JP2005539205A - バイオセンサーとしての捕捉結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
この実施例は、ヒスチジンタグのない変異タンパク質の発現および精製のための方法を説明する。GGBPは、E.coliのMg1B-1遺伝子によってコードされている。Mg1B-1遺伝子の部位特異的変異誘発によりアミノ酸であるシステインを様々な位置に導入することによって、このタンパク質を変化させた。次いで、E.coliの中でこれらのタンパク質を発現させ、精製した。
この実施例は、ヒスチジンタグを含む変異GGBPの発現および精製を説明する。部位特異的変異誘発またはカセット変異誘発のいずれかによってGGBP変異を誘導した。部位特異的変異誘発(QuikChange, Stratagene, La Jolla, CA)を実行し、1つのアミノ酸(具体的には選択されたアミノ酸)を他のアミノ酸で置き換えることによってpQE70ベクタの個々のアミノ酸を変更した。カセット変異誘発法(非特許文献17)を実行して、GGBP遺伝子の指定された領域のアミノ酸をランダム化した。次いで、これらの変異カセットをpQE70発現ベクタの中でサブクローン化した。pGGBP-Hisプラスミドは、pQE70発現ベクタ(Qiagen, Valencia, CA)中でクローン化されたGGBP遺伝子を含む。この構成体は、GGBP遺伝子のC末端に6個のヒスチジン残基を配置する。E.coli SG13009株を使用して、変異GGBP−Hisを標準手順(Qiagen)に従って過剰発現させた。250mLの培養菌の過剰発現の後、遠心法(6000rpm)によって細胞を集め、25mLのBugBusterバッファー(Novagen, Madison, WI)の中で再懸濁させた。リゾチーム(25mg)をこの溶解産物に加え、この混合物を、室温で30分にわたって穏やかに混合した。遠心法(6000rpm)によって透明な溶解産物を生成し、これに、イミジゾール(1M)0.5mlおよびNi−NTAビーズ(Qiagen)3mlを加えた。室温で30分にわたって穏やかに混合した後、混合物を遠心処理し(6000rpm)、溶解産物を除去した。ビーズを溶液25ml(1M NaCl、10mMトリス、pH8.0)で洗浄し、再び遠心処理した。溶液(160mMイミダゾール、1M NaCl、10mMトリス、pH8.0)5mLを加え、15分混合することによって、ビーズから変異GGBP−Hisを溶離した。直ちにCentriplus YM-100フィルタ(Amicon, Charlotte, NC)を使用してタンパク質溶液をろ過し、次いで、Centriplus YM-10フィルタを使用して1〜3mg/mlに濃縮した。このタンパク質を、貯蔵溶液(1M NaCl、10mMトリス、50mM NaPO4、pH8.0)2Lに対して一晩透析した。
この実施例は、リポータープローブを用いた結合タンパク質の標識化を一般的に説明する。PBSに溶解したシステインを含む変異GGBP(4.0nmol)のアリコートを、2mMジチオトレイトール(5μL、10nmol)で30分処理した。DMSO(100μL、11.9mM)中にN,N’−ジメチル−N−(ヨードアセチル)−N’−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル)エチレンジアミン(IANBDアミド、0.5mg)を溶解した貯蔵液を調製し、その3.36μL(40nmol)をタンパク質に加えた。暗所のDynal rotamix上、室温において4時間にわたって反応を進行させた。NAP−5カラム(Amersham Pharmacia)によるゲルろ過によって、標識されたタンパク質を精製した。GeneWorks2.45(IntelliGenetics)で計算したGGBPの推定吸光係数(50mM-1cm-1)、ε478(IANBDアミド)=25mM-1cm-1、ならびにIANBDアミドの標準溶液の280nmおよび478nmにおけるO.D.の測定値を使用して標識化比を求めた。タンパク質中の染料濃度は、Cdye=A478/ε478として計算した。280nmのタンパク質の吸光度は、Aprot(280)=Atotal(280)−Adye(280)として計算した。ここでAdye(280)=A478×(A280/A478)dye stdである。その際に、タンパク質の濃度は、Cprot(280)=Aprot(280)/ε280である。図1に、代表例である溶液中のA213C/L238C NBDアミドGGBP H6のグルコース濃度に対する蛍光応答の変化を示す。第1表は、少なくとも600ナノメートルの励起または発光最大値のいずれかを有するリポーター基を含むリポーター基で標識された様々なGGBP変異体の蛍光の変化をまとめたものである。第2表は、1つ、2つ、3つおよび4つのアミノ酸置換を有する変異体の蛍光変化および求められたKd値をまとめたものである。このデータは、リポーター基で標識されたGGBPの変異がグルコースバイオセンサーとしての望ましい属性を提供できることをはっきりと示している。このデータは、試験した試料の変異−リポーター基関係を示している。
