JP2815120B2 - バイオセンサーシステムに使用する選択的生体分子相互作用の可能な検出表面 - Google Patents

バイオセンサーシステムに使用する選択的生体分子相互作用の可能な検出表面

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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S435/808—Optical sensing apparatus

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はバイオセンサーの分野に関し、より詳しくは
選択的生体分子相互作用の能力のある表層を持つ金属表
面を作る方法に関する。本発明は又所望のリガンドを結
合させる活性化された表面、結合したリガンドを含む表
面、及びそのような表面のバイオセンサーへの使用から
なっている。
Aizawa（1983年）によれば、バイオセンサーは分子認
識のためのリセプター、例えば固定化抗体を持つ選択的
な層及び加工性シグナルへ相互作用情報を伝達するため
の変換器の特異な組合せであると定義される。そのよう
なバイオセンサーの一群はリセプターと周囲媒質との相
互作用により表層の光学的性質に引き起こされる変化を
検出するであろう。そのような方法の中で特に楕円偏光
法と表面プラスモン共鳴法を挙げることができる。この
種類の方法が現実の実行において十分に働くためにはい
くつかの要求、すなわち使用する検出表面（又は測定表
面）か所望のリセプターを含み、更に如何なる非特異的
結合すなわち意図する以外の成分の結果も生じない（又
は無視し得る程度にのみ生ずる）ように容易に誘導体化
されるという要求が満たされなければならない。やや簡
略化した表現を用いると表面プラスモン共鳴法（略語SP
R、これはsurface plasmon resonanceの頭語から導かれ
る）は金属薄膜に近接する層における屈折率の変化を反
射光ビームの強度に結果として起こる変化により検出す
る方法であるといえる（Raether,H（1977年）が参照さ
れる）。
検出表面はリセプター又は「リガンド」（以後それら
をこのように呼称する）であり、これらは一般に１つ又
はそれより多い生体分子と選択的に相互作用する分子又
は分子構造である。
金属膜は使用する測定法に適した種類の基体に適用す
る。SPRの場合、これは誘電体物質例えばガラス板の形
態のそれが光束を金属表面に指向させるために使用する
ことを意味する。
現在までに出版された大部分の刊行物によると、SPR
法は生体分子の検出に適用する場合単純に問題の生体分
子を直接金属表面に吸着させ、次いでその結果測定シグ
ナルに現れる影響を調べることにより実行された。次の
段階で、この表面は場合により最初に結合させた分子層
に対して親和力を持つ分子（リガンド）の新しい層を結
合させるために使用することができた。かくして例えば
Liedberg,B等（1983年）は最初の研究において、最初に
IgGの単層を銀表面に吸着させ次いで抗IgG層を前記単層
に吸着させ、次に共鳴角に結集として起こる変化につい
て影響を調べることにより、生化学的分析のためのSPR
法の可能性を指摘している。
更にその他では、例えばCullen DC等（1987/88）は金
被覆回折格子を持つSPR法を使用してIgG/抗IgG系におけ
る免疫複合体形成を調べる場合、金属表面への生体分子
の直接吸着を利用した。
欧州特許第257955号は金属膜をシリカで被覆し、場合
によりシラン化試薬で処理する方法を記述しており、及
び欧州特許第202021号では金属膜を有機層例えば特異抗
原に対する抗体を含むことがあるそれで被覆している。
抗体を共有結合させる可能性は実際に明細書に述べられ
ているが、有機層の実際の性質は全く開示又は示されて
おらず、又同じことが有機層を作る方法に当てはまる。
欧州特許第254575号により、例えばSPR適用に適する
ような種類の光学的構造は金属膜を所謂「溶媒流延法」
により有機ポリマーの層で被覆して作ることができる。
好ましい態様においては硝酸セルロースが使用され、及
び生特異的リガンドを層に結合させるための種々の公知
の方法が挙げられる。
この種の刊行物は方法の可能性について指摘する一
方、提案された技術的解決法に固有のいくつかの限界に
ついても説明している。
例えば欧州特許第254575号で指摘されているように、
問題の一つは生体分子が金属及びある種の無機表面と直
接接触することにより少なくとも部分的な不活性化を受
けやすいことからなる。他の厄介な問題はある種の特別
な適用に望ましいいくつかのリガンドは安定な様式で金
属表面に吸着されることができず、従って再現性ある結
果を得ることが期待できない。更に別の問題は生化学的
