JP2023175972A - タンパク質分解剤およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】本発明は、化合物、それらの組成物、ならびにこれらを、タンパク質の標的化された分解のため、および標的タンパク質により媒介される障害の処置のために使用する方法を提供する。本発明は、特に本発明による化合物によって分解され、そして/または他の方法で阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関する、標的化されたユビキチン化の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、特に本発明による化合物によって分解され、そして/または他の方法で阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関する、標的化されたユビキチン化の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
本発明は、特に本発明による化合物によって分解され、そして/または他の方法で阻害される種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関する、標的化されたユビキチン化の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン-プロテアソーム経路(UPP)は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。UPPは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、E3ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。これらのリガーゼは、500を超える異なるタンパク質を含み、そしてそれらのE3機能的活性の構造エレメントによって規定される、複数のクラスに分類される。
ユビキチン-プロテアソーム経路(UPP)は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。UPPは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、E3ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。これらのリガーゼは、500を超える異なるタンパク質を含み、そしてそれらのE3機能的活性の構造エレメントによって規定される、複数のクラスに分類される。
セレブロン(cereblon)(CRBN)は、損傷したDNA結合タンパク質1と相互作用し、そしてキュリン4とE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成し、これは、CRBNにより認識されるタンパク質がプロテアソームによってユビキチン化および分解され得る、基質受容体として機能する。
不必要または損傷したタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解は、細胞の通常の機能(例えば、細胞の生存、増殖および成長)を維持する際に、非常に重要な役割を果たす。CRBNについての新たな役割が同定されている。すなわち、免疫調節薬(IMiDs)(例えば、サリドマイド)のCRBNへの結合は、IMiDs(多発性骨髄腫の患者を処置するために広く使用されているレナリドミドが挙げられる)の催奇形性およびまた細胞傷害性に関連付けられている。CRBNはおそらく、骨髄腫細胞の機能の維持に関与する因子の結合、ユビキチン化および分解において、主要な役割を果たすものである。IMiD作用におけるCRBNの役割に関するこれらの新たな知見は、細胞の通常の機能の維持に関与するCRBNの下流の因子の熱心な研究を刺激した(Chang and Stewart Int J Biochem Mol Biol.2011;2(3):287-294)。
UPPは、種々の基本的な細胞プロセス(細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる)において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患(嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル(Liddle)症候群が挙げられる)の発病、免疫監視/ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なUPPに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、DNA修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、2つの主要な群に含まれる。すなわち、(a)特定のタンパク
質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および(b)機能(すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解)の獲得からもたらされる疾患。
質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および(b)機能(すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解)の獲得からもたらされる疾患。
UPPは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびE3ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのE3ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る(Crews C,Chemistry & Biology,2010,17(6):551-555;Schnnekloth JS Jr.,Chembiochem,2005,6(l):40-46)。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質(例えば、転写因子)を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、セレブロンの基質に特異的影響を与えるかまたは増強し、そして同時に、広範なタンパク質のクラスが特異的に標的化および調節され得るように「調整可能」である低分子治療剤が、治療剤として非常に有用である。従って、治療剤として有用なタンパク質分解剤である二官能性化合物を見出す必要性が残っている。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質(例えば、転写因子)を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、セレブロンの基質に特異的影響を与えるかまたは増強し、そして同時に、広範なタンパク質のクラスが特異的に標的化および調節され得るように「調整可能」である低分子治療剤が、治療剤として非常に有用である。従って、治療剤として有用なタンパク質分解剤である二官能性化合物を見出す必要性が残っている。
Chang and Stewart Int J Biochem Mol Biol.2011;2(3):287-294
Crews C,Chemistry & Biology,2010,17(6):551-555
Schnnekloth JS Jr.,Chembiochem,2005,6(l):40-46
発明の要旨
本願は、標的化されるタンパク質をE3ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、種々のポリペプチドおよび他のタンパク質(これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および/または他の方法で阻害される)の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、事実上任意のタンパク質のクラスまたはファミリーに由来する標的ポリペプチドの分解/阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願は、標的化されるタンパク質をE3ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、種々のポリペプチドおよび他のタンパク質(これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および/または他の方法で阻害される)の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、事実上任意のタンパク質のクラスまたはファミリーに由来する標的ポリペプチドの分解/阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願はさらに、二官能性分子(セレブロン結合部分を、標的化されるタンパク質に結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる)の使用による、タンパク質の標的化された分解に関する。
本願はまた、下記の構造:
を有する二官能性化合物に関し、ここで
TBMは、標的化されるタンパク質(単数または複数)に結合することが可能な標的結合部分であり;
Lは、TBMをUBMに接続する二価部分であり;そして
UBMは、E3ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼに結合することが可能なユビキチン結合部分(例えば、セレブロン)である。
TBMは、標的化されるタンパク質(単数または複数)に結合することが可能な標的結合部分であり;
Lは、TBMをUBMに接続する二価部分であり;そして
UBMは、E3ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼに結合することが可能なユビキチン結合部分(例えば、セレブロン)である。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式I:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式I’’:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式II-A:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式II’’-A:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式II-B:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の他の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、標的化されたユビキチン化の調節のために効果的であることもまた見出された。このような化合物は、一般式II’’-B:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるCRBNおよび標的化されるタンパク質の研究;身体組織において起こるCRBNおよび標的化されるタンパク質の研究;ならびに新たなCRBNもしくは標的化されるタンパク質、またはCRBNもしくは標的化されるタンパク質の他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、標的化されたユビキチン化の調節有用である。
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、標的化されたユビキチン化の調節有用である。
本明細書中で定義される場合、用語「結合剤」、「モジュレーター」、および「リガンド」は、交換可能に使用され、そしてCRBNまたは標的化されるタンパク質に結合するか、これを調節するか、またはこれのリガンドである、化合物を記載する。
特定の実施形態において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して
選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して
選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式I’:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I’において:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、環Bがイミダゾまたはベンゾ以外である
、
環Bがベンゾ以外である
、環Bがベンゾ以外である
、
環Bがベンゾ以外である
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)N
R2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、環Bがイミダゾまたはベンゾ以外である
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)N
R2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式I’’:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I’’において:
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分であり;
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
は、単結合または二重結合であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Aは、
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-C
Nであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員
~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Aは、
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-C
Nであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員
~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
-(R2)nの結合点が環B上に図示されている場合、-(R2)nの結合点は環A上にあり得、そしてまた、環Bが縮合している環を含めて、環A上の任意の利用可能なホウ素原子、炭素原子、窒素原子、またはケイ素原子にあり得ることが想定され、そしてそれを当業者が理解する。-R2が、R4またはR5に結合している窒素原子に結合している場合、R4またはR5は存在せず、そして-R2が、R4基またはR5基に取って代わる。-R2が、R3に結合している炭素原子に結合している場合、R3は存在せず、そして-R2が、R3基に取って代わる。
特定の実施形態において、本発明は、式II-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II-Aにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O
-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O
-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II’-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’-Aにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され
;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され
;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II’’-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、II’’-Aにおいて:
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分であり;
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
は、単結合または二重結合であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、な
らびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、な
らびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II-Bにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II’-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’-Bにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II’’-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’’-Bにおいて:
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分であり;
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
は、単結合または二重結合であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-C
Nであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-C
Nであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式III-A、III-B、もしくはIII-C:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式III-A、III-B、およびIII-Cにおいて、LおよびTBMは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、Xおよびnの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用されるWO
2017/197051において定義されるとおりであり、そして
は、R1、R1とR2とを合わせることにより形成される環、またはWO 2017/197051に定義されるようなR12の結合部位におけるR17に結合しており、その結果、
が、R12置換基に取って代わる。
2017/197051において定義されるとおりであり、そして
2. 化合物および定義:
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理
は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science
Books、Sausalito:1999年、ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch,J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理
は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science
Books、Sausalito:1999年、ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch,J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(すなわち、非分枝)または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素(本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)であって、分子の残部への1つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、1個~6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1個~5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1個~4個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1個~3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、1個~2個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)とは、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への1つの結合点を有する、単環式C3~C6炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも1つの橋を有する、任意の二環式環系(すなわち、炭素環式または複素環式)をいう。IUPACにより定義されるように、「橋」とは、2つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または1つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、3つ以上の骨格原子(水素以外)に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、7個~12個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような1つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては:
が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、C1~4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、1個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、C1~4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の第四級化形態;あるいは複素環式環の置換可能な窒素(例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてのような)、NH(ピロリジニルにおいてのような)またはNR+(N-置換ピロリジニルにおいてのような))を含めて)のうちの1つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、1個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のC1~8(もしくはC1~6)の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-であり、ここでnは、正の整数、好ましくは、1~6、1~4、1~3、1~2、または2~3である。置換アルキレン鎖は、1個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも1個の二重結合を含み、1個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計5個~14個の環員を有し、その系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が3個~7個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、1個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が1個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基(例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど)である。
単独でかまたはより大きい部分(例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」)の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」とは、5個~10個の環原子、好ましくは5個、6個、または9個の環原子を有し;環状配置で共有された6個、10個、または14個のπ電子を有し;そして炭素原子に加えて1個~5個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が1個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に
応じて置換されている。
応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な5員~7員の単環式、または7員~10員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、1個またはそれより多く、好ましくは1個~4個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0個~3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおいてのように)であっても、NH(ピロリジニルにおいてのように)であっても、+NR(N置換ピロリジニルにおいてのように)であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が1個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基(例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル)を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の1個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の1個より多くの位置が、特定の群から選択される1個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの1つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン;-(CH2)0~4R○;-(CH2)0~4OR○;-O(CH2)0
~4R○、-O-(CH2)0~4C(O)OR○;-(CH2)0~4CH(OR○)2;-(CH2)0~4SR○;-(CH2)0~4Ph(これは、R○で置換され得る);-(CH2)0~4O(CH2)0~1Ph(これは、R○で置換され得る);-CH=CHPh(これは、R○で置換され得る);-(CH2)0~4O(CH2)0~1-ピリジル(これは、R○で置換され得る);-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0~4N(R○)2;-(CH2)0~4N(R○)C(O)R○;-N(R○)C(S)R○;-(CH2)0~4N(R○)C(O)NR○ 2;-N(R○)C(S)NR○ 2;-(CH2)0~4N(R○)C(O)OR○;-N(R○)N(R○)C(O)R○;-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;-N(R○)N(R○)C(O)OR○;-(CH2)0~4C(O)R○;-C(S)R○;-(CH2)0~4C(O)OR○;-(CH2)0~4C(O)SR○;-(CH2)0~4C(O)OSiR○ 3;-(CH2)0~4OC(O)R○;-OC(O)(CH2)0~4SR○;-SC(S)SR○;-(CH2)0~4SC(O)R○;-(CH2)0~4C(O)NR○ 2;-C(S)NR○ 2;-C(S)SR○;-(CH2)0~4OC(O)NR○ 2;-C(O)N(OR○)R○;-C(O)C(O)R○;-C(O)CH2C(O)R○;-C(NOR○)R○;-(CH2)0~4SSR○;-(CH2)0~4S(O)2R○;-(CH2)0~4S(O)2OR○;-(CH2)0~4OS(O)2R○;-S(O)2NR○ 2;-(CH2)0~4S(O)R○;-N(R○)S(O)2NR○ 2;-N(R○)S(O)2R○;-N(OR○)R○;-C(NH)NR○ 2;-P(O)2R○;-P(O)R○ 2;-OP(O)R○ 2;-OP(O)(OR○)2;-SiR○ 3;-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)O-N(R○)2;または-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O-N(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、C1~6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、-CH2-(5員~6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する、3員~12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
~4R○、-O-(CH2)0~4C(O)OR○;-(CH2)0~4CH(OR○)2;-(CH2)0~4SR○;-(CH2)0~4Ph(これは、R○で置換され得る);-(CH2)0~4O(CH2)0~1Ph(これは、R○で置換され得る);-CH=CHPh(これは、R○で置換され得る);-(CH2)0~4O(CH2)0~1-ピリジル(これは、R○で置換され得る);-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0~4N(R○)2;-(CH2)0~4N(R○)C(O)R○;-N(R○)C(S)R○;-(CH2)0~4N(R○)C(O)NR○ 2;-N(R○)C(S)NR○ 2;-(CH2)0~4N(R○)C(O)OR○;-N(R○)N(R○)C(O)R○;-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;-N(R○)N(R○)C(O)OR○;-(CH2)0~4C(O)R○;-C(S)R○;-(CH2)0~4C(O)OR○;-(CH2)0~4C(O)SR○;-(CH2)0~4C(O)OSiR○ 3;-(CH2)0~4OC(O)R○;-OC(O)(CH2)0~4SR○;-SC(S)SR○;-(CH2)0~4SC(O)R○;-(CH2)0~4C(O)NR○ 2;-C(S)NR○ 2;-C(S)SR○;-(CH2)0~4OC(O)NR○ 2;-C(O)N(OR○)R○;-C(O)C(O)R○;-C(O)CH2C(O)R○;-C(NOR○)R○;-(CH2)0~4SSR○;-(CH2)0~4S(O)2R○;-(CH2)0~4S(O)2OR○;-(CH2)0~4OS(O)2R○;-S(O)2NR○ 2;-(CH2)0~4S(O)R○;-N(R○)S(O)2NR○ 2;-N(R○)S(O)2R○;-N(OR○)R○;-C(NH)NR○ 2;-P(O)2R○;-P(O)R○ 2;-OP(O)R○ 2;-OP(O)(OR○)2;-SiR○ 3;-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)O-N(R○)2;または-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O-N(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、C1~6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、-CH2-(5員~6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する、3員~12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
R○(R○の2個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環)上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、-(CH2)0~2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0~2OH、-(CH2)0~2OR●、-(CH2)0~2CH(OR●)2;-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0~2C(O)R●、-(CH2)0~2C(O)OH、-(CH2)0~2C(O)OR●、-(CH2)0~2SR●、-(CH2)0~2SH、-(CH2)0~2NH2、-(CH2)0~2NHR●、-(CH2)0~2NR●
