KR20020026599A - 안구 분석물질 센서 - Google Patents
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Abstract
수용체 성분을 함유하는 안과용 렌즈는 빛에 접촉 가능한 안구내액 중의 분석물질의 양을 결정하는데 사용 가능하다. 상기 수용체 성분은 특이적인 분석물질이나 검출 가능하게 표지된 경쟁자 성분에 결합 가능하다. 검출 가능하게 표지된 경쟁자 성분 (분석물질에 의해 수용체 성분으로부터 치환됨)의 양을 측정하여 눈물, 수성 체액 또는 간질액과 같은 안구내액 중의 분석물질 농도를 결정하는 수단을 제공한다. 안구내액 중의 분석물질의 농도는 혈액이나 세포내액처럼 접근할 수 없는 생체의 체액이나 조직 시료 중 분석물질의 농도를 나타낸다.
Description
수용체 성분을 함유하는 안과용 렌즈 (Ophthalmic lens)를 사용하여 빛이 닿는 안구내액 중의 소정 분석물질 (analyte)의 양을 측정할 수 있다. 상기 수용체 성분은 특정 분석물질 또는 검출 가능하게 표지된 경쟁자 (competitor) 성분과 결합할 수 있는 것이다. 분석물질에 의해 수용체 성분으로부터 떨어져나간 검출 가능하게 표지된 경쟁자 성분의 양을 측정하여 눈물, 수성 체액 또는 간질액과 같은 안구내액 중의 분석물질 농도를 결정하는 수단을 제공한다. 안구내액 중의 분석물질의 농도는 혈액이나 세포내액처럼 접근 가능한 것이 아닌 생체의 체액이나 조직 시료 중 분석물질의 농도를 나타내는 것이다.
분석물질, 특히 글루코스를 측정하기 위해 다양한 비관혈적 또는 최소 관혈적 방법이 기술되어 있다. 예를 들어, 마치 (March)의 미국 특허 제3,958,560호 및 제4,014,321호에는 각막 한 면에서의 광원을 이용하여 환자의 눈을 자동적으로 스캐닝하는 글루코스 센서가 기재되어 있다. 각막의 다른 면에 위치한 센서는 각막을 통과한 빛을 검출한다. 환자의 수성 체액 내에서 편광 평면을 회전시키는 글루코스의 수준은 검출된 방사선량의 함수이다. 그러나, 상기 센서 시스템은 꼭 특이적이지도 않고 글루코스 이외의 분석물질을 검출하는 데에 광범위하게 적용될 수 있지도 않은데, 이는 신체 조직 또는 체액 시료 중의 글루코스 또는 다른 분석물질을 검출할 수 있는 생물 분자를 사용하지 않았기 때문이다. 잘 알려진 것처럼, 생물 분자는 특정 분석물질에 대해 매우 특이적이고 감도가 높은 검출 시약을 제공할 수 있다.
슐츠 (Schultz)의 미국 특허 제4,344,438호에는 혈장 중의 저분자량 화합물을 광학 장치에 의해 모니터링하는 시스템이 기재되어 있는데, 이는 분석할 혈장 성분에 특이적인 수용체 부위를 함유하는 챔버 (chamber)를 포함하고 있다. 그러나, 이 시스템은 피하 주사 바늘을 이용하여 혈류 중에 이식하여야 하기 때문에 매우 관혈적인 방법이다. 또한 상기 시스템은 장치 주변에의 혈액 응고, 폐색 및 면역 반응, 일반적인 자극과 외래 물질 반응을 비롯한 다른 부작용의 위험을 태생적으로 내포하고 있다.