系に存在する媒質の多くは金属表面に腐蝕作用を持つこ
とである。
この種の問題の少なくとも一部分は欧州特許第254575
号による方法により解決されるが、この種類の構造はい
くつかの明白な欠点を持っている。生体分子は硝酸セル
ロース膜に不可逆的に吸着されるというよく知られた事
実から好ましい態様による硝酸セルロースの形態のポリ
マーコーティングはいくつかの可能な応用に制限を加え
るであろう。光学的表面検出法に基づくバイオセンサー
系においては、そのような現象は検出表面と例えばヒト
血清試料に存在する成分との間の非特異的相互作用によ
る不明瞭且つ再現性のないシグナルを生ずることがあ
る。そのような副作用は欧州特許第254575号においては
測定と対照表面の組合せを使用することにより較正され
た。この方法が働くための要件は非特異的寄与の大きさ
が両表面で等しいことである。しかしながらこの条件は
現実の実施において常に満たされるわけではない。
他の問題は欧州特許第226470号で指摘されているよう
に上述のそれと同様な構造物の製造に関する（米国特許
第4415666号も参照される）。明細書よりポリマーコー
ティングの許容される安定性、均一性及び再現性を得る
ことが如何に困難であるかを理解することができ、及び
その結果生ずるバイオセンサー系を使用する場合の負の
影響は容易に認識されるであろう。
15〜20nmの厚さの硝酸セルロース型のポリマーコーテ
ィングの多くの実際使用の場合、腐蝕に対して実際に十
分な保護を加えるが、それにも拘らず小分子がそのよう
な層を浸透し、金属表面に不可逆的変化を引き起こす恐
れがある。下に示すように現在の型の測定に関連してあ
る状況で出会うような硫黄化合物、例えば有機チオール
化合物がタンパク質のジスルフィド結合の還元に使用さ
れる場合貴金属に対して高い親和力を持ち、吸着された
場合金属の光学的性質に対して制御されない変化を生ず
るであろう。又硝酸セルロース型のポリマーコーティン
グは例えば２％SDSによる界面活性剤処理により損傷を
受けることが示された（欧州特許第254575号参照）。
バイオセンサーシステム特にSPR用の一般に有用な検
出表面は次の要件を満たすべきである。
それは使用する媒質に対して化学的に抵抗性であるべ
きである。
それはタンパク質及び他の生体分子と適合し得るもの
であり、所望される以外の如何なる分子とも相互作用す
べきでない。
この方法の種々な分析的問題に対する一般的適用性に
要求されるような多数のリガンドとの共有結合を形成す
る能力を持つべきである。
高度の感受性と力学を獲得するため、表面は標的分子
をそこに結合させるため試料溶液用三次元マトリックス
を提供すべきである。この方法で二次元表面を使用する
場合と比較して液量のより大きな部分がその屈折率の形
で共鳴効果に影響することに利用されるであろう。
我々は今回好ましい態様において、これらの要件をと
りわけよく満足する表面を作り出した。
この金属表面は自由電子金属例えば銅、銀、アルミニ
ウム又は金の膜で構成される。これらの金属は異なる共
鳴効果を与え、又銀はこの観点から極めて良好である
が、それにも拘らず腐食安定性を考慮して金が好ましい
金属であると決定した。所望の生特異的リガンドを結合
させるため、我々は金属表面に有機分子Ｘ−Ｒ−Ｙの単
層を適用した。この単層は密に表面に詰め込まれてお
り、リガンドの結合に使用される外、それは保存中極め
て安定であり、及び金属表面を化学腐食から保護する有
効なバリアー層を形成する。
一般にある種の硫黄化合物による金表面の変性は例え
ばNuzzo RG等（1983年）、Porter MD等（1987年）、及
びTroughton EB等（1988年）により記述されている。
密に詰め込まれた（densely packed）単層（monolaye
r）の形態のＸ−Ｒ−Ｙは上述の刊行物に記述された原
理により付着するようになり、結合は性質が部分的に共
有結合であり、Ｘは金属に結合し、Ｙは官能性リガンド
と結合する働きをする。これはリガンドを場合によりＹ
の活性化後Ｙに直接結合させるか、又は生適合性多孔質
マトリックス例えばヒドロゲルを、その上でマトリック
スをリガンドと結合させるのに利用されるＹを介してバ
リアー層に結合させることにより実現される。
Ｘは次の群、すなわち 非対称又は対称スルフィド（−SSR′Ｙ′、−SSR
Y）、スルフィド（−SR′Ｙ′、−SRY）、ジセレニド
（−SeSeR′Ｙ′、−SeSeRY）、セレニド（SeR′Ｙ′、
−SeRY）、 チオール（−SH）、ニトリル（−CN）、イソニトリ
ル、ニトロ（−NO2）、セレノール（−SeH）、３価リン
化合物、イソチオシアネート、キサンテート、チオカル
バメート、ホスフィン、 チオ酸またはジチオ酸（−COSH、−CSSH）の１つに属
する。
Ｒ（とＲ′）は場合によりヘテロ原子により中断され
ており、好ましくは適当に密な詰め込みのため直鎖（枝
