TW201940177A - 皮膚外用組成物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種具有皮膚血流量增加作用之皮膚外用組成物。本發明之皮膚外用組成物含有戊聚醣多硫酸酯（pentosan polysulfate）及/或其鹽作為有效成分。該皮膚外用組成物有效用以預防及/或治療選自由基於血液循環障礙之疼痛/炎症性疾病、凍瘡、進行性指掌角皮症、及外傷後之腫脹/血腫/腱鞘炎/肌肉痛/關節炎所組成之群中之疾病。

Description

皮膚外用組成物

本發明係關於一種具有皮膚血流量增加作用之皮膚外用組成物。

作為因皮膚血流量之降低所引起之疾病，已知有基於血液循環障礙之炎症性疾病、凍瘡、及外傷後之膨脹等。作為該等疾病之改善對策，提出有包含血液循環促進成分之補充品、食品之攝取、或藉由沐浴之血液循環改善等。

然而，具有血液循環促進作用之成分之經口攝取伴有全身性副作用之擔憂，沐浴需要設備與時間。因此，就可局部地應用而安全性較高且可簡單地使用之觀點而言，存在對皮膚外用組成物之需求。

作為具有皮膚血流量增加作用之外用組成物，例如提出有對橙皮苷（hesperidin）進行甲基化處理所獲得之混合成分（專利文獻1）或發泡性皮膚外用劑（專利文獻2），但目前仍期望具有優異之皮膚血流量增加作用之皮膚外用組成物之開發。
[先前技術文獻]
[專利文獻]

[專利文獻1]日本特開2016-98177號公報
[專利文獻2]日本特開2013-241388號公報

[發明所欲解決之課題]

因此，本發明之課題在於提供一種可藉由應用至皮膚而使皮膚血流量增加之組成物。
[解決課題之技術手段]

為了解決上述課題，本發明人對可增加皮膚血流量之物質進行了研究，結果發現戊聚醣多硫酸酯（pentosan polysulfate）及/或其鹽具有優異之皮膚血流量增加作用，從而完成了本發明。

即，本發明係一種皮膚外用組成物，其具有皮膚血流量增加作用，其特徵在於含有戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽作為有效成分。

更佳為，上述皮膚外用組成物含有戊聚醣多硫酸鈉（以下稱為「PPS」）作為有效成分。

本發明之皮膚外用組成物對於預防及/或治療選自由基於血液循環障礙之疼痛/炎症性疾病、凍瘡、進行性指掌角皮症、及外傷後之腫脹/血腫/腱鞘炎/肌肉痛/關節炎所組成之群中之疾病有用。
[發明之效果]

本發明之皮膚外用組成物由於具有優異之皮膚血流量增加作用，故而對於預防及/或治療因皮膚血流量之降低所引起之各種疾病有用。
又，由於作為有效成分之戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽為源自植物之化合物，安全性較高，故而可提供副作用較少之皮膚外用組成物。

本發明之組成物中作為有效成分含有之戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽係包含多價陰離子性多糖之混合物之半合成多硫酸化多糖。戊聚醣多硫酸酯係藉由自木本、例如山毛櫸獲得之多糖（例如木聚糖）之化學硫酸化而生成。一般而言，考慮於木聚糖鏈鍵結作為側鏈之O-甲基葡萄糖醛酸而成者之多硫酸化體。此時，戊聚醣多硫酸酯亦可以鹽之形態存在，作為較佳之鹽，可列舉：戊聚醣多硫酸鈉、戊聚醣多硫酸鉀鹽等鹼金屬鹽，戊聚醣多硫酸鈣等鹼土金屬鹽，戊聚醣多硫酸鎂等。尤佳之鹽為戊聚醣多硫酸鈉。
作為PPS，並無特別限定，較佳為使用重量平均分子量為1000～30000者，更佳為使用4000～6500者。

本發明之組成物只要為能夠應用於皮膚之製劑形態，則無特別限定，例如可列舉日本藥典所記載之軟膏劑、硬膏劑、貼附劑、乳膏劑、擦劑或洗劑等外用液劑、噴霧劑、凝膠劑等，可與藥學上容許之添加劑一起作為醫藥組成物使用。

本發明之組成物由於具有使皮膚血流量增加之作用，故而對於預防/治療選自由基於血液循環障礙之疼痛/炎症性疾病（例如注射後之硬結以及疼痛）、凍瘡、進行性指掌角皮症、及外傷（例如跌打、扭傷、挫傷）後之腫脹/血腫/腱鞘炎/肌肉痛/關節炎尤其有用。因此，本發明亦關於一種預防及/或治療該等疾病之方法。

本發明之組成物中之有效成分即戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽之含有率較佳為0.0001～30重量%，更佳為0.001～10重量%，尤佳為0.1～1重量%。

又，本發明之組成物對皮膚之應用量、應用頻率只要根據對象疾病及其症狀之程度、組成物中之戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽之濃度、年齡/體重等適當調節即可，例如以戊聚醣多硫酸酯及/或其鹽計，以每10 cm² 為0.015 μg～5 mg、較佳為0.15 μg～2 mg，每天應用1次或數次即可。

於本發明之皮膚外用組成物為軟膏劑之製劑形態之情形時，作為摻合於該軟膏劑中之添加劑，可列舉基劑、保濕劑、增黏劑、乳化劑等。基劑可使用高級烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類等。作為高級烴，例如可列舉角鯊烷、合成石蠟、液態石蠟、白色凡士林、微晶蠟等，作為蠟類，可列舉蜂蠟、白蜂蠟、羊毛脂、地蠟等，作為脂肪酸，可列舉硬脂酸、油酸等，作為高級醇，可列舉羊毛脂醇、鯨蠟硬脂醇等，作為酯類，可列舉肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯等。

作為保濕劑，可列舉甘油、1,3-丁二醇等，作為增黏劑，可列舉羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素等，作為乳化劑，可列舉陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

作為摻合於硬膏劑或貼附劑中之添加劑，可列舉增黏劑、保濕劑、填充劑、交聯劑、溶解劑、乳化劑等。具體而言，作為增黏劑，可列舉海藻酸鈉、明膠、甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉等，作為保濕劑，可列舉甘油等，作為填充劑，可列舉高嶺土、二氧化鈦、鋅白等，作為交聯劑，可列舉乙醛、二甲基酮、硫酸鋁等，作為溶解劑，可列舉乙醇、異丙醇等醇類等，作為乳化劑，可分別例示陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

又，作為摻合於乳膏劑中之添加劑，可列舉油溶性物質、水溶性物質、乳化劑等。油溶性物質可使用高級烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類等。作為高級烴，例如可列舉角鯊烷、合成石蠟、液態石蠟、白色凡士林、微晶蠟等，作為蠟類，可列舉蜂蠟、白蜂蠟、羊毛脂、地蠟等，作為脂肪酸，可列舉硬脂酸、油酸等，作為高級醇，可列舉羊毛脂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇等，作為酯類，可列舉肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯等。

作為水溶性物質，可使用水（純化水）、增黏劑、保濕劑等。作為增黏劑，可列舉羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素等，作為保濕劑，可列舉甘油、丙二醇、1,3-丁二醇等。

作為乳化劑，可列舉陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

進而，作為摻合於外用液劑或噴霧劑中之添加劑，可列舉油溶性物質、水溶性物質、乳化劑等。油溶性物質可使用烴類、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯類等。作為烴類，例如可列舉角鯊烷、α-烯烴低聚物、合成石蠟、液態石蠟、白色凡士林、微晶蠟等，作為蠟類，可列舉蜂蠟、白蜂蠟、羊毛脂、地蠟等，作為脂肪酸，可列舉硬脂酸、油酸等，作為高級醇，可列舉羊毛脂醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等，作為酯類，可列舉肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸硬脂酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯等。

作為水溶性物質，可使用水（純化水）、增黏劑、保濕劑等。作為增黏劑，可列舉羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素等，作為保濕劑，可列舉甘油、1,3-丁二醇等。

作為乳化劑，可列舉陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子性界面活性劑等。

作為摻合於凝膠劑中之添加劑，可列舉基劑等，基劑可使用異丙醇、丙二醇等。

本發明中，作為上述各製劑中可使用之陽離子性界面活性劑之具體例，例如可列舉：氯化鯨蠟基三甲基銨、氯化月桂基二甲基苄基銨、氯化四丁基銨、氯化二(十八烷基)二甲基銨等。
作為陰離子性界面活性劑，例如可列舉：烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、椰油醇乙氧基硫酸鈉、α-烯烴磺酸鈉、乳化鯨蠟硬脂醇等。
作為非離子性界面活性劑，可例示：聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯辛基十二烷基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯烷酚醚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚烴氧酯（polyoxyl stearate）；甘油單硬脂酸酯、自乳化型甘油單硬脂酸酯、甘油單異硬脂酸酯、甘油棕櫚酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油油酸酯、甘油三異辛酸酯等甘油脂肪酸酯；二甘油月桂酸酯、二甘油硬脂酸酯、二甘油油酸酯等二甘油脂肪酸酯；山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐椰子油脂肪酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐三油酸酯等山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯等。
作為兩性界面活性劑，例如可列舉：N-烷基-N,N-二甲基銨甜菜鹼、咪唑啉型兩性界面活性劑等。
上述界面活性劑均可單獨使用或組合使用。

於上述軟膏劑、硬膏劑、貼附劑、乳膏劑、外用液劑、噴霧劑、凝膠劑等劑型中，視需要使用pH調節劑、保存劑、聚乙烯二醇（macrogol）類等。

作為pH調節劑，例如可列舉：二異丙醇胺、三異丙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、磷酸、酒石酸、dl-蘋果酸、冰醋酸等，作為保存劑，可列舉：瑞香草酚（thymol）、二丁基羥基甲苯、乙二胺四乙酸鈉水合物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
以下，揭示本發明之實施例而具體地說明本發明，但本發明並不限制於下述實施例。
[實施例]

於以下實驗中，作為PPS，使用Molclone Labs公司製造之戊聚醣多硫酸鈉（重量平均分子量4000～6500，硫含量13.0～20.0%w/w，葡萄糖醛酸含量2.5～4.0%w/w）。

[實施例1]PPS對天竺鼠腹部皮膚血流量之作用
作為試驗動物，每組使用8隻天竺鼠（Slc：Hartley，雄性，5週齡）。作為試驗製劑，使用水層中含有PPS之乳劑性洗劑（含有0.3%（w/v）PPS之洗劑），作為比較製劑，使用除不含PPS以外具有與試驗製劑相同之組成之乳劑性洗劑（安慰劑洗劑）。
於天竺鼠之經除毛之腹部之4 cm×5 cm之範圍內均勻地塗佈250 μL之安慰劑洗劑或含有0.3%PPS之洗劑，輕輕地摩擦30秒。皮膚血流量係使用雷射都卜勒血流圖像化裝置（PeriScan PIM III，PERIMED公司，以下稱為血流測定裝置）進行測定。即，使動物處於仰臥位，將自血流測定裝置發出之雷射照射至藥物投予部位，藉此測定皮膚血流量。資料採用測定範圍之平均血流量，以將藥物投予前值設為100%時之變化率表示。測定係於藥物投予前及投予5小時後之前的每小時實施。又，算出血流變化率之曲線下面積（AUC_{0-5 h} ）。
將結果示於圖1及圖2。圖中，＊P＜0.05表示相對於安慰劑洗劑組之有意義差。

如圖1所示，含有0.3%PPS之洗劑組於塗佈1小時後，皮膚血流量增加，塗佈1小時後及3小時後之血流變化率與安慰劑洗劑組相比顯著較高。又，如圖2所示，關於血流變化率之曲線下面積（AUC_{0-5 h} ），含有0.3%PPS之洗劑組與安慰劑洗劑組相比亦顯著較高。根據該等結果，確認到PPS具有皮膚血流量增加作用。

無

圖1係表示由含有PPS之洗劑及安慰劑洗劑（placebo lotion）所產生之皮膚血流量之變化率之曲線圖。

圖2係表示由含有PPS之洗劑及安慰劑洗劑所產生之血流變化率之曲線下面積（AUC）之圖。

Claims (3)

1. 一種皮膚外用組成物，其具有皮膚血流量增加作用，其特徵在於含有戊聚醣多硫酸酯（pentosan polysulfate）及/或其鹽作為有效成分。
2. 如請求項1所述之組成物，其中，上述有效成分為戊聚醣多硫酸鈉。
3. 如請求項1或2所述之組成物，其用以預防及/或治療選自由基於血液循環障礙之疼痛/炎症性疾病、凍瘡、進行性指掌角皮症、及外傷後之腫脹/血腫/腱鞘炎/肌肉痛/關節炎所組成之群中之疾病。