JP2003507717A

JP2003507717A - 眼の被分析物センサー

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Publication number: JP2003507717A
Application number: JP2001517929A
Authority: JP
Inventors: フロントマーチ，ウェイン
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1999-08-26
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2003-02-25
Anticipated expiration: 2020-08-24
Also published as: HU226183B1; EP1206213A1; US20010034500A1; JP4421160B2; AU7279600A; CA2381520A1; US20040059207A1; ATE287661T1; HK1048244A1; US6681127B2; DE60017755D1; NO20020851D0; HK1048244B; NO20020851L; AU767995B2; CA2381520C; BR0013609A; US6850786B2; BR0013609B1; KR20020026599A

Abstract

(57)【要約】眼の流体中の被分析物の量を決定するために、レセプタ半体を含む眼のレンズを使用することができる。被分析物によりレセプタ半体から移動された検出可能な標識のついた競合物質半体の量は測定され、なみだ、眼房水及び間質液といったような眼の流体中の被分析物濃度を決定する手段を提供する。眼の流体中の被分析物の濃度は、転じて、血液又は細胞内流体のような、体内の流体又は組織標本中の被分析物の濃度を表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】光がアクセスできる眼の流体中の被分析物の量を決定するために、レセプタ半
体を含む眼のレンズを使用することができる。レセプタ半体は、特定の被分析物
又は検出可能な標識の付いた競合物質半体のいずれかと結合させることができる
。被分析物によりレセプタ半体から移動された検出可能な標識のついた競合物質
半体の量は測定され、なみだ、眼房水及び間質液といったような眼の流体中の被
分析物濃度を決定する手段を提供する。眼の流体中の被分析物の濃度は、転じて
、血液又は細胞内流体といったようなアクセス不可能な体内の流体又は組織標本
中の被分析物の濃度を表わす。

【０００２】被分析物、特にグルコースを測定するためのさまざまな非侵襲性の又は最小限
に侵襲性の方法が記述されてきた。例えばMarchの米国特許第３，９５８，５６
０号及び第４，０１４，３２１号は、角膜の一方の側に置いた光源を用いて患者
の目を自動的に走査するグルコースセンサーを開示している。角膜のもう１方の
側に配置されたセンサーが、角膜内を通過する光を検出する。患者の眼房水中の
偏光の平面を回転させるグルコースレベルは、検出された放射線の量の関数であ
る。しかしながら、このセンサーシステムは、体内組織又は体液標本中のグルコ
ース又はその他の被分析物を検出できる生体分子の使用を駆使していないことか
ら、必ずしも特定的でなく即ちグルコース以外の被分析物の検出に広く応用でき
ない。生物学的分子は、周知のとおり、特定の被分析物についてのきわめて特定
的かつ感応性の高い検出試薬を提供することができる。

【０００３】 Schultzの米国特許第４，３４４，４３８号は、分析対象の血漿構成成分のた
めの特定的レセプタ部位を含むチャンバが関与する、光学手段による血漿中の低
分子量化合物を監視するためのシステムを開示している。しかしながらこのシス
テムは、皮下注射針を用いて血液流内に移植されなくてはならないことから、非
常に侵襲的である。このシステムはまた、本来、装置のまわりの凝固、閉塞及び
免疫反応、全身的過敏及び異物反応を含めたその他の不利な反応をひき起こす危
険性をはらんでいる。

【０００４】本発明の実施形態は、眼の流体中の被分析物を検出するべく被分析物／競合物
質半体結合部位を含むレセプタ半体を含んでなる眼のレンズを利用することによ
って、先行技術のこれらの欠点を克服する。本発明の実施形態に従った眼のレン
ズを用いて、さまざまな被分析物の濃度を測定することができる。このような被
分析物には、電解質及び小分子（例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、フェ
ニルアラニン、尿酸、ガラクトース、グルコース、システイン、ホモシステイン
、カルシウム、エタノール、アセチルコリン、及びアセチルコリン類似体、オル
ニチン、血液尿素窒素、クレアチニン）、金属元素（例えば、鉄、銅、マグネシ
ウム）、ポリペプチドホルモン（例えば、甲状腺刺激ホルモン、成長ホルモン、
インシュリン、黄体化ホルモン、絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン）、慢性投与され
る薬剤（例えば、ジラシチン、フェノバルビチル、プロプラノロール）、急性投
与される薬剤（例えば、コカイン、ヘロイン、ケタミン）、小分子ホルモン（例
えば、甲状腺ホルモン、ＡＣＴＨ，エストロゲン、コルチゾル、エストロゲン及
びその他の代謝性ステロイド）、炎症及び／又はアレルギーマーカー（例えば、
ヒスタミン、ＩｇＥ、サイトカイン）、脂質（例えば、コレステロール）、血漿
タンパク質及び酵素（例えば、補体、凝固因子、肝機能酵素、心損傷酵素、フェ
リチン）、感染マーカー（例えば、ウイルス成分、ＩｇＭ、ＩｇＧなどといった
ような免疫グロブリン、プロテアーゼ、プロテアーゼ阻害物質）、及び／又は代
謝物質（例えば、乳酸塩、ケトン体）が含まれるが、これらに制限されるわけで
はない。