この実施例は、グリセロール修飾シリケート縮合物(GMSC)を使用した本発明のバイオセンサーの固定化を説明する。グリセロール修飾シリケート縮合物(GMSC)の添加。最初のテトラエトキシオルトシリケート(TEOS)またはテトラメトキシオルトシリケート(TMOS)の酸加水分解に引き続いて、グリセロールの添加を実施した。加水分解時間の範囲、pHレベル、試薬を加える順序、およびTEOS:グリセロール比を評価して、グリセリル化(glyceration)反応を開始させるための最適条件を決定した。好ましい条件は、加水分解とグリセロール添加の間の10分から30分の間隔、0.5から1までの間のpH範囲、およびTEOSとグリセロールのモル比1:1を使用することであると分かった。以下に、TEOSベースのグリセロール修飾シリケート縮合物(GMSC)を調製するための非特許文献14の手順の修正手順を説明する。以下の試薬比を使用した:TEOSまたはTMOS:1、H2O:1、メタノール:4、グリセロール:1。メタノール中のTEOSまたはTMOSをフラスコに添加し、氷上で0℃まで冷却した。次にこの溶液に0.6M HClを滴加した。20分間の攪拌の後、グリセロールを滴加した。この反応物を1〜2時間かけて20〜25℃までゆっくりと暖めた。その後、反応容器をさらに加熱し、窒素下で60〜70℃の範囲に36時間から42時間にわたって維持した。最適な時間は40時間であった。36時間よりも前に停止させた反応では、観測可能な相分離によって不完全なグリセリル化が示された。42時間以上にわたって反応を維持すると、大幅に低下した物理特性(たとえば増大した脆性)を有するGMSCゾル−ゲルのモノリスが得られた。60〜70℃で40時間にわたる反応に続いて、溶液が粘性かつ透明になるまでロータリーエバポレーションによって溶液の体積を低減させ、その時点で、溶液に対して、重量比4:1でメタノールを加えた。このGMSC溶液は安定であることが証明され、冷凍庫の温度で保存したときに数カ月間にわたって不変の結果を提供した。GMSC溶液を使用するときには、ロータリーエバポレーションによってメタノールを除去し、GMSC試薬に重量比1:1の蒸留水を加えて、最終的な加水分解/ゲル化を触媒した。この手順を用い、型として機能する適当な容器を使用してモノリス、薄膜および粉末を製造した。GMSCゾル−ゲルモノリスは脆性ではなく、温度4℃、相対湿度50%で2週間にわたって硬化させると約8%収縮した(収縮率(%)は、マイクロキャリパで測定し、最初の型寸法と比較した直径および長さの変化の平均である)。電子顕微鏡法(SEM)が、TEOS加水分解で作製されるモノリスと前述のGMSC手順によって作製されるモノリスとの間で、表面破壊(surface fracturing)における著しい改善を例証した。この一連の実験は、本発明が教示する方法によって、改良された物理特性を有するゾル−ゲルをどのように作製できるかを示している。
この実施例は、グリセロールがエチレングリコール(EG)またはポリエチレングリコール(PEG)で部分的に置換されたGMSCゾル−ゲルによる、物理特性のさらなる最適化を説明する。グリセロールに代替として、エチレングリコール(EG)を混合物中で評価した。該混合物において、グリセロールとEGの比は変化させたが、他の試薬に対するグリセロールおよびEGの全体のモル比は一定に維持した。前の実施例で説明した手順によってゾル−ゲルのモノリスを調製し、温度4℃、相対湿度50%で2週間にわたって硬化させ、それらの収縮率(%)を第3表に示すように決定した。収縮率(%)は、元の寸法に対する長さおよび直径の減少の平均と定義される。収縮率の決定に使用されるモノリスは、タンパク質/フルオロフォアを有さなかった。F測定のため、H152 GGBP-H6 NBD(実施例3)を含む第1表に挙げた試料を下記のように調製した。
官能基化されたシリコーン添加剤(FSA)およびポリマーを含むGMSCゾル−ゲル中への結合タンパク質の捕捉。
この実施例は、UV架橋ヒドロゲルマトリックスへのGGBP H152Cの捕捉、ならびに蛍光変化および結合アフィニティーに対するマトリックスの効果を説明する。この実験では、Polysciences Inc.のSbQ−PVAにPBS緩衝液100μlを加え、ロータリーミキサで1時間にわたって混合した。次いで、この溶液80μlを標識したタンパク質20μlと混合した。最終的なタンパク質濃度は、0.15mg/mlであると分光学的に決定された。混合後、アリコートを96ウェルプレートに分配し、湿度20%に維持されたチャンバの中で12時間にわたって乾燥させ、続いてUV光で硬化させた。マトリックス中に封入されたタンパク質を含むウェルに10mMグルコース2μlを加え、これを、マトリックスを含まず、等しいタンパク質配合量を有するタンパク質溶液と比較した。図3に、溶液中で得られるそれに同等の方法および感度で分析物に反応する変異タンパク質マトリックスの能力を示す。捕捉タンパク質のKdは溶液中で得られるそれに匹敵していた。