본 발명의 실시 태양에서는 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 수용체 성분을 함유한 안과용 렌즈를 사용하여 안구내액 중의 분석물질을 검출함으로써 선행 기술에서의 상기 단점들을 극복하였다. 본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈를 사용하여 다양한 분석물질의 농도를 측정할 수 있다. 그러한 분석물질로는 전해질 및 작은 분자 (예, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화 이온, 페닐알라닌, 요산, 갈락토스, 글루코스, 시스테인, 호모시스테인, 칼슘, 에탄올, 아세틸콜린 및 아세틸콜린 유사체, 오르니틴, 혈중 요소 질소, 크레아틴), 금속 원소 (예, 철, 구리, 마그네슘), 폴리펩티드계 호르몬 (예, 갑상선 자극 호르몬, 성장 호르몬, 인슐린, 황체 형성 호르몬, 융모성선자극 호르몬), 만성 투여 약제 (예, 딜란틴, 페노바르비탈, 프로프라놀올), 급성 투여 약제 (예, 코카인, 헤로인, 케타민), 저분자호르몬 (예, 갑상선 호르몬, ACTH, 에스트로겐, 코르티졸, 에스트로겐 및 다른 대사 스테로이드류), 염증 및(또는) 알레르기의 마커 (예, 히스타민, IgE, 사이토킨), 지질 (예, 콜레스테롤), 혈장 단백질 및 효소 (예, 보체, 응고 인자, 간 기능 효소, 심장 손상 효소, 페리틴), 감염 마커 (예, 바이러스 성분, IgM, IgG 등과 같은 이뮤노글로불린, 프로테아제, 프로테아제 저해제) 및(또는) 대사산물 (예, 락트산염, 케톤체)이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 영장류를 비롯한 포유류, 바람직하게는 인간의 치료 경과 또는 질환의 정도를 모니터링하는데 사용 가능하다. 또한, 본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 비관혈적으로 분석물질을 검출하는 방법을 제공하기 때문에, 기존의 농도 모니터링 형태보다 나은 잇점을 제공한다. 또한 본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는, 예를 들어 임신 여부의 검사 (β-HCG 검출), 혈중 화학 물질의 측정 (전해질, Ca2PO4, 마그네슘, 빌리루빈, 알칼리 인산효소, 락트산 탈수소효소, 알라닌 아미노전이효소 등) 및 감염 검사 (CMV, EBV, 간염 및 HIV와 같은 바이러스나 포도상구균, 연쇄상구균과 같은 세균의 성분 검출)를 위한 진단 목적에 유용하다. 또한 잠재적인 치료제용 화합물을 평가하는 과정에 시험 화합물의 혈중 농도를 모니터링하는 데에도 유용하다.
본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 장기간 착용하여 분석물질을 반복적으로 측정할 수도 있고, 또는 1회 분석물질 측정을 위해 착용할 수도 있다. 정성적 및 정량적 측정 모두가 수행 가능하다.
안과용 렌즈
본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 콘택트 렌즈와 같이 제거 가능한 렌즈 또는 안내 렌즈, 결막하 렌즈 또는 각막내 렌즈와 같이 영구적으로 이식되는 렌즈일 수 있다. 본 발명에서 우선권을 주장하는 미국 출원 제60/150,792호 및 제60/185,980호를 참조하도록 한다. 영구적으로 이식된 렌즈는 눈 기능이 손상되고 (예, 백내장), 또한 당뇨와 같이 분석물질 측정이 필요한 만성적 증상이 있는 개체용으로 특히 적합하다.
안과용 렌즈는 시력 교정용 렌즈일 수도 있고, 시력에 영향을 주지 않도록 제작될 수도 있다. 콘택트 렌즈는 임의로 담색 색조를 띨 수 있고, 사용자에게 감염의 위험을 감소시키는 1회용이 바람직하다. 또한 본 명세서에서 사용된 용어 "안과용 렌즈"는 눈의 맹관(盲管)을 경감시킬 수 있는 션트 (shunt) 또는 삽입물 (implant)을 지칭할 수 있다.
수용체 성분
본 안과용 렌즈는 수용체 성분을 포함한다. 수용체 성분은 검출할 분석물질이 결합할 부위를 포함한다. 이러한 결합 부위는 분석물질과 결합 경쟁을 하는 성분과도 결합하므로, 본 명세서에서는 "분석물질/경쟁자 성분 결합 부위"라고 지칭한다. 경쟁자 성분 및 분석물질 둘 다 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위와 가역적으로 결합한다. 수용체 성분으로서 사용되는 분자의 성질은 검출될 특정 분석물질에 따라 결정되지만, 최소한 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하기에 충분한 분자 부분을 포함한다.
예를 들어, 글루코스가 검출되어야 할 분석물질인 경우, 바람직한 수용체 성분은 콘카나발린 A (문헌 [Mansouri ＆ Schultz,Bio/Tech2, 385, 1984] 참조)이지만, 항체, 보론산, 유전자 조작된 세균성 플루어리프로테인 (fluoriprotein) 또는 글루코스 산화효소와 같은 다른 분자들도 사용 가능하다. 페닐알라닌이 검출되어야 할 분석물질인 경우, 바람직한 수용체 성분은 페닐알라닌 수산화효소의 활성 부위를 포함한다. 당업자는 요산-요산 분해 효소, 알코올-알코올 탈수소효소, 구리-세룰로플라스민, 갈락토스-갈락토키나제, 시스테인 및(또는) 호모시스테인-시스타티온 합성효소, 아세틸콜린-아세틸콜린에스테라제, 오르니틴-디아민 산화효소 등과 같이 다른 분석물질-수용체 성분 결합쌍을 결정할 수 있다.