【０００５】本発明の実施形態に従った眼のレンズは、霊長類好ましくはヒトを含めた哺乳
動物における治療経過又は疾病レベルを監視するために使用することができる。
さらに、本発明の実施形態に従った眼のレンズは、被分析物を非侵襲的に検出す
る１つの方法を提供することから、このようなレベルを監視する、より伝統的な
形態に比較した場合に全く異なる利点を提供する。本発明の実施形態に従った眼
のレンズは同様に、例えば、妊娠についてテストする（β−ＨＣＧを検出する）
ため、血液化学（電解質、Ｃａ₂ＰＯ₄、マグネシウム、ビリルビン、アルカリ性
ホスファターゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼな
ど）を査定するため、及び感染を検出する（例えば、ＣＭＶ、ＥＢＶ、肝炎及び
ＨＩＶといったようなウイルス又はStaphlococcus、Streptococcusなどといった
細菌の成分を検出することによる）ためといった、診断目的でも有用である。こ
れらは、同様に、有効な治療法として使用するための化合物を査定する過程の間
にテスト化合物の血中レベルを監視するためにも有用である。

【０００６】本発明の実施形態に従った眼のレンズは、反復的に被分析物測定を提供するべ
く長期的に装着されてもよいし、また、一回の被分析物測定のために装着するこ
ともできる。定性的測定及び定量的測定の両方を実施することができる。

【０００７】眼のレンズ本発明の実施形態に従った眼のレンズは、コンタクトレンズのように取外し可
能なレンズであってもまた、眼内レンズ、結膜下レンズ又は角膜内レンズといっ
た永久的に移植されたレンズであってもよい。本願発明についてその優先権が請
求されている米国特許出願第６０／１５０，７９２号及び第６０／１８５，９８
０号を参照のこと。永久的に移植されるレンズは、眼に障害（例えば白内障）が
起きている個人ばかりか、糖尿病といったような被分析物の測定を必要とする慢
性的条件を有する個人において使用するのに特に適している。

【０００８】眼のレンズは、矯正レンズであってもよいし又は、視力に影響を及ぼさないよ
うな形で構築することもできる。コンタクトレンズは任意にはわずかに色を含ん
でいてよく、好ましくは使い捨てであり、こうしてユーザーにとっての感染の危
険性が低減される。本書で使用する「眼のレンズ」という語は、同様に、眼の盲
嚢（のう）にとどまりうるシャント又はインプラントをも意味し得る。

【０００９】レセプタ半体眼のレンズ８はレセプタ半体を含んでなる。このレセプタ半体は、検出される
べき被分析物のための結合部位９を含む。結合部位は同様に、結合のために被分
析物と競合する半体をも結合させ、したがって本書では「被分析物／競合物質半
体結合部位」と呼ばれる。競合物質半体及び被分析物の両方の被分析物／競合物
質半体結合部位への結合は可逆的である。レセプタ半体として使用される分子の
性質は、検出されるべき被分析物の特定の被分析物によって左右されるが、最小
限、被分析物／競合物質半体結合部位を含有するのに充分であるような分子の部
分を内含している。

【００１０】例えば、グルコースが検出されるべき被分析物である場合、レセプタ半体は好
ましくはコンカナバリンＡ（Mansouri & Schultz，Bio/Tech ２，３８５，１９
８４）であるが、抗生物質、ボロン酸、遺伝子工学処理を受けた細菌フルオリプ
ロテイン又はグルコースオキシダーゼといったようなその他の半体を使用するこ
とも可能である。フェニルアラニンが検出されるべき被分析物である場合、レセ
プタ半体は好ましくはフェニルアラニンヒドロキシラーゼの活性部位を含む。尿
酸−ウリカーゼ、アルコール−アルコールデヒドロゲナーゼ、銅−セルロプラス
ミン、ガラクトース−ガラクトキナーゼ、システイン−及び／又はホモシステイ
ン−シスタチオニンシンセターゼ、アセチルコリン−アセチルコリンエステラー
ゼ、オルニチン−ジアミノオキシダーゼなどといったその他の被分析物／レセプ
タ半体結合対を決定することは、充分に当業者の技能範囲内に入る。