この実施例は、透析膜マトリックス中への本発明のバイオセンサーの固定化、および可逆的かつ連続的な読取値を提供するマトリックスの能力を説明する。光ファイバアタッチメントを有するVarian Eclipse蛍光計を使用して、GGBP L238CWO03/A213Cタンパク質(2μM、PBS緩衝液)を、ファイバの遠位端に取り付けられた3500ダルトンの分子カットオフを有する透析膜に捕捉した。PBS緩衝液を含む溶液、PBS緩衝液中に2mMグルコースを含む溶液、およびPBS緩衝液中に20mMグルコースを含む溶液を調製した。PBS溶液中のプローブを用いて、発光波長521nmの読みを0.02秒間隔で記録し、続いてグルコース溶液にファイバを挿入した。緩衝液のみを含む溶液にファイバを再配置すると最初の信号に戻った。図4に、緩衝液とグルコース溶液を交互に繰り返した複数の周期を示す。この図は、生理的範囲内における、透過性マトリックスの中に捕捉されたバイオセンサーの可逆性を示している。ゾル−ゲル捕捉試料でも同様の結果が観察され、連続的使用に対する適用可能性が示された。
Claims (60)
- a)少なくとも1つの変異結合タンパク質、および前記変異結合タンパク質に結合され、前記変異結合タンパク質が様々なグルコース濃度に曝されたときに検出可能で可逆的な信号を生成する少なくとも1つのリポーター基と
b)前記変異結合タンパク質を捕捉または封入することができる分析物透過性マトリックスと
を含むことを特徴とするグルコースバイオセンサー。 - 前記検出可能で可逆的な信号は、前記様々な分析物濃度と相関していることを特徴とする請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記変異結合タンパク質はグルコース/ガラクトース結合タンパク質であることを特徴とする請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記グルコース/ガラクトース結合タンパク質は少なくとも1つのアミノ酸置換を有することを特徴とする請求項3に記載のバイオセンサー。
- 前記アミノ酸置換は、位置1のシステイン、位置1のセリン、位置11のシステイン、位置14のシステイン、位置19のシステイン、位置43のシステイン、位置74のシステイン、位置107のシステイン、位置110のシステイン、位置112のシステイン、位置113のシステイン、位置137のシステイン、位置149のシステイン、位置213のシステイン、位置216のシステイン、位置238のシステイン、位置287のシステイン、位置292のシステイン、位置152のシステイン、位置182のシステイン、位置236のシステインおよび位置296のシステインからなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載のバイオセンサー。
- 前記結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項5に記載のバイオセンサー。
- 位置112のシステインと位置238のセリン、位置149のシステインと位置238のセリン、位置152のシステインと位置182のシステイン、位置152のシステインと位置213のセリン、位置213のシステインと位置238のシステイン、位置149のシステインと位置213のアルギニン、位置149のシステインと位置213のシステイン、位置149のシステインと位置213のトレオニン、位置149のシステインと位置213のロイシン、位置149のシステインと位置213のチロシン、位置149のシステインと位置223のアスパラギン、位置149のシステインと位置238のシステイン、位置149のシステインと位置256のセリン、位置149のシステインと位置256のアルギニン、位置152のシステインと位置213のアルギニン、位置152のシステインと位置223のアスパラギン、位置213のシステインと位置255のシステインからなる群から選択される少なくとも2つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項4に記載のバイオセンサー。
- 前記結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項7に記載のバイオセンサー。
- 位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置238のセリン;位置149のシステイン、位置213のアルギニンおよび位置238のセリン;位置149のシステイン、位置213のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置223のアスパラギン;および、位置149のシステイン、位置223のアスパラギンおよび位置256のアルギニンからなる群から選択される少なくとも3つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項4に記載のバイオセンサー。
- 前記結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項9に記載のバイオセンサー。
