JP2814639B2 - センサーユニット及びバイオセンサーシステムにおけるその使用 - Google Patents

センサーユニット及びバイオセンサーシステムにおけるその使用

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JP2814639B2
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マルムクヴイスト，マグヌス
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フアーマシア・ビオセンソル・アクチエボラーグ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はバイオセンサーの分野に関し、より詳しくは
試料中の多数の生体分子の濃度を同時に測定する方法、
並びに１つの生体分子のいくつかの性質を同時に測定す
るためシステムで使用する検出表面を官能化させる方法
に関する。更に本発明はそのような表面を含むセンサー
ユニット、表面を官能化させるための試薬キット、及び
生体分子の表面特性決定に関連するその使用に関する。
Aizawa（1983年）によれば、バイオセンサーは分子認
識のためのリセプター例えば固定化抗体を持つ選択層と
測定した値を伝達するための変換器との特異な組合せで
あると定義される。そのようなバイオセンサーの１つの
群はリセプターの周辺媒質との相互作用により表面層の
光学的特性に生ずる変化を検出する。そのような方法の
中では特に楕円偏光法と表面プラスモン共鳴が挙げられ
る。この種類の方法が実際の実行において十分に働くた
めにはいくつかの要件が満たされなければならず、その
要件とは使用する検出表面はそれが所望のリセプターを
含み得るように容易に誘導体化されなければならないこ
と、及び更に前記表面はいかなる非特異的結合すなわち
意図するそれ以外の成分の結合を生じないこと、又はそ
のような結合が生じた場合、測定シグナルに対していか
なる有意な寄与も与えないことである。この分野のいく
つかの従来技術の例を下に示す。
欧州特許出願公開第２−276 968号は活性結合剤例え
ば抗体、抗原、ハプテン、タンパク質Ａ、レクチン、ビ
オチン及びアビジンの生物学的回折格子設計を持つポリ
シリコン又は単結晶シリコン表面からなる光免疫試験に
使用するバイオグレーティング（biograting）を開示し
ている。
欧州特許出願公開第１−276 142号は追加の複合体形
成試薬を利用して光学的表面の光学的厚さを増加させる
ことにより表面プラスモン共鳴に基づく試験の感度を改
善する方法を開示している。
欧州特許出願公開第２−112 721号は測定する物質を
結合する能力のある予め形成された表面例えば格子の光
学的性質の変化の観察に基づく試験法を開示しており、
試料は塗付けにより表面に適用される。予め形成された
表面例えば輪郭を画いたプラスチック条片は各々が種々
な受容物質で被覆されている多数のゾーンを持つことが
できる。
欧州特許出願公開第１−184 600号は光シグナルを運
び、及び分析する物質に特異的な反応体の１つ又はそれ
より多い被覆を持つ光学的導波管を使用して液体アナラ
イト（analyte）に溶解した物質の測定法を開示してい
る。
いくらか簡略化した用語を用いると表面プラスモン共
鳴（略語SPR、surface plasmon resonanceの頭語から導
かれる）の技術は薄い自由電子金属膜における屈折率の
変化はその結果生ずる反射された偏光ビームの強度にお
ける変化により検出する技術であるといえる（例えば、
Raether,H（1977年）が参照される）。
従ってこの場合、検出表面はリセプター又はリガンド
（それらを以後このように呼称する）を持つ金属膜であ
り、これらは一般に１つ又はそれより多い生体分子と選
択的／特異的に相互作用する分子又は分子構造である。
金属膜は使用する測定法に適した種類の媒質に適用す
る。SPRの場合、これは透明な誘電体物質すなわちガラ
ス板の形態において光束を金属表面に指向させるために
使用することを意味する。
SPR法の使用に関しては今までに出版された刊行物の
大部分は個別測定用の研究室設備を記述している。その
ような研究室配置は方法の可能性に関する一般的思想を
よく伝えるが、これらのすべては商業適に満足な装置と
ははなはだしい隔たりがある。
過去の研究の大部分は特定の生体分子を金属表面に結
合させる種々な方法に集中した。生化学的分析における
SPR法の可能性を示す最初の刊行物においてLiedberg,B
等（1983年）は最初にIgGの単層を銀表面に吸着させ、
次いで前記単層に抗IgGの層を吸着させ、次いで共鳴角
度に起こる変化に関連する影響を調べた。更にその他で
は、例えばCullen,CD等（1987/88年）は金被覆回折格子
を持つSPR法を用いてIgG/抗IgG系における免疫複合体形
成を研究する場合生体分子の吸収を直接金属表面に利用
した。欧州特許第257955号は金属膜をシリカで被覆し、
場合によりシラン化試薬で処理する方法を記述してお
り、又欧州特許第202021号では金属膜を例えば特異抗体
に対する抗原を含み、場合により共有結合により結合し
ている有機層で被覆した。欧州特許第254575号によれ