【００１１】競合物質半体被分析物を検出する上で使用するために、本発明の実施形態に従った眼のレン
ズは、好ましくは検出可能な標識をもつ競合物質半体を含んでなる。競合物質半
体は被分析物／競合物質半体結合部位に結合するために被分析物と競合する。検
出可能な標識は、本来、競合物質半体の一部を成している可能性がある。代替的
には、検出可能な標識は、天然には競合物質半体に付随されていないが共有結合
といったような化学的結合により付着されている標識であり得る。好ましい実施
形態では、競合物質半体は螢光標識を含んでいる。発光標識又は比色標識といっ
たようなその他の検出可能な標識も同様に使用可能である。

【００１２】ここでもまた、特定の被分析物／競合物質半体結合部位に結合するため被分析
物と競合することになる競合物質半体を選択することは、当業者の技能範囲内に
充分入る。例えば、以上で開示されている被分析物／レセプタ半体結合対と共に
使用できる競合物質半体には、フルオレセインデキストラン（これはコンカナバ
リンＡに対する結合についてグルコースと競合する）、フルオレセインポリグル
タミルウレート（これはウリカーゼに対する結合について尿酸と競合する）、フ
ルオレセインナノルオール（これはアルコールデヒドロゲナーゼに対する結合に
ついてアルコールと競合する）、フルオレセイン−グルタミンフェニルアセテー
ト（これは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼに対する結合についてフェニル
アラニンと競合する）、フルオレセイン−エリスロクプレイン（これはセルロプ
ラスミンに対する結合について銅と競合する）、フルオレセイン−２，３，６−
トリ−Ｏ−メチルガラクトース（これはガラクトキナーゼに対する結合について
ガラクトースと競合する）、フルオレセイン−Ｓ−アデノシルポリホモシステイ
ン（これはシスタチオニンシンセターゼに対する結合についてシステイン及びホ
システインと競合する）、フルオロポリグルタミルプロスチグミン（これはアセ
チルコリンエステラーゼに対する結合のためアセチルコリンと競合する）、及び
フルオロスペルミン（これはジアミンオキシダーゼに対する結合についてオルニ
チンと競合する）が含まれる。

【００１３】最も好ましくは、検出可能な標識は、競合物質半体が被分析物／競合物質半体
結合部位に結合されない場合に、より容易に検出可能である。かくして、競合物
質半体が結合された場合に消光されるものの競合物質半体が結合されなかった場
合には消光されないフルオレセイン、インドシアニングリーン、マラカイトグリ
ーン及びローダミンといったような螢光標識が、本発明の実施形態に従った眼の
レンズにおいて使用するために好適である。

【００１４】眼のレンズ内にレセプタ半体及び競合物質半体を提供する眼のレンズ内にレセプタ半体及び競合物質半体を提供するにはさまざまなオプ
ションが利用可能である。さまざまなタイプの眼のレンズの構築は、当該技術分
野において周知である。コンタクトレンズの構築については、例えば米国特許第
５，９６５，６３１号、第５，８９４，００２号、第５，８４９，８１１号、第
５，８０７，９４４号、第５，７７６，３８１号、第５，４２６，１５８号、第
４，０９９，８５９号、第４，２２９，２７３号、第４，１６８，１１２号、第
４，２１７，０３８号、第４，４０９，２５８号、第４，３８８，１６４号、第
４，３３２，９２２号、第４，１４３，９４７号、第４，３１１，５７３号、第
４，５８９，９６４号及び第３，９２５，１７８号の中で教示されている。

【００１５】眼内レンズインプラントの構築については、なかんづく、米国特許第６，０５
１，０２５号、第５，８６８，６９７号、第５，７６２，８３６号、第５，６０
９，６４０号、第５，０７１，４３２号、第５，０４１，１３３号及び第５，０
０７，９２８号の中で教示されている。結膜下レンズについては例えば米国特許
第５，４７６，５１１号、第５，４００，１４４号及び第５，１２７，９０１号
の中で教示されている。角膜内レンズは、米国特許第６，０９０，１４１号、第
５，９８４，９６１号、第５，１２３，９２１号及び第４，７９９，９３１号の
中で教示されている。

【００１６】１つの実施形態においては、レセプタ半体は眼のレンズ材料に共有結合される
。もう１つの実施形態においては、眼のレンズは、孔を含む重合体網細工を含ん
でなる。孔は、競合物質半体が被分析物／競合物質半体結合部位に対し可逆的に
結合できるようにするものの、レセプタ半体及び競合物質半体が眼のレンズから
外に拡散するのを防ぐようなサイズのものである。この目的に適した重合体が、
当該技術分野において既知であり、ポリエチレングリコールヒドロゲル（ＰＥＧ
Ｈ）（March et al., ２０００）の安定した重合体といったようなヒドロゲル及
びネルフィルコンＡといったような改質ポリビニルアルコールが含まれる。