경쟁자 성분
분석물질을 검출하는 용도를 위해, 본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 검출 가능한 표지가 있는 경쟁자를 포함하는 것이 바람직하다. 경쟁자 성분은 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 결합하기 위해 분석물질과 경쟁한다. 검출 가능한 표지는 경쟁자 성분의 고유한 일부일 수 있다. 별법으로, 검출 가능한 표지는 천연적으로는 경쟁자 성분에 결합되어 있는 것이 아니지만, 공유 결합과 같은 화학적 결합에 의해 부착된 표지일 수 있다. 바람직한 실시 태양에서, 경쟁자 성분은 형광 표지를 포함한다. 또한, 발광 또는 발색 표지와 같이 다른 표지도 사용 가능하다.
또한, 당업자에게 특정 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위와의 결합을 위해 분석물질과 경쟁하는 경쟁자 성분의 선택은 통상의 것이다. 예를 들어, 상기 기재된분석물질-수용체 성분 결합 쌍과 함께 사용 가능한 경쟁자 성분으로는 플루오레신 덱스트란 (콘카나발린 A와의 결합에서 글루코스와 경쟁), 플루오레신 폴리글루타밀우레이트 (요산분해효소와의 결합에서 요산과 경쟁), 플루오레신 나놀올 (알코올 탈수소효소와의 결합에서 알코올과 경쟁), 플루오레신-글루타민 페닐아세테이트 (페닐알라닌 수산화효소와의 결합에서 페닐알라닌과 경쟁), 플루오레신-에리트로쿠프레인 (세룰로플라스민과의 결합에서 구리와 경쟁), 플루오레신-2,3,6-트리-O-메틸 갈락토스 (갈락토키나제와의 결합에서 갈락토스와 경쟁), 플루오레신-S-아데노실 폴리호모시스테인 (시스타티오닌 합성효소와의 결합에서 시스테인 및 호모시스테인과 경쟁), 플루오로폴리글루타밀 프로스티그민 (아세틸콜린에스테라제와의 결합에서 아세틸콜린과 경쟁) 및 플루오로스페르민 (디아민 산화효소와의 결합에서 오르니틴과 경쟁)이 포함된다.
가장 바람직하게는, 검출 가능한 표지는 경쟁자 성분이 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 결합하지 않은 경우에 더 용이하게 검출 가능하다. 예를 들어, 플루오레신, 인도시아닌 그린, 말라카이트 그린 및 로다민과 같이 경쟁자 성분이 결합하면 형광이 소광되고, 경쟁자 성분이 결합하지 않으면 형광을 나타내는 형광 표지가 본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈에 사용하는 데 바람직하다
안과용 렌즈에 수용체 및 경쟁자 성분의 제공
수용체 및 경쟁자 성분을 안과용 렌즈에 제공하기 위해서 다양한 선택 사항이 이용 가능하다. 다양한 유형의 안과용 렌즈 제작이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 콘택트 렌즈의 제작은 미국 특허 제5,965,631호, 제5,894,002호,제5,849,811호, 제5,807,944호, 제5,776,381호, 제5,426,158호, 제4,099,859호, 제4,229,273호, 제4,168,112호, 제4,217,038호, 제4,409,258호, 제4,388,164호, 제4,332,922호, 제4,143,949호, 제4,311,573호, 제4,589,964호 및 제3,925,178호에서 공지하고 있다.
안내 렌즈 이식물의 제작은 특히 미국 특허 제6,051,025호, 제5,868,697호, 제5,762,836호, 제5,609,640호, 제5,071,432호, 제5,041,133호 및 제5,007,928호에서 공지되어 있다. 결막하 렌즈는, 예를 들어 미국 특허 제5,476,511호, 제5,400,114호 및 제5,127,901호에서 공지되어 있다. 각막내 렌즈는 특히 미국 특허 제6,090,141호, 제5,984,961호, 제5,123,921호 및 제4,799,931호에서 공지되어 있다.
한 실시 태양에서, 수용체 성분은 안과용 렌즈 물질에 공유 결합된다. 다른 실시 태양에서, 안과용 렌즈는 세공 (pore)을 함유하는 중합체 그물 구조로 이루어진다. 상기 세공은 경쟁자 성분이 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 가역적으로 결합하도록 하지만, 수용체 성분 및 경쟁자 성분이 안과용 렌즈 밖으로 확산되는 것은 방지하는 크기이다. 이러한 목적에 적합한 중합체는 당업계에 공지되어 있으며, 폴리에틸렌 글리콜 하이드로겔 (PEGH) (Marchet al., 2000)의 안정한 중합체와 같은 하이드로겔 및 넬필콘 A와 같은 개질 폴리비닐알코올을 포함한다.