- 位置1のセリン、位置149のシステイン、位置213のアルギニンおよび位置238のセリン;位置1のセリン、位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置238のセリン;および、位置149のシステイン、位置182のシステイン、位置213のシステインおよび位置238のセリンからなる群から選択される少なくとも4つのアミノ酸置換を含むことを特徴とする請求項4に記載のバイオセンサー。
- 前記結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項11に記載のバイオセンサー。
- 前記リポーター基は発光標識であることを特徴とする請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記発光標識は約600ナノメートルよりも長い励起波長を有することを特徴とする請求項13に記載のバイオセンサー。
- 前記発光標識は約600ナノメートルよりも長い発光波長を有することを特徴とする請求項13に記載のバイオセンサー。
- 前記発光標識は、前記少なくとも1つのグルコース/ガラクトース結合タンパク質と共有結合していることを特徴とする請求項13に記載のバイオセンサー。
- 前記発光標識は、フルオレセイン、クマリン、ローダミン、5−TMRIA(テトラメチルローダミン−5−ヨードアセトアミド)、Quantum Red(商標)、Texas Red(商標)、Cy3、N−((2−ヨードアセトキシ)エチル)−N−メチル)アミノ−7−ニトロベンゾオキサジアゾール(IANBD)、6−アクリロイル−2−ジメチルアミノナフタレン(acrylodan)、ピレン、Lucifer Yellow、Cy5、Dapoxyl(登録商標)(2−ブロモアセトアミドエチル)スルホンアミド、(N−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−2−イルヨードアセトアミド(BODIPY(登録商標)507/545 IA)、N−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジフェニル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−プロピオニル)−N−ヨードアセチルエチレンジアミン(BODIPY(登録商標)530/550 IA)、5−((((2−ヨードアセチル)アミノ)エチル)アミノ)ナフタレン−l−スルホン酸(1,5-IAEDANS)、およびカルボキシ−X−ローダミン、5/6−ヨードアセトアミド(XRIA 5,6)からなる群から選択される構成要素との反応によって、前記少なくとも1つのグルコース/ガラクトース結合タンパク質と共有結合的にカップリングしていることを特徴とする請求項16に記載のバイオセンサー。
- 前記分析物はグルコースまたはガラクトースであることを特徴とする請求項2に記載のバイオセンサー。
- 前記分析物透過性マトリックスは、共有結合性架橋ヒドロゲル、透析膜、ゾル−ゲルおよびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載のバイオセンサー。
- 前記マトリックスは、約1000から約25,000ダルトンの分子量カットオフを有する透析膜を含むことを特徴とする請求項19に記載のバイオセンサー。
- 前記マトリックスは、ポリペプチド類、多糖類、多糖誘導体類、ポリビニルアルコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリルアミド類、ポリエチレングリコール類、スチレンと無水マレイン酸の共重合体、オレフィンと無水マレイン酸の共重合体、およびビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体からなる群から選択される共有結合性架橋ヒドロゲルを含むことを特徴とする請求項19に記載のバイオセンサー。
- 前記架橋ヒドロゲルは、ポリ(ビニルアルコール)、N−メチル−4(4’−ホルミルスチリル)ピリジニウムアセタール塩を含むポリビニルアルコールであることを特徴とする請求項21に記載のバイオセンサー。
- 前記マトリックスは、少なくとも1つの水溶性有機ポリオール成分と縮合した、少なくとも部分的に硬化した加水分解的に縮合性のシロキサンから選択されるゾル−ゲルを含むことを特徴とする請求項19に記載のバイオセンサー。
- 前記マトリックスは、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから選択される少なくとも1つの水溶性有機ポリオール成分を含むことを特徴とする請求項23に記載のバイオセンサー。
- 少なくとも1つの水溶性ポリマー成分をさらに含むことを特徴とする請求項23に記載のバイオセンサー。
- 前記少なくとも1つの水溶性ポリマー成分は、ポリビニルアルコール、スチレンと無水マレイン酸の共重合体、オレフィンと無水マレイン酸の共重合体、ビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体、ポリ(ビニルスルホン酸)塩、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択されることを特徴とする請求項25に記載のバイオセンサー。
