JP2001337036A - 差動式ｓｐｒセンサー及び該センサーを用いた測定法 - Google Patents
差動式ｓｐｒセンサー及び該センサーを用いた測定法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】共鳴波長を独立に決定することができ、ベース
ラインの決定を必要としない差動式ＳＰＲセンサーを提
供する。 【解決手段】金属膜上に被測定物質を固定化した面と固
定化していない面とを形成してなる差動式ＳＰＲセンサ
ーであって、該金属膜に膜厚の異なる誘電体膜を複数形
成し、一つの誘電体膜の表面を参照面とし、他の誘電体
膜の表面を動作面として被測定物質を固定化するように
構成した。
ラインの決定を必要としない差動式ＳＰＲセンサーを提
供する。 【解決手段】金属膜上に被測定物質を固定化した面と固
定化していない面とを形成してなる差動式ＳＰＲセンサ
ーであって、該金属膜に膜厚の異なる誘電体膜を複数形
成し、一つの誘電体膜の表面を参照面とし、他の誘電体
膜の表面を動作面として被測定物質を固定化するように
構成した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、表面プラズモン共
鳴（ＳＰＲ）を利用したＳＰＲセンサーに係り、詳しく
は差動式ＳＰＲセンサーに関するものである。本発明に
係るＳＰＲセンサーは好適にはプローブ型センサーとし
て具現化され、好ましくは、バイオセンサーとして用い
られる。
鳴（ＳＰＲ）を利用したＳＰＲセンサーに係り、詳しく
は差動式ＳＰＲセンサーに関するものである。本発明に
係るＳＰＲセンサーは好適にはプローブ型センサーとし
て具現化され、好ましくは、バイオセンサーとして用い
られる。
【０００２】
【従来の技術】ＳＰＲセンサーは一般に図１（ａ）に示
す構造を有する。表面プラズモン（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐ
ｌａｓｍｏｎ：ＳＰ）は金属と試料の誘電率によって決
定される。このＳＰの波数ベクトルは光を入射すること
で励起することができ、一般的なＳＰＲセンサーでは、
図中のプリズム側から光を入射することでＳＰの励起を
行う。
す構造を有する。表面プラズモン（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐ
ｌａｓｍｏｎ：ＳＰ）は金属と試料の誘電率によって決
定される。このＳＰの波数ベクトルは光を入射すること
で励起することができ、一般的なＳＰＲセンサーでは、
図中のプリズム側から光を入射することでＳＰの励起を
行う。
【０００３】図１（ａ）の配置を用い、また光源として
白色光線を用いた場合に得られる結果は図１（ｂ）に示
す通りであり、ある波長において極小値を得ることがで
きる。本明細書ではこれを共鳴波長と呼ぶ。この共鳴波
長が前述のＳＰの波数ベクトルと一致するので、共鳴波
長から試料の誘電率を決定することができる。タンパク
質の相互作用を検出する実験では、例えば、金属膜上に
抗体を固定化し金属膜上の抗原抗体反応を起こさせる。
この時の金属膜上の誘電率変化を見積もることで、抗原
抗体反応の程度を見積もることが、ＳＰＲセンサ−をバ
イオセンサ−として利用する場合の方法である。
白色光線を用いた場合に得られる結果は図１（ｂ）に示
す通りであり、ある波長において極小値を得ることがで
きる。本明細書ではこれを共鳴波長と呼ぶ。この共鳴波
長が前述のＳＰの波数ベクトルと一致するので、共鳴波
長から試料の誘電率を決定することができる。タンパク
質の相互作用を検出する実験では、例えば、金属膜上に
抗体を固定化し金属膜上の抗原抗体反応を起こさせる。
この時の金属膜上の誘電率変化を見積もることで、抗原
抗体反応の程度を見積もることが、ＳＰＲセンサ−をバ
イオセンサ−として利用する場合の方法である。
【０００４】ＳＰＲセンサーは、タンパク質の相互作用
を検出する装置として広く使用され、注目を集めてい
る。しかし、現在使用されているＳＰＲセンサ−は大型
であり、また、フローインジェクション形式を採用する
ことから、試料をｉｎ ｓｉｔｕで測定することができ
ない。このことから、いわゆるプローブ型ＳＰＲセンサ
−は試料をｉｎ ｓｉｔｕで測定することができるセン
サ−として有効な方法と考えられる。
を検出する装置として広く使用され、注目を集めてい
る。しかし、現在使用されているＳＰＲセンサ−は大型
であり、また、フローインジェクション形式を採用する
ことから、試料をｉｎ ｓｉｔｕで測定することができ
ない。このことから、いわゆるプローブ型ＳＰＲセンサ
−は試料をｉｎ ｓｉｔｕで測定することができるセン
サ−として有効な方法と考えられる。
【０００５】しかし、ＳＰＲセンサーを用いてタンパク
質相互作用を検出する場合、毎回の測定においてベース
ラインを決定し、その値からの変化量としてタンパク質
相互作用を見積もる必要がある。すなわち目的とするタ
ンパク質相互作用を検出するためには、測定試料の他
に、ベースラインを決定するための試料が必要となる。
したがって従来の測定方法に従うならば、プローブ型Ｓ
ＰＲセンサーを用いてｉｎｓｉｔｕの測定を行う場合に
おいても、他の試料を用いてベースラインを決定する必
要がある。これでは、プローブ型ＳＰＲセンサーの特徴
であるｉｎ ｓｉｔｕ測定の有利性が減殺されてしま