分かれしていない）であり、場合により二重及び／又は
三重結合を含む炭化水素鎖である。鎖の長さは10原子を
越える。より短い鎖の場合、安定性のより劣る層を生ず
る。一般に12〜30原子の鎖長が好ましい。炭素鎖は場合
により過弗素化されることができる。
ＹとＹ′は好ましくは同一であり、それらの標的物質
に直接又は活性化後結合できるような性質を持つ。Ｙ
（及びＹ′）は従って液体クロマトグラフィー法で固定
化に使用される多くの基例えばヒドロキシル、カルボキ
シル、アミノ、アルデヒド、ヒドラジド、カルボニル、
エポキシ、又はビニル基のいずれかであることができ
る。これら又は他の基による種々なリガンド例えば生体
分子の結合に関する多くの論文が文献中に見出され、従
って利用可能な代替物質を選択することは当業者にとっ
てたやすく明らかなことである。
この思想の明らかな変形は種々な有機分子Ｘ−Ｒ−Ｙ
の混合物の吸着を含む。これは更に誘導体化の増加した
容量を獲得する目的、又は多官能性表面を得る目的で行
うことができる。更にバリアー層はRegen SL等（1986
年）により記述されているような方法で種々な種類のよ
り複雑な分子例えば互いに連結した２つ又はそれより多
い炭素鎖を含む分子を用いて形成させることができる。
必要により、バリアー層中で分子を架橋させることに
より安定性を更に増加させることができる。これはＲ又
はＹ中の官能基例えばＲ中の二重結合又は三重結合の光
開始重合により達成することができ、例えばRingsdorf
H等（1988年）が参照される。
所望のリガンド又は生体分子がＹを介してバリアー層
に直接結合している場合、上述の要件のいくつかは満た
され、許容できる結果を少なくともいくつかの実際的応
用の場合に得ることができる。しかしながら好ましい具
体化においては生適合性多孔質マトリックス例えばヒド
ロゲルをバリアー層に結合させ、及びこのマトリックス
は数オングストローム〜数千オングストロームの厚さを
持ち、標的生体分子に適したリガンドを固定化させるた
めに使用される。実際の実施においてマトリックス層の
厚さは使用する測定システムの測定場所における測定シ
グナルの大きさに適合し、それにより測定条件の最適設
定が得られるように選択される。SPR適用においてマト
リックス層の厚さは好ましくは５〜10,000オングストロ
ーム特に５〜1,000オングストロームである。従来技術
と比較して単位面積当り相当に高いリガンド密度がここ
に記述したマトリックスで得られ、この場合分子の結合
は主として単層中で起こる。このようにして相当に増強
された測定シグナルが得られ、システムを大きな力学範
囲で有用なものにする。
ここで考慮され、現在マトリックスの好ましい具体化
であるヒドロゲルはMerrill等（1986年）により定義さ
れる。ヒドロゲル結合はタンパク質適合性と非特異的相
互作用の最小化に関する前述の要件のすべてを満たす検
出表面を得るために必須である。Merrill等はヒドロゲ
ル表面におけるそのような性質を示す多数の例を記述し
ている。考えられる実際の適用により、いくつかの利用
可能な選択肢から任意の特定のヒドロゲルを選ぶことが
できる。
ヒドロゲルは例えば多糖類例えばアガロース、デキス
トラン、カラゲナン、アルギン酸、澱粉、セルロース、
又はこれらの誘導体例えばカルボキシメチル誘導体、又
は水膨潤性有機ポリマー例えばポリビニルアルコール、
ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリエチレング
リコールであることができる。
特にデキストラン型の多糖類は例えばセルロースとは
対称的に性質が非結晶性であり、このような関係におい
ては極めて適当である。デキストランは生体分子を結合
するマトリックスとしてクロマトグラフィー操作で極め
て広範囲に使用されてきた。この思想が本来持つ利点の
一つは現実にこの全技術が現在バイオセンサー適用、す
なわち適当なリガンドが固定化されているバイオセンサ
ー技術の最終段階に利用可能なことである。ヒドロゲル
はバリアー層「金属−Ｘ−Ｒ−Ｙ」に結合させるか、又
はモノマー物質の適当な溶液からそのままの状態で形成
させることができる。更に別の処理段階例えばその後の
ヒドロゲルの架橋は当業者にとって当然にたやすく明ら
かであろう。
この種類の表面変性は特異的又は二者択一的に低い非
特異的相互作用が一方の表面と他方のタンパク質又は他
の生体分子との間で要求される他の技術分野にも利用す
ることができる。挙げることが出来る例は生体分子分離
のためのクロマトグラフィーシステムの一部分であり、
ここでは例えば金属フイルターは上述の方法で変性させ
た表面を持つことができる。これらの原理に従って毛細
管型クロマトグラフィー用カラムを作ることも可能であ
る。更に表面構造は「インビボ」型の環境で使用するた