- 官能基化されたシリコーン添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項23に記載のバイオセンサー。
- 前記官能基化されたシリコーン添加剤は、アルキル、アリール、アミン、アミド、チオール、シアノ、カルボキシル、エステル、オレフィン性、エポキシ、シリル、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される少なくとも1つの有機官能基を含むことを特徴とする請求項27に記載のバイオセンサー。
- a)少なくとも1つの変異グルコース/ガラクトース結合タンパク質およびこれに結合した少なくとも1つのリポーター基を提供する工程と、
b)前記変異グルコース/ガラクトース結合タンパク質を分析物透過性マトリックス中に捕捉または封入する工程と、
c)前記変異グルコース/ガラクトース結合タンパク質を様々なグルコース濃度に曝す工程と、
d)前記リポーター基からの信号を検出する工程と
を含むことを特徴とするグルコース検出法。 - 前記リポーター基を励起して前記信号を発することができるエネルギー源に、前記リポーター基を曝す工程をさらに含むことを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記検出は、前記様々なグルコース濃度に対応する可逆信号の検出を含むことを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記検出は、連続検出、プログラム検出、散発的検出またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 工程c)をin vivoで実施することを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記グルコース/ガラクトース結合タンパク質は少なくとも1つのアミノ酸置換を有することを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記アミノ酸置換は、位置1のシステイン、位置1のセリン、位置11のシステイン、位置14のシステイン、位置19のシステイン、位置43のシステイン、位置74のシステイン、位置107のシステイン、位置110のシステイン、位置112のシステイン、位置113のシステイン、位置137のシステイン、位置149のシステイン、位置213のシステイン、位置216のシステイン、位置238のシステイン、位置287のシステイン、位置292のシステイン、位置152のシステイン、位置182のシステイン、位置236のシステインおよび位置296のシステインからなる群から選択されることを特徴とする請求項34に記載の方法。
- 前記グルコース/ガラクトース結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 前記結合タンパク質は、位置112のシステインおよび位置238のセリン;位置149のシステインおよび位置238のセリン;位置152のシステインおよび位置182のシステイン;位置152のシステインおよび位置213のセリン;位置213のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステインおよび位置213のアルギニン;位置149のシステインおよび位置213のシステイン;位置149のシステインおよび位置213のトレオニン;位置149のシステインおよび位置213のロイシン;位置149のシステインおよび位置213のチロシン;位置149のシステインおよび位置223のアスパラギン;位置149のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステインおよび位置256のセリン;位置149のシステインおよび位置256のアルギニン;位置152のシステインおよび位置213のアルギニン;位置152のシステインおよび位置223のアスパラギン;位置213のシステインおよび位置255のシステイン;位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置238のセリン;位置149のシステイン、位置213のアルギニンおよび位置238のセリン;位置149のシステイン、位置213のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置223のアスパラギン;位置149のシステイン、位置223のアスパラギンおよび位置256のアルギニン;位置1のセリン、位置149のシステイン、位置213のアルギニンおよび位置238のセリン;ならびに、位置149のシステイン、位置182のシステイン、位置213のシステインおよび位置238のセリンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換の組合せを有することを特徴とする請求項35に記載の方法。