또다른 실시 태양에서, 안과용 렌즈는 수용체 성분 층, 고분자 전해질 층 및 경쟁자 성분 층을 함유하고 있다. 고분자 전해질 층은 하나 이상의 고분자 전해질을 포함하며, 이는 일반적으로 다수의 이온 또는 이온화가 가능한 관능기를 갖는고분자량 중합체이다. 고분자 전해질 층에서 하나 이상의 고분자 전해질이 수용체 성분 및 경쟁자 성분층의 전체 전하와는 반대되는 전하를 가진다. 적합한 고분자 전해질로는 양전하 PDDA (폴리디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 음전하 PAA (폴리아크릴산)이 포함된다. 이 층들을 반대되는 전하를 지닌 다가 이온의 순차적인 흡착 작용에 근거하여 합한다. 센서 및 간격을 둔 고분자 전해질은 10 내지 15회의 침착 사이클에 의해 다공성 폴리비닐 알코올 또는 하이드로겐 매트릭스 상에서 균일한 박막 (1-10 nm)으로 침착되어, 센싱 막에 단지 100-500 nm 두께의 코팅을 생성하며, 이는 생체적합성이 높다. 글루코스 검출에 적합한 안과용 렌즈의 제작을 위해 전형적인 순서는 PDDA, PAA, PDDA, 콘카나발린 A, PDDA, PAA, PDDA, 플루오레신 덱스트란, PDDA, PAA, PDDA, PAA, 콘카나발린 A, PAA, 플루오레신 덱스트란, PAA 등의 초박막 (1-10 nm)의 침착 사이클을 포함한다. 그러한 층을 함유하는 안과용 렌즈를 제작하는 기술은, 예를 들어 특허 WO99/35520호에서 공지되어 있다.
본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 하기 기술된 분석물질 농도 측정용 기기와 함께 키트로 제공될 수 있다. 본 발명은 환자 개개인의 사용을 위한 키트 (여기서, 안과용 렌즈는 일반적으로 콘택트 렌즈임) 뿐만 아니라 의료 종사자를 위한 키트 (본 명세서에 기술된 임의의 안과용 렌즈 또는 그의 동등물을 포함할 수 있음)도 제공한다.
분석물질 센서 시스템
본 발명의 실시 태양에 따른 안과용 렌즈는 분석물질 센서 시스템에서 사용 가능하다. 분석물질 센서 시스템은 안과용 렌즈 및 검출 가능한 표지를 검출하기위해 제작된 검출기를 포함한다. 예를 들어, 표지가 발광 표지인 경우, 검출기는 광도계이고, 표지가 발색 표지인 경우, 검출기는 비색계일 수 있으며, 표지가 형광 표지인 경우, 검출기는 형광광도계를 포함할 수 있다. 그러한 장치의 제작은 당업계에 공지되어 있다. 형광 표지를 여기(勵起)시키는 파장의 빛은, 예를 들어 레이저 또는 발광 다이오드와 같은 광원에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 실시 태양에서의 용도로 적합한 형광광도계는 파워 테크놀로지, 인크. (Power Technology, Inc., 알칸소주 리틀 록 소재)의 발광 다이오드를 이용하여 제작할 수 있다 (문헌 [Marchet al.,Diabetes Technol. ＆ Ther. 2, 27-30, 2000] 참조).
검출기는 자립형 장치, 탁상용 장치 및 휴대형 장치일 수 있다. 간편성을 위해, 검출기는 소형화된 장치일 수 있고, 예를 들어 안경테에 부착하거나, 셔츠 또는 스웨터같은 옷의 이음매에 끼우거나, 목에 걸거나, 손목에 차거나 벨트 또는 열쇠 고리에 끼워 넣는 개인용 액세서리로 착용 또는 운반할 수 있다.
상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 실시 태양은 분석물질 센서 시스템의 안과용 렌즈를 사용하여 안구내액 중의 분석물질 농도를 측정하는 방법을 제공한다. 이 측정은 신체 조직이나 혈액 또는 세포내액과 같은 체액 중의 분석물질의 농도 측정을 제공하기 위해 조작될 수 있다. 예를 들어, 수성 체액 및 혈액 중의 글루코스 농도의 상관 관계는 널리 공지되어 있다. 문헌 [Suellmann, in HANDBUCH DER PHYSIOLOGISCHEN CHEMIE, Vol.II/a, p.867 ff., Springer, Berlin, 1956], 문헌 [ Graymore, in THE EYE, Vol.I, p.348, Davson, ed., Academic Press, NY, 1962], 문헌 [De Berardinis et al., Exp. Eye Res. 4, 179, 1965], 문헌[Pohjola, Acta Ophthalmologica Suppl. 88, 1966], 문헌 [Reim et al., Ophthalmologica 154, 39-50, 1967], 문헌 [Kinsey ＆ Reddy, in Prince, ed., THE RABBIT AND EYE RESEARCH, C.C. Thomas, Springfield, IL, 1964, p.218.]을 참조한다. 신체 조직 또는 체액 중의 다른 분석물질의 농도와 안구내액 중의 분석물질의 농도 사이의 관계는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [March et al., Diabetes Care 5, 259-65, 1982]를 참조한다. 검출기는 분석물질 농도의 측정치를 관련된 신체 조직 또는 체액, 예를 들어 혈중의 분석물질의 농도를 반영하는 수치로 변환하도록 제작될 수 있다.