う。
質相互作用を検出する場合、毎回の測定においてベース
ラインを決定し、その値からの変化量としてタンパク質
相互作用を見積もる必要がある。すなわち目的とするタ
ンパク質相互作用を検出するためには、測定試料の他
に、ベースラインを決定するための試料が必要となる。
したがって従来の測定方法に従うならば、プローブ型Ｓ
ＰＲセンサーを用いてｉｎｓｉｔｕの測定を行う場合に
おいても、他の試料を用いてベースラインを決定する必
要がある。これでは、プローブ型ＳＰＲセンサーの特徴
であるｉｎ ｓｉｔｕ測定の有利性が減殺されてしま
う。
【０００６】そこで、差動式ＳＰＲセンサーを用いるこ
とが検討される。差動式ＳＰＲセンサーの本質は、同一
の金属膜上に抗体を固定した面と、抗体を固定化しない
面を作成し、それら両方の面で得られる共鳴波長を比較
することで抗原抗体反応を見積もることである。しか
し、同一の金属膜上に抗体を固定化した面と固定化しな
い面を作成しても、それらの面で起きる現象を独立に観
測することは困難である。なぜなら、例えば抗原抗体反
応によって得られる誘電率の変化は微小なため、すなわ
ち共鳴波長の変化は微小なため、それぞれの面での共鳴
波長を独立に決定することが困難であるからである。
とが検討される。差動式ＳＰＲセンサーの本質は、同一
の金属膜上に抗体を固定した面と、抗体を固定化しない
面を作成し、それら両方の面で得られる共鳴波長を比較
することで抗原抗体反応を見積もることである。しか
し、同一の金属膜上に抗体を固定化した面と固定化しな
い面を作成しても、それらの面で起きる現象を独立に観
測することは困難である。なぜなら、例えば抗原抗体反
応によって得られる誘電率の変化は微小なため、すなわ
ち共鳴波長の変化は微小なため、それぞれの面での共鳴
波長を独立に決定することが困難であるからである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記不具合
を解決するべく創案されたものであって、共鳴波長を独
立に決定することができ、ベースラインの決定を必要と
しない差動式ＳＰＲセンサーを提供することにある。
を解決するべく創案されたものであって、共鳴波長を独
立に決定することができ、ベースラインの決定を必要と
しない差動式ＳＰＲセンサーを提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに本発明が採用した技術手段は、金属膜上に被測定物
質を固定化した面と固定化していない面とを形成してな
る差動式ＳＰＲセンサーであって、該金属膜に膜厚の異
なる誘電体膜を複数形成し、一つの誘電体膜の表面を参
照面とし、他の誘電体膜の表面を動作面として被測定物
質を固定化するように構成したことを特徴とするもので
ある。この差動式ＳＰＲセンサーは、プローブ型ＳＰＲ
センサーのみならず、いわゆるフローインジェクション
型ＳＰＲセンサーにも適用することができるが、以下の
理由から、特にプローブ型ＳＰＲセンサーにおいて有利
に採用される。
めに本発明が採用した技術手段は、金属膜上に被測定物
質を固定化した面と固定化していない面とを形成してな
る差動式ＳＰＲセンサーであって、該金属膜に膜厚の異
なる誘電体膜を複数形成し、一つの誘電体膜の表面を参
照面とし、他の誘電体膜の表面を動作面として被測定物
質を固定化するように構成したことを特徴とするもので
ある。この差動式ＳＰＲセンサーは、プローブ型ＳＰＲ
センサーのみならず、いわゆるフローインジェクション
型ＳＰＲセンサーにも適用することができるが、以下の
理由から、特にプローブ型ＳＰＲセンサーにおいて有利
に採用される。
【０００９】差動式ＳＰＲセンサーは、ベースライン
の決定を必要としない、非特異的吸着による測定精度
の低下を抑えることができる、温度変化による測定精
度の低下を抑えることができる、という利点を有する。
ここで利点については、差動式以外の方法でも実現
することができる。については測定試料中に非特異的
結合を抑制する薬品を加える、については温度制御を
する等で達成できる。しかしながら、プローブ型の場合
は、センサーを試料（例えば海や体内の組織等）に浸す
ことで測定を完了させることが狙いなので、前記解決方
法を採用することはできず、したがって、プローブ型セ
ンサーにとって差動式の方法は有用な手段となる。また
利点については、フローインジェクション型の場合に
は、一般的に実験室で十分な時間をかけて実験ができる
場合が多く、また、流路の変更も容易であるため、差動
式の方法はさほど大きなメリットを有しない。これに対
して、測定の簡便性、迅速性が要求されるプローブ型に
おいて差動式はとりわけ有用である。
の決定を必要としない、非特異的吸着による測定精度
の低下を抑えることができる、温度変化による測定精
度の低下を抑えることができる、という利点を有する。
ここで利点については、差動式以外の方法でも実現
することができる。については測定試料中に非特異的
結合を抑制する薬品を加える、については温度制御を
する等で達成できる。しかしながら、プローブ型の場合
は、センサーを試料（例えば海や体内の組織等）に浸す
ことで測定を完了させることが狙いなので、前記解決方
法を採用することはできず、したがって、プローブ型セ
ンサーにとって差動式の方法は有用な手段となる。また
利点については、フローインジェクション型の場合に