めの生適合性を獲得するように変性させ得ることは明ら
かである。意図する特定の使用分野により、例えばヒド
ロゲルの実際の選択は望ましくない相互作用を最小にす
るように行うことができる。当業者にとって上述の一連
の例から多くの別の使用分野はたやすく明らかであろ
う。
本発明を更に例証する具体例において、16−メルカプ
トヘキサデカノールの層が金膜に結合し、この金膜上で
バリアー層のヒドロキシル基はエピクロロヒドリンで処
理することによりエポキシ活性化される。次の段階でデ
キストランをエーテル結合を介してバリアー層に付着さ
せる。次にデキストランマトリックスはリガンドを結合
させるため公知技術例えば次の原理の一つにより活性化
される。
一つの具体例においては、ヒドラジド機能がアルデヒ
ド基を含むリガンド例えばアルデヒド機能を含むように
酸化された炭水化物鎖を含む抗体を結合させるためデキ
ストランマトリックス中に作られる。この場合デキスト
ランマトリックスは最初にヒドラジド基を形成するよう
に一部分反応を受けたカルボキシメチル基により変性さ
れる。この活性化されたマトリックスにより少なくとも
二つの重要な利益が得られる。すなわち１）このマトリ
ックスは未反応のカルボキシル基を含み、これは低いイ
オン強度条件下でイオン交換剤として働き、又静電的相
互作用により固定化されるべきリガンドはデキストラン
マトリックスに濃縮される。２）このマトリックスはリ
ガンドのアルデヒド基とマトリックスのヒドラジド機能
とが縮合することにより極めて有効にリガンドを結合さ
せ表面に濃縮する。
他の具体例においては、カルボキシメチル変性デキス
トランにおけるカルボキシル基の一部を反応性エステル
機能を生ずるように例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸の水溶液で処理することにより
変性される。上述の場合と同じ方法で残留電荷すなわち
未反応カルボキシル基はリガンドの表面への濃縮の遂行
に寄与するであろう。次いでアミノ基を含むリガンド例
えばタンパク質とアミノ酸はデキストランマトリックス
に共有結合により結合させることができる。
別な方法においては、前述の反応性エステルはジスル
フィド含有化合物例えば２−（２−ピリジニルジチオ）
エタノールアミンとの反応に利用される。この方法でジ
スルフィド基を含むマトリックスが得られ、及びこれら
はチオール含有リガンド例えば免疫グロブリンの還元さ
れたＦ（ab）断片との結合に使用することができる（Br
ocklehurst K等（1973年）参照）。ジスルフィド結合を
例えば還元又はチオールジスルフィド交換により分裂さ
せた後、形成されるチオール変性表面はジスルフィド含
有リガンド例えばＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピ
リジニル）プロピオネート（SPDP）変性タンパク質の結
合に使用することができる。
この方法の利点はリガンドを例えば還元処理により分
裂させて反応性チオールを持つ検出表面が得られること
である。このチオール変性表面は類似の方法でチオール
又はジスルフィド含有リガンドの更新された共有結合に
使用することができる。このようにして検出表面の化学
的再生の能力を得ることができ、これは同一表面をいく
つかの異なるリガンドの結合のための一般的用途に使用
することができる。この方法は例えば生物学的相互作用
を研究する場合にも使用することができ、この相互作用
は固定化されたリガンドに保持されている生物学的活性
により破壊されることはない。
本発明の一つの重要な態様は所定の分析で使用する検
出表面を形成する一つ又はそれより多い層はバイオセン
サーシステムのフロースルーセルにおける表面に適当な
試薬を添加することによりその場所で合成及び／又は官
能化されることである。
要約すると、それと共に相互作用することにより生体
分子の検出に使用することができる多数のリガンドが存
在する。イオン交換性基、金属キレート化基及び種々な
種類の生体分子用リセプター例えば慣用的な液体クロマ
トグラフ法で知られているようなそれが複雑な測定シス
テムにおいてさえ選別目的に適当なシステムの構築に使
用し得ることはたやすく明らかであろう。
この検出表面の新規な種類は多数の試料成分分析のた
め多重検出表面からなるシステムで測定を実行すること
を可能にする。このようなシステムにおいては、各々の
特定の検出表面はその場所で所望の特異性を獲得するよ
うに官能化されると極めて高度な多能性が得られる。こ
の場合そのような検出表面は最初に活性化されたデキス
トラン層を含み、官能化は検出表面の各々の対応する一
つに適当なリガンド溶液を通過させることにより実行さ
れる。その後試料溶液を多重検出表面を通過させ、結合
させた成分が検出される。
少なくとも２つの検出表面を持つセンサーユニット並