바람직한 경우, 분석물질 센서 시스템은 검출 가능한 표지가 검출되는지의 여부 및(또는) 검출된 검출 가능한 표지의 양을 나타내는 신호를 전송하도록 제작된 송신기를 포함할 수 있다. 관입 펌프 또는 다른 펌프와 같이 체액 또는 조직 중의 분석물질의 농도를 변화시키도록 제작된 장치가 상기 신호를 수신할 수 있으며, 그 신호에 대한 반응으로 농도를 변화시킬 수 있다. 분석물질 센서 시스템으로부터의 신호는 검출기에 의해 생성된 연속적 또는 비연속적 원격 측정 신호를 포함할 수 있다. 신호에 대한 반응으로, 펌프는 사용자에게 적절한 양의 조절자 성분, 예를 들어 인슐린을 제공함으로써 신체 중 분석물질의 농도를 조정할 수 있다. 관입 펌프는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 미리 선택 가능하거나 경우에 따라 미리 프로그램된 투약 스케쥴에 따라 인간 및 다른 동물을 포함한 환자에게 선택된 약제를 전달한다. 본 발명에서 사용되는 펌프는 외부에 착용하거나 인간을 비롯한 포유 동물의 신체 내에 직접 이식하여 인슐린과 같은 특정 약제를 포유 동물에게조절된 투여량으로 장기간에 걸쳐 전달할 수 있다. 그러한 펌프는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제5,957,890호, 제4,923,375호, 4,573,994호 및 제3,731,681호에 기술되어 있다. 페노바르비탈, 바클로펜, 테오파일린과 심장 및 혈압 약제와 같이 일정 수준에서 최적으로 유지되어야 하는 약제도 관입 펌프에 의해 제공될 수 있다.
설명을 위한 실시 태양
본 발명의 실시 태양에 따른 분석물질 센서 시스템을 설명하기 위한 실시 태양이 도 1 및 2에 도시되어 있다. 도 1은 콘택트 렌즈 (1), 형광광도계와 같은 방사광 검출기 (5) 및 , 레이저 (낮은 출력을 갖는 것이 바람직함) 또는 발광 다이오드와 같은 방사광원 (2) (콘택트 렌즈 (1)에 함유된 경쟁자 성분의 형광 표지를 여기시키는 제1 파장의 빛 (3)을 방출함)를 사용한 분석물질 센서 시스템의 모식도이다. 빛 (3)에 반응하여, 수용체 성분에 결합하지 않은 경쟁자 성분이 제2의 다른 파장을 갖는 빛 (4) (예, 형광)을 방출하고 방사광 검출기 (5)를 통해 이를 검출 및 측정할 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 방사광 검출기 (5) 및 방사광원 (2)는 휴대용 장치로 함께 통합될 수 있다.
간편하게, 소형화한 방사광원 (2)와 방사광 검출기 (5)를 안경에 설치되게 제작할 수 있다. 이에 대한 예시적인 실시 태양이 도 2A 및 2B에 도시되어 있다. 도 2A 및 2B에 도시된 분석물질 센서 시스템은 수용체 성분 및 형광 표지 경쟁자 성분을 함유한 폴리머 (9)를 포함하는 안구내 렌즈 (8)을 사용한다. 발광 다이오드 (6)은 안경테 (7)에 장착된다. 발광 다이오드 (6)은 경쟁자 성분의 형광 표지를 여기시키는 제1 파장을 가진 빛 (3)을 방사한다. 수용체 성분에 결합하지 않은 경쟁자 성분은 그에 의해 제2의 다른 파장을 갖는 빛 (4)를 방사하고, 이는 안경테 (7)에서 발광 다이오드 (6)과 함께 장착된 형광광도계 (5)에 의해 검출 및 측정된다. 원격 신호 (10)은 인슐린과 같은 조절자 성분을 공급하여 신체 내에 분석 물질이 적합한 수준으로 유지되도록 할 수 있는 주입용 펌프 (11)에 전송된다. 원격 신호 (10)은 아날로그 또는 디지탈 신호일 수 있고, 전선 (60)과 같은 전선 또는 케이블을 통하여 유선으로 송신되거나 라디오 주파수 또는 적외선 송신을 통하여 무선으로 송신될 수 있다. 원격 신호 (10)이 무선으로 송신되는 경우, 분석 물질 센서 시스템은 그러한 무선 송신을 위하여 안테나 (50), (51)을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 안테나 (50)은 안경테 (7) 내부에 끼워 넣을 수 있다. 도 2C에 도시된 바와 같이, 안테나 (50), (51)은 무선 송신기 (52) 및 무선 수신기 (53)과 각각 짝을 이룬다.