は、一般的に実験室で十分な時間をかけて実験ができる
場合が多く、また、流路の変更も容易であるため、差動
式の方法はさほど大きなメリットを有しない。これに対
して、測定の簡便性、迅速性が要求されるプローブ型に
おいて差動式はとりわけ有用である。
【００１０】金属膜上に誘電体層を形成する構成につい
ても、特にプローブ型にとって有用である。フローイン
ジェクションに差動式を用いる場合には、抗体を固定化
した面と固定化していない面をある程度の距離を離して
同一の金属膜上に形成させれば差動式の方法を実現する
ことができる。この場合、誘電体層は必ずしも必要では
なく、異なる厚みの誘電体層を用いた場合には、前述の
「ある程度の距離を離して」という作業を省くことがで
きるという効果を有するに留まる。これに対して、プロ
ーブ型の場合は、「ある程度の距離を離して」という作
業で抗体を固定化した面と固定化しない面とを作製して
も、それらを独立に観測することはできない。したがっ
て、プローブ型においては、膜厚の異なる誘電体を設け
ることが必須の構成要素となる。
ても、特にプローブ型にとって有用である。フローイン
ジェクションに差動式を用いる場合には、抗体を固定化
した面と固定化していない面をある程度の距離を離して
同一の金属膜上に形成させれば差動式の方法を実現する
ことができる。この場合、誘電体層は必ずしも必要では
なく、異なる厚みの誘電体層を用いた場合には、前述の
「ある程度の距離を離して」という作業を省くことがで
きるという効果を有するに留まる。これに対して、プロ
ーブ型の場合は、「ある程度の距離を離して」という作
業で抗体を固定化した面と固定化しない面とを作製して
も、それらを独立に観測することはできない。したがっ
て、プローブ型においては、膜厚の異なる誘電体を設け
ることが必須の構成要素となる。
【００１１】プローブ型ＳＰＲセンサーは、光源と、セ
ンサープローブと、光検出手段とを有し、該プローブ
は、センサー面を備えた金属膜と、反射面とを有してお
り、該プローブの基端側は光の入出端部を構成してお
り、該光源は該プローブの基端側に光学的に連結されて
おり、該光検出手段は該金属膜及び該反射面を介して該
プローブの基端側から出射された光を受光するように構
成されている。プローブ型センサー自体は公知であり、
例えば図７、図８に示すような従来のプローブ型センサ
ーの構成を本発明に採用することもできる。
ンサープローブと、光検出手段とを有し、該プローブ
は、センサー面を備えた金属膜と、反射面とを有してお
り、該プローブの基端側は光の入出端部を構成してお
り、該光源は該プローブの基端側に光学的に連結されて
おり、該光検出手段は該金属膜及び該反射面を介して該
プローブの基端側から出射された光を受光するように構
成されている。プローブ型センサー自体は公知であり、
例えば図７、図８に示すような従来のプローブ型センサ
ーの構成を本発明に採用することもできる。
【００１２】しかしながら、本出願人が鋭意研究したと
ころによると、該センサー面と該反射面とをプローブの
長さ方向に対して傾斜状に延出する傾斜面に形成し、こ
れらを互いに直角に会合するように構成することで、従
来のプローブ型センサーに比べて、測定感度が良好なプ
ローブ型ＳＰＲセンサーを提供できることがわかった。
このようなプローブ型センサーにおいて、センサー面に
対する光の入射角は好ましくは６０度から８０度の間で
ある。
ころによると、該センサー面と該反射面とをプローブの
長さ方向に対して傾斜状に延出する傾斜面に形成し、こ
れらを互いに直角に会合するように構成することで、従
来のプローブ型センサーに比べて、測定感度が良好なプ
ローブ型ＳＰＲセンサーを提供できることがわかった。
このようなプローブ型センサーにおいて、センサー面に
対する光の入射角は好ましくは６０度から８０度の間で
ある。
【００１３】また、本発明が採用した測定法は、金属膜
上に被測定物質を固定化した面と固定化していない面と
を形成してなる差動式ＳＰＲセンサーであって、該金属
膜に膜厚の異なる誘電体膜を複数形成し、一つの誘電体
膜の表面を参照面とし、他の誘電体膜の表面を動作面と
して被測定物質を固定化してなる差動式ＳＰＲセンサー
を用いた測定法であって、該動作面における測定結果と
該参照面における測定結果とを比較することで測定物質
を測定することを特徴とするものである。
上に被測定物質を固定化した面と固定化していない面と
を形成してなる差動式ＳＰＲセンサーであって、該金属
膜に膜厚の異なる誘電体膜を複数形成し、一つの誘電体
膜の表面を参照面とし、他の誘電体膜の表面を動作面と
して被測定物質を固定化してなる差動式ＳＰＲセンサー
を用いた測定法であって、該動作面における測定結果と
該参照面における測定結果とを比較することで測定物質
を測定することを特徴とするものである。
【００１４】従来の測定法を代表的な用途である抗原の
測定を例にとると以下のとおりである。抗原と特異的に
反応する抗体がセンサー表面に固定化される。最初に、
抗原を含まない緩衝液の共振角を測定する。次に抗原を
含む緩衝液で一定時間満たして抗原抗体反応を生じさせ
る。反応後、抗原を含まない緩衝液でセンサー表面を洗
浄し、反応後の共振角を測定する。そして、抗原抗体反
応の前後での共振角の差を求め、それを抗原濃度に換算
する。これに対して、本発明に係る測定法では、抗原を
