DE4039867A1 - Mittel zur prophylaxe und therapie von infektionen nach virusexpositionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Mittel zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere von Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen, sowie die Verwendung dieser Mittel in einem Verfahren zur Verhinderung der Replikation von Viren in diesen Zellen.

Die heute gängigen antiviralen Arzneimittel zeichnen sich durch ein geringes antivirales Wirkungsspektrum und in den meisten Fällen durch eine sehr hohe Toxizi­ tät aus. Weiterhin treten als gravierende Nachteile eine schlechte Applikation und die rasche Induktion resistenter Virusstämme in Erscheinung. Als antivirale Prophylactica stehen Amantadin und Rimantadin gegen einige Influenzaviren sowie Metisazon gegen Pockenviren zur Verfügung. Amantadin und Rimantadin haben eine ge­ ringe Toxizität. Idoxuridine, Trifluorthymidin, Ethyl­ deoxyuridin und Iododeoxycytidin können bei einigen lokalen Herpesinfektionen ausschließlich äußerlich an­ gewendet werden und sind teilweise sehr toxisch. Adeninarabinosid und Cytosinarabinosid sind ausgespro­ chen immunsuppressiv und nebenwirkungsreich, zum Bei­ spiel bewirken sie Veränderungen der Chromosomen. Bromovinyldeoxyuridin wirkt zwar gut gegen Herpes simplex Virus Typ 1 und einige andere Viren, nicht aber gegen Herpes simplex Virus Typ 2; Acyclovir wirkt eben­ falls gegen einige Herpesviren, nicht aber gegen das Cytomegalovirus. Dihydroxyproposymethylguanin wirkt gegen das Epstein-Barr Virus und das Cytomegalovirus, ist jedoch sehr toxisch. Phosphonoformiat, Suramin und Zidovudin wirken unter anderem gegen HIV, besitzen je­ doch eine sehr hohe Toxizität. Viele dieser Substanzen wirken gegen eine virale Thymidinkinase, eine virale Polymerase oder eine virale reverse Transkriptase. Be­ reits während der Therapie mit vielen dieser Substanzen ist eine Resistenzbildung der infizierenden Viren beob­ achtet worden.

Als vorteilhafte Substanzen haben sich Polyanionen wie Dextransulfat und Pentosanpolysulfat erwiesen, da sie spezifisch gegen die reverse Transkriptase von Retro­ viren, insbesondere von HIV, zu wirken scheinen. Dies wird in der DE-OS 36 01 136 und der europäischen Pa­ tentanmeldung EP-A-02 93 826 berichtet. Darüber hinaus zeichnen sich diese Substanzen durch eine sehr geringe Toxizität aus.

Die Suche der Erfinder nach Substanzen als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen konzen­ triert sich auf den Eintrittsweg von Viren in die Zel­ le. Nur durch die Infektion einzelner Zellen kann sich eine Infektion manifestieren. Eine effektive Prophylaxe könnte also durch das Verhindern des Eindringens von Viruspartikeln in das Zellinnere erreicht werden. Die in den bereits infizierten Zellen vermehrten Viren könnten keine neuen Zielzellen mehr finden, wenn eine Therapie eingeleitet wird, die das Eindringen von Viren in das Zellinnere verhindert. Die Infektion kommt zum Stehen und das therapeutische Ziel ist erreicht. So könnte ein Schutzmechanismus, der zur Prophylaxe ge­ dacht ist, auch eine effiziente Therapie darstellen.

Bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen HIV wurde dieser Weg beschritten. Es wurden Antikörper herge­ stellt gegen ein HIV-Oberflächenantigen, mit dem das Virus an einer Zielzelle, zum Beispiel den T-Lymphocy­ ten, ankert. Diese Oberflächenantigene wurden durch diese Antikörper gewissermaßen maskiert, so daß die Viren sich nicht mehr an die eigentlichen Zielzellen heften konnten. Somit erreichte man zwar die Synthese spezifischer auch neutralisierender Antikörper, konnte jedoch eine Infektion nicht unterbinden. Durch die Maß­ nahme der Blockierung der Oberflächenantigene von HIV scheint eine Verschiebung des Spektrums der infizierten Zellen von Lymphocyten auf Makrophagen stattzufinden. Makrophagen besitzen nämlich Erkennungsstellen für den F_c-Teil von Antikörpern. Dieser Rezeptor sorgt für eine effiziente Aufnahme der Immunkomplexe aus Viren und Antikörpern. Die Einschleusung des Komplexes geschieht beispielsweise durch Endocytose. Die Viren werden dabei in Form von Vesikeln in das Zellinnere transportiert und verschmelzen mit Endosomen, primären Lysosomen und sekundären Lysosomen. Dort werden die Antikörper-Anti­ gen-Komplexe normalerweise lysiert. Bei HIV-Infektionen werden allerdings lediglich die Cores der Viren freige­ setzt, die dann in das zellinnere Cytoplasma gelangen können, replizieren und von dort aus ihr zerstöreri­ sches Werk beginnen. Makrophagen können übrigens auch durch nicht rezeptorvermittelte Endocytose Partikel aufnehmen.

Die meisten der gängigen antiviralen Mittel wirken ge­ gen bestimmte Mechanismen der viralen Replikation bei der bereits infizierten Zelle. Dies führt dann zu den oben genannten Komplikationen. Wie am Beispiel der HIV-Infektion skizziert, kann ein Verhindern des An­ kerns von Viren an bestimmten Rezeptoren zur Verschie­ bung des Infektionsspektrums führen. Die gerade bei retroviralen Infektionen beobachtete Wirkung von Poly­ anionen zur Verhinderung der vollständigen Ankerung ist auf einen kompetitiven Effekt zurückzuführen. In der DE-OS 36 01 136 wird zwar auch eine in vitro Hemmung an gereinigter reverser Transkriptase der Retroviren be­ schrieben, dies konnte jedoch in vivo in Zellkultur nicht bestätigt werden. T-Lymphocyten sind nicht in der Lage, freie Polyanionen in das Zellinnere aufzunehmen. Daher kann die Hemmung der reversen Transkriptase, wie in der DE-OS 36 01 136 vermutet wird, nicht die Ursache für den Schutz gegen retrovirale Infektionen sein. Da­ für kommt vielmehr der erstgenannte Mechanismus in Be­ tracht.

Die P 39 19 644.5 schlägt ein Mittel zur prophylakti­ schen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen vor, bei der Polyanionen an Trägerpartikel gebunden sind. Diese werden dann insbesondere systemisch verabreicht. Es wird darauf abgestellt, daß Polyanionen physikalisch oder chemisch an Trägerpartikel oder Trägermoleküle gebunden eine verbesserte Wirkung gegen­ über freien Polyanionen haben.

Ein großes Problem besteht in klinischen Labors im Um­ gang mit infektiösem Material und bei der medizinischen Betreuung mit Retroviren infizierten Patienten. Häufig wird die Haut der Betreuer durch Blut oder Sekrete kon­ taminiert. Insbesondere für HIV wurden bereits Infektio­ nen durch Kontamination der Haut mit Blut erkrankter Patienten beschrieben. Es wird angenommen, daß Mikro­ läsionen der Haut die Infektionen begünstigen. Als Ziel­ zellen der Primärinfektion mit HIV werden die Langer­ hans-Zellen der Haut, ein monozytärer Zelltyp, angesehen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mittel zur Prophylaxe und Therapie von viralen Infektionen bereit­ zustellen, die ein breites Wirkungsspektrum aufweisen und möglichst geringe Nebenwirkungen haben. Dabei soll die virale Infektion von Zielzellen, die über endo­ cytotische Vorgänge Viren aufnehmen, verhindert bzw. therapiert werden. Insbesondere soll ein schneller Schutz der in der tieferen Hautschicht gelegenen Ziel­ zellen nach der Virusexposition nach erster groß­ flächiger Dekontamination durch Waschen ermöglicht werden. Desweiteren ist es wünschenswert, eine HIV- Infektion nach lokaler topikaler Virusexposition zu verhindern, wie sie beispielsweise bei der oberflächli­ chen Exposition und oberflächlichen Verletzungen von medizinischen- und Laborpersonal auftreten können. Es ist dann erforderlich, stabile Arzneimittel unmittel­ bar zur Verfügung zu haben.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Mittel enthaltend antivirale Substanzen und/oder organisches und/oder anorganisches Polymerisat mit anorganischen und/oder organischen anionischen Gruppen (Polyanionen), in physiologisch verträglichen Trägerpartikeln. Ein weiteres Mittel zur Lösung dieser Aufgabe ist ein Mit­ tel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen, enthaltend eine wirksame Dosis einer antiviralen Sub­ stanz und/oder eines organischen und/oder anorganischen Polymerisats mit anorganischen und/oder organischen anionischen Gruppen (Polyanionen).