ば、例えばSPR適用に適当な種類の光学的構造は金属膜
を有機ポリマーの層で所謂「溶媒流延法」により被覆す
ることにより作ることができる。好ましい具体例では硝
酸セルロースが使用され、生選択的リガンドを層に結合
する多くの公知の方法が述べられている。
他の点では、実際の器械設備は極めて短いことばで説
明されているに過ぎないが、光源を含む配置からなり、
前記光源から面偏光がその入射面において金属表面から
反射し、次いで検出器によりさえぎられ、検出器の出力
シグナルは通常入射角の関数として記録される。この場
合金属膜は概して適当な屈折率を持つ浸漬油を経てプリ
ズムと光学接触して配置される顕微鏡スライドの形態で
プリズム（例えばDaniels,PB等（1988年）が参照され
る）又はガラス基体に直接適用される（例えば英国特許
第2197068号参照）。１つの変形が欧州特許第257955号
にWebb等により記述されており、それによるとガラス基
体は一連の三角突起を備え、それによりレンズ系からの
光線は金属表面に結合し、次いで反射後検出システムの
方に出る。いくつかの場合、試料溶液をフローセル中で
検出表面と接触させることが示されているが、いかに実
施するかについて実際的な指示は与えられていない。
しかしながら、商業的に有用なバイオセンサーシステ
ムは少なくとも次の最低要件を満たさなければならな
い。
このシステムは誘電体物質の基体例えばガラス基体か
らなる交換可能なセンサーユニットを含み、前記基体は
その面の１つが１つの検出表面又は好ましくは多数の検
出表面を含む金属膜で被覆されていなければならない。
そのような検出表面は所望の生体分子との選択的相互作
用のため官能化されていなければならない。従って最適
な選択を表すもっとも多能な構造は所望のリガンドと共
にその場所で官能化された２つ又はそれより多い検出表
面を含む。
このシステムは試薬溶液と試料溶液とを各々の検出表
面に送る導管装置を持つブロックユニットを含み、液流
は並列に小さな流れに分割されるか、又は検出表面と共
に直列に配置されて同じかたまりの液体で交互にフラッ
シュされなければならない。
このシステムは入射光束を金属膜上の各々の検出表面
に向けさせ、及び検出表面の各々の１つに相当する種々
な金属膜領域からの反射線を検出するために適した光学
装置ユニットを含まなければならない。
検出器シグナルを検量後検出表面上の物質量に比例す
るパラメーターに変換する評価ユニットが必要である。
これは会合／解離速度定数、拡散定数、親和力、溶液中
分子濃度などに順次比例することができる。
このようなシステムは「光学的バイオセンサーシステ
ム（Optical biosensor system）」という我々の係属中
のPCT出願（スエーデン特許願第8804075−３号に基づ
く）に極めて詳細に記述されており、この開示は参考例
としてここに組み入れる。
基本的に、本願の主題を形作るセンサーユニットは第
１図に示すような構造物であり、この図で（１）は誘電
体基体及び（２）は金属膜であり、その検出表面は記号
mnで表され、この場合ｎは０より大きい整数である。第
１図の例ではm1〜m3として示す３つのそのような検出表
面を示すが、この構造物の思想は検出表面の数に何等制
限を置くものではない。同様にもちろん基体の幾何学的
形状は種々なそれ例えば方形又は円形であり、及び種々
な厚さを持つことができる。
このユニットは適当な光学的性質を持つ媒質例えば界
面における反射損失を最小にするような屈折率の浸漬油
により光学的ユニットの光学的伝達をもたらすことを意
図している。しかしながら、透明な弾性物質例えば適合
した屈折率を持つ適当なシステムゴムを使用するのが便
利であり、何故ならこれはセンサーユニットを交換する
都度拭い去らなければならない油状物を取り扱う必要を
なくするからである。両面が透明な弾性物質で被覆され
ている薄いガラス板からなる「光学的界面」（前述のPC
T出願参照）例えば方形横断面を持つひもの形状を利用
してセンサーユニットを光学システムに結合させること
が推奨される。この配置で光学的界面をそれぞれ光学ユ
ニットとセンサーユニットとの接触位置に載せると空気
の包含が避けられる。各々のひもはもちろん相当する検
出表面を包含する突出領域を持つ。好ましくは各々の弾
性物質片はその下にある表面全体を覆う被覆を形成する
が、相当する検出表面の各々の位置に厚くなった部分を
持つ。取り扱いを容易にするため、その弾性物質片をそ
の上に持つガラス板は適当に支持体に載せることができ
る。
更にセンサーユニットはフローセルの試薬と試料溶液
を直列又は並列で検出表面mnを通過させるように液体を
取り扱うためブロックユニットに結合させるべきであ
る。
センサーユニットは単一片で、例えばテクニカルSPR
法で許容される金属好ましくは金又は銀の薄膜で被覆し
たガラス板で作られ、この被覆は例えば所謂スパッター
法で適用される。この金属膜に所望のリガンドを結合さ
せるための官能基を含ませることができる所謂基礎表面
を形成する有機ポリマー又はヒドロゲルの層を付着させ
ることができる。これは、「バイオセンサーシステムに
使用する選択的生体分子相互作用の可能な検知表面」と
いう我々の係属中のPCT出願（スエーデン特許願第88040