2、-NO2、-SiR●
3、-OSiR●
3、-C(O)SR●、-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)OR●、または-SSR●であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、=Oおよび=Sが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる:=O、=S、=NNR*
2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*
2))2~3O-、または-S(C(R*
2))2~3S-。ここでR*の各独立した存在は、水素
、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、-O(CR* 2)2~3O-が挙げられ、ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、-O(CR* 2)2~3O-が挙げられ、ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●
2、または-NO2が挙げられ、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、-R†、-NR†
2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR†
2、-C(S)NR†
2、-C(NH)NR†
2、または-N(R†)S(O)2R†が挙げられ;ここで各R†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、非置換-OPh、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R†の2個の独立した存在は、これらの間の原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する、非置換の3員~12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●
2、または-NO2であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
ラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1~4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態、例えば、各不斉中心についてのR配置およびS配置、ZおよびEの二重結合異性体、ならびにZおよびEの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、1またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が13Cまたは14Cを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、提供される化合物は、1個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「結合剤」または「阻害剤」は、CRBNを結合し、そして標的化されるタンパク質を測定可能な親和性で結合または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のIC50および/または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、
クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの1,3-環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Rostovtsevら,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99およびSunら,Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57によって記載されるものが挙げられる。
クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの1,3-環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Rostovtsevら,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99およびSunら,Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体(例えば、トリチウム、32P、33P、35S、または14C)、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン-酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体-酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第2の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Alexa Fluor色素(Alexa Fluor350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor532、Alexa Fluor546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor660およびAlexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY色素(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、カルボキシローダミン6G、カルボキシ-X-ローダミン(ROX)、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン343、シアニン色素(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、ダンシル、ダポキシル(Dapoxyl)、ジアルキルアミノクマリン、4’,5’-ジクロロ-2’,7’-ジメトキシ-フルオレセイン、DM-NERF、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、リサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514、パシフィックブルー、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、2’,4’,5’,7’-テトラ-ブロモスルホン-フルオレセイン、テトラメチル-ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テキサスレッド、テキサスレッド-Xが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析(MS)検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、N-[3-[4’-[(p-メトキシテトラフルオロベンジル)オキシ]フェニル]-3-メチルグリセロニル]イソニペコン酸、4’-[2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(ペンタフルオロフェノキシル)]メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第4,650,750号、同4,709,016号、同5,360,8191号、同5,516
,931号、同5,602,273号、同5,604,104号、同5,610,020号および同5,650,270号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲(100~2000ダルトン)の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子(生体分子または合成化合物)を、質量タグとして使用してもよい。
,931号、同5,602,273号、同5,604,104号、同5,610,020号および同5,650,270号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲(100~2000ダルトン)の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子(生体分子または合成化合物)を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に調節する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびCRBNを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないCRBNを含有する等価なサンプルとの間での、CRBN活性の測定可能な変化を意味する。
3.例示的な実施形態の説明:
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-
O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式I:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-
O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式I’:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I’において:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、環Bがイミダゾまたはベンゾ以外である
、
環Bがベンゾ以外である
、環Bがベンゾ以外である
、
、環Bがベンゾ以外である
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、ま
たは-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
各R2は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Aは、環Bがイミダゾまたはベンゾ以外である
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRから選択され;
各R4は独立して、水素、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、ま
たは-N(R)S(O)2Rであり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式I’’:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式I’’において:
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分であり;
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
は、単結合または二重結合であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)NR2であり;
環Aは、
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-C
Nであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-C(H)(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員
~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)NR2であり;
環Aは、
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-C
Nであり;
各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、およびホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-C(H)(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員
~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式II-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II-Aにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O
)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O
)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式II’-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’-Aにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II’’-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’’-Aにおいて:
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分であり;
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
は、単結合または二重結合であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、な
らびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、な
らびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式II-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II-Bにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和の
スピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和の
スピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式II’-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’-Bにおいて:
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、または
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、または必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であり;
環Aは、
各R2は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は独立して、水素、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、または-N(R)S(O)2Rであり;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、C1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
特定の実施形態において、本発明は、式II’’-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式II’’-Bにおいて:
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分であり;
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
は、単結合または二重結合であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
X1は、共有結合、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
X2は、炭素原子またはケイ素原子であり;
X3は、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、または-O-から選択される二価の部分であり;
X4は、共有結合または-C(R)2-から選択される二価の部分であり;
R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいは:
R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し;
環Aは、
各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2であり;
環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R3は、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3から選択され;
各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、X1は、共有結合、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-、または
から選択される二価の部分である。
いくつかの実施形態において、X1は共有結合である。いくつかの実施形態において、X1は-CH2-である。いくつかの実施形態において、X1は-C(R)2-である。いくつかの実施形態において、X1は-C(O)-である。いくつかの実施形態において、X1は-C(S)-である。いくつかの実施形態において、X1は-CH(R)-である。いくつかの実施形態において、X1は-CH(CF3)-である。いくつかの実施形態において、X1は-P(O)(OR)-である。いくつかの実施形態において、X1は-P(O)(R)-である。いくつかの実施形態において、X1は-P(O)(NR2)-である。いくつかの実施形態において、X1は-S(O)-である。いくつかの実施形態において、X1は-S(O)2-である。いくつかの実施形態において、X1は
である。
いくつかの実施形態において、X1は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、X2は、炭素原子またはケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、X2は炭素原子である。いくつかの実施形態において、X2はケイ素原子である。
いくつかの実施形態において、X2は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、X3は、-CH2-、-C(R)2-、-N(R)-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、または-O-から選択される二価の部分である。
いくつかの実施形態において、X3は-CH2-である。いくつかの実施形態において、X1は-C(R)2-である。いくつかの実施形態において、X3は-N(R)-である。いくつかの実施形態において、X3は-CF2-である。いくつかの実施形態において、X3は-CHF-である。いくつかの実施形態において、X3は-S-である。いくつかの実施形態において、X3は-CH(R)-である。いくつかの実施形態において、X3は-O-である。
いくつかの実施形態において、X3は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、X4は、共有結合、-CH2-、または-C(R)2-から選択される二価の部分である。
いくつかの実施形態において、X4は共有結合である。いくつかの実施形態において、X4は-CH2-である。いくつかの実施形態において、X4は-C(R)2-である。
いくつかの実施形態において、X4は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R1は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族であるか、あるいはR1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、R1は水素である。いくつかの実施形態において、R1はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R1は-CNである。いくつかの実施形態において、R1は-ORである。いくつかの実施形態において、R1は-SRである。いくつかの実施形態において、R1は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R1は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R1は-NR2である。いくつかの実施形態において、R1は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R1は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R1は-P(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R1は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R1は-Si(OH)(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-Si(R)3である。いくつかの実施形態において、R1は、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族である。いくつかの実施形態において、R1およびX1またはX4は、これらの間にある原子と一緒になって、5員~7員の飽和、部分不飽和の炭素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、R1は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2である。
いくつかの実施形態において、R2は水素である。いくつかの実施形態において、R2はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、R2は-R6である。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2は-CNである。いくつかの実施形態において、R2は-NO2である。いくつかの実施形態において、R2は-ORである。いくつかの実施形態において、R2は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-Si(OH)(R)2である。いくつかの実施形態において、R2は-SRである。いくつかの実施形態において、R2は-NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-Si(R)3である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-S
(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)N(R)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)2である。
(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)N(R)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)2である。
いくつかの実施形態において、R2は、下記の表1に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。
いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。
いくつかの実施形態において、Aは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態において、環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリールである。いくつかの実施形態において、環Bは、5員~7員の部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Bは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Bは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。
いくつかの実施形態において、各環Bは
である。いくつかの実施形態において、各環Bは
である。いくつかの実施形態において、各環Bは
である。いくつかの実施形態において、各環Bは
である。いくつかの実施形態において、各環Bは
である。
いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。
いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
.
いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。いくつかの実施形態において、環Bは
である。
いくつかの実施形態において、環Bは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R3は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3である。
いくつかの実施形態において、R3は水素である。いくつかの実施形態において、R3はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、R3はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R3は-CNである。いくつかの実施形態において、R3は-NO2である。いくつかの実施形態において、R3は-ORである。いくつかの実施形態において、R3は-NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-SRである。いくつかの実施形態において、R3は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)Rである。いくつかの実施形態
において、R3は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)NR(OR)である。いくつかの実施形態において、R3は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)(R)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(R)3である。
において、R3は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)NR(OR)である。いくつかの実施形態において、R3は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)(R)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(R)3である。
いくつかの実施形態において、R3はメチルである。いくつかの実施形態において、R3は-OCH3である。いくつかの実施形態において、R3はクロロである。
いくつかの実施形態において、R3は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各R4は独立して、水素、ジュウテリウム、-R6、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2である。
いくつかの実施形態において、R4は水素である。いくつかの実施形態において、R4は-R6である。いくつかの実施形態において、R4はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R4は-CNである。いくつかの実施形態において、R4は-NO2である。いくつかの実施形態において、R4は-ORである。いくつかの実施形態において、R4は-SRである。いくつかの実施形態において、R4は-NR2である。いくつかの実施形態において、R4は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R4は-S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R4は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R4は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R4は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R4は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R4は-C(O)N(R)ORである。いくつかの実施形態において、R4は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R4は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R4は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R4は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R4は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R4は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R4は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R4は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R4は-P(O)(NR2)2である。
いくつかの実施形態において、R4はメチルである。いくつかの実施形態において、R
4はエチルである。いくつかの実施形態において、R4はシクロプロピルである。
4はエチルである。いくつかの実施形態において、R4はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、R4は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R5は、水素、ジュウテリウム、必要に応じて置換体C1~4脂肪族、または-CNである。
いくつかの実施形態において、R5は水素である。いくつかの実施形態において、R5はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換されたC1~4脂肪族である。いくつかの実施形態において、R5は-CNである。
いくつかの実施形態において、R5は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各R6は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、R6は、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R6は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R6は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、R6は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員~6員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、R6は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Lは共有結合である。いくつかの実施形態において、Lは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態で、Lは