원격 신호 (10)은 방사광 검출기 (5)에 의한 분석물의 검출 여부와 같이 정성적인 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 검출된 빛 (4)가 미리 정의된 역치에 이르거나 초과하는 경우, 원격 신호 (10)이 (원격 신호 (10)의 존재와 같은) "검출" 상태를 나타낼 수 있다. 검출된 빛 (4)가 역치 미만인 경우, 원격 신호 (10)은 (원격 신호 (10)의 부재와 같은) "미검출" 상태를 나타낼 수 있다. 별법으로, 원격 신호 (10)은 분석 물질 농도의 변화를 나타낼 수 있다. 또한, 원격 신호 (10)은 분석물질의 농도가 소정의 범위를 초과하거나 미만인 경우에 경고 신호를 제공할 수 있다.
임의로, 원격 신호 (10)은 방사광 검출기 (5)에 의해 검출된 빛 (4)의 광량과 같이 정량적인 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 원격 신호 (10)은 검출된 빛 (4)의 양에 반응하여 진폭 및 주파수가 변할 수 있으며, 상기 진폭 및(또는) 주파수는 빛 (4)의 광량을 나타낸다. 다른 예로는, 원격 신호 (10)이 검출된 빛 (4)의 광량을 나타내는 디지탈 데이타를 포함할 수 있다.
원격 신호 (10)이 아날로그인 경우, 원격 신호 (10)은 검출기 (5)에 의해 생성될 수 있으며, 상기 검출기는 원격 신호 (10)의 생성을 위한 변조기를 포함할 수 있다. 원격 신호 (10)이 디지탈인 경우, 원격 신호 (10)은 아날로그-디지탈 ("A/D") 변환기 (70)에 의해 생성될 수 있다. 또한, 방사광 검출기 (5)에 의해 검출된 빛 (4)의 광량은 CRT 스크린 또는 액정 디스플레이 ("LCD")와 같은 디스플레이 (71) (디스플레이 드라이버를 포함할 수 있음) 상에 표시될 수 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 특허 출원은 이 인용을 통해 본원에 명백히 포함된다. 상기 명세서는 일반적으로 본 발명을 기술한다. 하기의 구체적인 실시예를 참고하여 보다 완전한 이해가 가능하지만, 이는 단지 설명하기 위한 목적으로 제공한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
<실시예 1>
안구내 글루코스 센서의 제작
폴리에틸렌 글리콜 하이드로겔의 구조적으로 안정한 중합체 (PEGH, 쉬어워터 폴리머스, 인크 (Shearwater Polymers, Inc.))를 사용하여 안구내 글루코스 센서를제작하였다. PEGH를 안구내 렌즈에 고정하였다 (알콘 래버라토리스 (Alcon Laboratories), 원주 6 mm, 두께 1 mm). 문헌 [Ballerstadt ＆ Schultz, Anal.Chim.Acta 345, 203-12, 1997] 및 문헌 [Russell ＆ Pishko, Anal.Chem. 71, 3126-32, 1999]에 기술된 바와 같이 UV 광을 사용하여, 화학적으로 고정된 짝인 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트 콘카나발린 A (TRITC-ConA, 시그마 (Sigma))를 수용체 성분으로서 PEGH에 혼입시키고, 플루오레신 이소티오시아네이트 덱스트란 (FITC-덱스트란, 시그마)를 경쟁자 성분으로서 혼입시켰다. FITC-덱스트란이 TRITC-ConA에 결합되어 있는 동안, FITC 형광은 형광 공명 에너지 전이로 인해 소광되어 있었다. 글루코스 농도가 증가하면 FITC-덱스트란을 해리시켜, 글루코스 농도에 비례하는 형광이 나타났다.
도 4는 시험관내의 세가지 글루코스 농도에서 본 발명의 형광 안구내 렌즈의 형광 강도 관계를 도시하고 있다. 플루오레신 형광의 피이크가 있는 518 nm에서 0 내지 500 mg％ 사이에 선형 비례 관계가 나타났다. 575 nm에서의 피이크는 TRITC-ConA 중의 로다민으로 인한 것이다.
<실시예 2>
안구내 글루코스 센서의 생체내 이식
실시예 1에서 기술된 안구내 렌즈 글루코스 센서를 혈중 글루코스 농도가 112 mg％인 뉴질랜드 토끼의 눈의 전안방(前眼房)에 이식하였다. 상기 이식물은 눈에서 녹색 형광 (518 nm)의 밝은 점으로서 육안으로 볼 수 있었다. 이식 후 6개월에 현미경 슬릿 램프로 주의깊게 관찰한 결과 독성, 거부반응 또는 어떠한 반응도 나타나지 않았다.