73−８号に基づく）により詳しく記述されており、この
開示を参考例としてここに組み入れる。
測定を実行する場合、検出表面は生体分子と相互作用
の可能な種々なリガンドで官能化させなければならな
い。そのような表面を作る方法に関してはいくつかの径
路を利用することができる。基礎表面は製造されたすな
わち工場で作られた所望の生特異的リガンドを用いて作
ることができる。しかしながら基礎表面を使用者が関心
を持つ特定のリガンドを用いて各々の場合その場所で作
れば、より広い用途への適用性を与えるシステムが得ら
れる。センサーユニットの検出表面が液体取り扱いブロ
ックユニットから発する液体の流路に直列に配置される
場合、これらの検出表面はリガンドL1〜Lmに結合するそ
れら自身の特定の官能基f1〜fnを含むべきである。
この場合使用者が使用するリガンドは二官能性又は多
官能性である。各々のリガンドに対応する検出表面に固
定化のため利用される抗ｆ機能及び溶液中の生体分子と
相互作用するための１つ又はそれより多い生選択的機能
を含む。
試料溶液の流路に直列の配置される３つの検出表面を
持つシステムにおいて、リガンドは例えば抗f1−L1、抗
f2−L2及び抗f3−L3であることができる。f1を介して第
１のリガンドは第１の表面にf1と抗f1との間の相互作用
により結合し、それにより結合リガンドL1は表面に露出
するようになる。同様に第２の表面はL2によりf2との結
合を介して活性化されるなどである。従ってこれは一連
の試薬、抗fn−Lmを必要とし、ここで抗fnは試薬の固定
化に使用され、及びLmは表面に露出されて溶液中の生体
分子と相互作用する。
システムが並列の表面を使用する場合、すべての検出
表面はシステムに載せられると同等であることができ、
何故ならすべての試薬溶液は１つの検出表面のみを通過
するようにされるからである。この検出表面は活性化さ
れて問題の特定のリガンドと結合する機能を含む。
一般に本発明の方法に有用な機能は液体クトマトグラ
フィーで公知のようなそれである。その例はヒドロキシ
ル、カルボキシル、アミノ、アルデヒド、ヒドラジド、
カルボニル又はビニル基である。これらの基が種々な種
類のリガンドを結合させるために使用されるとき起こる
反応は極めて幅広い文献から公知である。
好ましい具体例においては、ヒドロゲルは金属表面に
例えばジスルフィドを介して結合する。ヒドロゲルは例
えば多糖類例えばアガロース、デキストラン、カラゲナ
ン、アルギン酸、澱粉、セルロース又はそれらの誘導体
例えばカルボキシメチル誘導体又は水膨潤性有機ポリマ
ー例えばポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリ
アクリルアシド及びポリエチレングリコールであること
ができる。
特にデキストラン型の多糖類は例えばセルロースとは
対照的に性質が非結晶性であり、このような関係におい
ては極めて適当である。デキストランは生体分子を結合
するマトリックスとしてクロマトグラフィー操作で極め
て広範囲に使用されてきた。この思想が本来持つ利点の
一つは現実にこの全技術が現在バイオセンサー適用、す
なわち適当なリガンドの固定化を含む最終段階に使用可
能なことである。
本発明を更に例証しやすくする具体例においてデキス
トランマトリックスはリガンドを結合させるため公開技
術例えば次の方法の一つにより活性化される。
ヒドラジド機能がアルデヒド基を含むリガンド例えば
アルデヒド機能を含むように酸化された炭水化物鎖を含
む抗体を結合させるためデキストランマトリックス中に
作られる。この場合デキストランマトリックスは最初に
ヒドラジド基を形成するように一部分反応を受けたカル
ボキシメチル基により変性される。この活性化されたマ
トリックスにより少なくとも二つの重要な利益が得られ
る。すなわち１）このマトリックスは未反応のカルボキ
シル基を含み、これは低いイオン強度条件下でイオン交
換剤として働き、又静電的相互作用により固定化される
べきリガンドはデキストランマトリックスに濃縮され
る。２）このマトリックスはリガンドのアルデヒド基と
マトリックスのヒドラジド機能とが縮合することにより
極めて有効にリガンドを結合させ表面に濃縮する。
他の具体例においては、カルボキシメチル変性デキス
トランにおけるカルボキシル基の一部が反応性エステル
機能を生ずるように例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボキシイミド塩酸の水溶液で処理することによ
り変性される。上述の場合と同じ方法で残留電荷すなわ
ち未反応カルボキシル基はリガンドの表面への濃縮の遂
行に寄与するであろう。次いでアミノ基を含むリガンド
例えばタンパク質とアミノ酸はデキストランマトリック
スに共有結合により結合させることができる。
別な方法においては、前述の反応性エステルはジスル
フィド含有化合物例えば２−（２−ピリジニルジチオ）
エタノールアミンとの反応に利用される。この方法でジ
スルフィド基を含むマトリックスが得られ、及びこれら
はチオール又はジスルフィド含有リガンド例えば免疫グ
ロブリンの還元されたＦ（ab）断片との結合に使用する
ことができる。
要約すると、それと共に相互作用することにより生体
分子の検出に使用することができる多数のリガンドが存