Die organischen und/oder anorganischen Polymerisate bestehen vorzugsweise aus Kohlenhydraten, Aminosäuren, Aminosäureanaloga, Polyalkanen, Polycarbonaten, Poly­ carboxylaten, Polyhydroxycarboxylaten, Polyethylenen, Polyisopropylenen, polymeren niederen Olefinen, Poly­ vinylen, Polymaleinsäuren, Polyethylenoxidglycolen, Polystyrolen, Polyestern, Polyurethanen, Polyamiden, Polyanetholen, Ligninen, Polyacrylaten, Polymethacry­ laten, Polypyranen, Polyterpenen, Polyisoprenen, Poly­ carbaziden, Polythiosemicarbaziden, Polysiliconen, Po­ lysiloxanen, Polydimethylsiloxanen, Polysilikaten, Po­ lyphosphonaten, Polyphosphaten, Polysacchariden und/oder Uronsäuren, und/oder deren Derivaten. Die anorganischen und/oder organischen anionischen Gruppen der Polyanio­ nen sind vorzugsweise Ester mehrbasiger Mineralsäuren, insbesondere Sulfatgruppen und Phosphatgruppen, Sulfo­ natgruppen, Phosphonatgruppen und Carboxylatgruppen, alleinig oder zusätzlich zu den bereits vorhandenen anionischen Gruppen der oben genannten Verbindungen.

Als physiologisch verträgliche Trägerpartikel zur Aufnahme der Polyanionen werden vorzugsweise leere Bakterienhüllen oder Virushüllen (Ghosts) und/oder Blutwandbestandteile und/oder sogenannte Liposomen verwendet.

Bei der lokal-begrenzten rein topischen Verwendung beladener Liposomen werden diese nicht, wie bei einer systemischen (i.v.) Applikation, durch die Leber abge­ baut und inaktiviert. Die mit Polyanionen beladenen Liposomen werden nach an sich bekannten Verfahren her­ gestellt (sog. Filmmethode). Dabei wird vorzugsweise eine kommerziell erhältliche Phospholipidmischung (Phospholipon 80 oder Phospholipon 90, Fa. Nattermann, Köln) mit einem Gehalt von 80% bzw 90% Phosphatidyl­ cholin verwandt. Untergeordnete Bestandteile sind Phosphatidylethanolamin und Phosphatidsäure. Nach Ausbildung eines Films im Reaktionsgefäß werden gepuf­ ferte Dextransulfatlösungen verschiedener Konzentration zugesetzt und durch heftiges Schütteln bzw. Ultraschall Liposomen von vorzugsweise 0,1 bis 0,3 µm erzeugt. Ethanol kann zur Langzeitstabilisierung der Dextran­ lösung zugesetzt werden.

Die Partikelgröße der Trägerpartikel beträgt vorzugs­ weise 0,05 µm bis 100 µm, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 µm. Die Polyanionen befinden sich in oder an den Liposomen oder sind physikalisch im inerten Kompartiment einge­ schlossen. Als Polyanionen kommen insbesondere Heparin und Dextransulfat sowie Fuccidan und Carrageenane in Betracht.