である。
いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。いくつかの実施形態において、Lは
である。
いくつかの実施形態において、Lは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリーレニ
ル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。
ル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。
いくつかの実施形態において、-Cy-は、フェニレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である。いくつかの実施形態において、-Cy-は、必要に応じて置換された8員~10員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、必要に応じて置換された3員~8員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、必要に応じて置換された6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、必要に応じて置換された5員~12員の、架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された4員~10員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員~11員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員~12員の架橋もしくは非架橋の、二環式の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、-Cy-は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員~6員ヘテロアリーレニル、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、リン、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルである。
いくつかの実施形態において、-Cy-は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、TBMは標的結合部分である。
いくつかの実施形態において、TBMは標的結合部分である。
いくつかの実施形態において、TBMは、パラグラフ[0181]に列挙されるものから選択されるタンパク質に結合する。
いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。いくつかの実施形態において、TBMは
である。
いくつかの実施形態において、TBMは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、mは、0、1、2、3または4である。
いくつかの実施形態において、mは0である。いくつかの実施形態において、mは1である。いくつかの実施形態において、mは2である。いくつかの実施形態において、mは3である。いくつかの実施形態において、mは4である。
いくつかの実施形態において、mは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各nは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、nは4である。いくつかの実施形態において、nは5である。いくつかの実施形態において、nは6である。いくつかの実施形態において、nは7である。いくつかの実施形態において、nは8である。いくつかの実施形態において、nは9である。いくつかの実施形態において、nは10である。
いくつかの実施形態において、nは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Rは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、
窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和もしくはヘテロアリールの環を形成する。
窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和もしくはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Rは水素である。いくつかの実施形態において、Rはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族である。いくつかの実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式である。いくつかの実施形態において、Rは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員~6員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和もしくはヘテロアリールの環を形成する。
いくつかの実施形態において、Rは、下記の表1に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、X1、R1、R5、R、-Cy-、およびTBMが、上記式Iについて、および本明細書中に記載されるとおりであり、そして環A、環B、R2、R3、R4、L、m、n、p、およびqが、下記式II-AおよびII-Bについて、および本明細書中に記載されている、式II-AまたはII-Bの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。
いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。いくつかの実施形態において、Aは
である。
いくつかの実施形態において、Aは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各R2は独立して、水素、ジュウテリウム、-R4、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、または-P(O)(NR2)2である。
いくつかの実施形態において、R2は水素である。いくつかの実施形態において、R2はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、R2は-R4である。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2は-CNである。いくつかの実施形態において、R2は-NO2である。いくつかの実施形態において、R2は-ORである。いくつかの実施形態において、R2は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-Si(OH)(R)2である。いくつか
の実施形態において、R2は-SRである。いくつかの実施形態において、R2は-NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-Si(R)3である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)N(R)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)2である。
の実施形態において、R2は-SRである。いくつかの実施形態において、R2は-NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-Si(R)3である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)N(R)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R2は-P(O)(NR2)2である。
いくつかの実施形態において、R2はメチルである。
いくつかの実施形態において、R2は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリール、またはホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、環Bは、0個~3個の窒素原子を含む6員アリールである。いくつかの実施形態において、環Bは、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Bは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各R3は独立して、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、または-Si(R)3である。
いくつかの実施形態において、R3は水素である。いくつかの実施形態において、R3はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、R3はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R3は-CNである。いくつかの実施形態において、R3は-NO2である。いくつかの実施形態において、R3は-ORである。いくつかの実施形態において、R3は-NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-SRである。いくつかの実施形態において、R3は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-C(O)NR(OR)である。いくつかの実施形態において、R3は-OC(O)Rである。いくつかの実施形態におい
て、R3は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)(R)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(R)3である。
て、R3は-OC(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-OP(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)C(O)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)S(O)2NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R)P(O)(OR)NR2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(OR)2である。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)ORである。いくつかの実施形態において、R3は-P(O)(NR2)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)2Rである。いくつかの実施形態において、R3は-Si(OH)(R)2である。いくつかの実施形態において、R3は-Si(R)3である。
いくつかの実施形態において、R3は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各R4は独立して、C1~6脂肪族、フェニル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびにホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態において、R4は、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R4は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R4は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された4員~7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、R4は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5員~6員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、R4はメチルである。
いくつかの実施形態において、R4は、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Lは共有結合である。いくつかの実施形態において、Lは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC1~50炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
によって置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Lは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、mは、0、1、または2である。
いくつかの実施形態において、mは0である。いくつかの実施形態において、mは1である。いくつかの実施形態において、mは2である。
いくつかの実施形態において、mは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、nは、0、1、2、3、または4である。
いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、nは4である。
いくつかの実施形態において、nは、下記の表1に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、pは、下記の表1に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
いくつかの実施形態において、qは0である。いくつかの実施形態において、qは1である。いくつかの実施形態において、qは2である。いくつかの実施形態において、qは3である。いくつかの実施形態において、qは4である。いくつかの実施形態において、qは5である。いくつかの実施形態において、qは6である。いくつかの実施形態において、qは7である。いくつかの実施形態において、qは8である。いくつかの実施形態において、qは9である。いくつかの実施形態において、qは10である。
いくつかの実施形態において、qは、下記の表1に図示されるものから選択される。
本発明の好ましい局面において、TBM基は、標的タンパク質に結合する基である。TBM基の標的は、種類が多数であり、そして細胞内で発現されて、その配列の少なくとも一部分がその細胞内で見出されるタンパク質であって、TBM基に結合し得るタンパク質から選択される。用語「タンパク質」は、本発明によるTBM基に結合し得る十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を包含する。本明細書中に記載される場合、真核生物系における任意のタンパク質が、本発明による化合物によって媒介されるユビキチン化のための標的である。
本発明によるTBM基としては、例えば、タンパク質に特異的に結合する(標的タンパク質に結合する)任意の部分が挙げられ、そして低分子標的タンパク質部分の以下の非限定的な例が挙げられる:多数の他のもののうちでもとりわけ、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、HDM2およびMDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)を標的化する化合物。下記の組成物は、これらの9種類の低分子標的タンパク質結合部分のメンバーのうちのいくつかを例示する。このような低分子標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の薬学的に受容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和物および多型、ならびに目的のタンパク質を標的化し得る他の低分子を含む。これらの結合部分は、標的タンパク質(これにタンパク質標的部分が結合する)を、ユビキチン化および分解のためにこのユビキチンリガーゼの近くで提示する目的で、おそらくリンカーを介して、ユビキチンリガーゼ結合部分に結合する。
標的結合部分またはTBM基に結合し得、そしてユビキチンリガーゼにより作用または分解される、任意のタンパク質が、本発明による標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質としては、例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関連するタンパク質(触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝プロセス(同化および異化)、抗酸化剤活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質が挙げられる)、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素レギュレーター活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質炭水化物)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞コミュニケーション、生物学的プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への応答を有するタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質(タンパク質トランスポーター活性、核輸送、イオントランスポーター活性、チャネルトランスポーター活性、キャリア活性、透過酵素活性、分泌活性、電子トランスポーター活性、病因、シャペロンレギュレーター活性、核酸結合活性、転写レギュレーター活性、細胞外器質化および生物発生活性、翻訳レギュレーター活性が挙げられる)が挙げられ得る。目的のタンパク質としては、真核細胞および原核細胞由来のタンパク質が挙げられ得、多数の他のもののうちでもとりわけ、ヒト(薬物療法のための標的として)、他の動物(家畜化された動物が挙げられる)、微生物(抗生物質ならびに他の抗微生物剤および植物に対する標的の決定のため)、ならびにウイルスさえもが挙げられる。
TBM(または標的結合部分)は、目的の標的タンパク質に結合し得るかまたは結合する、低分子である。
本願のいくつかの実施形態は、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的化する化合物、細胞質ゾルシグナル伝達タンパク質FKBP12を標的化する化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体(AHR)を標的化する化合物が挙げられるが、これらに限定されないTBMに関する。
いくつかの実施形態において、TBMは、下記の非限定的な例:
から選択される、Abl、KRAS、SHP2、cRAF、MerTKまたはPRMT5リガンドであり、ここで
は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合する。
いくつかの実施形態において、TBM部分は、WO 2016/197032に記載されるPTM部分から選択され、その全体は本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、TBM部分は、WO 2016/197032のパラグラフ[00116]~[00173]に記載されるような阻害剤から選択され、ここでWO 2016/197032における「リンカー」部分の記載は、本明細書中で定義および記載される-L-基に対応する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表1に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が下記の表A-1に図示される化合物のいずれでもない、式Iの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、その化合物が下記の表A-2に図示される化合物のいずれでもない、式II-Aの化合物を提供する。
5.使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、CRBNまたはその変異体、および標的化されるタンパク質を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に結合するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、CRBNまたはその変異体、および標的化されるタンパク質を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に結合するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部
分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、CRBNの結合剤もしくはその変異体、または標的化されるタンパク質もしくはその変異体であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Tween、Span、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したが
って、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
って、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤(上記を参照されたい)または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のpH調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム(benzylalkonium chloride)などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のpH調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、1日に体重1kg当たり0.01~100mgの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成
物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
ここで記載されるものは、E3ユビキチンリガーゼタンパク質(例えば、セレブロン)が、これと標的タンパク質とが一旦、E3ユビキチンリガーゼタンパク質および標的タンパク質を結合する二官能性またはキメラ構築物により近接させられると、標的タンパク質をユビキチン化するという、驚くべき予測されない発見に関する、組成物および方法である。従って、本発明は、タンパク質標的結合部分(「TBM」)に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(「UBM」)を含む、このような化合物および組成物を提供し、その結果、選択された標的タンパク質のユビキチン化され、これは、プロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらす。
本明細書中に記載される化合物および組成物は、一般に、標的化されたユビキチン化の調節のために、特に、分解および/または他の方法で阻害される、種々のポリペプチドおよび他のタンパク質に関して、有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるタンパク質としては、パラグラフ[0181]に列挙されるタンパク質が挙げられる。
本明細書中に記載される化合物および組成物は、広範な薬理活性を示し、標的化されるポリペプチドの分解/阻害と両立する。
したがって、CRBNに結合する化合物、特に、E3リガーゼに優先して高い選択性を有するものが有益である。このような化合物は、本明細書に記載の状態のうちの1つまたは複数を、E3リガーゼの阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を送達するはずである。
CRBN結合剤は当技術分野において公知であるにもかかわらず、より有効または有利な薬学的に関連する特性を有する、新規結合剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のE3リガーゼに優先して高い選択性、およびADMET(吸収、分布、代謝、排出、および/または毒性)特性を有する化合物である。したがって、一部の実施形態では、本発明は、他のE3リガーゼに優先して高い選択性を示す、CRBNの結合剤を提供する。
この発明において利用される化合物の、CRBN、またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとして、活性化したCRBN、またはその変異体のその後の機能的結果、または活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイによって、化合物がCRBNに結合する能力が定量される。結合は、結合前の化合物を放射性標識し、化合物/CRBN複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、化合物の結合は、新規化合物が、公知の放射性リガンドに結合したCRBNと共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。CRBN結合剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとして、例えば、Boichenko et al.J.Med.Chem.(2016)59,770-774およびIconomou and Saunders Biochemical Journal(2016)473,4083-4101に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。この発明において、CRBNまたはその変異体の結合剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
用語「ユビキチンリガーゼ」とは、分解のために基質タンパク質を標的化する、特定の
基質タンパク質へのユビキチンの移動を容易にするタンパク質のファミリーをいう。例えば、セレブロンは、単独でかまたはE2ユビキチン結合酵素と一緒に、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、このプロテアソームによる分解のために、特定のタンパク質基質を標的化する、E3ユビキチンリガーゼタンパク質である。従って、E3ユビキチンリガーゼは、単独でかまたはE2ユビキチン結合酵素と複合体化して、標的化されるタンパク質へのユビキチンの移動を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、その結果、第二のユビキチンが第一のユビキチンに結合し、第三のユビキチンが第二のユビキチンに結合する、などである。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のために、タンパク質をマーキングする。しかし、モノユビキチン化に限定されたいくつかのユビキチン化事象が存在し、この場合、1個のみのユビキチンが、このユビキチンリガーゼによって基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されず、その代わりに、それらの細胞での位置または機能が、例えば、ユビキチンを結合することが可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、変更され得る。さらに複雑にする事柄として、ユビキチン上の異なるリジンが、1個のE3により標的化されて、鎖を作製し得る。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。
基質タンパク質へのユビキチンの移動を容易にするタンパク質のファミリーをいう。例えば、セレブロンは、単独でかまたはE2ユビキチン結合酵素と一緒に、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、このプロテアソームによる分解のために、特定のタンパク質基質を標的化する、E3ユビキチンリガーゼタンパク質である。従って、E3ユビキチンリガーゼは、単独でかまたはE2ユビキチン結合酵素と複合体化して、標的化されるタンパク質へのユビキチンの移動を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、その結果、第二のユビキチンが第一のユビキチンに結合し、第三のユビキチンが第二のユビキチンに結合する、などである。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のために、タンパク質をマーキングする。しかし、モノユビキチン化に限定されたいくつかのユビキチン化事象が存在し、この場合、1個のみのユビキチンが、このユビキチンリガーゼによって基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されず、その代わりに、それらの細胞での位置または機能が、例えば、ユビキチンを結合することが可能なドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、変更され得る。さらに複雑にする事柄として、ユビキチン上の異なるリジンが、1個のE3により標的化されて、鎖を作製し得る。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。
本明細書において使用する場合、「処置(treatment)」、「処置する(treat)」、および「処置すること(treating)」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその1つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、1つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る(例えば、症状の病歴を考慮しておよび/または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して)。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
本明細書は、疾患(例えば、がん)の処置または軽減のために、目的のタンパク質の分解を引き起こすための、本明細書中に記載される治療用組成物を提供する。特定のさらなる実施形態において、この疾患は、多発性骨髄腫である。従って、別の局面において、本明細書は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。特定の実施形態において、この方法は、本明細書中に記載される二官能性化合物を投与する工程を包含し、この化合物は、例えば、本明細書中に他に記載されるように、リンカー部分を介して連結したUBMおよびTBMを含み、ここでこのUBMは、TBMに結合しており、そしてこのUBMは、ユビキチン経路タンパク質(例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンなど)を認識し、そしてこのTBMは、標的タンパク質を認識し、その結果、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近くに置かれると、標的タンパク質の分解が起こり、従って、標的タンパク質の分解および/またはその効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御が生じる。本発明により与えられるタンパク質レベルの制御は、標的タンパク質のレベルを細胞内で、例えば、患者の細胞内で低下させることによって、この標的タンパク質を介して調節される、病状または状態の処置を提供する。特定の実施形態において、この方法は、有効量の、本明細書中に記載される化合物を、必要に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、別の生物活性剤またはこれらの組み合わせを含めて、投与する工程を包含する。
さらなる実施形態において、本明細書は、疾患、障害またはその症状を、被験体または患者において、処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、有効量(例えば、治療有効量)の、本明細書中に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、アジュバント、別の生物活性剤また