びにその官能化の方法は発明の名称が「センサーユニッ
トとそのバイオセンサーシステムにおける使用（Sensor
unit and its use in biosensor system）」と称する我
々の係属中のPTP出願（スエーデン特許願第8804074−６
号に基づく）の目的であり、その開示は参考例としてこ
こに組み入れる。
一つの具体例においては、いわゆるキメラ分子（二官
能性又は多官能性分子）が検出表面を官能化させるため
使用される。キメラ分子は基礎表面例えば前述のデキス
トラン被覆検出表面に結合しようとする部分と検出され
る生体分子に親和力を持つ他の部分とからなる。デキス
トランの場合キメラ分子は生特異的リガンド例えば免疫
グロブリンに共役結合するデキストランに対する抗体か
らなることができる。このようにデキストラン抗体と種
種な特異性の基とを含む一連のキメラ分子を用いて、一
装置中に同じ種類のいくつかの検出表面を含むいわゆる
測定用カセットを多数の生体分子の併行検出のため簡単
な方法で活性化させることができる。他の方法において
は、検出表面は表面にキメラ分子を結合させるため所謂
ハプテンで変性させる。例えば上述の反応性エステル表
面をテオフィリンアナログで誘導体化し、次いでキメラ
分子を結合させるために使用することができる。この場
合キメラ分子はテオフィリンを指向し、生特異的リガン
ドと結合する抗体からなる。これらの具体例から本発明
の表面を使用する場合、使用者は同一の基礎表面を簡単
な方法でその所望のリガンド（＝所望のリセプター）の
いずれかをそこに付着させるために使用することができ
るから、高度の多能性に到達し得ることは極めて明らか
である。
（ｉ）バイオセンサーシステムに使用する選択的生体分
子相互作用の可能な表面積を持つ金属表面を作る前述の
方法、（ii）上述の表面、及び（iii）それらのバイオ
センサーへの使用に関する本発明は、下記の実施例によ
り例証するがそれのみに限定されるものではない。金属
はもちろん各々の場合意図する特定の測定法に適当な基
体、例えばSPRの場合はガラス板に適用される。基体の
選択は本発明の部分を形成しない事実を考慮し、本明細
書と同様に下の実施例は全体として検出表面、すなわち
その上に付着した層を持つ遊離金属表面のみに関連す
る。
本発明の検出表面は種々なバイオセンサーシステム及
び特にSPR例えば「光学的バイオセンサーシステム（Opt
ical Biosensor Svstem）」と称する我々の係属中のPCT
出願（スエーデン特許願第8804075−３号に基づく）に
記述されているそれに使用することができ、その開示は
参考例としてここに組み入れる。
I.検出表面製造の実施例 I.1 16−メルカプトヘキサデカノールの合成 16−メルカプトヘキサデカノールを次の反応略図によ
り合成した。
16−メルカプトヘキサデカン酸メチルエステル（IV）
は公知の方法により調製した（Crossland RK等（1970
年）、Ghosh SS等（1987年）及びVolante RP（1980
年）、及びこれらの刊行物に引用されている参考例）。
（IV）の16−メルカプトヘキサデカノールへの還元は
次のように実行した。
70mlのトルエンに溶解した16−メルカプトヘキサデカ
ン酸メチルエステル12.0g（41.7mmol）をトルエン中リ
チウムアルミニウムヒドリド−ビス−テトラヒドロフラ
ン（1M）の70ml（70mmol）に激しく撹拌しながら注意深
く滴加した。この添加の間温度は25℃より下に維持し
た。反応を室温で20分間進行させた。過剰のヒドリドを
酢酸エチル次いで100mlの2M塩酸で分解した。層を分離
した。水層を100mlのトルエンで抽出した。合併した有
機層を100mlの2M炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し蒸発した。
収量10.0g（87.2％）;GLCによる純度96％。
生成物をメタノールからの再結を繰り返して精製し
た。＞99％の純度は許容されると判断した。融点55.0〜
56.0℃。
I.2 Au被覆ガラス表面の基礎結合 I.2.1 16−メルカプトヘキサデカノールの化学吸着 ５インチの金被覆ガラスウエハーを蓋を備えたペトリ
皿（内径16cm）中に置いた。エタノール／水（80/20）
中16−メルカプトヘキサデカノールの5.0mM溶液の40ml
を表面に注いだ。ペトリ皿を40℃の振盪インキュベータ
ーで20分間インキュベートした。表面を５×50mlの水、
50mlのエタノール／水80/20、及び５×50mlの水で洗浄
した。表面のサイクリックボルタメトリー分析は膜が有
効に金の酸化を防ぐことを示した。
I.2.2 エピクロロヒドリンによる処理 16−メルカプトヘキサデカノールで被覆した表面を20
mlの0.4M水酸化ナトリウム及び20mlのジエチレングリコ
