TW201940178A

TW201940178A - 皮膚外用組成物

Info

Publication number: TW201940178A
Application number: TW108103423A
Authority: TW
Inventors: 橋本惠以
Original assignee: 日商瑪路弘股份有限公司
Priority date: 2018-01-31
Filing date: 2019-01-30
Publication date: 2019-10-16
Also published as: WO2019151286A1

Abstract

本發明提供一種具有對膠原蛋白及纖網蛋白產生之抑制作用之皮膚外用組成物。
本發明之皮膚外用組成物含有戊聚醣多硫酸酯（pentosan polysulfate）及/或其鹽作為有效成分。該皮膚外用組成物對於預防及/或治療肥厚性瘢痕、瘢痕/蟹足腫、肌性斜頸、結節性癢疹等疾病有用，顯示出優於多硫酸化黏多醣（MPS）之膠原蛋白及纖網蛋白產生抑制作用。

Description

皮膚外用組成物

本發明係關於一種具有膠原蛋白及纖網蛋白產生抑制作用之皮膚外用組成物、尤其是對於預防及/或治療肥厚性瘢痕、瘢痕/蟹足腫、肌性斜頸、結節性癢疹有用之皮膚外用組成物。

膠原蛋白係身體之主要之結構蛋白質，於正常之皮膚中，膠原蛋白分子彙集所形成之I型膠原蛋白纖維於真皮網狀層中可見，佔據全部膠原蛋白之大部分。
又，亦報告有纖網蛋白係與細胞之黏著相關之分子，與源自正常皮膚之纖維芽細胞相比，於蟹足腫組織或源自蟹足腫之纖維芽細胞中，纖網蛋白增加。

肥厚性瘢痕係指於外傷後，欲修復創面而形成之纖維組織過量地產生，隆起至周圍之皮膚以上之疤痕長期殘存之狀態，有時呈較紅地隆起之塊之形態。此前，作為肥厚性瘢痕之預防及/或治療方法，一直進行使用膠帶等之壓迫固定法、或利用類固醇膠帶之方法、或內服抑制瘢痕之增殖之藥劑之方法等，但現狀仍有對於預防及/或治療肥厚性瘢痕有效之組成物之需求性。

作為對於創傷之處理、尤其是對於肥厚性瘢痕化或蟹足腫形成之減少或抑制有用之組成物，例如於下述專利文獻1中揭示有一種包含平均分子量約75,000 Da～約250,000 Da之明膠與平均分子量約10,000 Da～約1,000,000 Da之高分子碳水化物的組成物，但該組成物係藉由注射進行投予。

又，於下述非專利文獻1中，報告有關於蟹足腫與肥厚性瘢痕之近來及今後之方向性，其中，對瘢痕病因中之細胞外基質、及皮膚之表皮層、真皮層所發揮之重要作用進行了研究。進而，於下述非專利文獻2中報告有肥厚性瘢痕之分子機制，探討了各種纖維性及非纖維性分子（生長因子或細胞激素等）之作用。
[先前技術文獻]
[專利文獻]

[專利文獻1]日本特表2014-532713號公報
[非專利文獻]

[非專利文獻1]Huang C, et. al. Keloids and Hypertrophic Scars: Update and Future Directions. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2013 Jul; 1(4): e25
[非專利文獻2]Z. Zhu et. al. The molecular mechanism of hypertrophic scar. J. Cell Commun. Signal. (2013) 7:239-252

[發明所欲解決之課題]

本發明之課題在於提供一種藉由應用至皮膚而抑制膠原蛋白及纖網蛋白產生，對於預防及/或治療各種疾病（例如肥厚性瘢痕、瘢痕/蟹足腫、肌性斜頸、結節性癢疹等）有效之皮膚外用組成物。
[解決課題之技術手段]

為了解決上述課題，本發明人對抑制膠原蛋白及纖網蛋白之產生之物質進行了研究，結果發現，戊聚醣多硫酸酯（pentosan polysulfate）及/或其鹽具有優於多硫酸化黏多醣（MPS）之對來自人類皮膚纖維芽細胞之膠原蛋白及纖網蛋白產生之抑制作用，且含有戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽作為有效成分之皮膚外用組成物對於預防及/或治療肥厚性瘢痕或瘢痕/蟹足腫、結節性癢疹、嬰兒期之肌性斜頸等有用，從而完成了本發明。

即，本發明係一種皮膚外用組成物，其具有對膠原蛋白及纖網蛋白產生之抑制作用，其特徵在於含有戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽作為有效成分。

更佳為，上述皮膚外用組成物含有戊聚醣多硫酸鈉（以下稱為「PPS」）作為有效成分。

又，本發明之特徵在於：藉由對膠原蛋白及纖網蛋白產生之抑制作用而得以改善之疾病為選自由肥厚性瘢痕、瘢痕/蟹足腫、肌性斜頸及結節性癢疹所組成之群中之疾病。
[發明之效果]

