CC09 CC19 CC41 EE30A EE43A 4C086 AA01 AA02 EA25 EA26 MA01 MA02 MA04 MA05 MA28 MA55 MA63 MA67 NA14 ZA96 4C090 BA61 BA72 BB54 BB63 BB95 BD41 DA23

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】哺乳類において骨成長抑制が望まれる部位
    で骨成長を抑制するための薬剤の製造方法であって、骨
    成長を抑制するために効果的な量のアニオン性ポリマー
    を、薬学的に許容される担体又は移植片と結合させるこ
    とを含み、該アニオン性ポリマーはデキストラン硫酸、
    アルギネート及びペントサンポリ硫酸から成る群から選
    ばれる、前記製造方法。
  2. 【請求項２】担体がゲル又はポリマー担体である、請求
    項１に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】担体が天然コラーゲン、変性コラーゲン又
    はデキストランである、請求項１に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】哺乳類がヒトである、請求項１に記載の製
    造方法。
  5. 【請求項５】薬剤が手術後の患者における骨成長を抑制
    するためのものである、請求項１から４のいずれかに記
    載の製造方法。
  6. 【請求項６】哺乳類において不要の骨成長を抑制するた
    めの薬剤の製造方法であって、骨成長を抑制するために
    効果的な量のアニオン性ポリマーを変性コラーゲンと結
    合させることを含み、該アニオン性ポリマーはデキスト
    ラン硫酸、アルギネート及びペントサンポリ硫酸から成
    る群から選ばれる、前記製造方法。
  7. 【請求項７】アニオン性ポリマーがデキストラン硫酸及
    びペントサンポリ硫酸から成る群から選ばれ、硫黄含有
    量が約5重量％より大である、請求項１から６のいずれ
    かに記載の製造方法。
  8. 【請求項８】アニオン性ポリマーが約10重量％より大き
    い硫黄含有量を有する、請求項７に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】アニオン性ポリマーがデキストラン硫酸で
    あり、該デキストラン硫酸の平均分子量が約40,000〜50
    0,000ダルトンである、請求項１から８のいずれかに記
    載の製造方法。
  10. 【請求項１０】骨成長を抑制するために効果的な量のア
    ニオン性ポリマーを、薬学的に許容される担体又は移植
    片と共に含み、該アニオン性ポリマーはデキストラン硫
    酸、アルギネート及びペントサンポリ硫酸から成る群か
    ら選ばれる、組成物。
  11. 【請求項１１】担体がゲル又はポリマー担体である、請
    求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】担体が天然コラーゲン、変性コラーゲン
    又はデキストランである、請求項１０に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】骨成長を抑制するために効果的な量のア
    ニオン性ポリマーを変性コラーゲンと共に含み、該アニ
    オン性ポリマーはデキストラン硫酸、アルギネート及び
    ペントサンポリ硫酸から成る群から選ばれる、組成物。
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