在する。イオン変換体基、金属キレート化基及び種々な
種類の生体分子用リセプター例えば慣用的な液体クロマ
トグラフ法で知られているようなそれが複雑な測定系に
おいてさえ選別目的に適当な系の構築に使用し得ること
はたやくす明らかであろう。
一つの具体例においては、所謂キメラ分子（二官能性
又は多官能性分子）が感知表面を官能化させるため使用
される。キメラ分子は基礎表面例えば前述のデキストラ
ン被覆検出表面に結合しようとする部分と検出される生
体分子に親和力を持つ他の部分とからなる。本発明に使
用する二官能性又は多官能性分子は種々な方法、例えば
適当な分子又は分子断片の化学的結合、二官能性抗体を
作るためのハイブリドーマ法、又は組換えDNA法により
作ることができる。この最後に述べる方法は生成物中に
要求される構造をコードする遺伝子配列の融合を含み、
前記生成物は適当な発現系例えば細菌の培養で発現され
る。生体分子又はその断片の化学的結合は生体分子の固
定化のために開発された結合法の一つにより実行するこ
とができる。適当な試薬は例えばSPDPである（Pharmaci
a AB,Swedenから入手でき、及び結合法はCarlsson等（1
978年）の記述による）。デキストランの場合キメラ分
子は生特異性リガンド例えば免疫グロブリンに結合する
デキストランに対する抗体からなることができる。この
ようにデキストラン抗体と種々な特異性の基とを含む一
連のキメラ分子を用いて、一装置中に同じ種類のいくつ
かの検出表面を含む所謂測定用カセットを多数の生体分
子の検出のため容易に併行活性化させることができる。
他の方法においては、検出表面はキメラ分子を表面に結
合させるため所謂ハプテンで変性させる。従って例えば
上述の反応性エステル表面をテオフィリンアナログで誘
導体化し、次いでキメラ分子を結合させるために使用す
ることができる。この場合キメラ分子は生特異的リガン
ドと結合したテオフィリンの抗体からなる。これらの具
体例から本発明の表面を使用する場合、使用者にとって
所望のリガンド（リセプター）を持つ同じ単一の基礎表
面を作ることは極めて容易であるから大きな多能性に到
達し得ることは極めて明らかである。タンパク質は生特
異的結合を反転する傾向のある環境に対してその安定性
の点で分子内で変化する。キメラ分子の助けにより、ハ
プテンは調べようとする生特異的ペアより化学的により
安定であることから所望の程度の可逆性を得ることがで
きる。
第２図は官能化剤としてキメラ分子を持つ上述の具体
例を略図で示す。図において、４つの異なるキメラ分子
はそれぞれの検出表面上でそれぞれ４つの異なる官能基
Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤにそれぞれ可逆的結合ａ−Ａ、ｂ−
Ｂ、ｃ−Ｃ及びｄ−Ｄにより付着するａ−ｘ、ｂ−ｙ、
ｃ−ｚ、ｄ−で示される。分析システムが並列で分析
で処理する場合、タンパク質結合例えばＡに対するそれ
はすべてのチャンネルで使用し、及びｘ、ｙ、ｚなどと
のキメラ構築に利用することができる。
キメラ分子の表面結合構造（ａ、ｂ、ｃ、ｄ）の例は
オーキシン結合タンパク質（Tellman,U等（1989年））
又は抗体であり、一方アナライト結合構造（ｘ、ｙ、
ｚ、）はAb/Fab、ストレプトアビジン若しくはタンパ
ク質Ｇ、又はこれら分子のクローン化された部分（Lorr
ick J.W.等（1989年）及びWard E.S.等（1989年）によ
り例示することができる。
官能基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄはここでは好ましくは表面に共
有結合する比較的小さい分子であり、又安定であり、例
えばこれらの分子とそれぞれのキメラ分子との間の生特
異的結合は例えばHCl、NaOH又は添加物例えば混和性有
機溶媒により壊される分子Ａ〜Ｄが破壊されることはな
く、それにより表面の再生が可能となる。そのような小
分子の例としてテオフィリン、ステロイドホルモン及び
チロキシンを挙げることができ、これは水酸化ナトリウ
ムと添加物により再生させることができる。多くのタン
パク質が極端な条件に耐えることができるが、通常はタ
ンパク質はあまり安定でない。いくつかの抗体は高い結
合強さにも拘らず反転されることもある。
上述のようにこのシステムは例えばＡで官能化された
測定基礎表面に結合する多くの異なるキメラ分子を生ず
る可能性のあること、すなわちキメラ分子は１つの同じ
表面結合構造、この場合はａを持つ一方でそのアナライ
ト結合構造は変化することから相当な融通性を持つ。１
つの同じ測定基礎表面はそのような方法でいくつかの異
なるアナライトについて容易に官能化させることができ
る。類似の方法でそれぞれ基Ｂ、Ｃ及びＤに結合する相
当するキメラ分子を作ることもできる。キメラ分子のた
めの１つ又はそれより多い基礎システムの必要性は、な
かんずく直列又は並列のいずれの液体処理システムを使
用するかによる。
キメラ分子の基礎（すなわち、その表面結合構造）と
してのタンパク質は測定基礎表面上でその低分子の化学
的に安定なパートナーとの強い結合を持たなければなら
ない。又、もちろん測定する生体系との相互作用が可能
な部分がそれにあってはならない。従って、例えば臨床