はこれらの組み合わせを含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの組成物は、この被験体における、その疾患または障害またはその症状を処置または軽減するために有効である。
はこれらの組み合わせを含有する組成物を投与する工程を包含し、ここでこの組成物は、この被験体における、その疾患または障害またはその症状を処置または軽減するために有効である。
別の局面において、本明細書は、本発明による化合物を使用して、生物学的系における目的のタンパク質の分解の効果を同定するための方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、病状または状態がタンパク質を介して調節されることを必要とするヒト患者を処置する方法に関し、ここでこのタンパク質の分解は、この患者において治療効果を引き起こし、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明による化合物を、必要に応じて別の生物活性剤と組み合わせて投与する工程を包含する。この病状または状態は、微生物因子または他の害陰性因子(例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物または他の病原菌)によって引き起こされる疾患であり得るか、あるいは病状および/または状態をもたらすタンパク質の過剰発現によって引き起こされる病状であり得る。
本発明による化合物を使用して処置され得る状態の病状としては、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、種々のがん、シリオパシー(ciliopathies)、口蓋裂傷症、糖尿病、心臓病、高血圧症、炎症性腸疾患、知的障害、気分障害、肥満症、屈折異常、不育、アンジェルマン症候群、キャナヴァン病、セリアック病、シャルコー-マリー-ツース病、嚢胞性線維症、デュシェーヌ筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、嚢胞腎疾患、(PKD1)または4(PKD2)プラーダー-ヴィリ症候群、鎌状赤血球疾患(Sickle-cell disease)、タイ-ザックス病、ターナー症候群が挙げられる。
本発明による化合物によって処置され得るさらなる病状または状態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー-ゲーリッグ病)、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性うつ病、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患(Chronic obstructive pulmonary disease)、クローン病、冠状動脈性心疾患、痴呆症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン-バレー症候群、過敏性腸症候群、狼瘡、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満症、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥーレット症候群、脈管炎が挙げられる。
本発明による化合物によって処置され得るなおさらなる病状または状態としては、とりわけ、無セルロプラスミン血症、II型軟骨無発生症、軟骨発育不全症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、キャナヴァン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠乏、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏、副腎性器症候群、副腎脳白質ジストロフィ、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠乏、アルカプトン尿症、アレクサンダー病、アルカプトン尿症組織褐変症(Alkaptonuric ochronosis)、α1-抗トリプシン欠乏、α-1プロテイナーゼ阻害剤、気腫、筋萎縮性側索硬化症 アルストレーム症候群、アレクサンダー病、エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠乏、アンダーソン-ファブリー病、アンドロゲン抵抗性症候群、貧血広汎性体幹角化血管腫、網膜血管腫症(フォン ヒッペル-リンダウ病)アペール症候群、クモ指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩(エーレルス-ダンロー症候群#多発性関節弛緩型(arthrochalasia type))血管拡張性失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、ザントホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン(Benj
amin)症候群、β-サラセミア、両側性聴覚神経線維腫症(Bilateral Acoustic Neurofibromatosis)(II型神経線維腫症)、第V因子ライデン血栓形成傾向(factor V Leiden thrombophilia)、ブロッホ-サルズバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー-ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節硬化症)、プリオン病、バート-ホッグ-デュベ症候群骨形成不全症(Brittle
bone disease)(骨形成不全症(osteogenesis imperfecta))、幅広母指-母趾症候群(Broad Thumb-Hallux syndrome)(ルービンスタイン-テービ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(Bronzed Cirrhosis)(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー-グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠乏)、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠乏、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き、CAVD(先天性精管欠損症)、ケイラー(Caylor)心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能不全、軟骨形成異常症候群(軟骨発育不全症)、感音性難聴を伴う軟骨形成異常症、レッシュ-ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーレルス-ダンロー症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン-ローリー症候群、コケーン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心臓病、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(β-サラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送疾患(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面異骨症(Craniofacial dysarthrosis)(クルゾン症候群)、クロイツフェルト-ヤコブ病(プリオン病)、コケーン症候群、カウデン症候群、クルシュマン-バッテン-シュタイネルト(Curschmann-Batten-Steinert)症候群(筋緊張性ジストロフィ)、ベア-スティーブンソン皮膚回転症候群(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome)、原発性高シュウ酸尿症、脊柱・骨端異形成症(Strudwickタイプ)、筋ジストロフィー、デュシェーヌ型およびベッカー型(DBMD)、アッシャー症候群、変性神経疾患(ド・グルーシー症候群およびデジュリーヌ-ソッタス症候群が挙げられる)、発育障害、遠位脊髄性筋萎縮症,V型、アンドロゲン抵抗性症候群、びまん性グロボイド体硬化症(クラビエ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン抵抗性症候群、ダウン症候群、小人症、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症 赤血球5-アミノレブリン酸シンテターゼ欠損、造血性ポルフィリン症、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症(erythropoietic uroporphyria)、フリートライヒ運動失調、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感覚性ニューロパシー(familial pressure sensitive neuropathy)、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド-ストランドベリー症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝造血性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル-リンダウ病(フォン ヒッペル-リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン-ギルフォードプロジェリア症候群(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)(早老症)、アンドロゲン過剰症、低軟骨形成症、低色素性貧血、免疫系障害、(X連鎖重症複合型免疫不全、インスレイ-アンスレイ(Insley-Astley)症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ-ナイハン症候群、ジャクソン-ワイス症候群が挙げられる)、腎臓病(高シュウ酸尿症が挙げられる)、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、まだら痴呆、ランガー-サルディノ(Langer-Saldino)軟骨無発生症、血管拡張性失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠乏、マチャド-ジョセフ病、代謝異常(クニースト骨異形成症が挙げられる)、
マルファン症候群、運動障害、モワト-ウィルソン(Mowat-Wilson)症候群、嚢胞性線維症、メンケ(Muenke)症候群、多発性神経線維腫、ナンス-インスレイ(Nance-Insley)症候群、ナンス-スウェニー(Nance-Sweeney)軟骨形成不全症、ニーマン-ピック病、ノアック(Noack)症候群(プファイファー症候群)、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ-ジェガーズ症候群、嚢胞腎疾患、多発性線維性骨形成異常(マックキューン-オールブライト症候群)、ポイツ-ジェガーズ症候群、プラダー-ラブハート-ウィリ(Prader-Labhart-Willi)症候群、ヘモクロマトーシス、原発性尿酸過剰血症候群(レッシュ-ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年性退行性痴呆、プリオン病、早老症(ハッチンソン-ギルフォードプロジェリア症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸尿症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィ、肺動脈高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(I型神経線維腫症)、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッケル(Ricker)症候群、ライリー-デイ症候群、ルシー-レヴィ症候群、発育遅延および黒色表皮肥厚症を伴う重篤な軟骨発育不全症(SADDAN)、リー-フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎(SBLA)症候群、硬化狭窄症(結節硬化症(tuberous sclerosis))、SDAT、先天性SED(先天性脊椎・骨端異形成症)、SED Strudwick(脊柱・骨端異形成症,Strudwickタイプ)、SEDc(先天性脊椎・骨端異形成症)SEMD,Strudwickタイプ(脊柱・骨端異形成症,Strudwickタイプ)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス-レムリ-オピッツ症候群、南アフリカ遺伝的ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、小児期発症上行遺伝性痙性麻痺(infantile-onset ascending hereditary spastic paralysis)、発語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、タイ-ザックス病、脊髄小脳性運動失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン抵抗性症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、β-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパシー(圧迫性麻痺への易罹病性を有する遺伝性ニューロパシー)、トレチャー・コリンズ症候群、XXX症候群(Triplo X syndrome)(超女性症候群(triple X syndrome))、三染色体性21(ダウン症候群)、三染色体性X、VHL症候群(フォン ヒッペル-リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病(Vrolik disease)、ワールデンブルヒ症候群、ワルブルグ・スジョ・フレデリウス(Warburg Sjo Fledelius)症候群、ワイゼンバッハー-ツワイミュラー(Weissenbacher-Zweymueller)症候群、ウォルフ-ヒルシュホーン(Wolf-Hirschhorn)症候群、ウォルフ周期性疾患(Wolff Periodic disease)、ワイゼンバッハー-ツワイミュラー症候群、ならびに色素性乾皮症が挙げられる。
amin)症候群、β-サラセミア、両側性聴覚神経線維腫症(Bilateral Acoustic Neurofibromatosis)(II型神経線維腫症)、第V因子ライデン血栓形成傾向(factor V Leiden thrombophilia)、ブロッホ-サルズバーガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー-ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節硬化症)、プリオン病、バート-ホッグ-デュベ症候群骨形成不全症(Brittle
bone disease)(骨形成不全症(osteogenesis imperfecta))、幅広母指-母趾症候群(Broad Thumb-Hallux syndrome)(ルービンスタイン-テービ症候群)、青銅色糖尿病/青銅色肝硬変(Bronzed Cirrhosis)(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー-グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠乏)、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠乏、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き、CAVD(先天性精管欠損症)、ケイラー(Caylor)心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性造血性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能不全、軟骨形成異常症候群(軟骨発育不全症)、感音性難聴を伴う軟骨形成異常症、レッシュ-ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーレルス-ダンロー症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン-ローリー症候群、コケーン症候群、(家族性腺腫性ポリポーシス)、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心臓病、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(β-サラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送疾患(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面異骨症(Craniofacial dysarthrosis)(クルゾン症候群)、クロイツフェルト-ヤコブ病(プリオン病)、コケーン症候群、カウデン症候群、クルシュマン-バッテン-シュタイネルト(Curschmann-Batten-Steinert)症候群(筋緊張性ジストロフィ)、ベア-スティーブンソン皮膚回転症候群(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome)、原発性高シュウ酸尿症、脊柱・骨端異形成症(Strudwickタイプ)、筋ジストロフィー、デュシェーヌ型およびベッカー型(DBMD)、アッシャー症候群、変性神経疾患(ド・グルーシー症候群およびデジュリーヌ-ソッタス症候群が挙げられる)、発育障害、遠位脊髄性筋萎縮症,V型、アンドロゲン抵抗性症候群、びまん性グロボイド体硬化症(クラビエ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン抵抗性症候群、ダウン症候群、小人症、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症 赤血球5-アミノレブリン酸シンテターゼ欠損、造血性ポルフィリン症、赤芽球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症(erythropoietic uroporphyria)、フリートライヒ運動失調、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感覚性ニューロパシー(familial pressure sensitive neuropathy)、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド-ストランドベリー症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性造血性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝造血性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル-リンダウ病(フォン ヒッペル-リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン-ギルフォードプロジェリア症候群(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)(早老症)、アンドロゲン過剰症、低軟骨形成症、低色素性貧血、免疫系障害、(X連鎖重症複合型免疫不全、インスレイ-アンスレイ(Insley-Astley)症候群、ジャクソン-ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ-ナイハン症候群、ジャクソン-ワイス症候群が挙げられる)、腎臓病(高シュウ酸尿症が挙げられる)、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、まだら痴呆、ランガー-サルディノ(Langer-Saldino)軟骨無発生症、血管拡張性失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠乏、マチャド-ジョセフ病、代謝異常(クニースト骨異形成症が挙げられる)、
マルファン症候群、運動障害、モワト-ウィルソン(Mowat-Wilson)症候群、嚢胞性線維症、メンケ(Muenke)症候群、多発性神経線維腫、ナンス-インスレイ(Nance-Insley)症候群、ナンス-スウェニー(Nance-Sweeney)軟骨形成不全症、ニーマン-ピック病、ノアック(Noack)症候群(プファイファー症候群)、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ-ジェガーズ症候群、嚢胞腎疾患、多発性線維性骨形成異常(マックキューン-オールブライト症候群)、ポイツ-ジェガーズ症候群、プラダー-ラブハート-ウィリ(Prader-Labhart-Willi)症候群、ヘモクロマトーシス、原発性尿酸過剰血症候群(レッシュ-ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年性退行性痴呆、プリオン病、早老症(ハッチンソン-ギルフォードプロジェリア症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸尿症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィ、肺動脈高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽細胞腫)、レックリングハウゼン病(I型神経線維腫症)、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッケル(Ricker)症候群、ライリー-デイ症候群、ルシー-レヴィ症候群、発育遅延および黒色表皮肥厚症を伴う重篤な軟骨発育不全症(SADDAN)、リー-フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎(SBLA)症候群、硬化狭窄症(結節硬化症(tuberous sclerosis))、SDAT、先天性SED(先天性脊椎・骨端異形成症)、SED Strudwick(脊柱・骨端異形成症,Strudwickタイプ)、SEDc(先天性脊椎・骨端異形成症)SEMD,Strudwickタイプ(脊柱・骨端異形成症,Strudwickタイプ)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス-レムリ-オピッツ症候群、南アフリカ遺伝的ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、小児期発症上行遺伝性痙性麻痺(infantile-onset ascending hereditary spastic paralysis)、発語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、タイ-ザックス病、脊髄小脳性運動失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン抵抗性症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、β-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパシー(圧迫性麻痺への易罹病性を有する遺伝性ニューロパシー)、トレチャー・コリンズ症候群、XXX症候群(Triplo X syndrome)(超女性症候群(triple X syndrome))、三染色体性21(ダウン症候群)、三染色体性X、VHL症候群(フォン ヒッペル-リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病(Vrolik disease)、ワールデンブルヒ症候群、ワルブルグ・スジョ・フレデリウス(Warburg Sjo Fledelius)症候群、ワイゼンバッハー-ツワイミュラー(Weissenbacher-Zweymueller)症候群、ウォルフ-ヒルシュホーン(Wolf-Hirschhorn)症候群、ウォルフ周期性疾患(Wolff Periodic disease)、ワイゼンバッハー-ツワイミュラー症候群、ならびに色素性乾皮症が挙げられる。
用語「新生物(neoplasia)」または「がん」は、本明細書全体で、がん性または悪性の新生物(neoplasm)、すなわち、細胞増殖によって、しばしば通常より速く成長し、そしてこの新たな成長を開始させた刺激が止んだ後にも成長し続ける異常組織の形成および成長をもたらす病理プロセスをいうために使用される。悪性新生物(neoplasm)は、正常組織との構造の組織化および機能的強調の部分的または完全な損失を示し、そして大部分は、周囲組織に侵入し、数箇所に転移し、そして排除を試みた後に再発しやすく、十分に処置されない限り患者の死を引き起こす。本明細書中で使用される場合、用語新生物(neoplasia)は、全てのがんの病状を記載するために使用され、そして悪性の血液原性、原水および固形腫瘍に関連する病理プロセスを包含するかまたは含む。単独でかまたは少なくとも1つのさらなる抗がん剤と組み合わせてのいずれかで、本発明の化合物により処置され得る例示的ながんとしては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌;膀胱、腸、乳房、頚部、結腸、食道、頭部、腎
臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;肉腫(ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、グリア芽細胞腫(gliobastomas)、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫が挙げられる);腸のがん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、神経膠星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍ならびに奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を使用して処置され得るさらなるがんとしては、例えば、T細胞系急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-lineage lymphoblastic Lymphoma)(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、プレB ALL、プレBリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。
臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;肉腫(ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、グリア芽細胞腫(gliobastomas)、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫が挙げられる);腸のがん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、神経膠星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍ならびに奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を使用して処置され得るさらなるがんとしては、例えば、T細胞系急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-lineage lymphoblastic Lymphoma)(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、プレB ALL、プレBリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CMLが挙げられる。
一部の実施形態では、本発明は、1つまたは複数の障害を処置するための方法であって、障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、前記方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、A1BG、A1CF、A2M、A2ML1、A3GALT2
、A4GALT、A4GNT、AAAS、AACS、AADAC、AADACL2、AADACL3、AADACL4、AADAT、AAED1、AAGAB、AAK1、AAMDC、AAMP、AANAT、AAR2、AARD、AARS、AARS2、AARSD1、AASDH、AASDHPPT、AASS、AATF、AATK、AATK-AS1、ABAT、ABCA1、ABCA10、ABCA12、ABCA13、ABCA2、ABCA3、ABCA4、ABCA5、ABCA6、ABCA7、ABCA8、ABCA9、ABCB1、ABCB10、ABCB11、ABCB4、ABCB5、ABCB6、ABCB7、ABCB8、ABCB9、ABCC1、ABCC10、ABCC11、ABCC12、ABCC2、ABCC3、ABCC4、ABCC5、ABCC6、ABCC8、ABCC9、ABCD1、ABCD2、ABCD3、ABCD4、ABCE1、ABCF1、ABCF2、ABCF3、ABCG1、ABCG2、ABCG4、ABCG5、ABCG8、ABHD1、ABHD10、ABHD11、ABHD12、ABHD12B、ABHD13、ABHD14A、ABHD14A-ACY1、ABHD14B、ABHD15、ABHD16A、ABHD16B、ABHD17A、ABHD17B
、ABHD17C、ABHD18、ABHD2、ABHD3、ABHD4、ABHD5、ABHD6、ABHD8、ABI1、ABI2、ABI3、ABI3BP、ABL1、ABL2、ABLIM1、ABLIM2、ABLIM3、ABO、ABR、ABRA、ABRACL、ABRAXAS1、ABRAXAS2、ABT1、ABTB1、ABTB2、AC001226.2、AC002094.3、AC002115.2、AC002310.4、AC002310.5、AC002429.2、AC002985.1、AC002996.1、AC003002.1、AC003002.2、AC003002.3、AC003002.4、AC003005.1、AC003006.1、AC003688.1、AC004076.1、AC004080.3、AC004223.3、AC004233.2、AC004556.1、AC004691.2、AC004706.4、AC004754.1、AC004805.1、AC004832.3、AC004922.1、AC004997.1、AC005020.2、AC005041.1、AC005154.6、AC005258.1、AC005324.3、AC005324.4、AC005520.1、AC005551.1、AC005670.2、AC005697.1、AC005702.2、AC005726.2、AC005779.2、AC005832.4、AC005833.1、AC005833.3、AC005837.2、AC005841.2、AC005885.1、AC005943.1、AC006030.1、AC006254.1、AC006269.1、AC006449.4、AC006486.1、AC006538.2、AC006978.2、AC007040.2、AC007192.1、AC007240.1、AC007325.1、AC007325.2、AC007325.4、AC007326.4、AC007375.2、AC007383.6、AC007537.5、AC007731.5、AC007906.2、AC007998.2、AC008073.3、AC008162.2、AC008393.2、AC008403.1、AC008481.3、AC008537.1、AC008560.1、AC008575.1、AC008575.2、AC008687.1、AC008687.4、AC008687.8、AC008695.1、AC008735.6、AC008750.8、AC008758.1、AC008758.4、AC008758.5、AC008758.6、AC008763.2、AC008763.3、AC008764.1、AC008764.4、AC008770.2、AC008770.3、AC008878.1、AC008878.2、AC008878.3、AC008982.1、AC008982.3、AC009014.1、AC009086.2、AC009119.2、AC009122.1、AC009133.6、AC009163.2、AC009163.4、AC009286.3、AC009336.2、AC009477.2、AC009690.1、AC009690.3、AC009779.3、AC010132.3、A