【００１７】もう１つの実施形態においては、眼のレンズは、レセプタ半体層、高分子電解
質層及び競合物質半体層を含んでなる。高分子電解質層は、一般に多数のイオン
又はイオン化可能な官能基を伴う高分子量の重合体である１つ以上の高分子電解
質を内含する。高分子電解質層中の少なくとも１つの高分子電解質は、レセプタ
半体及び競合物質半体層の全体的電荷とは反対の電荷をもつ。適切な高分子電解
質には、正に帯電したＰＤＤＡ（ポリジアリルジメチルアンモニウム塩化物）及
び負に帯電したＰＡＡ（ポリアクリル酸）が内含される。層の組立ては、相反す
る電荷をもつ多価イオンの連続吸着に基づいている。センサー及びスペーシング
高分子電解質は、多孔質ポリビニルアルコール又は水素マトリクス上に１０〜１
５回の被着サイクルで、均質な薄膜（１〜１０nm）として被着させられ、結果と
して、きわめて生体適合性のある検知用膜のための１００〜５００nmの厚いコー
ティングがもたらされる。グルコース検出のために適した眼のレンズの構築の標
準的なシーケンスには、ＰＤＤＡ、ＰＡＡ、ＰＤＤＡ、コンカナバリンＡ、ＰＤ
ＤＡ、ＰＡＡ、ＰＤＤＡ、フルオレセインデキストラン、ＰＤＤＡ、ＰＡＡ、Ｐ
ＤＤＡ、ＰＡＡ、コンカナバリンＡ、ＰＡＡ、フルオレセインデキストラン、Ｐ
ＡＡなどといった超薄膜（１〜１０nm）の被着サイクルが関与する。このような
層を含む眼のレンズを構築するための技術が、例えばＷＯ９９／３５５２０明細
書の中で教示されている。

【００１８】本発明の実施形態に従った眼のレンズは、以下で記述するような被分析物濃度
を測定するための説明書と共に、１つのキットの形で提供され得る。本発明は眼
のレンズが標準的にコンタクトレンズ１である個々の患者が使用するように意図
されたキットならびに、本書に記述されている眼のレンズのうちのいずれか又は
その均等物を含むことのできる医師用のキットを提供している。

【００１９】被分析物センサーシステム本発明の実施形態に従った眼のレンズは、被分析物センサーシステム内で使用
することができる。被分析物センサーシステムは、眼のレンズ及び検出可能な標
識を検出するように構成された検出器を含んでなる。例えば、標識が発光標識で
ある場合、検出器は、ルミノメータを内含でき、標識が比色標識である場合には
、検出器は比色計を内含でき、標識が蛍光標識である場合、検出器は螢光光度計
を内含しうる。このような装置の構築は、当該技術分野において周知である。蛍
光標識を励起することになる波長をもつ光は、例えば、レーザー又は発光ダイオ
ードといったような光源によって提供されうる。本発明の実施形態と共に使用す
るのに適した螢光光度計は、Power Technology. Inc（Little Rock, AR）製の発
光ダイオードを用いて構築できる（March et al., Diabetes Technol. & Ther.
２，２７−３０，２０００参照）。

【００２０】検出器は、独立型装置、卓上型装置又は手持ち式装置であり得る。便宜上、検
出器は、小型化された装置であり、例えば眼鏡のフレーム内に取りつけた、又は
シャツやセーターといった衣服にクリップどめした、又は首のまわりに吊下げた
、又は手首のまわりに装着した又はベルトやキーリングにクリップ留めした状態
で、個人的備品として装着又は持ち運びされうる。

【００２１】上述のように被分析物センサーシステム内で眼のレンズを使用した、本発明の
実施形態は、眼の流体中の被分析物濃度を測定する方法を提供する。この測定は
、それ自体、血液又は細胞内流体といったような体液又は体内組織の中の被分析
物濃度の測定を提供するように操作され得る。例えば眼房水及び血液中のグルコ
ース濃度の間の関係は、周知のことである。Sullmann, HANDBUCH DER PHYSIOLOG
ISCHEN CHEMIE, Vol. ll/a, p. ８６７ff. Springer, Berlin, １９５６；Graym
ore, THE EYE, Vol. 1, p．３４８，Davson, ed., Academic Press, NY,１９６
２；De Berardinis et al., Exp. Eye Res. ４,１７９,１９６５；Pohjola, Act
a Ophthalmologica Suppl.８８，１９６６；Reim et al., Ophthalmologica１５
４，３９−５０，１９６７；Kinsey & Reddy, Prince, ed., THE RABBIT AND EY
E RESEARCH, C.C, Thomas, Springfield, IL, １９６４，ｐ．２１８．を参照の
こと。体内組織又は体液中のもう１つの被分析物の濃度と眼の流体中の被分析物
の濃度の間の関係は、当該技術分野において周知の方法により決定され得る。例
えば、March et al., Diabetes Care ５，２５９−６５，１９８２を参照のこと
。検出器は、例えば血液といった関連する体液又は体内組織中の被分析物の濃度
を反映する値へと被分析物濃度の測定値を変換するように構成されてもよい。