Das Dextransulfat weist vorzugsweise eine Molekularge­ wichtsverteilung von über 1000 Dalton auf. Auch Dextran­ sulfate mit Molekulargewichtsverteilungen bis 500 000 Dalton können als Polyanionen Verwendung finden. Häufig werden Polymere kleinerer Molekulargewichte bevorzugt, da sich bei MW 5000 oft Leber-Toxizitätsprobleme erge­ ben. Insbesondere hat sich als die anorganischen und/oder organischen anionischen Gruppen tragendes Ge­ rüst in vorteilhafter Weise ein polymeres Gerüst aus Pentose- und Hexose-Monomeren bewährt.

Die DE-OS 36 01 136 beschreibt zwar die Eignung von Polyanionen zur Blockierung der reversen Transkriptase von HIV, woraus eine antiretrovirale Wirkung dieser Polyanionen gefolgert wird, diese Aussagen sind aller­ dings nur in zellfreien in vitro Enzymsystemen beobach­ tet worden. In hoher Dosis der Polyanionen wird auch, wahrscheinlich durch Blockierung der HIV Ankermechanis­ men an T-Lymphocyten, die Ausbreitung der HIV Infektion verhindert, so daß therapeutische Effekte erwartet wer­ den können.

Überraschenderweise wurde erfindungsgemäß bei Makropha­ gen festgestellt, daß eine einmalige Gabe bestimmter anionischer Polymere für einen lang andauernden Schutz, zum Beispiel gegen virale Infektionen durch ein mono­ tropes HIV, sorgt. Die Erklärung für die spezifische Schutzfunktion kann nicht die Inhibition der Virusad­ sorption sein, da das Medium keinerlei Wirksubstanz enthält. Nähere Untersuchungen haben ergeben, daß für die unerwartete Makrophagen/Monocyten-spezifische Schutzfunktion der spezifisch endocytotische Weg der Einschleusung von zellfremden Substanzen eine Rolle spielt, insbesondere die Verschmelzung sekundärer En­ dosomen mit Lysosomen, welche letztlich zur Freisetzung von Viren bzw. Virusbestandteilen führt. Eben diese Verschmelzung scheint durch Veränderung der physiko­ chemischen Eigenschaften der beteiligten vesikulären Strukturen durch die erfindungsgemäß beanspruchten Poly­ anionen verhindert zu werden. Sie ist für diese Zell­ typen spezifisch und wird bei Lymphocyten nicht beob­ achtet. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, daß die Unterbrechung dieses entscheidenden Schrittes der Infektion als langandauernde aber auch unmittelbar wirksame prophylaktische Wirkung erreicht werden kann.

Erfindungsgemäß beansprucht werden also Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen, zu­ nächst solche, die in physiologisch verträglichen Trä­ gerpartikeln, insbesondere Vesikeln, wie Liposomen, eingeschlossene oder anhaftende Polyanionen enthalten. Diese Mittel sind geeignet zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere von Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen. Dazu gehören Zellen wie Leukocyten (also Makrophagen und Lymphocyten), Fibroblasten, myeloide Zellen und/oder phagocytierende nicht myeloide Zellen. Die an physiologisch verträgliche Trägerpartikel gebundenen Polyanionen sind geeignet, zur prophylakti­ schen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen der oben erwähnten Art verwendet zu werden. Ebenfalls sind diese Substanzen geeignet zur Herstel­ lung von Arzneimitteln gegen virale Infektionen ins­ besondere von Zellen, die Viren durch Endocytose ein­ schleusen, insbesondere Leukocyten (Makrophagen und Lymphocyten), Fibroblasten, myeloide Zellen und/oder phagocytierende nicht myeloide Zellen.