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AIRE、
AJAP1、AJUBA、AK1、AK2、AK3、AK4、AK5、AK6、AK7、AK8、AK9、AKAIN1、AKAP1、AKAP10、AKAP11、AKAP12、AKAP13、AKAP14、AKAP17A、AKAP2、AKAP3、AKAP4、AKAP5、AKAP6、AKAP7、AKAP8、AKAP8L、AKAP9、AKIP1、AKIRIN1、AKIRIN2、AKNA、AKNAD1、AKR1A1、AKR1B1、AKR1B10、AKR1B15、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、AKR1C4、AKR1D1、AKR1E2、AKR7A2、AKR7A3、AKR7L、AKT1、AKT1S1、AKT2、AKT3、AKTIP、AL020996.2、AL021154.3、AL021546.1、AL021997.3、AL022238.4、AL022318.4、AL024498.2、AL031708.1、AL032819.3、AL033529.1、AL035425.2、AL035460.1、AL049634.2、AL049650.1、AL049697.1、AL049779.1、AL049839.2、AL049844.1、AL049844.3、AL080251.1、AL096814.1、AL096870.1、AL109810.2、AL109811.4、AL109827.1、AL109936.3、AL109936.4、AL110118.2、AL110118.4、AL117258.1、AL117339.5、AL117348.2、AL121581.1、AL121594.3、AL121722.1、AL121753.1、AL121758.1、AL121845.2、AL121845.3、AL132671.2、AL132780.3、AL133352.1、AL133414.1、AL133414.2、AL136295.1、AL136295.3、AL136295.4、AL136295.5、AL136373.1、AL136531.2、AL138694.1、AL138752.2、AL138826.1、AL139011.2、AL139260.3、AL139300.1、AL139353.1、AL157392.5、AL159163.1、AL160275.1、AL160276.1、AL160396.2、AL161669.4、AL161911.1、AL162231.1、AL162231.3、AL163195.3、AL163636.2、AL353572.3、AL353588.1、AL354761.2、AL354822.1、AL355102.2、AL355315.1、AL355860.1、AL355916.3、AL355987.1、AL355987.3、AL356585.9、AL357673.1、AL358075.4、AL359736.1、AL359736.3、AL359922.1、AL360181.3、AL360181.5、AL365205.1、AL365214.3、AL365232.1、AL365273.2、AL391650.1、AL449266.1、AL451007.3、AL512428.1、AL512506.3、AL512785.2、AL513165.2、AL513523.10、AL513523.9、AL583836.1、AL589666.1、AL590132.1、AL590560.1
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EFEMP1、EFEMP2、EFHB、EFHC1、EFHC2、EFHD1、EFHD2、EFL1、EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3、EFR3A、EFR3B、EFS、EFTUD2、EGF、EGFL6、EGFL7、EGFL8、EGFLAM、EGFR、EGLN1、EGLN2、EGLN3、EGR1、EGR2、EGR3、EGR4、EHBP1、EHBP1L1、EHD1、EHD2、EHD3、EHD4、EHF、EHHADH、EHMT1、EHMT2、EI24、EID1、EID2、EID2B、EID3、EIF1、EIF1AD、EIF1AX、EIF1AY、EIF1B、EIF2A、EIF2AK1、EIF2AK2、EIF2AK3、EIF2AK4、EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4、EIF2B5、EIF2D、EIF2S1、EIF2S2、EIF2S3、EIF3A、EIF3B、EIF3C、EIF3CL、EIF3D、EIF3E、EIF3F、EIF3G、EIF3H、EIF3I、EIF3J、EIF3K、EIF3L、EIF3M、EIF4A1、EIF4A2、EIF4A3、EIF4B、EIF4E、EIF4E1B、EIF4E2、EIF4E3、EIF4EBP1、EIF4EBP2、EIF4EBP3、EIF4ENIF1、EIF4G1、EIF4G2、EIF4G3、EIF4H、EIF5、EIF5A、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EIF6、EIPR1、ELAC1、ELAC2、ELANE、ELAVL1、ELAVL2、ELAVL3、ELAVL4、ELF1、ELF2、ELF3、ELF4、ELF5、ELFN1、ELFN2、ELK1、ELK3、ELK4、ELL、ELL2、ELL3、ELMO1、ELMO2、ELMO3、ELMOD1、ELMOD2、ELMOD3、ELMSAN1、ELN、ELOA、ELOA2
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HBG2、HBM、HBP1、HBQ1、HBS1L、HBZ、HCAR1、HCAR2、HCAR3、HCCS、HCFC1、HCFC1R1、HCFC2、HCK、HCLS1、HCN1、HCN2、HCN3、HCN4、HCRT、HCRTR1、HCRTR2、HCST、HDAC1、HDAC10、HDAC11、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDC、HDDC2、HDDC3、HDGF、HDGFL1、HDGFL2、HDGFL3、HDHD2、HDHD3、HDHD5、HDLBP、HDX、HEATR1、HEATR3、HEATR4、HEATR5A、HEATR5B、HEATR6、HEATR9、HEBP1、HEBP2、HECA、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECTD4、HECW1、HECW2、HEG1、HELB、HELLS、HELQ、HELT、HELZ、HELZ2、HEMGN、HEMK1、HENMT1、HEPACAM、HEPACAM2、HEPH、HEPHL1、HEPN1、HERC1、HERC2、HERC3
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T、HUNK、HUS1、HUS1B、HUWE1、HVCN1、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、HYDIN、HYI、HYKK、HYLS1、HYOU1、HYPK、HYPM、IAH1、IAPP、IARS、IARS2、IBA57、IBSP、IBTK、ICA1、ICA1L、ICAM1、ICAM2、ICAM3、ICAM4、ICAM5、ICE1、ICE2、ICK、ICMT、ICOS、ICOSLG、ID1、ID2、ID3、ID4、IDE、IDH1、IDH2、IDH3A、IDH3B、IDH3G、IDI1、IDI2、IDNK、IDO1、IDO2、IDS、IDUA、IER2、IER3、IER3IP1、IER5、IER5L、IFFO1、IFFO2、IFI16、IFI27、IFI27L1、IFI27L2、IFI30、IFI35、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIH1、IFIT1、IFIT1B、IFIT2、IFIT3、IFIT5、IFITM1、IFITM10、IFITM2、IFITM3、IFITM5、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA2、IFNA21、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNAR1、IFNAR2、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNGR1、IFNGR2、IFNK、IFNL1、IFNL2、IFNL3、IFNL4、IFNLR1、IFNW1、IFRD1、IFRD2、IFT122、IFT140、IFT172、IFT20、IFT22、IFT27、IFT43、IFT46、IFT52、IFT57、IFT74、IFT80、IFT81、IFT88、IGBP1、IGDCC3、IGDCC4、IGF1、IGF1R、IGF2、IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3、IGF2R、IGFALS、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、IGFBP7、IGFBPL1、IGFL1、IGFL2、IGFL3、IGFL4、IGFLR1、IGFN1、IGHA1、IGHA2、IGHD、IGHD1-1、IGHD1-14、IGHD1-20、IGHD1-26、IGHD1-7、IGHD1OR15-1A
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G1、IMPG2、INA、INAFM1、INAFM2、INAVA、INCA1、INCENP、INF2、ING1、ING2、ING3、ING4、ING5、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、INIP、INMT、INMT-MINDY4、INO80、INO80B、INO80B-WBP1、INO80C、INO80D、INO80E、INPP1、INPP4A、INPP4B、INPP5A、INPP5B、INPP5D、INPP5E、INPP5F、INPP5J、INPP5K、INPPL1、INS、INSC、INSIG1、INSIG2、INS-IGF2、INSL3、INSL4、INSL5、INSL6、INSM1、INSM2、INSR、INSRR、INTS1、INTS10、INTS11、INTS12、INTS13、INTS14、INTS2、INTS3、INTS4、INTS5、INTS6、INTS6L、INTS7、INTS8、INTS9、INTU、INVS、IP6K1、IP6K2、IP6K3、IPCEF1、IPMK、IPO11、IPO13、IPO4、IPO5、IPO7、IPO8、IPO9、IPP、IPPK、IQANK1、IQCA1、IQCA1L、IQCB1、IQCC、IQCD、IQCE
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、OFCC1、OFD1、OGDH、OGDHL、OGFOD1、OGFOD2、OGFOD3、OGFR、OGFRL1、OGG1、OGN、OGT、OIP5、OIT3、OLA1、OLAH、OLFM1、OLFM2、OLFM3、OLFM4、OLFML1、OLFML2A、OLFML2B、OLFML3、OLIG1、OLIG2、OLIG3、OLR1、OMA1、OMD、OMG、OMP、ONECUT1、ONECUT2、ONECUT3、OOEP、OOSP2、OPA1、OPA3、OPALIN、OPCML、OPHN1、OPLAH、OPN1LW、OPN1MW、OPN1MW2、OPN1MW3、OPN1SW、OPN3、OPN4、OPN5、OPRD1、OPRK1、OPRL1、OPRM1、OPRPN、OPTC、OPTN、OR10A2、OR10A3、OR10A4、OR10A5、OR10A6、OR10A7、OR10AC1、OR10AD1、OR10AG1、OR10C1、OR10D3、OR10G2、OR10G3、OR10G4、OR10G6、OR10G7、OR10G8、OR10G9、OR10H1、OR10H2、OR10H3、OR10H4、OR10H5、OR10J1、OR10J3、OR10J4、OR10J5、OR10K1、OR10K2、OR10P1、OR10Q1、OR10R2、OR10S1、OR10T2、OR10V1、OR10W1、OR10X1、OR10Z1、OR11A1、OR11G2、OR11H1、OR11H12、OR11H2、OR11H4、OR11H6、OR11H7、OR11L1、OR12D1、OR12D2、OR12D3、OR13A1、OR13C2、OR13C3、OR13C4、OR13C5、OR13C7、OR13C8、OR13C9、OR13D1、OR13F1、OR13G1、OR13H1、OR13J1、OR14A16、OR14A2、OR14C36、OR14I1、OR14J1、OR14K1、OR1A1、OR1A2、OR1B1、OR1C1、OR1D2、OR1D5、OR1E1、OR1E2、OR1F1、OR1G1、OR1I1、OR1J1、OR1J2、OR1J4、OR1K1、OR1L1、OR1L3、OR1L4、OR1L6、OR1L8、OR1M1、OR1N1、OR1N2、OR1P1、OR1Q1、OR1S1、OR1S2、OR2A1、OR2A12、OR2A14、OR2A2、OR2A25、OR2A4、OR2A42、OR2A5、OR2A7、OR2AE1、OR2AG1、OR2AG2、OR2AJ1、OR2AK2、OR2AP1、OR2AT4、OR2B11、OR2B2、OR2B3、OR2B6、OR2C1、OR2C3、OR2D2、OR2D3、OR2F1、OR2F2、OR2G2、OR2G3、OR2G6、OR2H1、OR2H2、OR2J1、OR2J2、OR2J3、OR2K2、OR2L13、OR2L2、OR2L3、OR2L5、OR2L8、OR2M2、OR2M3、OR2M4、OR2M5、OR2M7、OR2S2、OR2T1、OR2T10、OR2T11、OR2T12、OR2T2、OR2T27、OR2T29、OR2T3、OR2T33、OR2T34、OR2T35、OR2T4、OR2T5、OR2T6、OR2T7、OR2T8、OR2V1、OR2V2、OR2W1、OR2W3、OR2Y1、OR2Z1、OR3A1、OR3A2、OR3A3、OR4A15、OR4A16、OR4A47、OR4A5、OR4A8、OR4B1、OR4C11、OR4C12、OR4C13、OR4C15、OR4C16、OR4C3
、OR4C45、OR4C46、OR4C5、OR4C6、OR4D1、OR4D10、OR4D11、OR4D2、OR4D5、OR4D6、OR4D9、OR4E1、OR4E2、OR4F15、OR4F16、OR4F17、OR4F21、OR4F29、OR4F3、OR4F4、OR4F5、OR4F6、OR4K1、OR4K13、OR4K14、OR4K15、OR4K17、OR4K2、OR4K3、OR4K5、OR4L1、OR4M1、OR4M2、OR4N2、OR4N4、OR4N5、OR4P4、OR4Q2、OR4Q3、OR4S1、OR4S2、OR4X1、OR4X2、OR51A2、OR51A4、OR51A7、OR51B2、OR51B4、OR51B5、OR51B6、OR51D1、OR51E1、OR51E2、OR51F1、OR51F2、OR51G1、OR51G2、OR51H1、OR51I1、OR51I2、OR51J1、OR51L1、OR51M1、OR51Q1、OR51S1、OR51T1、OR51V1、OR52A1、OR52A5、OR52B2、OR52B4、OR52B6、OR52D1、OR52
E2、OR52E4、OR52E5、OR52E6、OR52E8、OR52H1、OR52I1、OR52I2、OR52J3、OR52K1、OR52K2、OR52L1、OR52M1、OR52N1、OR52N2、OR52N4、OR52N5、OR52R1、OR52W1、OR52Z1、OR56A1、OR56A3、OR56A4、OR56A5、OR56B1、OR56B4、OR5A1、OR5A2、OR5AC1、OR5AC2、OR5AK2、OR5AN1、OR5AP2、OR5AR1、OR5AS1、OR5AU1、OR5B12、OR5B17、OR5B2、OR5B21、OR5B3、OR5C1、OR5D13、OR5D14、OR5D16、OR5D18、OR5F1、OR5G3、OR5H1、OR5H14、OR5H15、OR5H2、OR5H6、OR5H8、OR5I1、OR5J2、OR5K1、OR5K2、OR5K3、OR5K4、OR5L1、OR5L2、OR5M1、OR5M10、OR5M11、OR5M3、OR5M8、OR5M9、OR5P2、OR5P3、OR5R1、OR5T1、OR5T2、OR5T3、OR5V1、OR5W2、OR6A2、OR6B1、OR6B2、OR6B3、OR6C1、OR6C2、OR6C3、OR6C4、OR6C6、OR6C65、OR6C68、OR6C70、OR6C74、OR6C75、OR6C76、OR6F1、OR6J1、OR6K2、OR6K3、OR6K6、OR6M1、OR6N1、OR6N2、OR6P1、OR6Q1、OR6S1、OR6T1、OR6V1、OR6X1、OR6Y1、OR7A10、OR7A17、OR7A5、OR7C1、OR7C2、OR7D2、OR7D4、OR7E24、OR7G1、OR7G2、OR7G3、OR8A1、OR8B12、OR8B2、OR8B3、OR8B4、OR8B8、OR8D1、OR8D2、OR8D4、OR8G1、OR8G5、OR8H1、OR8H2
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EX3、PEX5、PEX5L、PEX6、PEX7、PF4、PF4V1、PFAS、PFDN1、PFDN2、PFDN4、PFDN5、PFDN6、PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4、PFKL、PFKM、PFKP、PFN1、PFN2、PFN3、PFN4、PGA3、PGA4、PGA5、PGAM1、PGAM2、PGAM4、PGAM5、PGAP1、PGAP2、PGAP3、PGBD1、PGBD2、PGBD4、PGBD5、PGC、PGD、PGF、PGGHG、PGGT1B、PGK1、PGK2、PGLS、PGLYRP1、PGLYRP2、PGLYRP3、PGLYRP4、PGM1、PGM2、PGM2L1、PGM3、PGM5、PGP、PGPEP1、PGPEP1L、PGR、PGRMC1、PGRMC2、PGS1、PHACTR1、PHACTR2、PHACTR3、PHACTR4、PHAX、PHB、PHB2、PHC1、PHC2、PHC3、PHEX、PHF1、PHF10、PHF11、PHF12、PHF13、PHF14、PHF19、PHF2、PHF20、PHF20L1、PHF21A、PHF21B、PHF23、PHF24、PHF3、PHF5A、PHF6、PHF7、PHF8、PHGDH、PHGR1、PHIP、PHKA1、PHKA2、PHKB、PHKG1、PHKG2、PHLDA1、PHLDA2、PHLDA3、PHLDB1、PHLDB2、PHLDB3、PHLPP1、PHLPP2、PHOSPHO1、PHOSPHO2、PHOX2A、PHOX2B、PHPT1、PHRF1、PHTF1、PHTF2、PHYH、PHYHD1、PHYHIP、PHYHIPL、PHYKPL、PI15、PI16、PI3、PI4K2A、PI4K2B、PI4KA、PI4KB、PIANP、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、PIBF1、PICALM、PICK1、PID1、PIDD1、PIEZO1、PIEZO2、PIF1、PIFO、PIGA、PIGB、PIGBOS1、PIGC、PIGF、PIGG、PIGH、PIGK、PIGL、PIGM、PIGN、PIGO、PIGP、PIGQ、PIGR、PIGS、PIGT、PIGU、PIGV、PIGW、PIGX、PIGY、PIGZ、PIH1D1、PIH1D2、PIH1D3、PIK3AP1、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3IP1、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5
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RR29、PRR3、PRR30、PRR32、PRR34、PRR35、PRR36、PRR4、PRR5、PRR5-ARHGAP8、PRR5L、PRR7、PRR9、PRRC1、PRRC2A、PRRC2B、PRRC2C、PRRG1、PRRG2、PRRG3、PRRG4、PRRT1、PRRT2、PRRT3、PRRT4、PRRX1、PRRX2、PRSS1、PRSS12、PRSS16、PRSS2、PRSS21、PRSS22、PRSS23、PRSS27、PRSS3、PRSS33、PRSS35、PRSS36、PRSS37、PRSS38、PRSS41、PRSS42、PRSS45、PRSS46、PRSS48、PRSS50、PRSS51、PRSS53、PRSS54、PRSS55、PRSS56、PRSS57、PRSS58、PRSS8、PRTFDC1、PRTG、PRTN3、PRUNE1、PRUNE2、PRX、PRY、PRY2、PSAP、PSAPL1
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AI2、RALA、RALB、RALBP1、RALGAPA1、RALGAPA2、RALGAPB、RALGDS、RALGPS1、RALGPS2、RALY、RALYL、RAMP1、RAMP2、RAMP3、RAN、RANBP1、RANBP10、RANBP17、RANBP2、RANBP3
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X、RAX2、RB1、RB1CC1、RBAK、RBAK-RBAKDN、RBBP4、RBBP5、RBBP6、RBBP7、RBBP8、RBBP8NL、RBBP9、RBCK1、RBFA、RBFOX1、RBFOX2、RBFOX3、RBKS、RBL1、RBL2、RBM10、RBM11
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GRF1、ZHX1、ZHX1-C8orf76、ZHX2、ZHX3、ZIC1、ZIC2、ZIC3、ZIC4、ZIC5、ZIK1、ZIM2、ZIM3、ZKSCAN1、ZKSCAN2、ZKSCAN3、ZKSCAN4、ZKSCAN5、ZKSCAN7、ZKSCAN8、ZMAT1、ZMAT2、ZMAT3、ZMAT4、ZMAT5、ZMIZ1、ZMIZ2、ZMPSTE24、ZMYM1、ZMYM2、ZMYM3、ZMYM4、ZMYM5、ZMYM6、ZMYND10、ZMYND11、ZMYND12、ZMYND15、ZMYND19、ZMYND8、ZNF10、ZNF100、ZNF101、ZNF106、ZNF107、ZNF112、ZNF114、ZNF117、ZNF12、ZNF121、ZNF124、ZNF131、ZNF132、ZNF133、ZNF134、ZNF135、ZNF136、ZNF138、ZNF14、ZNF140、ZNF141、ZNF142、ZNF143、ZNF146、ZNF148、ZNF154、ZNF155、ZNF157、ZNF16、ZNF160、ZNF165、ZNF169、ZNF17、ZNF174、ZNF175、ZNF177、ZNF18、ZNF180、ZNF181、ZNF182、ZNF184、ZNF185、ZNF189
、ZNF19、ZNF195、ZNF197、ZNF2、ZNF20、ZNF200、ZNF202、ZNF205、ZNF207、ZNF208、ZNF211、ZNF212、ZNF213、ZNF214、ZNF215、ZNF217、ZNF219、ZNF22、ZNF221、ZNF222、ZNF223、ZNF224、ZNF225、ZNF226、ZNF227、ZNF229、ZNF23、ZNF230、ZNF232、ZNF233、ZNF234、ZNF235、ZNF236、ZNF239、ZNF24、ZNF248、ZNF25、ZNF250、ZNF251、ZNF253、ZNF254、ZNF256、ZNF257、ZNF26、ZNF260、ZNF263、ZNF264、ZNF266、ZNF267、ZNF268、ZNF273
、ZNF274、ZNF275、ZNF276、ZNF277、ZNF28、ZNF280A、ZNF280B、ZNF280C、ZNF280D、ZNF281、ZNF282、ZNF283、ZNF284、ZNF285、ZNF286A、ZNF286B、ZNF287、ZNF292、ZNF296、ZNF3、ZNF30、ZNF300、ZNF302、ZNF304、ZNF311、ZNF316、ZNF317、ZNF318、ZNF319、ZNF32、ZNF320、ZNF322、ZNF324、ZNF324B、ZNF326、ZNF329、ZNF330、ZNF331、ZNF333、ZNF334、ZNF335、ZNF337、ZNF33A、ZNF33B、ZNF34、ZNF341、ZNF343、ZNF345、ZNF346、ZNF347、ZNF35、ZNF350、ZNF354A、ZNF354B、ZNF354C、ZNF358、ZNF362、ZNF365、ZNF366、ZNF367、ZNF37A、ZNF382、ZNF383、ZNF384、ZNF385A、ZNF385B、ZNF385C、ZNF385D、ZNF391
、ZNF394、ZNF395、ZNF396、ZNF397、ZNF398、ZNF404、ZNF407、ZNF408、ZNF41、ZNF410
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、ZNF677、ZNF678、ZNF679、ZNF680、ZNF681、ZNF682、ZNF683、ZNF684、ZNF687、ZNF688、ZNF689、ZNF69、ZNF691、ZNF692、ZNF695、ZNF696、ZNF697、ZNF699、ZNF7、ZNF70、ZN
F700、ZNF701、ZNF703、ZNF704、ZNF705A、ZNF705B、ZNF705D、ZNF705E、ZNF705G、ZNF706、ZNF707、ZNF708、ZNF709、ZNF71、ZNF710、ZNF711、ZNF713、ZNF714、ZNF716、ZNF717、ZNF718、ZNF720、ZNF721、ZNF724、ZNF726、ZNF727、ZNF728、ZNF729、ZNF730、ZNF732、ZNF735、ZNF736、ZNF737、ZNF738、ZNF74、ZNF740、ZNF746、ZNF747、ZNF749、ZNF750
、ZNF75A、ZNF75D、ZNF76、ZNF761、ZNF763、ZNF764、ZNF765、ZNF766、ZNF768、ZNF77、ZNF770、ZNF771、ZNF772、ZNF773、ZNF774、ZNF775、ZNF776、ZNF777、ZNF778、ZNF780A
、ZNF780B、ZNF781、ZNF782、ZNF783、ZNF784、ZNF785、ZNF786、ZNF787、ZNF788、ZNF789、ZNF79、ZNF790、ZNF791、ZNF792、ZNF793、ZNF799、ZNF8、ZNF80、ZNF800、ZNF804A、ZNF804B、ZNF805、ZNF808、ZNF81、ZNF813、ZNF814、ZNF816、ZNF816-ZNF321P、ZNF821、ZNF823、ZNF827、ZNF829、ZNF83、ZNF830、ZNF831、ZNF835、ZNF836、ZNF837、ZNF839、ZNF84、ZNF841、ZNF843、ZNF844、ZNF845、ZNF846、ZNF85、ZNF850、ZNF852、ZNF853、ZNF860、ZNF862、ZNF865、ZNF878、ZNF879、ZNF880、ZNF883、ZNF888、ZNF891、ZNF90、ZNF91、ZNF92、ZNF93、ZNF98、ZNF99、ZNFX1、ZNHIT1、ZNHIT2、ZNHIT3、ZNHIT6、ZNRD1、ZNRF1、ZNRF2、ZNRF3、ZNRF4、ZP1、ZP2、ZP3、ZP4、ZPBP、ZPBP2、ZPLD1、ZPR1、ZRANB1、ZRANB2、ZRANB3、ZRSR1、ZRSR2、ZSCAN1、ZSCAN10、ZSCAN12、ZSCAN16、ZSCAN18、ZSCAN2
、ZSCAN20、ZSCAN21、ZSCAN22、ZSCAN23、ZSCAN25、ZSCAN26、ZSCAN29、ZSCAN30、ZSCAN31、ZSCAN32、ZSCAN4、ZSCAN5A、ZSCAN5B、ZSCAN5C、ZSCAN9、ZSWIM1、ZSWIM2、ZSWIM3、ZSWIM4、ZSWIM5、ZSWIM6、ZSWIM7、ZSWIM8、ZUFSP、ZW10、ZWILCH、ZWINT、ZXDA、ZXDB、ZXDC、ZYG11A、ZYG11B、ZYX、ZZEF1、およびZZZ3からなる群より選択される標的タンパク
質のユビキチン化および分解を誘導する。
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、ABHD17C、ABHD18、ABHD2、ABHD3、ABHD4、ABHD5、ABHD6、ABHD8、ABI1、ABI2、ABI3、ABI3BP、ABL1、ABL2、ABLIM1、ABLIM2、ABLIM3、ABO、ABR、ABRA、ABRACL、ABRAXAS1、ABRAXAS2、ABT1、ABTB1、ABTB2、AC001226.2、AC002094.3、AC002115.2、AC002310.4、AC002310.5、AC002429.2、AC002985.1、AC002996.1、AC003002.1、AC003002.2、AC003002.3、AC003002.4、AC003005.1、AC003006.1、AC003688.1、AC004076.1、AC004080.3、AC004223.3、AC004233.2、AC004556.1、AC004691.2、AC004706.4、AC004754.1、AC004805.1、AC004832.3、AC004922.1、AC004997.1、AC005020.2、AC005041.1、AC005154.6、AC005258.1、AC005324.3、AC005324.4、AC005520.1、AC005551.1、AC005670.2、AC005697.1、AC005702.2、AC005726.2、AC005779.2、AC005832.4、AC005833.1、AC005833.3、AC005837.2、AC005841.2、AC005885.1、AC005943.1、AC006030.1、AC006254.1、AC006269.1、AC006449.4、AC006486.1、AC006538.2、AC006978.2、AC007040.2、AC007192.1、AC007240.1、AC007325.1、AC007325.2、AC007325.4、AC007326.4、AC007375.2、AC007383.6、AC007537.5、AC007731.5、AC007906.2、AC007998.2、AC008073.3、AC008162.2、AC008393.2、AC008403.1、AC008481.3、AC008537.1、AC008560.1、AC008575.1、AC008575.2、AC008687.1、AC008687.4、AC008687.8、AC008695.1、AC008735.6、AC008750.8、AC008758.1、AC008758.4、AC008758.5、AC008758.6、AC008763.2、AC008763.3、AC008764.1、AC008764.4、AC008770.2、AC008770.3、AC008878.1、AC008878.2、AC008878.3、AC008982.1、AC008982.3、AC009014.1、AC009086.2、AC009119.2、AC009122.1、AC009133.6、AC009163.2、AC009163.4、AC009286.3、AC009336.2、AC009477.2、AC009690.1、AC009690.3、AC009779.3、AC010132.3、A
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AIRE、