【００２２】望ましい場合、被分析物センサーシステムは同様に、検出可能な標識が検出さ
れたか否か及び／又は検出されている検出可能な標識の量を表わす信号を伝送す
るように構成された送信機を含むこともできる。輸液ポンプその他のポンプとい
ったような体液又は組織中の被分析物の濃度を変動させるように構成された装置
が該信号を受信し、信号に対する濃度応答を変動させることができる。被分析物
センサーシステムからの信号は、検出器により生成される連続的又は不連続な遠
隔計測信号を含むことができる。ポンプは、信号に応えて、インシュリンといっ
たような調節物質半体を適切な量だけユーザーに提供することにより、体内の被
分析物レベルを調整することができる。輸液ポンプは、予め選択され得るか又は
一部のケースでは予めプログラミングされうる投与計画に従って、ヒト及びその
他の動物を含めた患者に対し選択された薬剤を送達するため、当該技術分野にお
いて周知のものである。本発明において使用するためのポンプは、長期にわたり
制御された用量で哺乳動物にインシュリンといったような特定の薬剤を送達する
ため、ヒトを含めた哺乳動物の体の外に装着させることもできるし、あるいはま
た、体内に直接移植することもできる。このようなポンプは、周知のものであり
、米国特許第５，９５７，８９０号、第４，９２３，３７５号、第４，５７３，
９９４号及び第３，７３１，６８１号に記述されている。一定のレベルに最適に
維持されるべき、バルビタール、バクロフェン、テオフィリンといった薬剤及び
心臓及び血圧用薬剤も同じく輸液ポンプを用いて提供できる。

【００２３】実施例本発明に従った被分析物センサーシステムの実施例が、図１及び図２に示され
ている。図１は、コンタクトレンズ１、螢光光度計といったような放射線検出器
５、及び、コンタクトレンズ１内に収納された競合物質半体中の蛍光標識を励起
することになる第１の波長をもつ光３を発出する（好ましくは低出力のものであ
る）レーザー又は発光ダイオードといったような放射線源２を利用する被分析物
センサーシステムの概略図である。光３に応答して、レセプタ半体に結合されて
いない競合物質半体はかくして第２の異なる波長の光４を（例えば螢光により）
発出することになり、これは放射線検出器５によって検出され測定される。放射
線検出器５及び放射線源２は、図１に示されているような手持ち式ユニットとし
て合わせて実施されうる。

【００２４】好都合なことに、放射線源２及び放射線検出器５の小型化されたバージョンを
、１つの眼鏡の形に組込むべく構成されうる。その１つの実施例が図２Ａ及び２
Ｂの中に示されている。図２Ａ及び２Ｂに示されている被分析物センサーシステ
ムは、レセプタ半体と蛍光標識のついた競合物質半体とを含有する重合体９を含
んでなる眼内レンズ８を利用している。眼鏡７のフレームの中に発光ダイオード
６が取付けられている。この発光ダイオード６は、競合物質半体内の蛍光標識を
励起させることになる第１の波長で光３を発出する。かくして、レセプタ半体に
結合されていない競合物質半体は、第２の異なる波長の光４を発出することにな
り、この光は、眼鏡フレーム７内に発光ダイオード６と合わせて取付けられてい
る螢光光度計５により検出され測定され得る。体内の被分析物の適切なレベルを
維持するべくインシュリンといったような調節物質半体を提供しうる輸液ポンプ
１１に対し、遠隔計測信号１０が伝送される。遠隔計測信号１０はアナログであ
ってもデジタルであってもよく、また無線周波数又は赤外線伝送などを介して無
線でも、またワイヤ６０などのようなワイヤ又はケーブルを介して伝送され得る
。遠隔計測信号１０が無線で伝送される場合、被分析物センサーシステムは、こ
のような無線伝送のためのアンテナ５０、５１を内含することができる。アンテ
ナ５０は、望まれる場合、眼鏡フレーム７内に埋込むこともできる。図２Ｃに示
されているように、アンテナ５０、５１はそれぞれの無線送信機５２及び無線受
信機５３と連結され得る。