システムは植物界から生特異的ペアを持つことができる
が、一方植物試料は基礎として特異な動物ペアを持つこ
とができる。
好ましくは、分析システムはキメラ分子のアナライト
への結合が測定表面とキメラ分子との間の結合が破壊さ
れることを許容するようなそれとは異なる条件下で反応
され得るようなそれである。そのような方法で、条件に
より、検出表面は２つの異なる水準ですなわち新しいア
ナライトを結合させるためか又は同一若しくは他のキメ
ラ分子により表面を再官能化させるため再生することが
できる。
キメラ分子に基づく上述のシステムは、もちろん単一
検出表面又は領域並びに２つ又はそれより多いそのよう
な領域を用いる測定に使用することができる。このシス
テムはSPR法に使用できるのみならず、表面におけるリ
ガンド相互作用により引き起こされる表面の物理的又は
化学的性質の変化の測定に基づくすべての方法、例えば
すべての内部反射に基づく方法、光音響法、圧電法、表
面音波（SAW）法などを使用することができる。更に別
の態様においては、本発明は従ってそのような方法に使
用する上のキメラ分子からなる試薬キットを提供する。
そのようなキットは場合により１つ又はそれより多い検
出表面要素を含むことができる。
従って本発明は表面プラスモン共鳴法に基づくバイオ
センサーシステムを使用し、及び少なくとも金属を照射
し前記フィルムから反射される光線を検出するための光
学的ブロックユニット、及び金属上の検出表面に試薬又
は試料溶液を輸送するための液体取り扱いブロックユニ
ットを含む交換可能なセンサーユニットに関する。各検
出表面は少なくとも１つの官能性を含み、この表面は液
体取り扱いブロックユニットから来る液体の流路中に直
列又は並列に配置されている。特に本発明はこれらの検
出表面は試料に存在する生体分子と相互作用するため異
なる官能基又はリガンドを持つ点で分子内で相違するセ
ンサーユニットに関する。更に本発明はこれらの検出表
面を測定操作が実行される場合、試料中の生体分子と相
互作用する二官能性又は多官能性リガンドを結合させる
ことにより更に官能化させるための方法に関する。
本発明は又試料分子をその各々が少なくとも１つの特
異なリガンドを持つ検出表面の組合せを通過させる生体
分子の特性決定法からなる。次いで各々のリガンドとの
相互作用の程度は生体分子の表面構造に関する情報を提
供するであろう。又、即時測定により、力学的パラメー
ターの情報が得られるであろう。そのような検出表面の
組合せはイオン交換体基、疎水／親水基、金属イオンキ
レート化基、種々な程度の生選択性又は生特異性を示す
基等の種類のリガンドを含むことができる。その上結合
した生体分子の構造は検出表面を調べようとする標的分
子の異なる構造要素と結合する分子を含む試薬溶液の流
れに当てることにより調べることができる。そのような
試薬分子の例は種々なエピトープに対するモノクローナ
ル抗体である。各表面にリガンドの連続的注入を行うこ
とができ、及び表面結合分子との相互作用は問題の生体
分子に関する初期に構造知見と関連させて分析すること
ができ、又は二官能性若しくは多官能性リガンドは次の
リガンドの基礎となることができる。
I.基礎表面すなわち結合デキストランをその上に持つ検
出表面の誘導体化 I.1 ヒドラジド表面の合成 ブロモ酢酸3.5gを27gの2M水酸化ナトリウム溶液に溶
解した。混合物をデキストラン処理表面に注ぎ、振盪イ
ンキュベーター中で25℃で16時間インキュベートした。
表面を水で洗浄し、次いで前記方法を１回繰り返した。
洗浄後表面を20mlの水中0.8gのＮ−（ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸（EDC）で
５分間処理し、次いで20mlの水中4.0mlのヒドラジンヒ
ドロキシドを添加した。表面を振盪インキュベーター中
で25℃で16時間インキュベートし、次いで水で洗浄し
た。
I.2 反応性エステル機能を持つ表面の合成 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド0.69gとEDC 1.15gとを
30mlの水に溶解した。混合物をI.1のカルボキシメチル
変性デキストラン表面に注ぎ、振盪インキェベーター中
で25℃で60分間インキュベートした。表面を水で洗浄し
た。
I.3 テオフィリン表面の合成 0.1M炭酸塩緩衝液（pH8.0）中5mMの８−（３−アミノ
プロピル）−テオフィリン（R.C.Boguslaski等（1980
年））の溶液をＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
活性化デキストラン表面（実施例I.2による）と共に25
℃で一晩インキュベートし、次いで表面を水で洗浄し
た。
II.リガンドの誘導体化した基礎表面への結合 II.1 抗IgE抗体 10mM酢酸緩衝液（pH5.5）中抗IgE抗体（Pharmacia Di
agnostics AB,Sweden）をO'Shannessey（1985年）によ
り記述された方法により氷浴中で10mM過沃素酸ナトリウ
ムで20分間酸化した。緩衝液を置換した後抗体を10mM酢
酸緩衝液（pH4.0）中でヒドラジド変性デキストラン表
面に結合させた。結合しない抗体を0.1Mグリシン（pH2.