Claims (53)
- 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 수용체 성분을 함유하며, 안구내액에서 분석 물질을 검출하기 위한 안과용 렌즈.
- 제1항에 있어서, 검출 가능한 표지를 포함하는 경쟁자 성분을 추가로 함유하는 안과용 렌즈.
- 제1항에 있어서, 콘택트 렌즈, 안구내 렌즈, 결막하 렌즈 및 각막내 렌즈로 구성된 군으로부터 선택된 것인 안과용 렌즈.
- 제1항에 있어서, 분석물질이 전해질, 금속 원소, 폴리펩티드 호르몬, 만성 투여 약제, 급성 투여 약제, 소형 분자 호르몬, 염증의 마커, 알레르기의 마커, 지질, 단백질, 감염의 마커 및 대사산물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 안과용 렌즈.
- 제1항에 있어서, 안구내액이 눈물, 수성 체액 및 간질액으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 안과용 렌즈.
- 제1항에 있어서, 수용체 성분이 공유결합되어 있는 것인 안과용 렌즈.
- 제2항에 있어서, 중합체 그물 구조의 세공 (pore)이 (a) 경쟁자 성분이 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 가역적으로 결합하도록 허용하고 (b) 수용체 성분 및 경쟁자 성분이 안과용 렌즈 밖으로 확산되는 것을 방지하는 중합체 그물 구조를 포함하는 안과용 렌즈.
- 제2항에 있어서, 수용체 성분 층, 고분자 전해질 층 및 경쟁자 성분 층을 포함하는 안과용 렌즈.
- 제2항에 있어서, 검출 가능한 표지가 형광 표지인 안과용 렌즈.
- 글루코스/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 수용체 성분이 있는 수용체 성분 층, 제1 및 제2 고분자 전해질 층 및 검출 가능한 표지를 포함하는 경쟁자 성분이 있는 경쟁자 성분 층을 포함하며, 안구내액 중의 글루코스 검출용인 안과용 렌즈.
- 제10항에 있어서, 수용체 성분 층이 콘카나발린 A 분자를 포함하는 것인 안과용 렌즈.
- 제10항에 있어서, 경쟁자 성분 층이 플루오레신 덱스트란 분자를 함유하는것인 안과용 렌즈.
- (a)(i) 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 경쟁자 성분 및(ii) 검출 가능한 표지를 포함하는 경쟁자 성분과(b) 검출 가능한 표지를 검출하도록 제작된 검출기를 포함하는 분석물질 센서 시스템.
- 제13항에 있어서, 검출기가 형광광도계를 포함하는 것인 분석물질 센서 시스템.
- 제13항에 있어서, 검출기와 짝을 이루며 검출 가능한 표지가 검출기에 의해 검출된 여부를 나타내는 신호를 체액 또는 조직 중 분석물질의 농도를 변화시키도록 제작된 펌프로 전송하는 송신기를 추가로 포함하는 분석물질 센서 시스템.
- 제15항에 있어서, 송신기가 개인용 액세서리 내에 포함되는 분석물질 센서 시스템.
- 제15항에 있어서, 펌프를 추가로 포함하는 분석물질 센서 시스템.
- 제15항에 있어서, 송신기가 무선으로 펌프에 신호를 전송하도록 추가로 제작된 것인 분석물질 센서 시스템.
- 제15항에 있어서, 분석물질이 글루코스이고 체액이 혈액인 분석물질 센서 시스템.
- 제19항에 있어서, 수용체 성분이 콘카나발린 A인 분석물질 센서 시스템.
- 제19항에 있어서, 경쟁자 성분이 플루오레신 덱스트란인 분석물질 센서 시스템.
- 제19항에 있어서, 펌프가 인슐린 펌프인 분석물질 센서 시스템.
- 제13항에 있어서, 안과용 렌즈가 콘택트 렌즈, 안구내 렌즈, 결막하 렌즈 및 각막내 렌즈로 구성된 군으로부터 선택된 것인 분석물질 센서 시스템.
- 제13항에 있어서, 안과용 렌즈가 중합체 그물을 포함하며, 이 중합체 그물의 세공이 (a) 경쟁자 성분이 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 가역적으로 결합하도록 허용하고 (b) 수용체 성분 및 경쟁자 성분이 안과용 렌즈 밖으로 분산되는 것을 방지하는 것인 분석물질 센서 시스템.
- 제13항에 있어서, 안과용 렌즈가 수용체 성분 층, 고분자 전해질 층 및 경쟁자 성분 층을 포함하는 것인 분석물질 센서 시스템.
- 제13항에 있어서, 안구내액이 눈물, 수성 체액 및 간질액으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 분석물질 센서 시스템.