AJAP1、AJUBA、AK1、AK2、AK3、AK4、AK5、AK6、AK7、AK8、AK9、AKAIN1、AKAP1、AKAP10、AKAP11、AKAP12、AKAP13、AKAP14、AKAP17A、AKAP2、AKAP3、AKAP4、AKAP5、AKAP6、AKAP7、AKAP8、AKAP8L、AKAP9、AKIP1、AKIRIN1、AKIRIN2、AKNA、AKNAD1、AKR1A1、AKR1B1、AKR1B10、AKR1B15、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、AKR1C4、AKR1D1、AKR1E2、AKR7A2、AKR7A3、AKR7L、AKT1、AKT1S1、AKT2、AKT3、AKTIP、AL020996.2、AL021154.3、AL021546.1、AL021997.3、AL022238.4、AL022318.4、AL024498.2、AL031708.1、AL032819.3、AL033529.1、AL035425.2、AL035460.1、AL049634.2、AL049650.1、AL049697.1、AL049779.1、AL049839.2、AL049844.1、AL049844.3、AL080251.1、AL096814.1、AL096870.1、AL109810.2、AL109811.4、AL109827.1、AL109936.3、AL109936.4、AL110118.2、AL110118.4、AL117258.1、AL117339.5、AL117348.2、AL121581.1、AL121594.3、AL121722.1、AL121753.1、AL121758.1、AL121845.2、AL121845.3、AL132671.2、AL132780.3、AL133352.1、AL133414.1、AL133414.2、AL136295.1、AL136295.3、AL136295.4、AL136295.5、AL136373.1、AL136531.2、AL138694.1、AL138752.2、AL138826.1、AL139011.2、AL139260.3、AL139300.1、AL139353.1、AL157392.5、AL159163.1、AL160275.1、AL160276.1、AL160396.2、AL161669.4、AL161911.1、AL162231.1、AL162231.3、AL163195.3、AL163636.2、AL353572.3、AL353588.1、AL354761.2、AL354822.1、AL355102.2、AL355315.1、AL355860.1、AL355916.3、AL355987.1、AL355987.3、AL356585.9、AL357673.1、AL358075.4、AL359736.1、AL359736.3、AL359922.1、AL360181.3、AL360181.5、AL365205.1、AL365214.3、AL365232.1、AL365273.2、AL391650.1、AL449266.1、AL451007.3、AL512428.1、AL512506.3、AL512785.2、AL513165.2、AL513523.10、AL513523.9、AL583836.1、AL589666.1、AL590132.1、AL590560.1
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EFEMP1、EFEMP2、EFHB、EFHC1、EFHC2、EFHD1、EFHD2、EFL1、EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3、EFR3A、EFR3B、EFS、EFTUD2、EGF、EGFL6、EGFL7、EGFL8、EGFLAM、EGFR、EGLN1、EGLN2、EGLN3、EGR1、EGR2、EGR3、EGR4、EHBP1、EHBP1L1、EHD1、EHD2、EHD3、EHD4、EHF、EHHADH、EHMT1、EHMT2、EI24、EID1、EID2、EID2B、EID3、EIF1、EIF1AD、EIF1AX、EIF1AY、EIF1B、EIF2A、EIF2AK1、EIF2AK2、EIF2AK3、EIF2AK4、EIF2B1、EIF2B2、EIF2B3、EIF2B4、EIF2B5、EIF2D、EIF2S1、EIF2S2、EIF2S3、EIF3A、EIF3B、EIF3C、EIF3CL、EIF3D、EIF3E、EIF3F、EIF3G、EIF3H、EIF3I、EIF3J、EIF3K、EIF3L、EIF3M、EIF4A1、EIF4A2、EIF4A3、EIF4B、EIF4E、EIF4E1B、EIF4E2、EIF4E3、EIF4EBP1、EIF4EBP2、EIF4EBP3、EIF4ENIF1、EIF4G1、EIF4G2、EIF4G3、EIF4H、EIF5、EIF5A、EIF5A2、EIF5AL1、EIF5B、EIF6、EIPR1、ELAC1、ELAC2、ELANE、ELAVL1、ELAVL2、ELAVL3、ELAVL4、ELF1、ELF2、ELF3、ELF4、ELF5、ELFN1、ELFN2、ELK1、ELK3、ELK4、ELL、ELL2、ELL3、ELMO1、ELMO2、ELMO3、ELMOD1、ELMOD2、ELMOD3、ELMSAN1、ELN、ELOA、ELOA2
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HBG2、HBM、HBP1、HBQ1、HBS1L、HBZ、HCAR1、HCAR2、HCAR3、HCCS、HCFC1、HCFC1R1、HCFC2、HCK、HCLS1、HCN1、HCN2、HCN3、HCN4、HCRT、HCRTR1、HCRTR2、HCST、HDAC1、HDAC10、HDAC11、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDC、HDDC2、HDDC3、HDGF、HDGFL1、HDGFL2、HDGFL3、HDHD2、HDHD3、HDHD5、HDLBP、HDX、HEATR1、HEATR3、HEATR4、HEATR5A、HEATR5B、HEATR6、HEATR9、HEBP1、HEBP2、HECA、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECTD4、HECW1、HECW2、HEG1、HELB、HELLS、HELQ、HELT、HELZ、HELZ2、HEMGN、HEMK1、HENMT1、HEPACAM、HEPACAM2、HEPH、HEPHL1、HEPN1、HERC1、HERC2、HERC3
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T、HUNK、HUS1、HUS1B、HUWE1、HVCN1、HYAL1、HYAL2、HYAL3、HYAL4、HYDIN、HYI、HYKK、HYLS1、HYOU1、HYPK、HYPM、IAH1、IAPP、IARS、IARS2、IBA57、IBSP、IBTK、ICA1、ICA1L、ICAM1、ICAM2、ICAM3、ICAM4、ICAM5、ICE1、ICE2、ICK、ICMT、ICOS、ICOSLG、ID1、ID2、ID3、ID4、IDE、IDH1、IDH2、IDH3A、IDH3B、IDH3G、IDI1、IDI2、IDNK、IDO1、IDO2、IDS、IDUA、IER2、IER3、IER3IP1、IER5、IER5L、IFFO1、IFFO2、IFI16、IFI27、IFI27L1、IFI27L2、IFI30、IFI35、IFI44、IFI44L、IFI6、IFIH1、IFIT1、IFIT1B、IFIT2、IFIT3、IFIT5、IFITM1、IFITM10、IFITM2、IFITM3、IFITM5、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA2、IFNA21、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNAR1、IFNAR2、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNGR1、IFNGR2、IFNK、IFNL1、IFNL2、IFNL3、IFNL4、IFNLR1、IFNW1、IFRD1、IFRD2、IFT122、IFT140、IFT172、IFT20、IFT22、IFT27、IFT43、IFT46、IFT52、IFT57、IFT74、IFT80、IFT81、IFT88、IGBP1、IGDCC3、IGDCC4、IGF1、IGF1R、IGF2、IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3、IGF2R、IGFALS、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、IGFBP7、IGFBPL1、IGFL1、IGFL2、IGFL3、IGFL4、IGFLR1、IGFN1、IGHA1、IGHA2、IGHD、IGHD1-1、IGHD1-14、IGHD1-20、IGHD1-26、IGHD1-7、IGHD1OR15-1A
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G1、IMPG2、INA、INAFM1、INAFM2、INAVA、INCA1、INCENP、INF2、ING1、ING2、ING3、ING4、ING5、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、INIP、INMT、INMT-MINDY4、INO80、INO80B、INO80B-WBP1、INO80C、INO80D、INO80E、INPP1、INPP4A、INPP4B、INPP5A、INPP5B、INPP5D、INPP5E、INPP5F、INPP5J、INPP5K、INPPL1、INS、INSC、INSIG1、INSIG2、INS-IGF2、INSL3、INSL4、INSL5、INSL6、INSM1、INSM2、INSR、INSRR、INTS1、INTS10、INTS11、INTS12、INTS13、INTS14、INTS2、INTS3、INTS4、INTS5、INTS6、INTS6L、INTS7、INTS8、INTS9、INTU、INVS、IP6K1、IP6K2、IP6K3、IPCEF1、IPMK、IPO11、IPO13、IPO4、IPO5、IPO7、IPO8、IPO9、IPP、IPPK、IQANK1、IQCA1、IQCA1L、IQCB1、IQCC、IQCD、IQCE
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、OFCC1、OFD1、OGDH、OGDHL、OGFOD1、OGFOD2、OGFOD3、OGFR、OGFRL1、OGG1、OGN、OGT、OIP5、OIT3、OLA1、OLAH、OLFM1、OLFM2、OLFM3、OLFM4、OLFML1、OLFML2A、OLFML2B、OLFML3、OLIG1、OLIG2、OLIG3、OLR1、OMA1、OMD、OMG、OMP、ONECUT1、ONECUT2、ONECUT3、OOEP、OOSP2、OPA1、OPA3、OPALIN、OPCML、OPHN1、OPLAH、OPN1LW、OPN1MW、OPN1MW2、OPN1MW3、OPN1SW、OPN3、OPN4、OPN5、OPRD1、OPRK1、OPRL1、OPRM1、OPRPN、OPTC、OPTN、OR10A2、OR10A3、OR10A4、OR10A5、OR10A6、OR10A7、OR10AC1、OR10AD1、OR10AG1、OR10C1、OR10D3、OR10G2、OR10G3、OR10G4、OR10G6、OR10G7、OR10G8、OR10G9、OR10H1、OR10H2、OR10H3、OR10H4、OR10H5、OR10J1、OR10J3、OR10J4、OR10J5、OR10K1、OR10K2、OR10P1、OR10Q1、OR10R2、OR10S1、OR10T2、OR10V1、OR10W1、OR10X1、OR10Z1、OR11A1、OR11G2、OR11H1、OR11H12、OR11H2、OR11H4、OR11H6、OR11H7、OR11L1、OR12D1、OR12D2、OR12D3、OR13A1、OR13C2、OR13C3、OR13C4、OR13C5、OR13C7、OR13C8、OR13C9、OR13D1、OR13F1、OR13G1、OR13H1、OR13J1、OR14A16、OR14A2、OR14C36、OR14I1、OR14J1、OR14K1、OR1A1、OR1A2、OR1B1、OR1C1、OR1D2、OR1D5、OR1E1、OR1E2、OR1F1、OR1G1、OR1I1、OR1J1、OR1J2、OR1J4、OR1K1、OR1L1、OR1L3、OR1L4、OR1L6、OR1L8、OR1M1、OR1N1、OR1N2、OR1P1、OR1Q1、OR1S1、OR1S2、OR2A1、OR2A12、OR2A14、OR2A2、OR2A25、OR2A4、OR2A42、OR2A5、OR2A7、OR2AE1、OR2AG1、OR2AG2、OR2AJ1、OR2AK2、OR2AP1、OR2AT4、OR2B11、OR2B2、OR2B3、OR2B6、OR2C1、OR2C3、OR2D2、OR2D3、OR2F1、OR2F2、OR2G2、OR2G3、OR2G6、OR2H1、OR2H2、OR2J1、OR2J2、OR2J3、OR2K2、OR2L13、OR2L2、OR2L3、OR2L5、OR2L8、OR2M2、OR2M3、OR2M4、OR2M5、OR2M7、OR2S2、OR2T1、OR2T10、OR2T11、OR2T12、OR2T2、OR2T27、OR2T29、OR2T3、OR2T33、OR2T34、OR2T35、OR2T4、OR2T5、OR2T6、OR2T7、OR2T8、OR2V1、OR2V2、OR2W1、OR2W3、OR2Y1、OR2Z1、OR3A1、OR3A2、OR3A3、OR4A15、OR4A16、OR4A47、OR4A5、OR4A8、OR4B1、OR4C11、OR4C12、OR4C13、OR4C15、OR4C16、OR4C3
、OR4C45、OR4C46、OR4C5、OR4C6、OR4D1、OR4D10、OR4D11、OR4D2、OR4D5、OR4D6、OR4D9、OR4E1、OR4E2、OR4F15、OR4F16、OR4F17、OR4F21、OR4F29、OR4F3、OR4F4、OR4F5、OR4F6、OR4K1、OR4K13、OR4K14、OR4K15、OR4K17、OR4K2、OR4K3、OR4K5、OR4L1、OR4M1、OR4M2、OR4N2、OR4N4、OR4N5、OR4P4、OR4Q2、OR4Q3、OR4S1、OR4S2、OR4X1、OR4X2、OR51A2、OR51A4、OR51A7、OR51B2、OR51B4、OR51B5、OR51B6、OR51D1、OR51E1、OR51E2、OR51F1、OR51F2、OR51G1、OR51G2、OR51H1、OR51I1、OR51I2、OR51J1、OR51L1、OR51M1、OR51Q1、OR51S1、OR51T1、OR51V1、OR52A1、OR52A5、OR52B2、OR52B4、OR52B6、OR52D1、OR52
E2、OR52E4、OR52E5、OR52E6、OR52E8、OR52H1、OR52I1、OR52I2、OR52J3、OR52K1、OR52K2、OR52L1、OR52M1、OR52N1、OR52N2、OR52N4、OR52N5、OR52R1、OR52W1、OR52Z1、OR56A1、OR56A3、OR56A4、OR56A5、OR56B1、OR56B4、OR5A1、OR5A2、OR5AC1、OR5AC2、OR5AK2、OR5AN1、OR5AP2、OR5AR1、OR5AS1、OR5AU1、OR5B12、OR5B17、OR5B2、OR5B21、OR5B3、OR5C1、OR5D13、OR5D14、OR5D16、OR5D18、OR5F1、OR5G3、OR5H1、OR5H14、OR5H15、OR5H2、OR5H6、OR5H8、OR5I1、OR5J2、OR5K1、OR5K2、OR5K3、OR5K4、OR5L1、OR5L2、OR5M1、OR5M10、OR5M11、OR5M3、OR5M8、OR5M9、OR5P2、OR5P3、OR5R1、OR5T1、OR5T2、OR5T3、OR5V1、OR5W2、OR6A2、OR6B1、OR6B2、OR6B3、OR6C1、OR6C2、OR6C3、OR6C4、OR6C6、OR6C65、OR6C68、OR6C70、OR6C74、OR6C75、OR6C76、OR6F1、OR6J1、OR6K2、OR6K3、OR6K6、OR6M1、OR6N1、OR6N2、OR6P1、OR6Q1、OR6S1、OR6T1、OR6V1、OR6X1、OR6Y1、OR7A10、OR7A17、OR7A5、OR7C1、OR7C2、OR7D2、OR7D4、OR7E24、OR7G1、OR7G2、OR7G3、OR8A1、OR8B12、OR8B2、OR8B3、OR8B4、OR8B8、OR8D1、OR8D2、OR8D4、OR8G1、OR8G5、OR8H1、OR8H2
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EX3、PEX5、PEX5L、PEX6、PEX7、PF4、PF4V1、PFAS、PFDN1、PFDN2、PFDN4、PFDN5、PFDN6、PFKFB1、PFKFB2、PFKFB3、PFKFB4、PFKL、PFKM、PFKP、PFN1、PFN2、PFN3、PFN4、PGA3、PGA4、PGA5、PGAM1、PGAM2、PGAM4、PGAM5、PGAP1、PGAP2、PGAP3、PGBD1、PGBD2、PGBD4、PGBD5、PGC、PGD、PGF、PGGHG、PGGT1B、PGK1、PGK2、PGLS、PGLYRP1、PGLYRP2、PGLYRP3、PGLYRP4、PGM1、PGM2、PGM2L1、PGM3、PGM5、PGP、PGPEP1、PGPEP1L、PGR、PGRMC1、PGRMC2、PGS1、PHACTR1、PHACTR2、PHACTR3、PHACTR4、PHAX、PHB、PHB2、PHC1、PHC2、PHC3、PHEX、PHF1、PHF10、PHF11、PHF12、PHF13、PHF14、PHF19、PHF2、PHF20、PHF20L1、PHF21A、PHF21B、PHF23、PHF24、PHF3、PHF5A、PHF6、PHF7、PHF8、PHGDH、PHGR1、PHIP、PHKA1、PHKA2、PHKB、PHKG1、PHKG2、PHLDA1、PHLDA2、PHLDA3、PHLDB1、PHLDB2、PHLDB3、PHLPP1、PHLPP2、PHOSPHO1、PHOSPHO2、PHOX2A、PHOX2B、PHPT1、PHRF1、PHTF1、PHTF2、PHYH、PHYHD1、PHYHIP、PHYHIPL、PHYKPL、PI15、PI16、PI3、PI4K2A、PI4K2B、PI4KA、PI4KB、PIANP、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、PIBF1、PICALM、PICK1、PID1、PIDD1、PIEZO1、PIEZO2、PIF1、PIFO、PIGA、PIGB、PIGBOS1、PIGC、PIGF、PIGG、PIGH、PIGK、PIGL、PIGM、PIGN、PIGO、PIGP、PIGQ、PIGR、PIGS、PIGT、PIGU、PIGV、PIGW、PIGX、PIGY、PIGZ、PIH1D1、PIH1D2、PIH1D3、PIK3AP1、PIK3C2A、PIK3C2B、PIK3C2G、PIK3C3、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3IP1、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5
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RR29、PRR3、PRR30、PRR32、PRR34、PRR35、PRR36、PRR4、PRR5、PRR5-ARHGAP8、PRR5L、PRR7、PRR9、PRRC1、PRRC2A、PRRC2B、PRRC2C、PRRG1、PRRG2、PRRG3、PRRG4、PRRT1、PRRT2、PRRT3、PRRT4、PRRX1、PRRX2、PRSS1、PRSS12、PRSS16、PRSS2、PRSS21、PRSS22、PRSS23、PRSS27、PRSS3、PRSS33、PRSS35、PRSS36、PRSS37、PRSS38、PRSS41、PRSS42、PRSS45、PRSS46、PRSS48、PRSS50、PRSS51、PRSS53、PRSS54、PRSS55、PRSS56、PRSS57、PRSS58、PRSS8、PRTFDC1、PRTG、PRTN3、PRUNE1、PRUNE2、PRX、PRY、PRY2、PSAP、PSAPL1
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AI2、RALA、RALB、RALBP1、RALGAPA1、RALGAPA2、RALGAPB、RALGDS、RALGPS1、RALGPS2、RALY、RALYL、RAMP1、RAMP2、RAMP3、RAN、RANBP1、RANBP10、RANBP17、RANBP2、RANBP3
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X、RAX2、RB1、RB1CC1、RBAK、RBAK-RBAKDN、RBBP4、RBBP5、RBBP6、RBBP7、RBBP8、RBBP8NL、RBBP9、RBCK1、RBFA、RBFOX1、RBFOX2、RBFOX3、RBKS、RBL1、RBL2、RBM10、RBM11
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GRF1、ZHX1、ZHX1-C8orf76、ZHX2、ZHX3、ZIC1、ZIC2、ZIC3、ZIC4、ZIC5、ZIK1、ZIM2、ZIM3、ZKSCAN1、ZKSCAN2、ZKSCAN3、ZKSCAN4、ZKSCAN5、ZKSCAN7、ZKSCAN8、ZMAT1、ZMAT2、ZMAT3、ZMAT4、ZMAT5、ZMIZ1、ZMIZ2、ZMPSTE24、ZMYM1、ZMYM2、ZMYM3、ZMYM4、ZMYM5、ZMYM6、ZMYND10、ZMYND11、ZMYND12、ZMYND15、ZMYND19、ZMYND8、ZNF10、ZNF100、ZNF101、ZNF106、ZNF107、ZNF112、ZNF114、ZNF117、ZNF12、ZNF121、ZNF124、ZNF131、ZNF132、ZNF133、ZNF134、ZNF135、ZNF136、ZNF138、ZNF14、ZNF140、ZNF141、ZNF142、ZNF143、ZNF146、ZNF148、ZNF154、ZNF155、ZNF157、ZNF16、ZNF160、ZNF165、ZNF169、ZNF17、ZNF174、ZNF175、ZNF177、ZNF18、ZNF180、ZNF181、ZNF182、ZNF184、ZNF185、ZNF189
、ZNF19、ZNF195、ZNF197、ZNF2、ZNF20、ZNF200、ZNF202、ZNF205、ZNF207、ZNF208、ZNF211、ZNF212、ZNF213、ZNF214、ZNF215、ZNF217、ZNF219、ZNF22、ZNF221、ZNF222、ZNF223、ZNF224、ZNF225、ZNF226、ZNF227、ZNF229、ZNF23、ZNF230、ZNF232、ZNF233、ZNF234、ZNF235、ZNF236、ZNF239、ZNF24、ZNF248、ZNF25、ZNF250、ZNF251、ZNF253、ZNF254、ZNF256、ZNF257、ZNF26、ZNF260、ZNF263、ZNF264、ZNF266、ZNF267、ZNF268、ZNF273
、ZNF274、ZNF275、ZNF276、ZNF277、ZNF28、ZNF280A、ZNF280B、ZNF280C、ZNF280D、ZNF281、ZNF282、ZNF283、ZNF284、ZNF285、ZNF286A、ZNF286B、ZNF287、ZNF292、ZNF296、ZNF3、ZNF30、ZNF300、ZNF302、ZNF304、ZNF311、ZNF316、ZNF317、ZNF318、ZNF319、ZNF32、ZNF320、ZNF322、ZNF324、ZNF324B、ZNF326、ZNF329、ZNF330、ZNF331、ZNF333、ZNF334、ZNF335、ZNF337、ZNF33A、ZNF33B、ZNF34、ZNF341、ZNF343、ZNF345、ZNF346、ZNF347、ZNF35、ZNF350、ZNF354A、ZNF354B、ZNF354C、ZNF358、ZNF362、ZNF365、ZNF366、ZNF367、ZNF37A、ZNF382、ZNF383、ZNF384、ZNF385A、ZNF385B、ZNF385C、ZNF385D、ZNF391
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、ZNF575、ZNF576、ZNF577、ZNF578、ZNF579、ZNF580、ZNF581、ZNF582、ZNF583、ZNF584、ZNF585A、ZNF585B、ZNF586、ZNF587、ZNF587B、ZNF589、ZNF592、ZNF593、ZNF594、ZNF595、ZNF596、ZNF597、ZNF598、ZNF599、ZNF600、ZNF605、ZNF606、ZNF607、ZNF608、ZNF609、ZNF610、ZNF611、ZNF613、ZNF614、ZNF615、ZNF616、ZNF618、ZNF619、ZNF620、ZNF621、ZNF622、ZNF623、ZNF624、ZNF625、ZNF625-ZNF20、ZNF626、ZNF627、ZNF628、ZNF629、ZNF630、ZNF638、ZNF639、ZNF641、ZNF644、ZNF645、ZNF646、ZNF648、ZNF649、ZNF652、ZNF653、ZNF654、ZNF655、ZNF658、ZNF66、ZNF660、ZNF662、ZNF664、ZNF665、ZNF667、ZNF668、ZNF669、ZNF670、ZNF670-ZNF695、ZNF671、ZNF672、ZNF674、ZNF675、ZNF676
、ZNF677、ZNF678、ZNF679、ZNF680、ZNF681、ZNF682、ZNF683、ZNF684、ZNF687、ZNF688、ZNF689、ZNF69、ZNF691、ZNF692、ZNF695、ZNF696、ZNF697、ZNF699、ZNF7、ZNF70、ZN
F700、ZNF701、ZNF703、ZNF704、ZNF705A、ZNF705B、ZNF705D、ZNF705E、ZNF705G、ZNF706、ZNF707、ZNF708、ZNF709、ZNF71、ZNF710、ZNF711、ZNF713、ZNF714、ZNF716、ZNF717、ZNF718、ZNF720、ZNF721、ZNF724、ZNF726、ZNF727、ZNF728、ZNF729、ZNF730、ZNF732、ZNF735、ZNF736、ZNF737、ZNF738、ZNF74、ZNF740、ZNF746、ZNF747、ZNF749、ZNF750
、ZNF75A、ZNF75D、ZNF76、ZNF761、ZNF763、ZNF764、ZNF765、ZNF766、ZNF768、ZNF77、ZNF770、ZNF771、ZNF772、ZNF773、ZNF774、ZNF775、ZNF776、ZNF777、ZNF778、ZNF780A
、ZNF780B、ZNF781、ZNF782、ZNF783、ZNF784、ZNF785、ZNF786、ZNF787、ZNF788、ZNF789、ZNF79、ZNF790、ZNF791、ZNF792、ZNF793、ZNF799、ZNF8、ZNF80、ZNF800、ZNF804A、ZNF804B、ZNF805、ZNF808、ZNF81、ZNF813、ZNF814、ZNF816、ZNF816-ZNF321P、ZNF821、ZNF823、ZNF827、ZNF829、ZNF83、ZNF830、ZNF831、ZNF835、ZNF836、ZNF837、ZNF839、ZNF84、ZNF841、ZNF843、ZNF844、ZNF845、ZNF846、ZNF85、ZNF850、ZNF852、ZNF853、ZNF860、ZNF862、ZNF865、ZNF878、ZNF879、ZNF880、ZNF883、ZNF888、ZNF891、ZNF90、ZNF91、ZNF92、ZNF93、ZNF98、ZNF99、ZNFX1、ZNHIT1、ZNHIT2、ZNHIT3、ZNHIT6、ZNRD1、ZNRF1、ZNRF2、ZNRF3、ZNRF4、ZP1、ZP2、ZP3、ZP4、ZPBP、ZPBP2、ZPLD1、ZPR1、ZRANB1、ZRANB2、ZRANB3、ZRSR1、ZRSR2、ZSCAN1、ZSCAN10、ZSCAN12、ZSCAN16、ZSCAN18、ZSCAN2
、ZSCAN20、ZSCAN21、ZSCAN22、ZSCAN23、ZSCAN25、ZSCAN26、ZSCAN29、ZSCAN30、ZSCAN31、ZSCAN32、ZSCAN4、ZSCAN5A、ZSCAN5B、ZSCAN5C、ZSCAN9、ZSWIM1、ZSWIM2、ZSWIM3、ZSWIM4、ZSWIM5、ZSWIM6、ZSWIM7、ZSWIM8、ZUFSP、ZW10、ZWILCH、ZWINT、ZXDA、ZXDB、ZXDC、ZYG11A、ZYG11B、ZYX、ZZEF1、およびZZZ3からなる群より選択される標的タンパク
質のユビキチン化および分解を誘導する。
タンパク質レベル制御
本明細書はまた、細胞でのタンパク質レベルの制御のための方法を提供する。これは、特定の標的タンパク質と相互作用し、その結果、インビボでの標的タンパク質の分解が、生物学的系におけるタンパク質の量の、好ましくは特定の治療上の利点までの、制御をもたらすことが既知である、本明細書中に記載される化合物の使用に基づく。
本明細書はまた、細胞でのタンパク質レベルの制御のための方法を提供する。これは、特定の標的タンパク質と相互作用し、その結果、インビボでの標的タンパク質の分解が、生物学的系におけるタンパク質の量の、好ましくは特定の治療上の利点までの、制御をもたらすことが既知である、本明細書中に記載される化合物の使用に基づく。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが:アルツハイマー病の処置剤、例えば、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標);HIVの処置剤、例えば、リトナビル;パーキンソン病の処置剤、例えば、L-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン;ベータインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤;喘息の処置剤、
例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標);統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール;抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン;免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド(cyclophophamide)、アザチオプリン、およびスルファサラジン;神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤(anti-Parkinsonian
agent);心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン;肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤;血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子;薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムP450阻害剤(すなわち、代謝分解の阻害剤)およびCYP3A4阻害剤(例えば、ケトコナゾール(ketokenozole)およびリトナビル)、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標);統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール;抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン;免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド(cyclophophamide)、アザチオプリン、およびスルファサラジン;神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤(anti-Parkinsonian
agent);心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン;肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤;血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子;薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムP450阻害剤(すなわち、代謝分解の阻害剤)およびCYP3A4阻害剤(例えば、ケトコナゾール(ketokenozole)およびリトナビル)、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはsiRNA治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、2つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから5時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%の範囲である。