5）で溶離した。
II.2 抗ベータ−２−ミクログロブリン抗体 抗ベータ−２−ミクログロブリン抗体（Pharmacia Di
agnostics AB,Sweden）を実施例II.1のように酸化し、
ヒドラジド変性デキストラン表面に結合させた。
II.3 ウサギ抗マウス軽鎖抗体（RAMLC） 10mM酢酸緩衝液（pH5.5）中RAMLC抗体をＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル誘導体化デキストラン表面に
20分間結合させ（実施例I.2による）、次いで結合しな
い抗体をPBS緩衝液（pH7.4）と0.1Mグリシン（pH2.5）
中で表面を洗浄することにより除去した。
III.SPR法による生体分子試験 検出表面をフローセルを持つSPR測定装置に取りつけ
た。光学装置を調整した後測定シグナルを一定流量条件
下で時間の関数として調べた。
III.1 モノクローナル抗体の濃度とサブクラス同一性
の測定試験 RAMLC抗体を検出表面上に共有固定化させた後（実施
例II.3）、モノクローナル抗体を含む培養培地を注入し
た。
第３図は（１）培養培地の注入、（２）モノクローナ
ル抗体を含む培養培地と注入、及び（３）0.1Mグリシン
（pH2.5）による再生について得られる応答曲線を示
す。
第４図は種々な濃度のモノクローナルIgG1抗体の標準
曲線を示す。用量応答曲線の精度は５〜100μｇの抗体/
mlの範囲で±10％より良好である。
第５図はサブクラス特異的試薬の連続注入と結合モノ
クローナルのIgG1抗体としての同定を示し、図中（１）
表面結合モノクローナル抗体であり、続いて（２）抗Ig
G2a、（３）抗IgG3、（４）抗IgG2b、及び（５）抗IgG1
の注入による結果を示す（これらは表面に結合する）。
系の可逆性と反復性を立証するため、抗体結合とサブク
ラス同定を同じ単一表面上で100回繰り返した。
III.2 抗テオフィリン複合体をセンサー分子の担体と
して用いる親和力と速度論の研究 タンパク質Ａとタンパク質Ｇを抗テオフィリン抗体と
の複合体（キメラ分子）の形態でテオフィリン表面に導
入した。この方法でタンパク質Ａ又はタンパク質Ｇと種
々なサブクラスのモノクローナル抗体との間の相互作用
を研究することができた。
複合体の調製 モノクローナル抗テオフィリン抗体No.459、種々なIg
Gサブクラスのモノクローナル抗体、IgG1サブクラスNo.
E164、95及び121のモノクローナル抗IgE抗体、及びIgE
をPharmacia Diagnostics AB、Swedenから入手した。抗
テオフィリン抗体をペプシンで分解してＦ（ab）′−２
断片を形成させるか、又は無傷の抗体として使用した。
タンパク質Ａ、タンパク質Ｇ及びSPDPはPharmacia LKB
Biotechnology AB、Swedenから入手した。
タンパク質Ａ−抗テオフィリン複合体はCarlsson等
（1978年）により記述された方法により２つの分子のSP
DP変性により調製した。変性させたタンパク質Ａを10mM
のDTEで還元した後、混合物を1.8の変性度（分子当たり
ピリジルスルフィド基）を持つ抗テオフィリン3.8mgと
1.3の変性度（チオール／分子）を持つ還元されたタン
パク質A 13.8mgとから調製した。
結合を0.1M塩化ナトリウムを含む0.1Mリン酸緩衝液中
でpH7.7で一晩進行させた。タンパク質Ｇと抗テオフィ
リンのＦ（ab）′−２断片との複合体を類似の方法で調
製した。
分析 結合テオフィリンを持つ測定表面は上述の複合体によ
り官能化され易い。２つの並列の検出表面すなわち１つ
はタンパク質Ａ複合体により他はタンパク質Ｇ複合体に
より官能化されているそれらを用いて、一連の免疫グロ
ブリンにつきタンパク質Ａ及びタンパク質Ｇとの親和力
をそれぞれ極めて迅速に比較することが可能であった。
得られた結果は例えばGuss等（1986年）により報告され
ているようにこれらの点に関する差異を確認した。
この実験は速度論と親和力測定操作で定性的結果が速
やかに得られる可能性のみならず、そのような検出表面
は適当な試薬を用いた場合広範囲の種々な検定に役立ち
得ることから本発明の検出表面を使用する方法の順応性
をも立証するものである。
タンパク質A/G相互作用はpH2.5で可逆的であり、一方
抗テオフィリン−テオフィリン結合は性質において安定
であることからタンパク質A/Gとの免疫グロブリンの結
合は容易に交換可能である。高いpH例えば75mM NaOHで
はキメラ分子も検出表面上で交換されることができ、こ
のことは本法の順応性をなお一層例証し易くするもので
ある。
III.3 所謂サンドウィッチ法によるベータ−２−ミク
ログロブリンの検定 実施例II.2による抗ベータ−２−ミクログロブリン抗
体を含む検出表面を用いてベータ−２−ミクログロブリ
ン（Pharmacia Diagnostics AB,Sweden）の測定を行っ
た。検出表面に結合させたベータ−２−ミクログロブリ
ンの測定シグナルを溶液中のその濃度の関数として、直