Vorteilhaft ist, daß im Falle retroviraler Infektionen, wie HIV-Infektionen, durch topikale Behandlung mit in oder an Liposomen befindlichen antiviralen Mitteln und/oder Polyanionen, die Langerhans-Zellen der Haut gegen die Virusinfektion geschützt sind. Die antivirale Substanz und/oder die Polyanionen werden in ihrer Wirk­ samkeit gesteigert und rasch und effizient auch nach Virusexposition im Bereich von Minuten zu möglichen Zielzellen einer Virusinfektion, insbesondere einer HIV-Infektion, der Haut geschleust. Durch die Applika­ tion dieser Substanzen, die bereits bei Gerinnungs­ störungen medizinisch angewendet werden und deren antivirale Wirksamkeit bekannt ist, mittels Trägerpar­ tikeln, insbesondere Vesikeln wie Liposomen, wird deren therapeutischer Index um da 10- bis 100-fache gestei­ gert. Darüber hinaus sorgt die Applikation der anti­ viralen Substanzen in Trägerpartikeln insbesondere Vesikeln wie Liposomen für einen effizienten Transport dieser Mittel in tiefer gelegene Hautschichten. So beträgt die Zeit der Diffusion bis zur subepidermalen Fettschicht beim Schwein (ca. 5 mm) nur 30 Minuten bis zu einer Stunde, wenn die antiviralen Substanzen und/oder Polyanionen in Liposomen angeboten werden (J. Rödigen, (1990) Vortrag Arbeitgemeinschaft für pharma­ zeutische Verfahrenstechnik, 15. 05. 1990, Nürnberg).

Es zeigte sich in vitro, daß Polyanionen in ihrer spezifischen antiviralen Wirksamkeit um den Faktor 10 bis 100 gesteigert waren, obwohl sie bereits als freie Moleküle mit hohem antiviralem Wirkungsgrad beschrieben sind.

Erfindungsgemäß beansprucht wird als Lösung der der Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe ein Mittel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen, enthaltend antivirale Substanzen und/oder ein organisches und/oder anorganisches Polymerisat mit anorganischen und/oder organischen anionischen Gruppen (Polyanionen) und einen oder mehrere Antikörpern oder Teile davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten der infizierenden Viren sowie ein Arzneimittel zur Prophy­ laxe und Therapie viraler Infektionen enthaltend anti­ virale Substanzen und/oder Polyanionen und einen oder mehrere verschiedene Antikörper gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten des infi­ zierenden Virus in kompartimentierter Form. Die Verwendung dieser Kombination aus Polyanionen in oder an Partikeln, insbesondere Vesikeln wie Liposomen, befindlichen und gegen antigene Determinanten des infizierenden Virus gerichteten Antikörper hat den Vor­ teil, daß durch die Stimulation der Endocytose durch rezeptorvermittelte Endocytose und der Schutzwirkung durch die in den Lysosomen, insbesondere sekundären Lysosomen zuvor gespeicherten Polyanionen in effizien­ ter Weise der virale Infektionszyklus unterbrochen wird. Dies sei am Beispiel der kombinierten Applikation von Polyanionen und Antikörpern gegen HIV erläutert.

Wird ein Antikörper gegen ein Ankerprotein von HIV ap­ pliziert, so maskiert dieser Antikörper die Ankergruppe mit dem Erfolg, daß die entsprechenden Rezeptorstellen an der Zielzelle nicht mehr vom Virus belegt werden können. Andererseits wird aber durch diese Maskierung das HIV mit Antikörpern markiert und dieser Immunkomplex durch F_c-rezeptorvermittelte Endocytose in Makrophagen aufgenommen. Da die Makrophagen in ihren Lysosomen, insbesondere sekundären Lysosomen jedoch bereits Poly­ anionen speichern, wird die verhängnisvolle Freisetzung der Viren verhindert. Die Replikation des Virus ist gestoppt, so daß eine schon vorhandene Infektion im Organismus zum Erliegen kommt. Bei dieser kombinierten Verwendung werden also die maskierten virulenten In­ fektionsträger vom eigentlichen Ziel abgelenkt und durch Aufnahme in durch Polyanionen quasi "immunisier­ te" Zellen, den Makrophagen, gespeichert. In Form die­ ser kombinierten Verwendung von Polyanionen und Anti­ körpern kann die Vakzinierung auch gegen HIV erfolg­ reich sein.