- (a) 안구내액을(i) 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 경쟁자 성분 및(ii) 검출 가능한 표지를 포함하는 경쟁자 성분을 함유하는 안과용 렌즈와 접촉시키는 단계 및 (b) 검출 가능한 표지를 검출하는 단계를 포함하며, 상기 검출 가능한 표지의 양이 안구내액 중의 분석물질의 농도를 나타내는, 안구 내액 중 분석물질의 농도 측정 방법.
- 제27항에 있어서, 안과용 렌즈가 콘택트 렌즈, 안구내 렌즈, 결막하 렌즈 및 각막내 렌즈로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 분석물질이 전해질 및 소형 분자, 금속 원소, 폴리펩티드 호르몬, 만성 투여 약제, 급성 투여 약제, 소형 분자 호르몬, 염증의 마커, 알레르기의 마커, 지질, 단백질, 감염의 마커 및 대사산물로 구성된 군으로부터 선택된것인 방법.
- 제27항에 있어서, 안구내액이 눈물, 수성 체액 및 간질액으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 수용체 성분이 안과용 렌즈에 공유결합되어 있는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 안과용 렌즈가 중합체 그물을 포함하며, 이 중합체 그물의 세공이 (a) 경쟁자 성분이 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 가역적으로 결합하도록 허용하고 (b) 수용체 성분 및 경쟁자 성분이 안과용 렌즈 밖으로 분산되는 것을 방지하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 안과용 렌즈가 수용체 성분 층, 고분자 전해질 층 및 경쟁자 성분 층을 포함하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 검출 가능한 표지가 형광 표지인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 안구내액이 눈물, 수성 체액 및 간질액으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
- (a) 안구내액을(i) 검출 가능한 표지를 포함하는 경쟁자 성분 및(ii) 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 수용체 성분을 함유하는 안과용 렌즈와 접촉시키는 단계,(b) 검출 가능한 표지를 검출하는 단계 (이 검출 가능한 표지의 양은 신체 조직 및 체액 중의 분석물질의 농도를 나타냄),(c) 안구내액 중 분석물질의 농도를 나타내는 신호를 신체 조직 또는 체액 중의 분석물질의 농도를 변화시키도록 제조된 펌프로 전송하는 단계 및(d) 펌프를 통해 조절자 성분을 신체 조직 또는 체액에 제공함으로써, 신체 조직 또는 체액 중의 분석물질의 농도를 변화시키는 단계를 포함하는, 안구내액 중의 분석물질의 농도를 변화시키는 방법.
- 제36항에 있어서, 검출 가능한 표지가 형광 표지인 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 검출 가능한 표지가 형광광도계에 의해 검출되는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 형광광도계가 개인용 액세서리에 포함되는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 안구내액이 눈물, 수성 체액 및 간질액으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 분석물질이 글루코스인 방법.
- 제41항에 있어서, 수용체 성분이 콘카나발린 A인 방법.
- 제41항에 있어서, 경쟁자 성분이 플루오레신 덱스트란인 방법.
- 제41항에 있어서, 조절자 성분이 인슐린인 방법.
- 제36항에 있어서, 안과용 렌즈가 콘택트 렌즈, 안구내 렌즈, 결막하 렌즈 및 각막내 렌즈로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 수용체 성분이 안과용 렌즈에 공유결합되어 있는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 안과용 렌즈가 중합체 그물 구조를 포함하며, 이 중합체 그물 구조의 세공이 (a) 경쟁자 성분이 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위에 가역적으로 결합하도록 허용하고 (b) 수용체 성분 및 경쟁자 성분이 안과용 렌즈 밖으로분산되는 것을 방지하는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 안과용 렌즈가 수용체 성분 층, 고분자 전해질 층 및 경쟁자 성분 층을 포함하는 것인 방법.
- 분석물질/경쟁자 성분 결합 부위를 포함하는 수용체 성분을 함유하는 안과용 렌즈 및 상기 안과용 렌즈를 사용하여 분석물질을 검출하는 방법을 포함하는, 안구내액 중의 분석물질을 검출하기 위한 키트.
- 제49항에 있어서, 검출 가능한 표지를 함유하는 경쟁자 성분을 추가로 포함하는 키트.
- 제49항에 있어서, 검출 가능한 표지를 검출하도록 제작된 검출기를 추가로 포함하는 키트.
- 콘카나발린 A 및 플루오레신 덱스트란을 함유하는 콘택트 렌즈 및 상기 콘택트 렌즈를 사용하여 안구내액 중의 글루코스를 검출하는 방법을 포함하는, 안구내액 중의 글루코스를 검출하기 위한 키트.
- 제52항에 있어서, 콘카나발린 A에 결합하지 않은 플루오레신 덱스트란의 형광을 검출하기 위한 검출기를 추가로 포함하는 키트.
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