- 前記グルコース/ガラクトース結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項37に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのリポーター基は発光標識であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記発光標識は約600ナノメートルよりも長い励起波長を有することを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 前記発光標識は約600ナノメートルよりも長い発光波長を有することを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 前記発光標識は、前記少なくとも1つの変異結合タンパク質と、フルオレセイン、クマリン、ローダミン、5−TMRIA(テトラメチルローダミン−5−ヨードアセトアミド)、Quantum Red(商標)、Texas Red(商標)、Cy3、N−((2−ヨードアセトキシ)エチル)−N−メチル)アミノ−7−ニトロベンゾオキサジアゾール(IANBD)、6−アクリロイル−2−ジメチルアミノナフタレン(acrylodan)、ピレン、Lucifer Yellow、Cy5、Dapoxyl(登録商標)(2−ブロモアセトアミドエチル)スルホンアミド、(N−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−2−イル)ヨードアセトアミド(BODIPY(登録商標)507/545 IA)、(N−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジフェニル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−プロピオニル)−N−ヨードアセチルエチレンジアミン(BODIPY(登録商標)530/550 IA)、5−((((2−ヨードアセチル)アミノ)エチル)アミノ)ナフタレン−l−スルホン酸(1,5-IAEDANS)、およびカルボキシ−X−ローダミン、5/6−ヨードアセトアミド(XRIA 5,6)からなる群から選択される構成要素との反応によって、前記少なくとも1つのグルコース/ガラクトース結合タンパク質と共有結合していることを特徴とする請求項39に記載の方法。
- a)位置1のシステイン、位置1のセリン、位置11のシステイン、位置14のシステイン、位置19のシステイン、位置43のシステイン、位置74のシステイン、位置107のシステイン、位置110のシステイン、位置112のシステイン、位置113のシステイン、位置137のシステイン、位置149のシステイン、位置213のシステイン、位置216のシステイン、位置238のシステイン、位置287のシステイン、位置292のシステイン、位置152のシステイン、位置182のシステイン、位置236のシステインおよび位置296のシステインからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換を有する変異グルコース/ガラクトース結合タンパク質と、
b)分析物透過性マトリックスと、
c)少なくとも1つのリポーター基と
の混合物を含むことを特徴とする組成物。 - 前記変異グルコース/ガラクトース結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項43に記載の組成物。
- 前記結合タンパク質は、位置112のシステインおよび位置238のセリン;位置149のシステインおよび位置238のセリン;位置152のシステインおよび位置182のシステイン;位置152のシステインおよび位置213のセリン;位置213のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステインおよび位置213のアルギニン;位置149のシステインおよび位置213のシステイン;位置149のシステインおよび位置213のトレオニン;位置149のシステインおよび位置213のロイシン;位置149のシステインおよび位置213のチロシン;位置149のシステインおよび位置223のアスパラギン;位置149のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステインおよび位置256のセリン;位置149のシステインおよび位置256のアルギニン;位置152のシステインおよび位置213のアルギニン;位置152のシステインおよび位置223のアスパラギン;位置213のシステインおよび位置255のシステイン;位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置238のセリン;位置149のシステイン、位置213のアルギニンおよび位置238のセリン;位置149のシステイン、位置213のシステインおよび位置238のシステイン;位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置223のアスパラギン;位置149のシステイン、位置223のアスパラギンおよび位置256のアルギニン;位置1のセリン、位置149のシステイン、位置213のアルギニンおよび位置238のセリン;位置1のセリン、位置149のシステイン、位置213のセリンおよび位置238のセリン;ならびに、位置149のシステイン、位置182のシステイン、位置213のシステインおよび位置238のセリンからなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸置換の組合せを含むことを特徴とする請求項43に記載の組成物。