含む緩衝液を動作面および参照面で測定して比較するこ
とで、抗体濃度を算出するようにしたものである。
測定を例にとると以下のとおりである。抗原と特異的に
反応する抗体がセンサー表面に固定化される。最初に、
抗原を含まない緩衝液の共振角を測定する。次に抗原を
含む緩衝液で一定時間満たして抗原抗体反応を生じさせ
る。反応後、抗原を含まない緩衝液でセンサー表面を洗
浄し、反応後の共振角を測定する。そして、抗原抗体反
応の前後での共振角の差を求め、それを抗原濃度に換算
する。これに対して、本発明に係る測定法では、抗原を
含む緩衝液を動作面および参照面で測定して比較するこ
とで、抗体濃度を算出するようにしたものである。
【００１５】本発明に係るＳＰＲセンサーは好適には抗
原抗体反応の検出に用いられるが、本発明のＳＰＲセン
サーは抗原抗体反応の測定に限定されるものではなく、
相互作用の様子が「結合」という場合に広く適用するこ
とができ、例えば、核酸あるいは核酸アナログのハイブ
リダイゼーション、核酸とタンパク質の相互作用、レセ
プターとリガンドの結合、糖鎖同士の相互作用等に用い
ることもできる。センサー面に固定化される被測定物質
についても、測定物質に応じて抗体以外の物質が固定化
される。金属膜に付着させる誘電体層については、実施
の形態ではプラズマ重合膜を用いたが、膜形成手段はこ
れに限定されるものではなく、他の公知の薄膜形成手段
を適宜採用することができる。誘電体層は実施の形態で
はＨＭＤＳ膜であるが、他の誘電体層を用いてもよい。
以下に述べる実施の形態では、膜厚の異なる誘電体膜を
二つ形成することで動作面、参照面を構成しているが、
例えば、膜厚の異なる三つの誘電体膜を設け、二つにそ
れぞれ異なる抗体を固定化し、他の一つを参照面とし
て、同時に二つの物質を測定することもできる。
原抗体反応の検出に用いられるが、本発明のＳＰＲセン
サーは抗原抗体反応の測定に限定されるものではなく、
相互作用の様子が「結合」という場合に広く適用するこ
とができ、例えば、核酸あるいは核酸アナログのハイブ
リダイゼーション、核酸とタンパク質の相互作用、レセ
プターとリガンドの結合、糖鎖同士の相互作用等に用い
ることもできる。センサー面に固定化される被測定物質
についても、測定物質に応じて抗体以外の物質が固定化
される。金属膜に付着させる誘電体層については、実施
の形態ではプラズマ重合膜を用いたが、膜形成手段はこ
れに限定されるものではなく、他の公知の薄膜形成手段
を適宜採用することができる。誘電体層は実施の形態で
はＨＭＤＳ膜であるが、他の誘電体層を用いてもよい。
以下に述べる実施の形態では、膜厚の異なる誘電体膜を
二つ形成することで動作面、参照面を構成しているが、
例えば、膜厚の異なる三つの誘電体膜を設け、二つにそ
れぞれ異なる抗体を固定化し、他の一つを参照面とし
て、同時に二つの物質を測定することもできる。
【００１６】
【発明の実施の形態】差動式ＳＰＲセンサーについて図
２に基づいて説明する。図２（ａ）の模式図は、同一の
金属膜上に膜厚の異なる誘電体層を形成させ、その一方
の面に抗体を固定化することを示している。この場合に
得られる信号は図２（ｂ）に示すように、誘電体層の厚
い面と誘電体層の薄い面それぞれからの二つの共鳴波長
である。すなわち、それぞれの面の誘電体層の厚さに依
存する共鳴波長を得ることで、それぞれの共鳴波長変化
分を明確に観測することができる。
２に基づいて説明する。図２（ａ）の模式図は、同一の
金属膜上に膜厚の異なる誘電体層を形成させ、その一方
の面に抗体を固定化することを示している。この場合に
得られる信号は図２（ｂ）に示すように、誘電体層の厚
い面と誘電体層の薄い面それぞれからの二つの共鳴波長
である。すなわち、それぞれの面の誘電体層の厚さに依
存する共鳴波長を得ることで、それぞれの共鳴波長変化
分を明確に観測することができる。
【００１７】センサープローブの構成について図３に基
づいて説明する。図３は本発明に係るセンサープローブ
の基本的構成を示すもので、特に差動式に限定するもの
ではない。センサープローブは長尺状の本体を有し、先
端側（図では下端側）には、センサー面を備えた金属膜
と、反射鏡（反射面）とが形成されており、一方該プロ
ーブの基端側（図では上端側）は光の入出端部を構成し
ている。該センサー面と該反射面とはプローブの長さ方
向に対して傾斜状に延出する傾斜面に形成されていると
共に、互いに直角に会合するように構成されている。セ
ンサープローブは図のものでは上から平行光線が入射さ
れる。センサー面は光路に対して直交する面に対して６
８度の角度で傾斜状に延出しており、上端面から入射し
た光はセンサー面に入射角６８度で入射するように設計
されている。反射面は光路に対して直交する面に対して
２２度の角度で傾斜状に延出している。センサー面で反
射した光は反射面によって反射され、上端面に出射する
ように設計されている。このセンサーでは、初めに反射
面で反射した後にセンサー面に入射角６８度で入射する
光路も考えられるが、それぞれの光路で得られるＳＰＲ
信号は同じである。センサー面に対する光の入射角は６
８度に限定されるものではなく、好ましくは６０度から
８０度の間の入射角を適宜選択することが可能である。
づいて説明する。図３は本発明に係るセンサープローブ
の基本的構成を示すもので、特に差動式に限定するもの
ではない。センサープローブは長尺状の本体を有し、先