ールジメチルエーテル中2.0mlのエピクロロヒドリンの
溶液に接触させた。25℃の振盪インキュベーター中で４
時間反応を進行させた。表面を２×50mlのエタノール及
び５×50mlの水で洗浄した。
I.2.3 デキストランによる処理 13.5gのデキストラン（T500,Pharmacia）を40.5mlの
水に溶解した。4.5mlの1M水酸化ナトリウムを添加し、
溶液をエピクロロヒドリン処理表面上に注いだ。次に振
盪インキュベーター中で25℃で20時間インキュベートし
た。表面を15×50mlの50℃の水で洗浄した。
I.3 基礎表面の誘導体化 I.3.1 ヒドラジド表面の合成 ブロモ酢酸3.5gを27gの2M水酸化ナトリウム溶液に溶
解した。混合物をI.2.3によりデキストラン処理表面に
注ぎ、28℃の振盪インキュベーターで16時間インキュベ
ートした。表面を水で洗浄し、その後上述の手順を１回
繰り返した。
洗浄した後、表面を20mlの水中0.8gのＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩
酸（EDC）で５分間処理し、次いで20mlの水中4.0mlのヒ
ドラジンヒドロキシドを添加した。表面を25℃の振盪イ
ンキュベーターで16時間インキュベートし、次いで水で
洗浄した。
I.3.2 反応性エステル機能を持つ表面の合成 30mlの水に0.69gのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと
1.15gのEDCを溶解した。混合物をI.3.1によるカルボキ
シメチル変性デキストラン表面に注ぎ、25℃の振盪イン
キュベーターで60分間インキュベートした。表面を水で
洗浄した。
I3.3 テオフィリン表面の合成 0.1M炭酸塩緩衝液（pH8.0）中5mMの８−（３−アミノ
プロピル）−テオフィリン（R.C.Boguslaski等、1980
年）の溶液をＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル活
性化デキストラン表面（実施例I.3.2による）と共に25
℃で一晩インキュベートし、次いで表面を水で洗浄し
た。
II リガンドの誘導体化した基礎表面への結合 II.1 抗IgE抗体 10mM酢酸緩衝液（pH5.5）中抗IgE抗体（Pharmacia Di
agnostics AB）をＯ′ Shannessy（1985年）により記述
された方法により10mM過沃素酸ナトリウムで氷浴中で20
分間酸化した。緩衝液を置換した後、抗体を10mM酢酸緩
衝液（pH4.0）中でヒドラジド変性デキストラン表面に
結合させた。結合しなかった抗体を0.1Mグリシン（pH2.
5）で溶離した。
II.2 抗ベータ−２−ミクログロブリン抗体 抗ベータ−２−ミクログロブリン抗体（Pharmacia Di
agnostics AB）を実施例II.1のように酸化し、ヒドラジ
ド変性デキストラン表面に結合させた。
II.3 ウサギ抗マウス軽鎖抗体（RAMLC） 10mM酢酸緩衝液（pH5.5）中RAMLC抗体をＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル誘導体化デキストラン表面に
20分間かけて結合させ（実施例I.3.2による）、次いで
結合しない抗体をPBS緩衝液（pH7.4）と0.1Mグリシン
（pH2.5）中で表面を洗浄することにより除去した。
III SPR法を使用する生体分子試験 検出表面をフローセルを持つSPR測定装置に導入し
た。光学装置を調整した後測定シグナルを一定流量条件
下で時間の関数として調べた。
III.1 モノクローナル抗体の濃度とサブクラス同一性
の測定 モノクローナル抗体を含む培養培地を検出表面上にRA
MLC抗体の共有固定化した後注入した（実施例II.3）。
第１図は（１）培養培地の注入、（２）モノクローナ
ル抗体を含む培養培養の注入、及び（３）0.1Mグリシン
（pH2.5）による再生について得られた応答曲線を示
す。
第２図は種々な濃度のモノクローナルIgG1抗体の標準
曲線を示す。ml当り５〜100μｇ抗体の範囲で用量応答
曲線の精度は±10％より良好である。
第３図はサブクラス特異的試薬の注入と結合モノクロ
ーナルのIgG1抗体としての同定を示し、図中（１）表面
結合モノクローナル抗体であり、続いて（２）抗IgG2
a、（３）抗IgG3、（４）抗IgG2b、及び（５）抗IgG1の
注入による結果を示す（これらは表面に結合する）。シ
ステムが可逆的で反復可能なことを立証するため、抗体
結果とサブクラス同定を同一表面上で100回繰り返し
た。
III.2 抗テオフィリン複合体のセンサー分子の担体と
しての親和力研究と速度論研究 タンパク質Ａとタンパク質Ｇを抗テオフィリン抗体と
の複合体（キメラ分子）の形態でテオフィリン表面に導