接（第一次応答）及び第二次免疫吸着剤−精製抗体によ
りシグナル増強させた後（第二次応答）の両方の場合に
つき記録した。ここで前記精製抗体は第一次結合させた
ベータ−２−ミクログロブリンを介して表面に結合して
所謂サンドウィッチ構造を形成する。この明白で実験的
に簡単な方法は少なくとも10倍近い検出水準を与える。
IV.バイオセンサーシステムにおける検出表面の誘導体
化 すべてが等しく、カルボキシメチルデキストランを持
つ４つの検出表面を含むセンサーユニットを光界面を経
てバイオセンサーシステムに導入し、その上で１つの表
面をアミノテオフィリンで、及び他をアミノビオチンで
誘導体化した。複合体抗テオフィリン−トランスフェリ
ンと抗ビオチン−アルブミンを含む試薬溶液を注入し、
表面の各々の１つに結合させた。次いでそれぞれアルブ
ミンとトランスフェリンに対する抗体の結合を試料溶液
からこれら成分を結合させることにより例証した。
IV.1 リガンドの結合 酢酸緩衝液（0.2M、pH5.5）の流れを２つのチャンネ
ルに向け、及び0.2MEDCと0.5MNHS（実施例I.2参照）の
混合物の50μを各チャンネルに注入し、10分間カルボ
キシメチルデキストランを活性化させた。次いでこれら
のチャンネルの各々に0.1M NaHCO3（pH8.8）中アミノテ
オフィリン（1mg/ml）又はアミノビオチン（1mg/ml）を
それぞれ含む溶液の50μを注入し、結合反応を５分間
進行させた。その後表面を上述の２つの塩類パルス緩衝
液で但し1.0M NaClを用いて洗浄した。
IV.2 抗体複合体の調製 抗テオフィリン、抗ビオチン、アルブミン及びトラン
スフェリンのＦ（ab）′２断片を実施例III.2に記述の
ようにSPDPで変性し、変性アルブミンとトンランスフェ
リンを還元した後、抗テオフィリンのＦ（ab）′２断片
を還元トランスフェリンと混合し、及び抗ビオチンを還
元アルブミンで処理することにより複合体を調製した。
結合反応を0.1Mリン酸緩衝液（0.1M NaCl、pH7.7）中で
一晩進行させた。
次いでチャンネルを液体取り扱い用ブロックユニット
を利用して直列に結合させ、その混合物並びに複合体を
個々に含む試料溶液を注入した。測定結果は複合体が
「正確」な官能基を露出した表面にのみ結合し、すなわ
ち抗テオフィリン−トランスフェリンはテオフィリン表
面に結合し、及び抗ビオチン−アルブミンはビオチン表
面に結合することを示した。従ってこれらのそれぞれの
表面はそれぞれ抗トラスフェリンと抗アルブミン用リガ
ンドを持ち、このことはこれらの抗体を含む試料溶液を
注入したとき確認された。それぞれの複合体プラス試験
物質（抗アルブミン及び抗トランスフェリン）の連続注
入を示す第６図が参照される。曲線Ａは抗テオフィリン
−トランスフェリンに対する応答を表し、曲線Ｂは抗ビ
オチン−アルブミンに対するそれを表す。番号を付した
矢はそれぞれ（１）抗ビオチン−アルブキン、（２）抗
テオフィリン−トランスフェリン、（３）抗アルブミ
ン、（４）抗トランスフェリンの注入を示す。表面は水
酸化ナトリウムで完全に再生可能であり、そして一連の
実験に使用することができた。
V.タンパク質の結合構造、所謂エピトープマッピングに
関する研究 HIVp24タンパク質はこのタンパク質自身又はそれに対
する抗体の存在HIV感染の最初の兆候と考えられること
よりより大きな関心が持たれた。
試験システムを組み立てる場合タンパク質の多数の独
立した結合部位を知ることが重要である。故に一連のp2
4に対する抗体を本発明のバイオセンサーユニットを含
むバイオセンサーシステムで分析した。抗p24モノクロ
ーナルを含む54の培養培地を分析した。ここで使用する
方法は（ｉ）実施例Ｉのデキストランヒドラジドと共有
結合させたウサギ抗マウス−Fcとの結合によるモノクロ
ーナル（12）の１つの固定化と、引き続く（ii）生特異
的にp24を表面に結合させることからなり、ついでこのp
24は他のモノクローナルと結合させるリガンドとして使
用される。この方法は第７図（ａ）−７（ｂ）図に略図
として示す。第７（ａ）図はウサギ抗マウス−Fcが結合
された検出表面を示し、前記抗体を介してモノクローナ
ル（12）が固定化される。モノクローナル（12）は次に
試薬溶液からp24を結合し、又第７（ｂ）図においては
システムが残存するモノクローナルとの相互作用の分析
の準備が整っており、すなわち（12）以外のモノクロー
ナルがp24の固定化に使用される。
分析の最初の系列においては、各モノクローナルの結
合を別々に調べた。その結果それらの内31が結合し、す
なわちそれらは（12）と同じ結合領域を利用しないこと
を示した。
陽性の培地につき更に種々異なる組合せで分析し、こ
の目的の注入を連続的に行った。この方法は以前に結合
したモノクローナルが後続のモノクローナルの結合部位
接近性を妨げるか否かに対する直接の回答を与える。
第８（ａ）図と８（ｂ）図はそのような実験における
検出器の応答を示す。５つのモノクローナルを連続的に
注入し、それらのすべてのモノクローナルがより早い時