端側（図では下端側）には、センサー面を備えた金属膜
と、反射鏡（反射面）とが形成されており、一方該プロ
ーブの基端側（図では上端側）は光の入出端部を構成し
ている。該センサー面と該反射面とはプローブの長さ方
向に対して傾斜状に延出する傾斜面に形成されていると
共に、互いに直角に会合するように構成されている。セ
ンサープローブは図のものでは上から平行光線が入射さ
れる。センサー面は光路に対して直交する面に対して６
８度の角度で傾斜状に延出しており、上端面から入射し
た光はセンサー面に入射角６８度で入射するように設計
されている。反射面は光路に対して直交する面に対して
２２度の角度で傾斜状に延出している。センサー面で反
射した光は反射面によって反射され、上端面に出射する
ように設計されている。このセンサーでは、初めに反射
面で反射した後にセンサー面に入射角６８度で入射する
光路も考えられるが、それぞれの光路で得られるＳＰＲ
信号は同じである。センサー面に対する光の入射角は６
８度に限定されるものではなく、好ましくは６０度から
８０度の間の入射角を適宜選択することが可能である。
【００１８】センサープローブのセンサー面は、金を膜
厚５２ｎｍ、クロムを２ｎｍスパッタリングすることに
よって作製してある。反射面はクロムを約１００ｎｍス
パッタリングすることで作製した。センサープローブは
ＢＫ７ガラスを使用してある。センサープローブの直径
は３ｍｍ、長さは１５ｍｍである。尚、図７、図８は公
知のプローブ型ＳＰＲセンサーを示す図であって、本発
明に係る差動式の方式はこれらの公知のプローブ型ＳＰ
Ｒセンサーに適用することも可能である。
厚５２ｎｍ、クロムを２ｎｍスパッタリングすることに
よって作製してある。反射面はクロムを約１００ｎｍス
パッタリングすることで作製した。センサープローブは
ＢＫ７ガラスを使用してある。センサープローブの直径
は３ｍｍ、長さは１５ｍｍである。尚、図７、図８は公
知のプローブ型ＳＰＲセンサーを示す図であって、本発
明に係る差動式の方式はこれらの公知のプローブ型ＳＰ
Ｒセンサーに適用することも可能である。
【００１９】図４に差動式ＳＰＲセンサーのセンサープ
ローブの拡大図を示す。センサー面の左右それぞれに膜
厚の異なる誘電体層を形成させて差動式のセンサープロ
ーブを構成する。センサー面は金属膜上に膜厚の異なる
プラズマ重合膜を形成して差動式ＳＰＲセンサーを構成
する。誘電体層はＨｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｏｘ
ａｎｅ（ＨＭＤＳ）をプラズマ重合することで作製し
た。ＨＭＤＳプラズマ重合膜は金属膜上に強固に形成さ
れ、また疎水性であることから、非特異的なタンパク質
の吸着を妨げる。プラズマ重合膜の厚さは、それぞれの
共鳴波長が十分離れるために必要な厚さとして、それぞ
れ１ｎｍ、３４ｎｍとした。プラズマ重合は、ペルジャ
ー内の真空度１．３Ｐａとした後、ｍｏｎｏｍｅｒガス
を４０Ｐａ導入し、ＲＦ発振器によってｍｏｎｏｍｅｒ
ガスをプラズマとする。実施例では、Ｈｅｘａｍｅｔｈ
ｙｌｄｉｓｉｌｏｘａｎｅ（ＨＭＤＳ）（信越シリコー
ン）をｍｏｎｏｍｅｒガスとして用い、重合時間は参照
面５秒間、動作面１５０秒間であり、発振出力はいずれ
の場合も１５０Ｗである。
ローブの拡大図を示す。センサー面の左右それぞれに膜
厚の異なる誘電体層を形成させて差動式のセンサープロ
ーブを構成する。センサー面は金属膜上に膜厚の異なる
プラズマ重合膜を形成して差動式ＳＰＲセンサーを構成
する。誘電体層はＨｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｏｘ
ａｎｅ（ＨＭＤＳ）をプラズマ重合することで作製し
た。ＨＭＤＳプラズマ重合膜は金属膜上に強固に形成さ
れ、また疎水性であることから、非特異的なタンパク質
の吸着を妨げる。プラズマ重合膜の厚さは、それぞれの
共鳴波長が十分離れるために必要な厚さとして、それぞ
れ１ｎｍ、３４ｎｍとした。プラズマ重合は、ペルジャ
ー内の真空度１．３Ｐａとした後、ｍｏｎｏｍｅｒガス
を４０Ｐａ導入し、ＲＦ発振器によってｍｏｎｏｍｅｒ
ガスをプラズマとする。実施例では、Ｈｅｘａｍｅｔｈ
ｙｌｄｉｓｉｌｏｘａｎｅ（ＨＭＤＳ）（信越シリコー
ン）をｍｏｎｏｍｅｒガスとして用い、重合時間は参照
面５秒間、動作面１５０秒間であり、発振出力はいずれ
の場合も１５０Ｗである。
【００２０】図４において、センサー面（ａ）で示した
面には膜厚の薄いプラズマ重合膜のみを形成した。セン
サー面（ｂ）で示した面には膜厚の厚いプラズマ重合膜
を形成し、プラズマ重合膜上にウシ血清アルブミン（Ｂ
ｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ：ＢＳＡ）を
固定化した。本明細書では、誘電体層が薄い面でＢＳＡ
が固定化されていない面を参照面、誘電体層が厚くＢＳ
Ａが固定化されている面を動作面という。もちろん、誘
電体層の膜厚が薄い方にＢＳＡを固定化して動作面とし
てもよい。センサープローブへの抗体の固定化について
は、リン酸緩衝液に１０ｇ／ｌのウシ血清アルブミンを
混合した液体にセンサープローブを約８時間浸すこと
で、ウシ血清アルブミンをセンサープローブへ固定化し
た。この際、センサープローブの参照面には粘着テープ