入した。この方法でタンパク質Ａ又はタンパク質Ｇと種
々なサブクラスのモノクローナル抗体との間の相互作用
を研究することができた。
複合体の調製 モノクローナル抗テオフィリン抗体No.459、種々な異
なるIgGサブクラスのモノクローナル抗体、IgG1サブク
ラスNo.E164、95及び121のモノクローナル抗IgE抗体及
びIgEをPharmacia Diagnostics ABから入手した。抗テ
オフィリン抗体をペプシンで分解してＦ（ab）′−２断
片を形成させるか、又は無傷の抗体として使用した。タ
ンパク質Ａ、タンパク質Ｇ及びSPDPはPharmacia LKB Bi
otechnology ABから入手した。
タンパク質Ａ−抗テオフィリン複合体はCarlsson等
（1978年）により記述された方法によりこれら分子の双
方のSPDP変性により調製した。変性させたタンパク質Ａ
を10mMのDTE（1,4−ジチオエリスリトール）で還元した
後、1.8の変性度（分子当たりピリジルスルフィド基）
を持つ抗テオフィリンの3.8mgを1.3の変性度（チオール
／分子）を持つ還元されたタンパク質Ａの13.8mgと混合
した。
接合を0.1M塩化ナトリウムを含む0.1Mリン酸緩衝液中
でpH7.7で一晩進行させた。タンパク質Ｇの抗テオフィ
リンのＦ（ab）′−２断片との複合体を同様の方法で調
製した。
分析 結合テオフィリンを持つ検出表面は上述の複合体によ
り容易に官能化される。２つの平行する検出表面、それ
らの１つはタンパク質Ａ複合体により他はタンパク質Ｇ
複合体により官能化されているそれらを用いて、一連の
免疫グロブリンにつきタンパク質Ａ及びタンパク質Ｇと
の親和力をそれぞれ極めて迅速に比較することが可能で
あった。得られた結果は例えばGuss等（1986年）により
報告されているこれらの点に関する差異を確認してい
る。
この実験は速度論と親和力の定性的測定を速やかに実
行する可能性のみならず、それぞれの場合における適当
な試薬を用いてそのような検出表面は広範囲の種々な検
定に利用できることから本発明の検出表面を使用する方
法の順応性をも例証するものである。
III.3 所謂サンドウィッチ法を使用するベータ−２−
ミクログロブリンの検定 実施例II.2により調製した抗ベータ−２−ミクログロ
ブリン抗体を含む検出表面を用いてベータ−２−ミクロ
グロブリン（Pharmacia Diagnostics AB）の測定を行っ
た。検出表面に結合させたベータ−２−ミクログロブリ
ンの測定シグナルを溶液中のその濃度の関数として、直
接（第一次応答）及び第二次免疫吸着剤−精製抗体によ
りシグナル増強させた後（第二次応答）の両方の場合に
つき記録した。ここで前記精製抗体は第一次結合させた
ベータ−２−ミクログロブリンを介して表面に結合して
所謂サンドウィッチ構造を形成する。この明白で実験的
に簡単な方法は少なくとも10倍低い検出水準を与える。
IV 検出表面に吸着させたタンパク質量の測定 I.3.1に記述されたカルボキシメチル変性デキストラ
ン表面に吸着させたタンパク質量の定量を放射能法を用
いて行った。14C又は35Sでラベルしたタンパク質（免疫
グロブリンＧ、キモトリプシノーゲンＡ及びトランスフ
ェリン）をSPR測定装置の中に置いた表面にイオン交換
により濃縮した。表面が乾燥した後角度の変化を記録
し、SPR測定装置から除いた。次いで表面上の14Cラベル
タンパク質の量を表面からのベータ線放射を測定するこ
とにより装置中で定量した。放射能法の検量は吸着させ
たタンパク質の表面濃度の絶対値を与える。第４図はSP
R測定装置からの応答のベータ線測定から得られる表面
濃度との関係を示しており、種々な実験条件で78の測定
を行った。50ng/mm2までのタンパク質濃度を持つ表面が
得られ、これはトランスフェリンの約10倍密な単層に相
当する。これは記述されたヒドロゲルの能力を示し、本
発明の生適合性多孔質マトリックスの検出表面を使用す
ることにより達成される大きな測定シグナル増強効果を
実証するものである。同様な表面濃度は反応性エステル
機能を持つ表面にタンパク質を固定化させることにより
達成され、このことは種々なSPR測定における増強され
た力学のためタンパク質の「多層結合」を作る可能性を
示すものである。
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19ページ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) G01N 33/543 G01N 33/553 G01N 33/548 G01N 33/547

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】銅、銀、アルミニウム及び金からなる群よ