【００２５】遠隔計測信号１０は、被分析物が放射線検出器５によって検出されるか否かに
ついての質的情報を内含し得る。例えば、検出された光４が予め定められた閾値
以上である場合、遠隔計測信号１０は、「検出済み」の状況を表わし得る（例え
ば遠隔計測信号１０の存在）。検出された光４が閾値より低い場合、遠隔計測信
号１０は「未検出」状況を表わし得る（例えば遠隔計測信号１０の不在）。代替
的には、遠隔計測信号１０は、被分析物濃度の変化を示すことができる。

【００２６】任意には、遠隔計測信号１０は、放射線検出器５によりどれほどの光４が検出
されているかについての量的情報を内含しうる。例えば、振幅及び／又は周波数
が光４の量を表わす場合、検出された光４の量に応答して遠隔計測信号１０の振
幅及び／又は周波数を変動させることができる。もう１つの例としては、遠隔計
測信号１０は、検出された光４の量を表わすデジタルデータを内含することがで
きる。

【００２７】遠隔計測信号１０がアナログである場合、該遠隔計測信号１０は遠隔計測信号
１０の生成用変調器を内含しうる検出器５によって生成されうる。遠隔計測信号
１０がデジタルである場合、該遠隔計測信号１０は、アナログ−デジタル（Ａ／
Ｄ）変換器７０によって生成されうる。同様に、放射線検出器５により検出され
た光４の量を、ＣＲＴスクリーン又は液晶表示装置（「ＬＣＤ」）といったよう
な表示装置７１（これは表示駆動機構を内含しうる）上に示すこともできる。

【００２８】本開示中に引用された全ての特許及び特許出願は、本書に参考として明示的に
内含されている。上述の開示は本発明を全体的に記述している。本発明の範囲を
制限する意図を全く含まない、単なる一例として提供される以下の特定の例を参
照することにより、さらに完全に理解することが可能である。

【００２９】例１眼内グルコースセンサーの構築眼内グルコースセンサーを構築するために、ポリエチレングリコールヒドロゲ
ルの構造的に安定した重合体（ＰＥＧＨ，Shearwater Polymers Inc.）を使用す
る。ＰＥＧＨを眼内レンズ（Alcon Laboratories, 円周６mm，厚み１mm）の中に
固定化させる。Ballerstadt & Schultz, Anal. Chim. Acta ３４５，２０３−１
２，１９９７，and Russell & Pishko, Anal. Chem. ７１，３１２６−３２，１
９９９により記述されているようにＵＶ光下での重合により競合物質半体として
フルオレセインイソチオシアネートデキストラン（ＦＩＴＣ−デキストラン、Si
gma）を取込み、化学的に固定化された懸垂テトラメチルローダミンイソチオシ
アネートコンカナバリンＡ（ＴＲＩＴＣ−ConＡ、Sigma）をレセプタ半体として
ＰＥＧＨ内に取込む。ＦＩＴＣ−デキストランがＴＲＩＴＣ−ConＡに結合され
ている間、ＦＩＴＣ螢光は螢光共振エネルギー伝達を介して消光される。グルコ
ース濃度が増大するとＦＩＴＣ−デキストランが遊離され、グリコース濃度と正
比例する螢光が結果としてもたらされる。

【００３０】図４は、in vitroで３つのグルコース濃度での我々の螢光眼内レンズの螢光強
度の関係を示す。フルオレセイン螢光のピークである５１８nmにおいて０〜５０
０mg％の間で、正比例関係が起こる。５７５nmでのピークは、ＴＲＩＴＣ−Ｃon
Ａ内のローダミンに起因している。

【００３１】例２眼内グルコースセンサーのin vivo移植例１で記述した眼内レンズグルコースセンサーを、１１２mg％の血中グルコー
ス濃度で生きたニュージーランドウサギの目の前眼房内に移植する。インプラン
トは目の中で緑色螢光（５１８nm）の明るい斑点として見える。生体顕微鏡スリ
ットランプでの入念な検査では、移植から６カ月後に、いかなる毒性兆候も、拒
絶もまた反応も示されていない。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の被分析物センサーシステムの実施例を示す図である。