を貼り、ＢＳＡが参照面に固定されるのを防止した。
面には膜厚の薄いプラズマ重合膜のみを形成した。セン
サー面（ｂ）で示した面には膜厚の厚いプラズマ重合膜
を形成し、プラズマ重合膜上にウシ血清アルブミン（Ｂ
ｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ：ＢＳＡ）を
固定化した。本明細書では、誘電体層が薄い面でＢＳＡ
が固定化されていない面を参照面、誘電体層が厚くＢＳ
Ａが固定化されている面を動作面という。もちろん、誘
電体層の膜厚が薄い方にＢＳＡを固定化して動作面とし
てもよい。センサープローブへの抗体の固定化について
は、リン酸緩衝液に１０ｇ／ｌのウシ血清アルブミンを
混合した液体にセンサープローブを約８時間浸すこと
で、ウシ血清アルブミンをセンサープローブへ固定化し
た。この際、センサープローブの参照面には粘着テープ
を貼り、ＢＳＡが参照面に固定されるのを防止した。
【００２１】図５に基づいてセンサープローブの固定に
ついて説明する。図５では筒状の固定部材に対して右側
からセンサープローブを挿入するように記載してあり、
該固定部材には左側から光ファイバーを挿入するように
なっている。光ファイバーのコアの直径は２００μｍで
あり、開口数は０．３９である。光ファイバーからの光
を平行光線とするために、本実施例では平凸レンズを用
いた。用いた平凸レンズの直径は４ｍｍであり、焦点距
離は４ｍｍである。また、このレンズはセンサープロー
ブからの反射光線を、光ファイバー端面に焦点を持つ集
光光線あるいは収束光線とする働きも担っている。
ついて説明する。図５では筒状の固定部材に対して右側
からセンサープローブを挿入するように記載してあり、
該固定部材には左側から光ファイバーを挿入するように
なっている。光ファイバーのコアの直径は２００μｍで
あり、開口数は０．３９である。光ファイバーからの光
を平行光線とするために、本実施例では平凸レンズを用
いた。用いた平凸レンズの直径は４ｍｍであり、焦点距
離は４ｍｍである。また、このレンズはセンサープロー
ブからの反射光線を、光ファイバー端面に焦点を持つ集
光光線あるいは収束光線とする働きも担っている。
【００２２】図６に基づいてプローブ型ＳＲＰセンサー
の全体構成について説明する。５０Ｗのハロゲンランプ
（光源）からの光をレンズと鏡を用いて平行光線とす
る。平行光線は、ビームスプリッターを通してレンズに
よって光ファイバーに導かれる。図中の光ファイバーの
端面には、センサープローブとセンサープローブの固定
部材が接続されている。センサープローブからの反射光
はビームスプリッターと光ファイバーを通して、分光器
に導かれる。分光器からの光はＣＣＤによって検出さ
れ、コンピュータによって共鳴波長が読み取られる。
の全体構成について説明する。５０Ｗのハロゲンランプ
（光源）からの光をレンズと鏡を用いて平行光線とす
る。平行光線は、ビームスプリッターを通してレンズに
よって光ファイバーに導かれる。図中の光ファイバーの
端面には、センサープローブとセンサープローブの固定
部材が接続されている。センサープローブからの反射光
はビームスプリッターと光ファイバーを通して、分光器
に導かれる。分光器からの光はＣＣＤによって検出さ
れ、コンピュータによって共鳴波長が読み取られる。
【００２３】図９に差動式ＳＰＲセンサープローブで得
られた反射光強度と波長の関係を示す。図から二つの共
鳴波長が確認できる。これらはそれぞれ、プラズマ重合
膜が厚くＢＳＡが固定化されている面での共鳴波長と、
プラズマ重合膜が薄くＢＳＡが固定化されていない面で
の共鳴波長を示している。ここでは、プラズマ重合膜が
厚くかつＢＳＡが固定されている面を動作面、プラズマ
重合膜が薄くＢＳＡが固定化されていない面を参照面と
呼ぶ。
られた反射光強度と波長の関係を示す。図から二つの共
鳴波長が確認できる。これらはそれぞれ、プラズマ重合
膜が厚くＢＳＡが固定化されている面での共鳴波長と、
プラズマ重合膜が薄くＢＳＡが固定化されていない面で
の共鳴波長を示している。ここでは、プラズマ重合膜が
厚くかつＢＳＡが固定されている面を動作面、プラズマ
重合膜が薄くＢＳＡが固定化されていない面を参照面と
呼ぶ。
【００２４】図１０に差動式ＳＰＲセンサ−で抗原抗体
反応を測定した結果の一例を示す。図では動作面で得ら
れた結果と、参照面で得られた結果とを併せて示した。
両者の結果において（ａ）の領域で抗体を含まない緩衝
液を１０分間測定し、（ｂ）の領域で抗体を含む緩衝液
を２０分間測定する。再び（ｃ）の領域で抗体を含まな
い緩衝液を１０分間測定する。
反応を測定した結果の一例を示す。図では動作面で得ら
れた結果と、参照面で得られた結果とを併せて示した。
両者の結果において（ａ）の領域で抗体を含まない緩衝
液を１０分間測定し、（ｂ）の領域で抗体を含む緩衝液
を２０分間測定する。再び（ｃ）の領域で抗体を含まな
い緩衝液を１０分間測定する。
【００２５】図１０から、動作面で得られた結果では
（ｂ）の領域において、抗原抗体反応による共鳴波長の
増加が観測されていることが判る。一方で、参照面での
領域（ｂ）では、試料全体の誘電率変化のみに依存する
変化しか確認できない。一般的なＳＰＲセンサーでは、
図１０の動作面での信号における領域（ａ）と（ｃ）の
共鳴波長を比較することで、抗体の結果量を定量する。