- 前記変異グルコース/ガラクトース結合タンパク質は少なくとも1つのヒスチジンタグをさらに含むことを特徴とする請求項45に記載の組成物。
- 少なくとも1つのリポーター基は発光標識であることを特徴とする請求項45に記載の組成物。
- 前記発光標識は約600ナノメートルよりも長い励起波長を有することを特徴とする請求項47に記載の組成物。
- 前記発光標識は約600ナノメートルよりも長い発光波長を有することを特徴とする請求項47に記載の組成物。
- 前記発光標識は、前記少なくとも1つの変異結合タンパク質と、フルオレセイン、クマリン、ローダミン、5−TMRIA(テトラメチルローダミン−5−ヨードアセトアミド)、Quantum Red(商標)、Texas Red(商標)、Cy3、N−((2−ヨードアセトキシ)エチル)−N−メチル)アミノ−7−ニトロベンゾオキサジアゾール(IANBD)、6−アクリロイル−2−ジメチルアミノナフタレン(acrylodan)、ピレン、Lucifer Yellow、Cy5、Dapoxyl(登録商標)(2−ブロモアセトアミドエチル)スルホンアミド、(N−(4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−2−イル)ヨードアセトアミド(BODIPY(登録商標)507/545 IA)、(N−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジフェニル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−プロピオニル)−N−ヨードアセチルエチレンジアミン(BODIPY(登録商標)530/550 IA)、5−((((2−ヨードアセチル)アミノ)エチル)アミノ)ナフタレン−l−スルホン酸(1,5-IAEDANS)、およびカルボキシ−X−ローダミン、5/6−ヨードアセトアミド(XRIA 5,6)からなる群から選択される構成要素との反応によって、前記少なくとも1つのグルコース/ガラクトース結合タンパク質と共有結合していることを特徴とする請求項47に記載の組成物。
- 前記分析物透過性マトリックスは、共有結合性架橋ヒドロゲル、透析膜、ゾル−ゲルおよびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項43に記載の組成物。
- 前記マトリックスは、約1000から約25,000ダルトンの分子量カットオフを有する透析膜を含むことを特徴とする請求項51に記載の組成物。
- 前記マトリックスは、ポリペプチド類、多糖類、多糖誘導体類、ポリビニルアルコール類、ポリアクリル酸類、ポリアクリルアミド類、ポリエチレングリコール類、スチレンと無水マレイン酸の共重合体、オレフィンと無水マレイン酸の共重合体、およびビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体からなる群から選択される共有結合性架橋ヒドロゲルを含むことを特徴とする請求項51に記載の組成物。
- 前記共有結合性架橋ヒドロゲルは、ポリ(ビニルアルコール)およびN−メチル−4(4’−ホルミルスチリル)ピリジニウムアセタール塩を含むポリビニルアルコールを含むことを特徴とする請求項53に記載の組成物。
- 前記マトリックスは、少なくとも1つの水溶性有機ポリオール成分と縮合した、少なくとも部分的に硬化した加水分解的に縮合性のシロキサンから選択されたゾル−ゲルを含むことを特徴とする請求項51に記載の組成物。
- 前記水溶性有機ポリオール成分は、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから選択されることを特徴とする請求項55に記載の組成物。
- 少なくとも1つの水溶性ポリマー成分をさらに含むことを特徴とする請求項55に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマー成分は、ポリビニルアルコール、スチレンと無水マレイン酸の共重合体、オレフィンと無水マレイン酸の共重合体、ビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体、ポリ(ビニルスルホン酸)塩、およびポリビニルピロリドンから選択されることを特徴とする請求項57に記載の組成物。
- 官能基化されたシリコーン添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項55に記載の組成物。
- 前記官能基化されたシリコーン添加剤は、アルキル、アリール、アミン、アミド、チオール、シアノ、カルボキシル、エステル、オレフィン、エポキシ、シリル、ニトロおよびハロゲンからなる群から選択される少なくとも1つの有機官能基を含むことを特徴とする請求項59に記載の組成物。
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