本發明之皮膚外用組成物對膠原蛋白及纖網蛋白產生顯示出優異之抑制效果，對於包含肥厚性瘢痕或手術後瘢痕之瘢痕化之減少或抑制有用。
又，由於作為有效成分之戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽為源自植物之化合物，安全性較高，故而可提供副作用較少之皮膚外用組成物。

本發明之組成物中作為有效成分含有之戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽係包含多價陰離子性多糖之混合物之半合成多硫酸化多糖。戊聚醣多硫酸酯係藉由自木本、例如山毛櫸獲得之多糖（例如木聚糖）之化學硫酸化而生成。一般而言，考慮於木聚糖鏈鍵結作為側鏈之O-甲基葡萄糖醛酸而成者之多硫酸化體。此時，戊聚醣多硫酸酯亦可以鹽之形態存在，作為較佳之鹽，可列舉：戊聚醣多硫酸鈉、戊聚醣多硫酸鉀鹽等鹼金屬鹽，戊聚醣多硫酸鈣等鹼土金屬鹽，戊聚醣多硫酸鎂等。尤佳之鹽為戊聚醣多硫酸鈉。
作為PPS，並無特別限定，較佳為使用重量平均分子量為1000～30000者，更佳為使用4000～6500者。

本發明之組成物只要為能夠應用於皮膚之製劑形態，則無特別限定，例如可列舉日本藥典所記載之軟膏劑、硬膏劑、貼附劑、乳膏劑、擦劑或洗劑等外用液劑、噴霧劑、凝膠劑等，可與藥學上容許之添加劑一起作為醫藥組成物使用。

本發明之組成物由於具有對膠原蛋白及纖網蛋白之產生之抑制作用，故而對於預防及/或治療纖維形成性疾病有用，例如對於預防及/或治療瘢痕（肥厚性瘢痕等）、蟹足腫、結節性癢疹、及/或嬰兒期之肌性斜頸有用。因此，本發明亦關於一種預防及/或治療該等疾病之方法。

本發明之組成物中之有效成分即戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽之含有率較佳為0.0001～30重量%，更佳為0.001～10重量%，尤佳為0.01～1重量%。
又，本發明之組成物對皮膚之應用量、應用頻率只要根據對象疾病及其症狀之程度、組成物中之戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽之濃度、年齡/體重等適當調節即可，例如以戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽計，以每10 cm² 為0.015 μg～5 mg、較佳為0.15 μg～2 mg，每天應用1次或數次即可。

於本發明之皮膚外用組成物為軟膏劑之製劑形態之情形時，作為摻合於該軟膏劑中之添加劑，可列舉基劑、保濕劑、增黏劑、乳化劑等。基劑可使用高級烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類等。作為高級烴，例如可列舉角鯊烷、合成石蠟、液態石蠟、白色凡士林、微晶蠟等，作為蠟類，可列舉蜂蠟、白蜂蠟、羊毛脂、地蠟等，作為脂肪酸，可列舉硬脂酸、油酸等，作為高級醇，可列舉羊毛脂醇、鯨蠟硬脂醇等，作為酯類，可列舉肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯等。

作為保濕劑，可列舉甘油、1,3-丁二醇等，作為增黏劑，可列舉羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素等，作為乳化劑，可列舉陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

作為摻合於硬膏劑或貼附劑中之添加劑，可列舉增黏劑、保濕劑、填充劑、交聯劑、溶解劑、乳化劑等。具體而言，作為增黏劑，可列舉海藻酸鈉、明膠、甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉等，作為保濕劑，可列舉甘油等，作為填充劑，可列舉高嶺土、二氧化鈦、鋅白等，作為交聯劑，可列舉乙醛、二甲基酮、硫酸鋁等，作為溶解劑，可列舉乙醇、異丙醇等醇類等，作為乳化劑，可分別例示陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

又，作為摻合於乳膏劑中之添加劑，可列舉油溶性物質、水溶性物質、乳化劑等。油溶性物質可使用高級烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類等。作為高級烴，例如可列舉角鯊烷、合成石蠟、液態石蠟、白色凡士林、微晶蠟等，作為蠟類，可列舉蜂蠟、白蜂蠟、羊毛脂、地蠟等，作為脂肪酸，可列舉硬脂酸、油酸等，作為高級醇，可列舉羊毛脂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇等，作為酯類，可列舉肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯等。

作為水溶性物質，可使用水（純化水）、增黏劑、保濕劑等。作為增黏劑，可列舉羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素等，作為保濕劑，可列舉甘油、丙二醇、1,3-丁二醇等。