Durch die erfindungsgemäß beanspruchten Mittel werden auch Verfahren zur Verhinderung der Replikation von Viren in Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen, zugänglich. Es ist möglich, durch die Applikation von in physiologisch verträglichen Trägerpartikeln, insbe­ sondere Vesikeln wie Liposomen, gebundenen Polyanionen in Zellen, die Viren mittels Endocytose aufnehmen, die Replikation der Viren durch Einschließen in Lysosomen, insbesondere sekundären Lysosomen zu verhindern.

Claims (30)

1. Mittel, enthaltend antivirale Substanzen und/oder organische und/oder anorganische Polymerisate mit anor­ ganischen und/oder organischen anionischen Gruppen (Po­ lyanionen), in physiologisch verträglichen Trä­ gerpartikeln.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen und/oder anorganischen Polymerisate aus Kohlenhydraten, Aminosäuren, Aminosäureanaloga, Poly­ alkanen, Polycarbonaten, Polycarboxylaten, Polyhydroxy­ carboxylaten, Polyethylenen, Polyisopropylenen, poly­ meren niederen Olefinen, Polyvinylen, Polymaleinsäuren, Polyethylenoxidglycolen, Polystyrolen, Polyestern, Poly­ urethanen, Polyamiden, Polyanetholen, Ligninen, Poly­ acrylaten, Polymethacrylaten, Polypyranen, Polyterpe­ nen, Polyisoprenen, Polycarbaziden, Polythiosemicarbazi­ den, Polysiliconen, Polysiloxanen, Polydimethylsiloxa­ nen, Polysilikaten, Polyphosphonaten, Polyphosphaten, Polysacchariden und/oder Uronsäuren, und/oder deren Derivaten bestehen.

3. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen und/oder orga­ nischen anionischen Gruppen vorzugsweise Ester mehrba­ siger Mineralsäuren, insbesondere Sulfatgruppen und Phosphatgruppen, Sulfonatgruppen, Phosphonatgruppen und Carboxylatgruppen sind, alleinig oder zusätzlich zu den bereits vorhandenen anionischen Gruppen der Verbindung nach Anspruch 2.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Trägerpartikel aus Lipidvesikeln leeren Bakterienhüllen oder Virushüllen (Ghosts) und/oder Blutzellwandbestand­ teilen bestehen.

5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Trägerpartikel polymere Phospholipide, Liposomen, polymerisierte Liposomen, polymerisiertes Phosphatidylcholin sind.

6. Mittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Liposomen auf Phosphatidylcholin-Basis aufgebaut werden mit 70% bis 95% Gehalt an Phosphatidylcholin sowie Phosphatidylethanolamin und/oder Phosphatidsäure als negativen Ladungsträger.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerpartikel eine Größe von 0,05 µm bis 100 µm aufweisen.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die antiviralen Substanzen und/oder Polyanionen in den Trägerpartikeln eingeschlossen sind oder physikalisch gebunden sind.

9. Verfahren zur Verhinderung der Replikation von Viren in Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen, durch Applikation von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 8.

10. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Dosis der Verbin­ dung nach Ansprüchen 1 bis 8.

11. Mittel nach Anspruch 10 zur prophylaktischen und thera­ peutischen Behandlung von viralen Infektionen.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 10 oder 11 zur prophy­ laktischen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen von Zellen, die Viren durch Endocytose auf­ nehmen.

13. Mittel nach einem der Ansprüche 10 bis 12 zur prophy­ laktischen und therapeutischen Behandlung von Leuko­ cyten, Fibroblasten, Macrophagen, myeloiden Zellen und phagocytierenden nicht myeloiden Zellen.

14. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophy­ laktischen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen.

15. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophy­ laktischen und therapeutischen Behandlung von viralen Infektionen von Zellen, die Viren durch Endocytose auf­ nehmen.

16. Mittel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen, enthaltend eine wirksame Dosis eines organischen und/oder anorganischen Polymerisats mit anorganischen und/oder organischen anionischen Gruppen (Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8) und/oder antivirale Substanzen.

17. Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die organischen und/oder anorganischen Polymerisate aus Kohlenhydraten, Aminosäuren, Aminosäureanaloga, Poly­ alkanen, Polycarbonaten, Polycarboxylaten, Polyhydroxy­ carboxylaten, Polyethylenen, Polyisopropylenen, poly­ meren niederen Olefinen, Polyvinylen, Polymaleinsäuren, Polyethylenoxidglycolen, Polystyrolen, Polyestern, Polyurethanen, Polyamiden, Polyanetholen, Ligninen, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Polypyranen, Poly­ terpenen, Polyisoprenen, Polycarbaziden, Polythiosemi­ carbaziden, Polysiliconen, Polysiloxanen, Polydimethyl­ siloxanen, Polysilikaten, Polyphosphonaten, Polyphos­ phaten, Polysacchariden und/oder Uronsäuren, und/oder deren Derivaten bestehen.

18. Mittel nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen und/oder orga­ nischen anionischen Gruppen vorzugsweise Ester mehrba­ siger Mineralsäuren, insbesondere Sulfatgruppen und Phosphatgruppen, Sulfonatgruppen, Phosphonatgruppen und Carboxylatgruppen sind, alleinig oder zusätzlich zu den bereits vorhandenen anionischen Gruppen der Verbindung nach Anspruch 17.

19. Verwendung von Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen von Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen und die Polyanionen in Lyso­ somen, insbesondere sekundären Lysosomen speichern.

20. Verwendung nach Anspruch 19 zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen von Macrophagen, Fibroblasten, myeloiden Zellen und phagocytierenden nicht myeloiden Zellen.

21. Verfahren zur Verhinderung der Replikation von Viren in Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen, durch Applikation von Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.

22. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infek­ tionen, enthaltend Polyanionen gemäß einem der Ansprü­ che 1 bis 8 und einen oder mehrere verschiedene Anti­ körper und/oder Teile davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten der infizierenden Viren.

23. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie viraler Infek­ tionen, enthaltend Polyanionen gemäß einem der Ansprü­ che 1 bis 8 und einen oder mehrere verschiedene Anti­ körper und/oder Teile davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten des infizierenden Virus in kompartimentierter Form.

24. Verfahren zur Verhinderung der Replikation von Viren in Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen, durch Applikation einer Kombination von Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einem oder mehreren verschiedenen Antikörpern und/oder Teilen davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten des infizierenden Virus.

25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei zuerst das Polyanion und danach der oder die Antikörper und/oder Teile davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determi­ nanten des infizierenden Virus appliziert werden.

26. Verfahren zur Verhinderung der Replikation von Viren in Zielzellen durch Maskierung der Virusoberflächenantige­ ne durch Applikation von Antikörpern und/oder Teilen davon gegen diese Oberflächenantigene und rezeptorver­ mittelte Aufnahme dieses Immunkomplexes in Macrophagen, myeloiden Zellen, phagocytierenden nicht myeloiden Zel­ len und/oder F_c-Rezeptor-tragenden Zellen, die zuvor Polyanionen aufgenommen haben.

27. Verwendung von Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einem oder mehreren Antikörpern und/oder Tei­ len davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten des infizierenden Virus zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen.

28. Verwendung von Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einem oder mehreren Antikörpern und/oder Tei­ len davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten des infizierenden Virus zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen von Zellen, die Viren durch Endocytose aufnehmen.

29. Verwendung von Polyanionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einem oder mehreren Antikörpern und/oder Tei­ len davon gegen eine oder mehrere verschiedene antigene Determinanten des infizierenden Virus zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen von Macrophagen, Lym­ phocyten, Fibroblasten, myeloiden Zellen, phagocytieren­ den nicht myeloiden Zellen und/oder F_c-Rezeptor-tragen­ den Zellen.

30. Verwendung einer Kombination von Polyanionen gemäß ei­ nem der Ansprüche 1 bis 8 und einem oder mehreren Anti­ körpern und/oder Teilen davon gegen Zellen infizierende Viren, die durch Endocytose von diesen Zellen aufgenom­ men werden, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie viraler Infektionen.