（ｂ）の領域において、抗原抗体反応による共鳴波長の
増加が観測されていることが判る。一方で、参照面での
領域（ｂ）では、試料全体の誘電率変化のみに依存する
変化しか確認できない。一般的なＳＰＲセンサーでは、
図１０の動作面での信号における領域（ａ）と（ｃ）の
共鳴波長を比較することで、抗体の結果量を定量する。
【００２６】図１１に図１０における動作面で得られた
共鳴波長引く参照面で得られた信号の時間変化を示し
た。図１１においても、図１０の動作面から得られた結
果と同様に、領域（ｂ）における共鳴波長の増加が確認
できる。この場合、抗体の結合量は領域（ｂ）の開始時
刻の共鳴波長と領域（ｂ）の終止時刻の共鳴波長の変化
分で特徴付けられると考えられる。この方法に従い抗体
濃度算出する場合、領域（ａ）及び（ｃ）に示される測
定は不要である。
共鳴波長引く参照面で得られた信号の時間変化を示し
た。図１１においても、図１０の動作面から得られた結
果と同様に、領域（ｂ）における共鳴波長の増加が確認
できる。この場合、抗体の結合量は領域（ｂ）の開始時
刻の共鳴波長と領域（ｂ）の終止時刻の共鳴波長の変化
分で特徴付けられると考えられる。この方法に従い抗体
濃度算出する場合、領域（ａ）及び（ｃ）に示される測
定は不要である。
【００２７】図１２に一般的な方法で得られた抗体濃度
に対する検量線と差動式を用いた場合の検量線を併せて
示した。図１２の結果から両者の方法に基づく抗体濃度
の算出方法には大きな相違はないと判断できる。以上の
考察から、差動式のプローブ型ＳＰＲセンサーを用いた
場合、測定試料のみを必要とする測定が可能となる。ま
た、測定試料中に様々な物質が存在する場合、それらの
物質が非特異的に金属膜へ結合し測定制度の低下となる
ことが予想できる。しかし、差動式プローブ型ＳＰＲセ
ンサーの場合、動作面の信号から参照面の信号を引いた
値を有効な値とするので、それら非特異的な結合に共鳴
波長変化は相殺されると考えられる。
に対する検量線と差動式を用いた場合の検量線を併せて
示した。図１２の結果から両者の方法に基づく抗体濃度
の算出方法には大きな相違はないと判断できる。以上の
考察から、差動式のプローブ型ＳＰＲセンサーを用いた
場合、測定試料のみを必要とする測定が可能となる。ま
た、測定試料中に様々な物質が存在する場合、それらの
物質が非特異的に金属膜へ結合し測定制度の低下となる
ことが予想できる。しかし、差動式プローブ型ＳＰＲセ
ンサーの場合、動作面の信号から参照面の信号を引いた
値を有効な値とするので、それら非特異的な結合に共鳴
波長変化は相殺されると考えられる。
【図１】（ａ）はＳＰＲセンサーの原理図、（ｂ）は観
測される信号である。
測される信号である。
【図２】（ａ）は差動式ＳＰＲセンサーの原理図、
（ｂ）は差動式ＳＰＲセンサーで観測される信号であ
る。
（ｂ）は差動式ＳＰＲセンサーで観測される信号であ
る。
【図３】プローブ型ＳＰＲセンサーの正面図、側面図お
よび端面図である。
よび端面図である。
【図４】センサー面を示すセンサープローブの拡大図で
ある。
ある。
【図５】ローブ型ＳＰＲセンサーの固定部分の概略図で
ある。
ある。
【図６】ププローブ型ＳＰＲセンサーの全体図である。
【図７】公知のプローブ型ＳＰＲセンサー（Ｊｏｒｇｅ
ｎｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．１９９１）の模式図である。
ｎｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．１９９１）の模式図である。
【図８】公知のプローブ型ＳＰＲセンサー（Ｃｈａｉｌ
ｌ ｅｔ．ａｌ１９９７）の模式図である。
ｌ ｅｔ．ａｌ１９９７）の模式図である。
【図９】差動式プローブ型ＳＰＲセンサーで得られた反
射光強度と波長の関係を示す図である。
射光強度と波長の関係を示す図である。
【図１０】動作面と参照面それぞれで得られる結果を示
す図である。
す図である。
【図１１】差動式で得られる結果を示す図である。
【図１２】差動式と一般的な方法を用いた場合に得られ
るＢＳＡ抗体濃度に対する検量線を表す図である。
るＢＳＡ抗体濃度に対する検量線を表す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 秋元 卓央 東京都新宿区西落合３−24−20 Ｆターム(参考） 2G059 AA01 AA05 BB12 CC16 EE02 FF04 GG10 JJ11 JJ13 JJ17 JJ22 KK04 MM12 5F089 BA05 BB01 BB09 BC07 BC17 GA07
Claims (8)
- 【請求項１】金属膜上に被測定物質を固定化した面と固
定化していない面とを形成してなる差動式ＳＰＲセンサ
ーであって、該金属膜に膜厚の異なる誘電体膜を複数形
成し、一つの誘電体膜の表面を参照面とし、他の誘電体
膜の表面を動作面として被測定物質を固定化するように
構成したことを特徴とする差動式ＳＰＲセンサー。 - 【請求項２】請求項１において、前記センサーはプロー
ブ型ＳＰＲセンサーであり、プローブのセンサー面を形
成する金属膜に動作面と参照面とを形成してなることを
特徴とする差動式ＳＰＲセンサー。 - 【請求項３】請求項２において、前記センサーは、光源
と、センサープローブと、光検出手段とを有し、該プロ