【図２Ａ】目球及び眼鏡と、センサーシステムの配置とを示す側断面である。

【図２Ｂ】目球及び眼鏡と、センサーシステムの配置とを示す正面面である。

【図２Ｃ】センサーシステムの概略図である。

【図３Ａ】目球を示す正面図である。

【図３Ｂ】目球の側断面図である。

【図３Ｃ】目球の側断面図である。

【図４】３つのグルコース濃度に対する螢光眼内レンズの螢光強度の関係を示すグラフ
である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年９月２５日（２００１．９．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】被分析物／競合物質半体結合部位を含むレセプタ半体を含ん
でなる、眼の流体中の被分析物を検出するための眼のレンズ。
【請求項２】検出可能な標識を含む競合物質半体をさらに含んでなる、請
求項１記載の眼のレンズ。
【請求項３】コンタクトレンズ、眼内レンズ、結膜下レンズ及び角膜内レ
ンズから成る群の中から選択された、請求項１記載の眼のレンズ。
【請求項４】被分析物が、電解質、金属元素、ポリペプチドホルモン、慢
性投与される薬剤、急性投与される薬剤、小分子ホルモン、炎症マーカー、アレ
ルギーマーカー、脂質、タンパク質、感染マーカー及び代謝物質から成る群の中
から選択される、請求項１記載の眼のレンズ。
【請求項５】眼の流体が、なみだ、眼房水及び間質液から成る群の中から
選択されている、請求項１記載の眼のレンズ。
【請求項６】レセプタ半体が眼のレンズに共有結合されている、請求項１
記載の眼のレンズ。
【請求項７】重合体網細工を含み、該重合体網細工の孔は、（ａ）被分析
物／競合物質半体結合部位に対して競合物質半体が可逆的に結合できるようにし
、かつ（ｂ）レセプタ半体及び競合物質半体が眼のレンズから外に拡散するのを
防いでいる、請求項２記載の眼のレンズ。
【請求項８】レセプタ半体層；高分子電解質層；及び競合物質半体層、を含んでなる、請求項２記載の眼のレンズ。
【請求項９】検出可能な標識が螢光標識である、請求項２記載の眼のレン
ズ。
【請求項１０】中のレセプタ半体がグルコース／競合物質半体結合部位を
含んでいるレセプタ半体層；第１及び第２の高分子電解質層；及び中の競合物質半体が検出可能な標識を含んでいる競合物質半体層、を含んでなる、眼の流体中のグルコースを検出するための眼のレンズ。
【請求項１１】レセプタ半体層がコンカナバリンＡ分子を含んでなる、請
求項１０記載の眼のレンズ。
【請求項１２】競合物質半体層がフルオレセインデキストラン分子を含ん
でなる、請求項１０記載の眼のレンズ。
【請求項１３】（ａ）（ｉ）被分析物／競合物質半体結合部位を含むレセ
プタ半体；及び（ii）検出可能な標識を含む競合物質半体を含む、眼の流体中の被分析物を検出するための眼のレンズ；及び（ｂ）検出可能な標識を検出するように構成された検出器、を含んでなる被分析物センサーシステム。
【請求項１４】検出器が螢光光度計を内含している、請求項１３記載の被
分析物センサーシステム。
【請求項１５】検出器に連結され、検出可能な標識が検出器により検出さ
れたか否かを示す信号をポンプまで伝送するように構成された送信機をさらに含
んでなり、ポンプが体液又は組織中の被分析物の濃度を変動させるように構成さ
れている、請求項１３記載の被分析物センサーシステム。
【請求項１６】送信機が個人的備品の中に収納されている、請求項１５記
載の被分析物センサーシステム。
【請求項１７】さらにポンプを含んでなる、請求項１５記載の被分析物セ
ンサーシステム。
【請求項１８】送信機がさらに、無線でポンプに信号を伝送するように構
成されている、請求項１５記載の被分析物センサーシステム。
【請求項１９】被分析物がグルコースであり、体液が血液である、請求項
１５記載の被分析物センサーシステム。
【請求項２０】レセプタ半体がコンカナバリンＡである、請求項１９記載
の被分析物センサーシステム。
【請求項２１】競合物質半体がフルオレセインデキストランである、請求
項１９記載の被分析物センサーシステム。
【請求項２２】ポンプがインシュリンポンプである、請求項１９記載の被
分析物センサーシステム。
【請求項２３】眼のレンズがコンタクトレンズ、眼内レンズ、結膜下レン
ズ及び角膜内レンズから成る群の中から選択されている、請求項１３記載の被分
析物センサーシステム。
【請求項２４】眼のレンズが重合体網細工を含み、該重合体網細工の孔は
、（ａ）被分析物／競合物質半体結合部位に対して競合物質半体が可逆的に結合
できるようにし、かつ（ｂ）レセプタ半体及び競合物質半体が眼のレンズから外
に拡散するのを防いでいる、請求項１３記載の被分析物センサーシステム。
【請求項２５】レセプタ半体層；高分子電解質層；及び競合物質半体層、を含んでなる、請求項１３記載の被分析物センサーシステム。
【請求項２６】眼の流体が、なみだ、眼房水及び間質液から成る群の中か
ら選択されている、請求項１３記載の眼のレンズ。
【請求項２７】眼の流体中の被分析物の濃度を測定する方法であって：（ａ）（ｉ）被分析物／競合物質半体結合部位を含むレセプタ半体；及び（ii）検出可能な標識を含む競合物質半体；を含む眼のレンズと眼の流体とを接触させる工程；及び（ｂ）検出可能な標識を検出する工程であって、該検出可能な標識の量が眼の