期に結合した事実があるにもかかわらず結合することが
見られた。（ｂ）においては第一と第二のモノクローナ
ルは結合する（＋）ことが認められたが、一方残りの３
つのモノクローナルについては残りの結合部位が妨害
（−）されていた。
いくつかのモノクローナルの組合せの組織的な研究に
より、独立の結合部位を含む６つの主要な領域が確認さ
れた。従ってこれらの結合部位はp24分子のモノクロー
ナルの群の特異的且つ独立の結合に利用することができ
る。
この系列の実験により、なかんずくモノクローナル
（22）、（43）、（28）、（２）、（１）、（33）、
（17）及び（34）は独立の領域に結合することが例証さ
れ、これらは試験方法の組立てに関連する一層の評価の
ため興味が持たれるであろうう。
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ージ
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−271162（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−144573（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500731（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) G01N 33/543

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】表面プラスモン共鳴法に基づき、及び少な
    くとも金属膜をその１つの側を照射し、及び前記膜によ
    り反射される輻射線を検出するための光学装置のブロッ
    クユニットと前記金属膜の他の側に試薬又は試料の溶液
    を輸送するための液体を取り扱うためのブロックユニッ
    トとを含むバイオセンサーシステムに使用するセンサー
    ユニットにおいて、バイオセンサー中で交換可能であ
    り、及び前記金属膜で被覆されている誘電体基体からな
    り、前記膜は液体取り扱いブロックユニットから発せら
    れる液流中で直列又は並列の関係で配置されている２つ
    又はそれより多い検出表面を持ち、前記検出表面の各々
    は少なくとも１つの官能基を含むことを特徴とするセン
    サーユニット。
  2. 【請求項２】個々の検出表面は異なる官能基を持ち、こ
    れらの基は試料中に存在し、検出される生体分子と相互
    作用する選択的又は特異的リガンドであることを特徴と
    する請求項１記載のセンサーユニット。
  3. 【請求項３】１つ又はそれより多い官能基を可逆的に検
    出表面に結合させ、検出表面は同一又は他の官能基で再
    官能化させるため再生させることができることを特徴と
    する請求項１又は２記載のセンサーユニット。
  4. 【請求項４】官能基は二官能性又は多官能性分子であ
    り、前記官能分子をそれらの官能構造の一つを介して基
    礎検出表面により支持される特異的官能基に結合させる
    ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載のセ
    ンサーユニット。
  5. 【請求項５】官能基と試料中に存在する生体分子との間
    の結合は選択的に可逆的であり、官能化された表面は官
    能化されたセンサーユニットの反復する使用を可能にす
    るため前記生体分子を分裂させることにより再生され得
    ることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載の
    センサーユニット。
  6. 【請求項６】二官能性又は多官能性リガンドを含む試薬
    溶液の進行する流れは液流のためのブロックユニットに
    よりそれぞれの検出表面に分配され、前記リガンドには
    前記リガンドを検出表面上に固定化させ、標的分子との
    相互作用のため検出表面上に露出される少なくとも１つ
    より多い機能が存在することを特徴とする請求項１記載
    の検出表面を官能化させる方法。
  7. 【請求項７】各々特異的な官能基を含む検出表面は液体
    取扱いブロックユニットから発せられて進行する液流中
    に配置され、及び各々のそれぞれの表面のための二官能
    性又は多官能性リガンドを含むことを特徴とする請求項
    ６記載の官能化方法。
  8. 【請求項８】試薬キットが、同一の表面結合構造を持つ
    が、アナライト結合構造が変化する複数のキメラ分子か
    らなるものであることを特徴とする、検出表面が請求項
    ６または７記載の方法による特異な官能基を支持するも
    のである、表面プラスモン共鳴法に基づいてバイオセン
    サーシステム中で使用される検出表面の官能化のための
    試薬キット。
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