ーブはセンサー面を備えた金属膜と、反射面とを有して
おり、該プローブの基端側は光の入出端部を構成してお
り、該光源は該プローブの基端側に光学的に連結されて
おり、該光検出手段は該金属膜及び該反射面を介して該
プローブの基端側から出射された光を受光するように構
成されていることを特徴とする差動式プローブ型ＳＰＲ
センサー。 - 【請求項４】請求項３において、前記金属膜及び反射面
はプローブの先端側に形成してあることを特徴とする差
動式プローブ型ＳＰＲセンサー。 - 【請求項５】請求項４において、センサー面に対する光
の入射角は６０度から８０度の間であることを特徴とす
る差動式プローブ型ＳＰＲセンサー。 - 【請求項６】請求項５，６いずれかにおいて、該センサ
ー面と該反射面とはプローブの長さ方向に対して傾斜状
に延出する傾斜面に形成されていると共に、互いに直角
に会合するように構成されていることを特徴とする差動
式プローブ型ＳＰＲセンサー。 - 【請求項７】金属膜上に被測定物質を固定化した面と固
定化していない面とを形成してなる差動式ＳＰＲセンサ
ーであって、該金属膜に膜厚の異なる誘電体膜を複数形
成し、一つの誘電体膜の表面を参照面とし、他の誘電体
膜の表面を動作面として被測定物質を固定化してなる差
動式ＳＰＲセンサーを用いた測定法であって、該動作面
における測定結果と該参照面における測定結果とを比較
することで測定物質を測定することを特徴とする差動式
ＳＰＲセンサーを用いた測定法。 - 【請求項８】請求項７において、該センサーはプローブ
型センサーであり、該動作面における共鳴波長と該参照
面における共鳴波長とを比較することを特徴とする差動
式ＳＰＲセンサーを用いた測定法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000154614A JP2001337036A (ja) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | 差動式ｓｐｒセンサー及び該センサーを用いた測定法 |
| EP01930238A EP1306662A4 (en) | 2000-05-25 | 2001-05-22 | DIFFERENTIAL SPR SENSOR AND MEASURING PROCESS WITH THIS |
| PCT/JP2001/004255 WO2001090728A1 (fr) | 2000-05-25 | 2001-05-22 | Capteur par resonance plasmonique de surface (spr) et procede de mesure utilisant ce capteur |
| US10/296,194 US20030113231A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-05-22 | Differential spr sensor and measuring method using it |
| CA 2407793 CA2407793A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-05-22 | Differential spr sensor and measuring method using it |
| AU2001256790A AU2001256790A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-05-22 | Differential spr sensor and measuring method using it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000154614A JP2001337036A (ja) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | 差動式ｓｐｒセンサー及び該センサーを用いた測定法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=18659684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000154614A Pending JP2001337036A (ja) | 2000-05-25 | 2000-05-25 | 差動式ｓｐｒセンサー及び該センサーを用いた測定法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2001337036A (ja) |
| AU (1) | AU2001256790A1 (ja) |
| CA (1) | CA2407793A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001090728A1 (ja) |
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- 2001-05-22 EP EP01930238A patent/EP1306662A4/en not_active Withdrawn
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