流体中の被分析物の濃度を表わしている工程、を含んでなる方法。
【請求項２８】眼のレンズがコンタクトレンズ、眼内レンズ、結膜下レン
ズ及び角膜内レンズから成る群の中から選択されている請求項２７記載の方法。
【請求項２９】被分析物が、電解質及び小分子、金属元素、ポリペプチド
ホルモン、慢性投与される薬剤、急性投与される薬剤、小分子ホルモン、炎症マ
ーカー、アレルギーマーカー、脂質、タンパク質、感染マーカー及び代謝物質か
ら成る群の中から選択されている、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】眼の流体が、なみだ、眼房水及び間質液から成る群の中か
ら選択されている、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】レセプタ半体が眼のレンズに共有結合されている、請求項
２７記載の方法。
【請求項３２】眼のレンズが重合体網細工を含み、該重合体網細工の孔は
、（ａ）被分析物／競合物質半体結合部位に対して競合物質半体が可逆的に結合
できるようにし、かつ（ｂ）レセプタ半体及び競合物質半体が眼のレンズから外
に拡散するのを防いでいる、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】眼のレンズが：レセプタ半体層；高分子電解質層；及び競合物質半体層、を含んでなる、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】検出可能な標識が螢光標識である、請求項２７記載の方法
。
【請求項３５】眼の流体が、なみだ、眼房水及び間質液から成る群の中か
ら選択されている、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】眼の流体中の被分析物の濃度を変動させるための方法にお
いて：（ａ）（ｉ）検出可能な標識を含む競合物質半体；及び（ii）被分析物／競合物質半体結合部位を含むレセプタ半体；を含む眼のレンズと眼の流体を接触させる工程；及び（ｂ）検出可能な標識を検出する工程であって、検出された検出可能な標識の
量が体液又は流体中の被分析物の濃度を表わしている工程；（ｃ）体内組織又は体液中の被分析物の濃度を変動させるように構成されたポ
ンプに対し眼の流体内の被分析物の濃度を示す信号を伝送する工程；及び（ｄ）ポンプを介して体内組織又は体液まで調節物質半体を提供し、かくして
体内組織又は体液中の被分析物の濃度が変動させられる工程、を含んでなる方法。
【請求項３７】検出可能な標識が螢光標識である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】検出可能な標識が螢光光度計によって検出される、請求項
３７記載の方法。
【請求項３９】螢光光度計が個人的備品の中に収納されている、請求項３
８記載の方法。
【請求項４０】眼の流体が、なみだ、眼房水及び間質液から成る群の中か
ら選択されている、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】被分析物がグルコースである、請求項３６記載の方法。
【請求項４２】レセプタ半体がコンカナバリンＡである、請求項４１記載
の方法。
【請求項４３】競合物質半体がフルオレセインデキストランである、請求
項４１記載の方法。
【請求項４４】調節物質半体がインシュリンである、請求項４１記載の方
法。
【請求項４５】眼のレンズがコンタクトレンズ、眼内レンズ、結膜下レン
ズ及び角膜内レンズから成る群の中から選択されている、請求項３６記載の方法
。
【請求項４６】レセプタ半体が眼のレンズに共有結合されている、請求項
３６記載の方法。
【請求項４７】眼のレンズが重合体網細工を含み、該重合体網細工の孔は
、（ａ）被分析物／競合物質半体結合部位に対して競合物質半体が可逆的に結合
できるようにし、かつ（ｂ）レセプタ半体及び競合物質半体が眼のレンズから外
に拡散するのを防いでいる、請求項３６記載の方法。
【請求項４８】眼のレンズが：レセプタ半体層；高分子電解質層；及び競合物質半体層、を含んでなる、請求項３６記載の方法。
【請求項４９】被分析物／競合物質半体結合部位を含むレセプタ半体を含
む眼のレンズ；及び被分析物を検出するべく眼のレンズを使用するための説明書、を含んでなる、眼のレンズ中の被分析物を検出するためのキット。
【請求項５０】検出可能な標識を含む競合物質半体をさらに含んでなる、
請求項４９記載のキット。
【請求項５１】検出可能な標識を検出するように構成された検出器をさら
に含んでなる、請求項４９記載のキット。
【請求項５２】コンカナバリンＡ及びフルオレセインデキストランを含む
コンタクトレンズ；及び眼の流体中のグルコースを検出するべくコンタクトレンズを使用するための説
明書、を含んでなる、眼の流体中のグルコースを検出するためのキット。
【請求項５３】コンカナバリンＡに結合されていないフルオレセインデキ
ストランの螢光を検出するための検出器をさらに含んでなる、請求項５２記載の
キット。