    り選ばれる自由電子金属の膜からなり、前記膜の面の１
    つは有機分子Ｘ−Ｒ−Ｙ（式中、Ｘは非対称又は対称ジ
    スルフィド（−SSR′Ｙ′、−SSRY）、スルフィド（−S
    R′Ｙ′、−SRY）、ジセレニド（−SeSeR′Ｙ′、−SeS
    eRY）、セレニド（SeR′Ｙ′、−SeRY）、 チオール（−SH）、イソニトリル、ニトロ（−NO2）、
    セレノール（−SeH）、３価リン化合物、イソチオシア
    ネート、キサンテート、チオカルバメート、ホスフィ
    ン、 チオ酸又はジチオ酸（−COSH、−CSSH） の群の１つに属し、ここでＲとＲ′は10原子を越える鎖
    の長さを有し、ヘテロ原子で中断されていてもよい炭化
    水素鎖であり、そして非対称分子の場合Ｒ′又はＲはＨ
    であることができ、ＹとＹ′はリガンド又は生適合性多
    孔質マトリックスを共有結合させるための活性基であ
    る）の密に詰め込まれた単層で被覆されていることを特
    徴とするバイオセンサーに使用する検出表面。
  2. 【請求項２】単層Ｘ−Ｒ−Ｙに結合し、それを介して所
    望のリガンドを結合させることができる生適合性多孔質
    マトリックスを含むことを特徴とする請求の範囲第１項
    記載の検出表面。
  3. 【請求項３】生適合性多孔質マトリックスはヒドロゲル
    であることを特徴とする請求の範囲第２項記載の検出表
    面。
  4. 【請求項４】ヒドロゲルはアガロース、デキストラン、
    カラゲナン、アルギン酸、澱粉及びセルロースからなる
    群より選択される多糖類もしくはこれらのいずれかの誘
    導体であるか、又はポリビニルアルコール、ポリアクリ
    ル酸、ポリエチレングリコール及びポリアクリルアミド
    からなる群より選択される膨潤性有機ポリマーであるこ
    とを特徴とする請求の範囲第３項記載の検出表面。
  5. 【請求項５】ヒドロゲルはデキストランからなることを
    特徴とする請求の範囲第４項記載の検出表面。
  6. 【請求項６】ヒドロゲルは所望のリガンドを固定化させ
    るためヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルデヒ
    ド、カルボニル、エポキシ又はビニル基を含むように誘
    導体化され、生特異的リガンドを前記基を介して結合さ
    せることを特徴とする請求の範囲第３項又は第４項記載
    の検出表面。
  7. 【請求項７】デキストランは所望のリガンドを固定化さ
    せるためカルボキシル、アミノ、アルデヒド、カルボニ
    ル、エポキシ又はビニル基を含むように誘導体化され、
    生特異的リガンドは前記基又はデキストランのヒドロキ
    シル基を介して結合させたことを特徴とする請求の範囲
    第５項記載の検出表面。
  8. 【請求項８】ヒドロゲルは、（ｉ）反対電荷を持つ生体
    分子の濃縮を実現するための荷電した基、及び（ii）検
    出表面に濃縮した生体分子を共有結合させるための反応
    性基を含むように活性化されたことを特徴とする請求の
    範囲第４項記載の検出表面。
  9. 【請求項９】荷電した基はカルボキシル基であり、反応
    性基は反応性エステル、ヒドラジド又は反応性ジスルフ
    ィド含有誘導体であることを特徴とする請求の範囲第８
    項記載の検出表面。
  10. 【請求項１０】デキストランは、（ｉ）反対電荷を持つ
    生体分子の濃縮を実現するための荷電した基、及び（i
    i）検出表面に濃縮した生体分子を共有結合させるため
    の反応性基を含むように活性化されたことを特徴とする
    請求の範囲第５項記載の検出表面。
  11. 【請求項１１】デキストランはカルボキシル基で活性化
    され、前記カルボキシル基の一部分は反応性エステル、
    ヒドラジド、チオール又は反応性ジスルフィド含有誘導
    体の形態に活性化されたことを特徴とする請求の範囲第
    10項記載の検出表面。
  12. 【請求項１２】反応性ジスルフィド含有誘導体は反応性
    エステルと２−（２−ピリジニルジチオ）エタナミンと
    の間の反応により形成されることを特徴とする請求の範
    囲第９項又は第11項記載の検出表面。
  13. 【請求項１３】２−アミノエタンチオール誘導体を含む
    ことを特徴とする請求の範囲第９項又は第11項記載の検
    出表面。
  14. 【請求項１４】単層Ｘ−Ｒ−Ｙに結合するリガンドを含
    むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の検出表面。
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