作為乳化劑，可列舉陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

進而，作為摻合於外用液劑或噴霧劑中之添加劑，可列舉油溶性物質、水溶性物質、乳化劑等。油溶性物質可使用烴類、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類等。作為烴類，例如可列舉角鯊烷、α-烯烴低聚物、合成石蠟、液態石蠟、白色凡士林、微晶蠟等，作為蠟類，可列舉蜂蠟、白蜂蠟、羊毛脂、地蠟等，作為脂肪酸，可列舉硬脂酸、油酸等，作為高級醇，可列舉羊毛脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等，作為酯類，可列舉肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等。

作為水溶性物質，可使用水（純化水）、增黏劑、保濕劑等。作為增黏劑，可列舉羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素等，作為保濕劑，可列舉甘油、1,3-丁二醇等。

作為摻合於凝膠劑中之添加劑，可列舉基劑等，基劑可使用異丙醇、丙二醇等。

本發明中，作為上述各製劑中可使用之陽離子性界面活性劑之具體例，例如可列舉：氯化鯨蠟基三甲基銨、氯化月桂基二甲基苄基銨、氯化四丁基銨、氯化二(十八烷基)二甲基銨等。
作為陰離子性界面活性劑，例如可列舉：烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、椰油醇乙氧基硫酸鈉、α-烯烴磺酸鈉、乳化鯨蠟硬脂醇等。
作為非離子性界面活性劑，可例示：聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷酚醚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚烴氧酯（polyoxyl stearate）；甘油單硬脂酸酯、自乳化型甘油單硬脂酸酯、甘油單異硬脂酸酯、甘油棕櫚酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油油酸酯、甘油三異辛酸酯等甘油脂肪酸酯；二甘油月桂酸酯、二甘油硬脂酸酯、二甘油油酸酯等二甘油脂肪酸酯；山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐椰子油脂肪酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐三油酸酯等山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯等。
作為兩性界面活性劑，例如可列舉：N-烷基-N,N-二甲基銨甜菜鹼、咪唑啉型兩性界面活性劑等。
上述界面活性劑均可單獨使用或組合使用。

於上述軟膏劑、硬膏劑、貼附劑、乳膏劑、外用液劑、噴霧劑、凝膠劑等劑型中，視需要使用pH調節劑、保存劑、聚乙烯二醇（macrogol）類等。

作為pH調節劑，例如可列舉：二異丙醇胺、三異丙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、磷酸、酒石酸、dl-蘋果酸、冰醋酸等，作為保存劑，可列舉：瑞香草酚（thymol）、二丁基羥基甲苯、乙二胺四乙酸鈉水合物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
以下，揭示本發明之實施例而具體地說明本發明，但本發明並不限制於下述實施例。
[實施例]

於以下實驗中，作為PPS，使用Molclone Labs公司製造之戊聚醣多硫酸鈉（重量平均分子量4000～6500，硫含量13.0～20.0%w/w，葡萄糖醛酸含量2.5～4.0%w/w）。
又，作為MPS，使用類肝素（heparinoids）（有機硫酸基：25.8～37.3%w/w，葡萄糖醛酸含量19.0～24.0%w/w）。
[PPS對來自人類皮膚纖維芽細胞之I型膠原蛋白及纖網蛋白產生之抑制作用]
將正常人類皮膚真皮纖維芽細胞（Lifeline Cell Technology）（1×10⁴ 細胞）接種於培養基（Growth Medium （FibroLife（註冊商標）BM+FibroLife（註冊商標）S2 LifeFactors），於37℃、5%CO₂ 、95%air之條件下培養24小時後，更換為含有PPS或MPS之培養基（Growth Medium without FBS），於37℃、5%CO₂ 、95%air之條件下進而培養48小時。於培養結束後，藉由ELISA套組（Human Collagen Type I ELISA kit（ACEL）、Fibronectin Human ELISA kit（abcam））測定培養上清液中之I型膠原蛋白及纖網蛋白濃度。
將關於I型膠原蛋白之結果示於圖1，將關於纖網蛋白之結果示於圖2。圖中，＊＊P＜0.01表示相對於PPS或MPS非存在下之結果之有意義差。

根據圖1及圖2所示之實驗結果，確認到MPS僅對I型膠原蛋白產生顯示出抑制作用，與此相對，PPS對於I型膠原蛋白及纖網蛋白產生均具有抑制作用。

無

圖1係將關於含有PPS之培養基與含有MPS之培養基之對I型膠原蛋白產生之抑制作用進行比較之圖。

圖2係將關於含有PPS之培養基與含有MPS之培養基之對纖網蛋白產生之抑制作用進行比較之圖。

Claims

一種皮膚外用組成物，其具有對膠原蛋白及纖網蛋白產生之抑制作用，其特徵在於含有戊聚醣多硫酸酯（pentosan polysulfate）及/或其鹽作為有效成分。
如請求項1所述之組成物，其中，上述有效成分為戊聚醣多硫酸鈉。
如請求項1或2所述之組成物，其用以預防及/或治療選自由肥厚性瘢痕、瘢痕/蟹足腫、肌性斜頸、及結節性癢疹所組成之群中之疾病。