一実施形態では、本発明は、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物および1種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物と一緒に投与することができるか、または式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物は、治療剤の5分前、10分前、15分前、30分前、1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、13時間前、14時間前、15時間前、16時間前、17時間前、または18時間前までに投与することができる。他の実施形態では、式I、式I’
、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物は、治療剤の最大5分後、10分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、13時間後、14時間後、15時間後、16時間後、17時間後、または18時間後に投与することができる。
、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物は、治療剤の最大5分後、10分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、13時間後、14時間後、15時間後、16時間後、17時間後、または18時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物および1種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルヒチン(Colcrys(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット(febuxostat)(Uloric(登録商標))、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、金塩(例えば、金チオグルコース(Solganal(登録商標))、チオリンゴ酸金(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標)))、D-ペニシラミン(Depen(登録商標)またはCuprimine(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗-TNF」剤(例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標)))、「抗IL-1」剤(例えば、アナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標)))、カナキヌマブ(canakinumab)(Ilaris(登録商標))、抗Jak阻害剤(例えば、トファシチニブ)、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(Orencia(登録商標)))、「抗IL-6」剤(例えば、トシリズマブ(Actemra(登録商標)))、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)またはHyalgan(登録商標))、モノクローナル抗体(例えば、タネズマブ)、抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシレート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン)、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(Amitiza(登録商標))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標)))、Singulair(登録商標)、ベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラ
トロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、ならびにフルニソリド(Aerobid(登録商標)))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、Dulera(登録商標)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、IgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(Videx(登録商標))、エムトリシタビン(Emtriva(登録商標))、ラミブジン(Epivir(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標))、スタブジン(Zerit(登録商標))、およびザルシタビン(Hivid(登録商標)))、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、デラビルジン(Rescriptor(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(nevairapine)(Viramune(登録商標))およびエトラビリン(Intelence(登録商標)))、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(例えば、テノホビル(Viread(登録商標)))、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標))、ダルナビル(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(Lexiva(登録商標))、インジナビル(Crixivan(登録商標))、ロピナビルおよびリトナビル(Kaletra(登録商標))、ネルフィナビル(Viracept(登録商標))、リトナビル(Norvir(登録商標))、サキナビル(Fortovase(登録商標)またはInvirase(登録商標))、ならびにチプラナビル(Aptivus(登録商標)))、侵入阻害剤(例えば、エンフビルチド(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(Selzentry(登録商標)))、インテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル(Isentress(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))の、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたもの)、またはこれらの任意の組み合わせ(複数可)が挙げられる。
トロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、ならびにフルニソリド(Aerobid(登録商標)))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、Dulera(登録商標)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、IgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(Videx(登録商標))、エムトリシタビン(Emtriva(登録商標))、ラミブジン(Epivir(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標))、スタブジン(Zerit(登録商標))、およびザルシタビン(Hivid(登録商標)))、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、デラビルジン(Rescriptor(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(nevairapine)(Viramune(登録商標))およびエトラビリン(Intelence(登録商標)))、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(例えば、テノホビル(Viread(登録商標)))、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標))、ダルナビル(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(Lexiva(登録商標))、インジナビル(Crixivan(登録商標))、ロピナビルおよびリトナビル(Kaletra(登録商標))、ネルフィナビル(Viracept(登録商標))、リトナビル(Norvir(登録商標))、サキナビル(Fortovase(登録商標)またはInvirase(登録商標))、ならびにチプラナビル(Aptivus(登録商標)))、侵入阻害剤(例えば、エンフビルチド(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(Selzentry(登録商標)))、インテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル(Isentress(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))の、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたもの)、またはこれらの任意の組み合わせ(複数可)が挙げられる。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、金塩(例えば、金チオグルコース(Solganal(登録商標))、チオリンゴ酸金(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標)))、D-ペニシラミン(Depen(登録商標)またはCuprimine(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(S
andimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗TNF」剤(例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標)))、「抗IL-1」剤(例えば、アナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標)))、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(Orencia(登録商標)))および「抗IL-6」剤(例えば、トシリズマブ(Actemra(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
andimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗TNF」剤(例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標)))、「抗IL-1」剤(例えば、アナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標)))、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(Orencia(登録商標)))および「抗IL-6」剤(例えば、トシリズマブ(Actemra(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)またはHyalgan(登録商標))およびモノクローナル抗体(例えば、タネズマブ)から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))および抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにメサラミン(Asacol(登録商標))スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシレート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(Amitiza(登録商標)))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))および抗コリン作用薬または鎮痙薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標))、抗TNF治療薬、ステロイド、および抗生物質(例えば、Flagylまたはシプロフロキサシン)から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B
、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにSingulair(登録商標)、ベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、およびDulera(登録商標))、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、およびIgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにSingulair(登録商標)、ベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、およびDulera(登録商標))、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、およびIgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、COPDを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、およびDulera(登録商標))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/汎JAK阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を
提供する。
提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/汎JAK阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物およびヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、DLBCL(Ramirezら「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」Leuk.Res.(2012年)、7月17日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる)である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物ならびにボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/汎JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤の、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたものから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物およびBTK阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン-バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス
-ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群(AIDS、HIVとしても公知)、1型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス(cockroach calyx)に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、B細胞増殖性障害(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫(プラズマ細胞骨髄腫としても公知)、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層B細胞リンパ腫、結節性辺縁層B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん(例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症)、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患(限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む)、血栓塞栓障害(例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症)、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)(多腺性自己免疫症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン-バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉腫、急性炎症性応答(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流傷害)、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
-ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群(AIDS、HIVとしても公知)、1型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス(cockroach calyx)に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、B細胞増殖性障害(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫(プラズマ細胞骨髄腫としても公知)、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層B細胞リンパ腫、結節性辺縁層B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん(例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症)、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患(限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む)、血栓塞栓障害(例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症)、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)(多腺性自己免疫症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン-バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉腫、急性炎症性応答(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流傷害)、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物およびPI3K阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性(neurodegenative)障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、肝臓疾患、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびCNS障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物およびPI3K阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓(例えば、腎細胞癌(RCC))、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物(neoplasia of epithelial character)、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)およびホジキンリンパ腫(ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる)を含む)、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット-ダクロス病(Lhermitte-Dudos disease)およびバナヤン-ゾナナ症候群を含む疾患、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化される疾患、内因性(非アレルギー性)喘息と外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害(ALI)、成人/急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive lung disease)(COPD、COADまたはCOLD)(それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬物治療(特に、他の吸入薬物治療)の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎(これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核性の気管支炎を含む)、あらゆる型または発生の塵肺症(慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患)(例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス(ptilosis)、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症(tabacosis)および綿肺症を含む)、レフラー症候群(Loffler’s syndrome)、好酸球性、肺炎、寄生生物性(特に、後生動物の)インフェステーション(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ-ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患(自己免疫性血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症)を含む)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、スティーブン-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む)を伴うかまたは伴わないもの)、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
炎、重症筋無力症、スティーブン-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む)を伴うかまたは伴わないもの)、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式I、式I’、式I’’、式II-A、式II’-A、式II’’-A、式II-B、式II’-B、または式II’’-Bの化合物およびBcl-2阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である、方法を提供する。一部の実施形態では、障害は、増殖性障害、ループス、またはループス腎炎である。一部の実施形態では、増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;用いられる具体的化合物の活性;用いられる具体的組成物;患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事;用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度;処置期間;用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして)、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日に1回または複数回、1日に被験体の体重1kg当たり約0.01mgから約50mg、好ましくは約1mgから約25mgの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソ
プロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
プロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液,U.S.P.、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにi)タルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分(複数可)を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の1種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分(複数可)を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるCRBN活性を調節する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるCRBN、またはその変異体の活性を結合する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生物学的サンプルにおけるCRBN(またはその変異体)の活性の結合は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者におけるCRBN活性を調節する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるCRBNまたはその変異体の活性を調節する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、患者における1つまたはそれより多くのCRBNまたはその変異体の活性を、可逆的または不可逆的に調節する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、CRBNまたはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。一部の実施形態では、他の治療化合物は、抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化合物;アルキル化化合物;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化プロセスを誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗腫瘍性代謝拮抗物質;プラチン化合物;プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化/低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物;プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生体応答修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物;Flt-3の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;Hsp90阻害剤(例えば、17-AAG(17-アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG(17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma Therapeutics製));テモゾロミド(Temodal(登録商標));キネシン紡錘体タンパク質阻害剤(例えば、SB715992またはSB743921(GlaxoSmithKline製)、またはペンタミジン/クロルプロマジン(CombinatoRx製));MEK阻害剤(例えば、ARRY142886(Array BioPharma製)、AZD6244(AstraZeneca製)、PD181461(Pfizer製)およびロイコボリン)が挙げられる。「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に
関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Aromasin(商標)のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Lentaron(商標)のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Afema(商標)のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Arimidex(商標)のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Femara(商標)またはFemar(商標)のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Orimeten(商標)のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Aromasin(商標)のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Lentaron(商標)のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Afema(商標)のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Arimidex(商標)のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Femara(商標)またはFemar(商標)のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Orimeten(商標)のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Nolvadex(商標)のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Evista(商標)のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Faslodex(商標)のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド(Casodex(商標))を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Zoladex(商標)のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼI阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、9-ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148を含む。イリノテカンは、例えば、Camptosar(商標)の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Hycamptin(商標)のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼII阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(Caelyx(商標)などのリポソーム製剤を含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Etopophos(商標)のもとで市販されている。テニポシドは、商品名VM 26-Bristolのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Acriblastin(商標)またはAdriamycin(商標)のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Farmorubicin(商標)のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Zavedos(商標)のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Novantronのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミ
クロチューブリン(microtublin)重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン;ディスコデルモリド;コルヒチン(cochicine)およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Taxol(商標)のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Taxotere(商標)のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Vinblastin R.P(商標)のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Farmistin(商標)のもとで市販されている。
クロチューブリン(microtublin)重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル;ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン;ディスコデルモリド;コルヒチン(cochicine)およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Taxol(商標)のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Taxotere(商標)のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Vinblastin R.P(商標)のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Farmistin(商標)のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素(BCNUまたはGliadel)を含む。シクロホスファミドは、商品名Cyclostin(商標)のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Holoxan(商標)のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「HDAC阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、5-フルオロウラシルすなわち5-FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化合物(例えば、5-アザシチジンおよびデシタビン)、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト(例えば、ペメトレキセド)を含む。カペシタビンは、商品名Xeloda(商標)のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Gemzar(商標)のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Carboplat(商標)の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Eloxatin(商標)の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する/低下させる化合物;またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する/低下させる化合物;またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(例えば、PDGFRの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、PDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111);b)線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;c)インスリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(例えば、IGF-IRの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、IGF-I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはIGF-I受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体);d)Trk受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤;e)AxI受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;f)Ret受容体型チロ
シンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;g)Kit/SCFR受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ;h)PDGFRファミリーの一部である、C-kit受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(例えば、c-Kit受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ);i)c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、BCR-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(例えば、c-Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC 680410;PD173955(ParkeDavis製);またはダサチニブ(BMS-354825));j)セリン/トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼC(PKC)およびRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK/汎JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTKおよびTECファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む)であり;さらなる化合物の例として、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモホシン(llmofosine);RO 318220およびRO 320432;GO 6976;lsis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる;k)プロテイン-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ(Gleevec(商標))またはチルホスチン(例えば、チルホスチンA23/RG-50810;AG 99;チルホスチンAG
213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957)およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダホスチン)を含む;l)受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、EGF受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体(例えば、CP
358774、ZD 1839、ZM 105180;トラスツズマブ(Herceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3もしくはE7.6.3、および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体)であり;m)c-Met受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、c-Metの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、c-Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc-Metの細胞外ドメインを標的化するもしくはHGFに結合する抗体、n)1種または複数のJAKファミリーメンバー(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2および/または汎JAK)のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(これらに限定されないが、PRT-062070、SB-1578、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、VX-509、AZD-1480、T
G-101348、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む);o)PI3キナーゼ(PI3K)のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(これらに限定されないが、ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF-4691502、BYL-719、ダクトリシブ、XL-147、XL-765、およびイデラリシブを含む);ならびにq)ヘッジホッグタンパク質(Hh)またはスムーズンド受容体(SMO)経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびIPI-926(サリデギブ)を含む)を含む。
シンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;g)Kit/SCFR受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ;h)PDGFRファミリーの一部である、C-kit受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(例えば、c-Kit受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、c-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ);i)c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、BCR-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(例えば、c-Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC 680410;PD173955(ParkeDavis製);またはダサチニブ(BMS-354825));j)セリン/トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼC(PKC)およびRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK/汎JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTKおよびTECファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む)であり;さらなる化合物の例として、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモホシン(llmofosine);RO 318220およびRO 320432;GO 6976;lsis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる;k)プロテイン-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン-チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ(Gleevec(商標))またはチルホスチン(例えば、チルホスチンA23/RG-50810;AG 99;チルホスチンAG
213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957)およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダホスチン)を含む;l)受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、EGF受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体(例えば、CP
358774、ZD 1839、ZM 105180;トラスツズマブ(Herceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3もしくはE7.6.3、および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体)であり;m)c-Met受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、c-Metの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、c-Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc-Metの細胞外ドメインを標的化するもしくはHGFに結合する抗体、n)1種または複数のJAKファミリーメンバー(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2および/または汎JAK)のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(これらに限定されないが、PRT-062070、SB-1578、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、VX-509、AZD-1480、T
G-101348、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む);o)PI3キナーゼ(PI3K)のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(これらに限定されないが、ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF-4691502、BYL-719、ダクトリシブ、XL-147、XL-765、およびイデラリシブを含む);ならびにq)ヘッジホッグタンパク質(Hh)またはスムーズンド受容体(SMO)経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物(これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびIPI-926(サリデギブ)を含む)を含む。
「PI3K阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼファミリーの1種または複数の酵素(これらに限定されないが、PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101、およびp87を含む)に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なPI3K阻害剤の例として、これらに限定されないが、ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF-4691502、BYL-719、ダクトリシブ、XL-147、XL-765、およびイデラリシブが挙げられる。
「BTK阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)に対する阻害活性を有する化合物(これらに限定されないが、AVL-292およびイブルチニブを含む)を含む。
「SYK阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)に対する阻害活性を有する化合物(これらに限定されないが、PRT-062070、R-343、R-333、エキセライア(Excellair)、PRT-062607、およびフォスタマチニブを含む)を含む。
「Bcl-2阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、B細胞リンパ腫2タンパク質(Bcl-2)に対する阻害活性を有する化合物(これらに限定されないが、ABT-199、ABT-731、ABT-737、アポゴシポール(apogossypol)、Ascentaの汎Bcl-2阻害剤、クルクミン(およびそのアナログ)、二重Bcl-2/Bcl-xL阻害剤(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、Genasense(G3139)、HA14-1(およびそのアナログ;WO2008118802を参照のこと)、ナビトクラックス(navitoclax)(およびそのアナログ、US7390799を参照のこと)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、オバトクラックス(およびそのアナログ、WO2004106328を参照のこと)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列の化合物(Univ.of Michigan)、およびベネトクラックスを含む)を含む。一部の実施形態では、Bcl-2阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Bcl-2阻害剤は、ペプチド模倣物である。
BTK阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2008039218およびWO2011090760に見出され得る。
SYK阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2003063794、WO2005007623、およびWO2006078846に見出され得る。
PI3K阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554、およびWO2007044729に見出され得る。
JAK阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246、およびWO2007070514に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド(Thalomid(商標))およびTNP-470が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX-0912、CEP-18770、およびMLN9708が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1の阻害剤、ホスファターゼ2Aの阻害剤、またはCDC25の阻害剤(例えば、オカダ酸またはその誘導体)である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α-トコフェロール、γ-トコフェロールもしくはδ-トコフェロール、またはα-トコトリエノール、γ-トコトリエノールもしくはδ-トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ(Celebrex(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標)、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン(etridonic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Didronel(商標)のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Bonefos(商標)のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Skelid(商標)のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Aredia(商標)のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Fosamax(商標)のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Bondranat(商標)のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Actonel(商標)のもとで市販されている。
ゾレドロン酸は、商品名Zometa(商標)のもとで市販されている。「mTOR阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI-779およびABT578に関する。
ゾレドロン酸は、商品名Zometa(商標)のもとで市販されている。「mTOR阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI-779およびABT578に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、PI-88を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ras発癌性アイソフォームの阻害剤」(例えば、H-Ras、K-Ras、またはN-Ras)という用語は、本明細書において使用する場合、Rasの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra(商標))などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ(Velcade(商標))およびMLN 341が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または(「MMP」阻害剤)という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体(例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996)を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤;インターフェロン、1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(arabinofuransylcytosine)(ara-c)およびブスルファン(bisulfan);未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるALK阻害剤、ならびにBcl-2阻害剤を含む。
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Flt-3R受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
「HSP90阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、HSP90の内因性ATPase活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物;ユビキチンプロテオソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。HSP90の内因性ATPase活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17-アリルアミノ,17-脱メトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラディシコールおよびHDAC阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ(Herceptin(商標))、トラスツズマブ-DM1、アービタックス(erbitux)、ベバシズマブ(Avastin(商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、AMLの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびPKC412と組み合わせて投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、ITDおよび/またはD835Yの変異に関連するAMLを処置する方法であって、本発明の化合物を、1つまたは複数のFLT3阻害剤と一緒に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、FLT3阻害剤は、キザルチニブ(AC220)、スタウロスポリン誘導体(例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ)、ソラフェニブ、タンズチニブ、LY-2401401、LS-104、EB-10、ファミチニブ、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、フェドラチニブ、トザセルチブ、およびスニチニブから選択される。一部の実施形態では、FLT3阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ara-C、デオキシシチジンの2’-アルファ-ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、6-メルカプトプリン(6-MP)およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なHDAC阻害剤として、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンA、ならびに、これらに限定されないが、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびN-ヒドロキシ-3-[4-[(2-ヒドロキシエチル){2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、US6,552,065に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびSOM230を指す。腫瘍細胞損傷アプロー
チとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線(例えば、X線およびガンマ線)または粒子(例えば、アルファ粒子およびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy、Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devitaら編、第4版、1巻、248~275頁(1993年)を参照のこと。
チとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線(例えば、X線およびガンマ線)または粒子(例えば、アルファ粒子およびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy、Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devitaら編、第4版、1巻、248~275頁(1993年)を参照のこと。
EDG結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「EDG結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、FTY720を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび/またはシトシンアラビノシド(ara-C)、6-チオグアニン、5-フルオロウラシル、クラドリビン、6-メルカプトプリン(特に、ALLに対してara-Cと組み合わせて)および/またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体である。
特に、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンスクシネート;Angiostatin(商標);Endostatin(商標);アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;ベバシズマブ;または抗VEGF抗体もしくは抗VEGF受容体抗体(例えば、rhuMAbおよびRHUFab)、VEGFアプタマー(例えば、Macugon);FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin(商標))などのVEGFの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Visudyne(商標)およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-α-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト;生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン;アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体;shRNAまたはsiRNA;あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症
性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物(co-therapeutic compound)として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物(co-therapeutic compound)として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド(例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone dipropionate)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン);非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト;LTB4アンタゴニスト(例えば、LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247);LTD4アンタゴニスト(例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト);PDE4阻害剤(例えば、シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM) CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(協和発酵工業));A2aアゴニスト;A2bアンタゴニスト;ならびにベータ-2アドレノセプターアゴニスト(例えば、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩)が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5のアンタゴニスト、特に、CCR-5アンタゴニスト、例えば、Schering-PloughのアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、ならびにTakedaのアンタゴニスト、例えば、N-[[4-[[[6,7-ジヒドロ-2-(4-メチルフェニル)-5H-ベンