WO2018230733A1 - 皮膚外用剤 - Google Patents

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oil
sweating
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裕美 青山
孝彰 土肥
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マルホ株式会社
学校法人川崎学園
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation for skin.
  • Sweat is a fluid that passes through the sweat glands and is secreted from the sweat pores, and is involved in regulating body temperature and moisturizing the skin.
  • Sweat pores are distributed in the skin dermis and skin grooves, but sweating for temperature control (thermal sweating) is mainly from the sweat holes of the dermis in order to adjust the body temperature due to heat load due to exercise or bathing. Secreted.
  • sweating for the purpose of moisturizing the skin is secreted in a minute amount from the sweat pores of the skin groove when no body temperature rise occurs, such as at rest at room temperature, and is called insensitive sweating.
  • Insensitive sweating is a very small amount of sweating, so there is no discomfort caused by thermal sweating such as stickiness, it does not feel sweating, but contributes to moisture supply to the stratum corneum, moisturizing the skin Is important to.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Treatment by promoting sweating has been reported.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 sealing therapy is performed on the application site of the external preparation, and sweating is promoted by a thermal load. Sweating promoted by thermal load is thermal sweating for the purpose of regulating body temperature, and a large amount of sweat is secreted and may cause discomfort compared to insensitive sweating for the purpose of moisturizing the skin.
  • An object of the present invention is to provide a skin external preparation for promoting only insensitive perspiration, which is perspiration from the skin groove for the purpose of moisturizing the skin.
  • Examples of the present invention include the following.
  • a skin external preparation for promoting insensitive sweating (hereinafter referred to as “the skin external preparation of the present invention”) containing polysulfated chondroitin sulfate as an active ingredient.
  • the external preparation for skin according to the above (1) or (2), wherein the dosage form is a cream, ointment, plaster, patch, lotion, gel or foam.
  • the external preparation for skin according to (3) above, wherein the cream is an oil-in-water cream.
  • the external preparation for skin according to (5) wherein the prevention of inflammatory skin disease is prevention of recurrence.
  • dermatitis is atopic dermatitis, sebum-deficient dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, vidar lichen and / or vulgaris .
  • FIG. 1 shows a change in the area of sweating droplets by application of an external preparation in the skin groove or skin.
  • the vertical axis represents the sweatdrop area ( ⁇ m 2 ), and the horizontal axis represents the applied external preparation and the amount applied.
  • FIG. 2 shows changes in the stratum corneum moisture content due to application of an external preparation.
  • the vertical axis represents the stratum corneum moisture content ( ⁇ S), and the horizontal axis represents the applied external preparation and the applied amount.
  • FIG. 3 shows a change in the number of sweating drops due to application of an external preparation in the skin groove or skin.
  • the vertical axis represents the number of sweat droplets (pieces / cm 2 ), and the horizontal axis represents the applied external preparation and the amount applied.
  • the external preparation for skin contains polysulfated chondroitin sulfate as an active ingredient.
  • Polysulfated chondroitin sulfate is a polymer containing about 2 to 4, preferably about 2 to 3 sulfate ester residues per disaccharide unit consisting of N-acetyl-D-galactosamine and D-glucuronic acid. .
  • Polysulfated chondroitin sulfate can be easily prepared by a known method of reacting chondroitin components such as chondroitin and chondroitin sulfate (A, C, D, E) with a sulfating agent such as chlorosulfuric acid, concentrated sulfuric acid, sulfur trioxide-pyridine complex, etc. Can be manufactured.
  • chondroitin components such as chondroitin and chondroitin sulfate (A, C, D, E)
  • a sulfating agent such as chlorosulfuric acid, concentrated sulfuric acid, sulfur trioxide-pyridine complex, etc.
  • chondroitin sulfate examples include heparin-like substances listed in the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards. The following values are shown as physicochemical properties. a) Sulfate group content: 25.8 to 37.3% b) Intrinsic viscosity: 0.09 to 0.18
  • Polysulfated chondroitin sulfate may be used in the form of a free acid derived from a sulfate residue, but usually a base salt is used.
  • Examples of the base salt include alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium.
  • the external preparation for skin contains the above-described polysulfated chondroitin sulfate as an active ingredient, and promotes insensitive sweating to increase the amount of moisture in the skin horny layer and keep the skin in a normal state, thereby causing inflammation. It is effective in preventing skin diseases.
  • the inflammatory skin disease is not particularly limited as long as it is a skin disease accompanied by inflammation caused by a decrease in skin barrier function, and examples thereof include chronic rash, dermatitis, amyloid lichen and psoriasis.
  • chronic urticaria examples include nodular rash, polymorphic chronic rash, and chronic simple rash.
  • dermatitis examples include atopic dermatitis, sebum-deficient dermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, Bidart lichen, and common eczema. Among them, atopic dermatitis and sebum-deficient dermatitis are particularly preferable.
  • the concentration of polysulfated chondroitin sulfate in the external preparation for skin of the present invention is preferably about 0.1 to 2.0% by weight, more preferably about 0.2 to 1.5% by weight, and 0.3 to 0.9%. Weight percent is most preferred. Since polysulfated chondroitin sulfate is highly safe, side effects hardly occur at the above concentrations.
  • the topical skin preparation of the present invention is administered once to several times a day to promote insensitive sweating and keep the skin in a normal state, and exerts a preventive effect against inflammatory skin diseases.
  • it is effective in preventing recurrence after treatment of inflammatory skin diseases by administration of anti-inflammatory agents and the like.
  • atopic dermatitis the skin of the patient in remission is not significantly different from that of normal skin, but the skin pattern on the skin surface is disturbed and insensitive sweating, which is sweating from the skin groove, is reduced.
  • the stratum corneum is chronically dried, and the symptoms worsen (relapse) and remission by the therapeutic agent is repeated.
  • application of the skin external preparation of the present invention promotes insensitive sweating. Can prevent recurrence.
  • the dosage of the external preparation for skin of the present invention is appropriately selected according to the age, weight and symptoms, but is usually 0.2 to 40 mg per 100 cm 2 per 100 cm 2 as polysulfated chondroitin sulfate as an amount exhibiting medicinal effects.
  • the amount corresponding to can be administered transdermally.
  • the external preparation for skin of the present invention can be prepared by appropriately mixing the components by a method obvious to those skilled in the art.
  • the dosage form of the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include oil-in-water or water-in-oil creams, ointments, plasters, patches, lotions, gels, foams and the like. . Of these, oil-in-water creams are preferred.
  • Additives blended in the oil-in-water type or water-in-oil cream according to the present invention include oil-soluble substances, water-soluble substances, humectants, emulsifiers and the like.
  • oil-soluble substance higher hydrocarbons, fats and oils, waxes, fatty acids, higher alcohols, esters and the like can be used.
  • higher hydrocarbons include squalane, synthetic paraffin, liquid paraffin, plasma liquid paraffin, petrolatum, white petrolatum, yellow petrolatum, microcrystalline wax, and the like.
  • fats and oils include olive oil, jojoba oil, sesame oil, Soybean oil, cacao oil, camellia oil, peanut oil, beef oil, pork oil, chicken oil, triacetin, hardened castor oil, etc.
  • waxes include, for example, beeswax, white beeswax, lanolin, ceresin, etc.
  • fatty acid include stearic acid and oleic acid.
  • the higher alcohol include lanolin alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, cholesterol, and the like.
  • Mm Chin isopropyl myristate stearyl include medium chain fatty acid triglyceride or the like.
  • water-soluble substance water, a solvent, a thickener, a pH adjuster, a preservative and the like can be used.
  • the solvent include lower alcohols such as ethanol, propanol, and isopropanol.
  • the thickener include carboxyvinyl polymer and carboxymethyl cellulose.
  • the pH adjuster include diisopropanolamine, Triisopropanolamine, triethanolamine, L-arginine, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium lactate, sodium citrate, phosphoric acid, tartaric acid, dl-malic acid, lactic acid, citric acid, glacial acetic acid, etc.
  • agent examples include thymol, dibutylhydroxytoluene, sodium edetate hydrate, phenoxyethanol, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
  • humectant examples include petrolatum, white petrolatum, yellow petrolatum, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, and the emulsifiers include cationic surfactants, anionic surfactants, both Examples thereof include ionic surfactants and nonionic surfactants.
  • an oil-in-water cream agent containing higher hydrocarbons, higher alcohols, emulsifiers and water is preferable, higher hydrocarbons, higher alcohols, fatty acids, solvents, pH regulators, preservatives, humectants, More preferred is an oil-in-water cream containing an emulsifier and water, white petrolatum, lanolin alcohol, cetostearyl alcohol, myristyl alcohol, stearic acid, isopropanol, potassium hydroxide, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, glycerin, ceto An oil-in-water cream containing a stearyl alcohol / sodium cetostearyl sulfate mixture and water is particularly preferred.
  • water-in-oil creams water-in-oil creams containing higher hydrocarbons, waxes, preservatives, moisturizers, emulsifiers and water are preferred, squalane, plasma liquid paraffin, white petrolatum, ceresin, white beeswax.
  • a water-in-oil cream containing dibutylhydroxytoluene, sodium edetate hydrate, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, glycerin, glycerin fatty acid ester and water is particularly preferred.
  • Examples of the additive blended in the ointment according to the present invention include a base, a humectant, a thickener and the like.
  • As the base higher hydrocarbons, fats and oils, waxes, fatty acids, higher alcohols, esters and the like can be used.
  • Examples of higher hydrocarbons include squalane, synthetic paraffin, liquid paraffin, plasma liquid paraffin, petrolatum, white petrolatum, yellow petrolatum, microcrystalline wax, and the like.
  • fats and oils include olive oil, jojoba oil, sesame oil, Soybean oil, cacao oil, camellia oil, peanut oil, beef oil, pork oil, chicken oil, triacetin, hardened castor oil, etc.
  • waxes include, for example, beeswax, white beeswax, lanolin, ceresin, etc.
  • fatty acid include stearic acid and oleic acid.
  • Examples of the higher alcohol include lanolin alcohol and cetostearyl alcohol.
  • esters include isopropyl myristate, stearyl myristate, Medium chain triglycerides And the like.
  • humectant examples include glycerin and 1,3-butylene glycol
  • thickener examples include carboxyvinyl polymer and carboxymethyl cellulose.
  • Examples of the additive added to the plaster or the patch include a thickener, a humectant, a filler, a crosslinking agent, a solubilizer, and an emulsifier.
  • examples of the thickener include sodium alginate, gelatin, methylcellulose, carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, and the like
  • examples of the humectant include glycerin and the like.
  • examples include kaolin, titanium dioxide, zinc white, and the like.
  • Examples of the cross-linking agent include acetaldehyde, dimethyl ketone, and aluminum sulfate.
  • Examples of the solubilizer include alcohols such as ethanol and isopropanol.
  • examples of the emulsifier include anionic surfactants and nonionic surfactants.
  • Additives blended in the lotion according to the present invention include oil-soluble substances, water-soluble substances, humectants, emulsifiers and the like.
  • oil-soluble substance higher hydrocarbons, fats and oils, waxes, fatty acids, higher alcohols, esters and the like can be used.
  • higher hydrocarbons include squalane, synthetic paraffin, liquid paraffin, plasma liquid paraffin, petrolatum, white petrolatum, yellow petrolatum, microcrystalline wax, and the like.
  • fats and oils include olive oil, jojoba oil, sesame oil, Examples include soybean oil, cacao oil, camellia oil, peanut oil, cow oil, pork oil, chicken oil, triacetin, and hardened castor oil.
  • waxes examples include beeswax, honey beeswax, lanolin, reduced lanolin, and ceresin.
  • fatty acid examples include stearic acid and oleic acid
  • examples of the higher alcohol examples include lanolin alcohol, cetyl alcohol, and cetostearyl alcohol.
  • examples of the esters include isopropyl myristate, Stearyl myristate, etc. And the like.
  • water-soluble substance water, thickener, pH adjuster, preservative and the like can be used.
  • the thickener include carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose and the like
  • examples of the pH adjuster include diisopropanolamine, triisopropanolamine, triethanolamine, L-arginine, potassium hydroxide, sodium hydroxide.
  • preservatives include thymol, dibutylhydroxytoluene, sodium edetate hydrate, Examples include phenoxyethanol, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
  • humectant examples include petrolatum, white petrolatum, yellow petrolatum, glycerin, 1,3-butylene glycol and the like, and emulsifiers include a cationic surfactant, an anionic surfactant, and an amphoteric interface. An activator, a nonionic surfactant, etc. are mentioned.
  • a lotion agent containing higher hydrocarbons, waxes, higher alcohols, thickeners, pH adjusters, preservatives, moisturizers, emulsifiers and water is preferable, squalane, white petrolatum, reduced lanolin, cetyl alcohol.
  • Lotion agents containing carboxyvinyl polymer, diisopropanolamine, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, glycerin, polyoxyethylene cetyl ether, glycerin fatty acid ester and water are particularly preferred.
  • a base As an additive compounded in the gel, a base, a thickener, a pH adjuster, a preservative and the like can be used.
  • the base include water, isopropanol, propylene glycol, and the like.
  • the thickener include carboxyvinyl polymer and carboxymethylcellulose.
  • the pH adjuster include diisopropanolamine, trimethylamine, and the like.
  • preservatives such as isopropanolamine, triethanolamine, L-arginine, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium lactate, sodium citrate, phosphoric acid, tartaric acid, dl-malic acid, lactic acid, citric acid, and glacial acetic acid.
  • Examples thereof include thymol, dibutylhydroxytoluene, sodium edetate hydrate, phenoxyethanol, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
  • a base As an additive compounded in the foam agent, a base, a foaming agent, a pH adjusting agent, a preservative and the like can be used.
  • the base include water, glycerin, 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol, D-sorbitol, polyethylene glycol, triacetin, 2-ethylhexanediol, isostearyl alcohol, oleyl oleate, isopropyl myristate Octyldodecanol, octyldodecyl myristate, hexyldecanol, isostearic acid, glycerin triisooctanoate, castor oil, olive oil, medium chain fatty acid triglyceride, oleyl alcohol, oleic acid, cetyl 2-ethylhexanoate, isostearyl palmitate, 2- Examples include cetyl e
  • anionic surfactant examples include sodium alkylbenzene sulfonate, sodium dodecyl sulfate, sodium coco alcohol ethoxy sulfate, sodium ⁇ -olefin sulfonate, emulsified cetostearyl alcohol (a mixture of cetostearyl alcohol and sodium cetostearyl sulfate). Can be mentioned.
  • Nonionic surfactants include, for example, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenol ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyl stearate, glycerin fatty acid ester, diglycerin fatty acid ester and the like. It can be illustrated.
  • amphoteric surfactant examples include N-alkyl-N, N-dimethylammonium betaine and imidazoline type amphoteric surfactant.
  • the above surfactants can be used alone or in combination.
  • test formulation was an oil-in-water cream containing polysulfated chondroitin sulfate (Hildoid (registered trademark) cream 0.3%; hereinafter simply referred to as Hirudoid cream), white petrolatum (humectant), steroid external preparation (antebate (registered) (Trademark) ointment 0.05%, active ingredient: betamethasone butyrate propionate), and the single application amount of hirudoid cream is 2 mg / cm 2 or 3 times the amount 6 mg /
  • the application amount of cm 2 , white petrolatum and steroid external preparation was set to 2 mg / cm 2 which is a standard of the external preparation application amount.
  • the above prescribed application amount was applied twice a day (after morning and night bathing) for 7 days.
  • the test method described in Clin Auto Res (2002) 12: 20-23 impression mold technique (hereinafter, IMT))
  • IMT impression mold technique
  • a small amount of perspiration from the skin was observed, and the water content of the stratum corneum was measured using a skin surface stratum corneum moisture measuring device (SKICON-200EX) as an index.
  • SKICON-200EX skin surface stratum corneum moisture measuring device
  • Hirudoid cream contains 3.0 mg of polysulfated chondroitin sulfate (heparin-like substance) as an active ingredient in 1 g of the preparation.
  • Other additives include glycerin, stearic acid, potassium hydroxide, white petrolatum, lanolin alcohol, cetostearyl alcohol, cetostearyl alcohol / sodium cetostearyl sulfate, myristyl alcohol, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, isopropanol and It is water.
  • a steroid external preparation (Antebate (registered trademark) ointment 0.05%) contains 0.5 mg of betamethasone butyrate propionate as an active ingredient in 1 g of the preparation.
  • Other additives are squalane, gelled hydrocarbons, paraffin and white petrolatum.
  • Test Example 1 Sweating Drop Area The area of sweat drops from a skin groove or hill per cm 2 before application of the test preparation (no application) and 7 days after application was measured. The results are shown in Table 1. A significant increase in the area of sweatdrops was observed in the skin groove, which was a site of insensitive sweating, with the application of hirudoid cream. On the other hand, in the dermis which is a thermal sweating site, the area of sweating drops by the application of the test preparation was slight. The area of the sweatdrops reflects the amount of sweating, and the amount of sweating from the dermis is very small compared to the amount of sweating from the skin groove where no sweating is felt. Thus, insensitive sweating for the purpose of moisturizing the skin is promoted, but thermal sweating is not substantially promoted if there is no thermal load.
  • Test Example 3 Number of sweat drops The number of sweat drops from a skin groove or hill per cm 2 before application of the test preparation (no application) and 7 days after application was measured. The results are shown in Table 3. The number of sweat drops also increases in proportion to the increase in the amount of sweat shown in Table 1, and a large amount of sweat is not sweated from a specific sweat hole, but sweat is uniformly sweated from many sweat holes. I understand that. Although the local increase in sweating is not effective for moisturizing the entire skin, the promotion of insensitive sweating by the application of hirudoid cream moisturizes the entire skin.

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Abstract

【課題】本発明の目的は、主として、皮膚の保湿を目的とする発汗である不感発汗を促進することを特徴とする皮膚外用剤を提供することにある。 【解決手段】本発明としては、例えば、多硫酸化コンドロイチン硫酸を有効成分として含有し、皮膚に投与することで不感発汗を促進することを特徴とする皮膚外用剤を挙げることができる。

Description

皮膚外用剤
本発明は、皮膚外用剤に関する。
 
汗は、汗腺を通り汗孔から分泌される液体で、体温調節や皮膚の保湿に関与している。
汗孔は、皮膚の皮丘及び皮溝に分布しているが、運動や入浴などによる温熱負荷による体温上昇に対する体温調節のための発汗（温熱性発汗）は、主に皮丘の汗孔から分泌される。
一方、皮膚の保湿を目的とする発汗は、室温での安静時など体温上昇が起きない状態において皮溝の汗孔から微量に分泌されており、不感発汗と呼ばれている。不感発汗は、発汗量が微量であることから、べたつき等、温熱性発汗により生じる不快感はなく、発汗していることを感じないが角層への水分供給に寄与しており、皮膚の保湿に重要である。
不感発汗が不足すると、皮膚角層の水分量が減少し皮膚の乾燥を来し、掻破行動につながる。掻破行動は皮膚バリア機能を低下させ、炎症性皮膚疾患を引き起こす要因の一つであることが知られている。発汗障害を伴う炎症性皮膚疾患であるアミロイド苔癬や痒疹では、発汗促進による治療が報告されている（非特許文献１、２）。
しかし、非特許文献１及び２では、外用剤の塗布部位に密封療法が行われており、温熱負荷により発汗が促進している。温熱負荷により促進される発汗は体温調節を目的とした温熱性発汗であり、皮膚の保湿を目的とした不感発汗に比べ多量の汗が分泌され不快感を伴うことがある。
 
Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１７）１７６，１３０８－１３１５ 臨床皮膚科７１巻５号　２０１７年増刊号　１０９－１１３
本発明の目的は、皮膚の保湿を目的とした皮溝からの発汗である不感発汗のみを促進するための皮膚外用剤を提供することにある。
 
本発明者らは、鋭意検討した結果、多硫酸化コンドロイチン硫酸を含有する皮膚用外用剤により上記の課題が解決できることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
（１）多硫酸化コンドロイチン硫酸を有効成分として含有する、不感発汗促進のための皮膚外用剤（以下、「本発明皮膚外用剤」という）。
（２）温熱負荷をかけることなく発汗が促進される、上記（１）記載の皮膚外用剤。
（３）剤形がクリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、ローション剤、ゲル剤又はフォーム剤である、上記（１）又は（２）記載の皮膚外用剤。
（４）クリーム剤が水中油型クリーム剤である、上記（３）記載の皮膚外用剤。
（５）炎症性皮膚疾患を予防するための、上記（１）～（４）のいずれかに記載の皮膚外用剤。
（６）炎症性皮膚疾患の予防が再発予防である、上記（５）記載の皮膚外用剤。
（７）炎症性皮膚疾患が、慢性痒疹、皮膚炎、アミロイド苔癬及び／又は乾癬である、上記（５）又は（６）に記載の皮膚外用剤。
（８）慢性痒疹が、結節性痒疹、多形慢性痒疹、及び／又は慢性単純性痒疹である、上記（７）記載の皮膚外用剤。
（９）皮膚炎が、アトピー性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ビダール苔癬及び／又は尋常性湿疹である、上記（７）記載の皮膚外用剤。
 
図１は、皮溝又は皮丘における外用剤塗布による発汗滴の面積の変化を表す。縦軸は発汗滴面積（μｍ２）を、横軸は塗布した外用剤及び塗布量を表す。 図２は、外用剤塗布による角層水分量の変化を表す。縦軸は角層水分量（μＳ）、横軸は塗布した外用剤及び塗布量を表す。 図３は、皮溝又は皮丘における外用剤塗布による発汗滴数の変化を表す。縦軸は発汗滴数（個／ｃｍ２）、横軸は塗布した外用剤及び塗布量を表す。
本発明に係る皮膚外用剤は、多硫酸化コンドロイチン硫酸を有効成分とする。
多硫酸化コンドロイチン硫酸とは、Ｎ－アセチル－Ｄ－ガラクトサミンとＤ－グルクロン酸からなる二糖単位あたり、硫酸エステル残基が２～４個程度、好ましくは２～３個程度含まれるポリマーである。
多硫酸化コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）等のコンドロイチン成分とクロロ硫酸、濃硫酸、三酸化硫黄－ピリジン錯体等の硫酸化剤を反応させる公知の方法により容易に製造できる。
好ましい多硫酸化コンドロイチン硫酸としては、日本薬局方外医薬品規格に収載されているヘパリン類似物質が例示される。
物理化学的性質として次の値を示す。
ａ）硫酸基含量：２５．８～３７．３％
ｂ）極限粘度：０．０９～０．１８
多硫酸化コンドロイチン硫酸は、硫酸残基に由来する遊離の酸の形態で用いてもよいが、通常は、塩基塩を用いる。
該塩基塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
本発明に係る皮膚外用剤は、上述した多硫酸化コンドロイチン硫酸を有効成分として含み、不感発汗を促進することで皮膚角層の水分量が増加し皮膚が正常な状態に保たれるため、炎症性皮膚疾患の予防に有効である。
炎症性皮膚疾患としては、皮膚バリア機能の低下により引き起こされる炎症を伴う皮膚疾患であれば特に限定されないが、例えば、慢性痒疹、皮膚炎、アミロイド苔癬及び乾癬を挙げることができる。
慢性痒疹としては、例えば、結節性痒疹、多形慢性痒疹、慢性単純性痒疹を挙げることができる。
皮膚炎としては、例えば、アトピー性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ビダール苔癬、尋常性湿疹を挙げることができる。それらの中で、特にアトピー性皮膚炎及び皮脂欠乏性皮膚炎が好ましい。
本発明皮膚外用剤中の多硫酸化コンドロイチン硫酸の濃度は、０．１～２．０重量％程度が好ましく、０．２～１．５重量％程度がより好ましく、０．３～０．９重量％が最も好ましい。多硫酸化コンドロイチン硫酸は安全性が高いため、上記濃度では副作用は殆ど生じない。
本発明皮膚外用剤は、１日１～数回投与することにより、不感発汗を促進し皮膚が正常な状態に保たれ、炎症性皮膚疾患に対する予防効果を発揮する。特に、抗炎症剤等の投与による炎症性皮膚疾患治療後の再発予防に効果的である。例えば、アトピー性皮膚炎は、寛解状態の患者皮膚は見かけ上は正常皮膚と大きな違いは認められないが、皮膚表面の皮膚紋理が乱れ皮溝からの発汗である不感発汗が低下している。そのため、皮膚角層が慢性的に乾燥状態になっており、症状の悪化（再発）と治療剤による寛解が繰り返されるが、寛解状態において本発明皮膚外用剤を塗布することで不感発汗が促進され、再発を予防できる。
本発明皮膚外用剤の投与量は、年齢、体重及び症状に応じて適宜選択されるが、通常、薬効を発揮する量として、多硫酸化コンドロイチン硫酸として１回につき１００ｃｍ２当たり０．２～４０ｍｇに該当する量を経皮投与すればよい。
本発明皮膚外用剤は、当業者に自明な方法により、構成成分を適宜混合し調製することができる。
本発明皮膚外用剤の剤形は、特に限定されないが、水中油型又は油中水型のクリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、ローション剤、ゲル剤、フォーム剤等を挙げることができる。それらの中で、水中油型クリーム剤が好ましい。
本発明に係る水中油型又は油中水型クリーム剤に配合される添加剤としては、油溶性物質、水溶性物質、保湿剤、乳化剤等が挙げられる。油溶性物質に高級炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類等を用いることができる。高級炭化水素としては、例えば、スクワラン、合成パラフィン、流動パラフィン、形質流動パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられ、油脂類としては、例えば、オリーブ油、ホホバ油、ゴマ油、ダイズ油、カカオ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、鶏油、トリアセチン、硬化ヒマシ油等が挙げられ、ロウ類としては、例えば、ミツロウ、サラシミツロウ、ラノリン、セレシン等が挙げられ、脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸等が挙げられ、高級アルコールとしては、例えば、ラノリンアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール等が挙げられ、エステル類としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ステアリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
水溶性物質としては、水、溶剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、保存剤等を用いることができる。溶剤としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコールが挙げられ、増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ－アルギニン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、ｄｌ－リンゴ酸、乳酸、クエン酸、氷酢酸等が挙げられ、保存剤としては、例えば、チモール、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム水和物、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
保湿剤としては、例えば、ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等が挙げられ、乳化剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
水中油型クリーム剤としては、高級炭化水素、高級アルコール、乳化剤及び水を含有する水中油型クリーム剤が好ましく、高級炭化水素、高級アルコール、脂肪酸、溶剤、ｐＨ調節剤、保存剤、保湿剤、乳化剤及び水を含有する水中油型クリーム剤がより好ましく、白色ワセリン、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、イソプロパノール、水酸化カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、グリセリン、セトステアリルアルコール・セトステアリル硫酸ナトリウム混合物及び水を含有する水中油型クリーム剤が特に好ましい。
油中水型クリーム剤としては、高級炭化水素、ロウ類、保存剤、保湿剤、乳化剤及び水を含有する油中水型クリーム剤が好ましく、スクワラン、形質流動パラフィン、白色ワセリン、セレシン、サラシミツロウ、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム水和物、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル及び水を含有する油中水型クリーム剤が特に好ましい。
本発明に係る軟膏剤に配合される添加剤としては、基剤、保湿剤、増粘剤等が挙げられる。基剤に高級炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類等を用いることができる。高級炭化水素としては、例えば、スクワラン、合成パラフィン、流動パラフィン、形質流動パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられ、油脂類としては、例えば、オリーブ油、ホホバ油、ゴマ油、ダイズ油、カカオ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、鶏油、トリアセチン、硬化ヒマシ油等が挙げられ、ロウ類としては、例えば、ミツロウ、サラシミツロウ、ラノリン、セレシン等が挙げられ、脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸等が挙げられ、高級アルコールとしては、例えば、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、エステル類としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ステアリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。
保湿剤としては、例えば、グリセリン、１，３－ブチレングリコール等が挙げられ、増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
硬膏剤ないし貼付剤に配合される添加剤としては、増粘剤、保湿剤、充填剤、架橋剤、溶解剤、乳化剤等が挙げられる。具体的には、増粘剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられ、保湿剤としては、例えば、グリセリン等が挙げられ、充填剤としては、例えば、カオリン、二酸化チタン、亜鉛華等が挙げられ、架橋剤としては、例えば、アセトアルデヒド、ジメチルケトン、硫酸アルミニウム等が挙げられ、溶解剤としては、例えば、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等が挙げられ、乳化剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が各々例示される。
本発明に係るローション剤に配合される添加剤としては、油溶性物質、水溶性物質、保湿剤、乳化剤等が挙げられる。油溶性物質に高級炭化水素、油脂類、ロウ類、脂肪酸、高級アルコール、エステル類等を用いることができる。高級炭化水素としては、例えば、スクワラン、合成パラフィン、流動パラフィン、形質流動パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられ、油脂類としては、例えば、オリーブ油、ホホバ油、ゴマ油、ダイズ油、カカオ油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛油、豚油、鶏油、トリアセチン、硬化ヒマシ油等が挙げられ、ロウ類としては、例えば、ミツロウ、サラシミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、セレシン等が挙げられ、脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸、オレイン酸等が挙げられ、高級アルコールとしては、ラノリンアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、エステル類としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ステアリル等が挙げられる。
水溶性物質としては、水、増粘剤、ｐＨ調節剤、保存剤等を用いることができる。増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ－アルギニン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、ｄｌ－リンゴ酸、乳酸、クエン酸、氷酢酸等が挙げられ、保存剤としては、例えば、チモール、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム水和物、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
保湿剤としては、例えば、ワセリン、白色ワセリン、黄色ワセリン、グリセリン、１，３－ブチレングリコール等が挙げられ、乳化剤としては、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
ローション剤としては、高級炭化水素、ロウ類、高級アルコール、増粘剤、ｐＨ調節剤、保存剤、保湿剤、乳化剤及び水を含有するローション剤が好ましく、スクワラン、白色ワセリン、還元ラノリン、セチルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ジイソプロパノールアミン、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、グリセリン、ポリオキシエチレンセチルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル及び水を含有するローション剤が特に好ましい。
ゲル剤に配合される添加剤としては、基剤、増粘剤、ｐＨ調節剤、保存剤等を用いることができる。基剤には、例えば、水、イソプロパノール、プロピレングリコール等が挙げられ、増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ－アルギニン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、ｄｌ－リンゴ酸、乳酸、クエン酸、氷酢酸等が挙げられ、保存剤としては、例えば、チモール、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム水和物、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
フォーム剤に配合される添加剤としては、基剤、起泡剤、ｐＨ調節剤、保存剤等を用いることができる。基剤には、例えば水、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、２－エチルヘキサンジオール、イソステアリルアルコール、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、ミリスチン酸オクチルドデシル、ヘキシルデカノール、イソステアリン酸、トリイソオクタン酸グリセリン、ヒマシ油、オリーブ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイルアルコール、オレイン酸、２－エチルヘキサン酸セチル、イソステアリルパルミテート、２－エチルヘキサン酸セチル、スクワラン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン、スクワレン、白色ワセリン、ゲル化炭化水素等が挙げられ、起泡剤としては、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トリオレイン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ショ糖ステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸デカグリセリル、モノステアリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンベへニルエーテル、ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ショ糖ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウム、ステアリン酸アルギニン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ－ステアロイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム、Ｎ－ミリストイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム、モノステアリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ジ－２－エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、Ｎ－ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｎ－ステアロイル－Ｌ－グルタミン酸アルギニン、Ｎ－ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、Ｎ－ミリストイル－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等が挙げられ、ｐＨ調節剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、Ｌ－アルギニン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸、酒石酸、ｄｌ－リンゴ酸、乳酸、クエン酸、氷酢酸リン酸二水素カリウム、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、保存剤としては、例えば、チモール、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム水和物、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
本発明において上記の各製剤で使用できる陽イオン性界面活性剤の具体例としては、例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ヤシアルコールエトキシ硫酸ナトリウム、α－オレフィンスルホン酸ナトリウム、乳化セトステアリルアルコール（セトステアリルアルコール・セトステアリル硫酸ナトリウム混合物）等が挙げられる。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ステアリン酸ポリオキシル、グリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル等が例示できる。
両イオン性界面活性剤としては、例えば、Ｎ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムベタイン、イミダゾリン型両性界面活性剤等が挙げられる。
  上記界面活性剤は、単独又は組み合わせて使用することができる。
本発明皮膚外用剤を皮膚に適用する場合、温熱性発汗は不要であり、密封療法や足浴等の温熱負荷は必要ない。不感発汗のみが促進されるため、発汗による不快感なく必要な水分を角層に供給し皮膚が保湿され、皮膚を正常な状態に保つことができ、炎症性皮膚疾患の再発予防や寛解状態の維持にも有効である。
 
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
　健康成人８名の前腕を対象に４か所の外用塗布部位を設定した。試験製剤は、多硫酸化コンドロイチン硫酸を含む水中油型クリーム（ヒルドイド（登録商標）クリーム０．３％；以下、単にヒルドイドクリームと称する）、白色ワセリン（保湿剤）、ステロイド外用剤（アンテベート（登録商標）軟膏０．０５％、有効成分：ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル）とし、ヒルドイドクリームの１回塗布量は外用剤の塗布量の目安とされる２ｍｇ／ｃｍ２又はその３倍量の６ｍｇ／ｃｍ２、白色ワセリンとステロイド外用剤の１回塗布量は外用剤の塗布量の目安とされる２ｍｇ／ｃｍ２とした。上記の規定塗布量を１日２回（午前、夜入浴後）、７日間繰り返し塗布した。試験製剤塗布前及び塗布７日目の翌日（塗布８日目の午前の塗布前）に、Ｃｌｉｎ　Ａｕｔｏ　Ｒｅｓ（２００２）１２：２０－２３記載の試験法（ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｍｏｌｄ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ（以下、ＩＭＴ）により、皮膚からの微量発汗を観察した。また、同時に角層水分量を皮表角層水分測定装置（ＳＫＩＣＯＮ－２００ＥＸ）を用いて電気伝導度を指標に測定した。なお、発汗測定及び角層水分量測定時は、いずれも実施３０分以上前に、２２－２３℃、４０－５０％ＲＨの環境下にて馴化させ、温熱性発汗が生じない条件下にて実施した。
　ヒルドイドクリームは、製剤１ｇ中に、有効成分として多硫酸化コンドロイチン硫酸（ヘパリン類似物質）を３．０ｍｇ含む。その他の添加物は、グリセリン、ステアリン酸、水酸化カリウム、白色ワセリン、ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、セトステアリルアルコール・セトステアリル硫酸ナトリウム混合物、ミリスチルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、イソプロパノール及び水である。
ステロイド外用剤（アンテベート（登録商標）軟膏０．０５％）は、製剤１ｇ中に、有効成分としてベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルを０．５ｍｇ含む。その他の添加物は、スクワラン、ゲル化炭化水素、パラフィン及び白色ワセリンである。
［試験例１］発汗滴面積
　試験製剤塗布前（無塗布）及び塗布７日後の１ｃｍ２当たりの皮溝又は皮丘からの発汗滴の面積を測定した。結果を表１に示す。不感発汗部位である皮溝では、ヒルドイドクリームの塗布により発汗滴の面積に有意な増加が認められた。一方、温熱性発汗部位である皮丘では、試験製剤塗布による発汗滴の面積の増加は僅かであった。発汗滴の面積は発汗量を反映しており、発汗を感じない皮溝からの発汗量に比べても皮丘からの発汗量は微量で体温調節といった生理的な効果もなく、ヒルドイドクリームの塗布により皮膚保湿を目的とする不感発汗は促進されるが、温熱負荷がなければ温熱性発汗は実質的に促進されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［試験例２］角層水分量
　試験製剤塗布前（無塗布）及び塗布７日後の１ｃｍ２当たりの角層水分量を測定した。結果を表２に示す。表１の皮溝からの発汗量に応じ角層水分量が変化しており、ヒルドイドクリームの塗布による不感発汗の促進が、皮膚の保湿を意味する角層水分量の増加に効果的である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［試験例３］発汗滴数
　試験製剤塗布前（無塗布）及び塗布７日後の１ｃｍ２当たりの皮溝又は皮丘からの発汗滴数を測定した。結果を表３に示す。表１で示された発汗量の増加に比例し発汗滴数も増加しており、特定の汗孔から多量の汗が発汗されているわけではなく、多くの汗孔から均一に発汗されていることが分かる。局所的な発汗量の増加は、皮膚全体の保湿に有効ではないが、ヒルドイドクリームの塗布による不感発汗の促進では皮膚全体が保湿されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　なお、この臨床研究期間中、ヒルドイドクリームを含めすべての外用剤において塗布による副作用は観察されなかった。

Claims (9)

  1. 多硫酸化コンドロイチン硫酸を有効成分として含有する、不感発汗促進のための皮膚外用剤。
  2. 温熱負荷をかけることなく発汗が促進される、請求項１記載の皮膚外用剤。
  3. 剤形がクリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、ローション剤、ゲル剤又はフォーム剤である、請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
  4. クリーム剤が水中油型クリーム剤である、請求項３記載の皮膚外用剤。
  5. 炎症性皮膚疾患を予防するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
  6. 炎症性皮膚疾患の予防が再発予防である、請求項５記載の皮膚外用剤。
  7. 炎症性皮膚疾患が、慢性痒疹、皮膚炎、アミロイド苔癬及び／又は乾癬である、請求項５又は６に記載の皮膚外用剤。
  8. 慢性痒疹が、結節性痒疹、多形慢性痒疹及び／又は慢性単純性痒疹である、請求項７記載の皮膚外用剤。
  9. 皮膚炎が、アトピー性皮膚炎、皮脂欠乏性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ビダール苔癬及び／又は尋常性湿疹である、請求項７記載の皮膚外用剤。
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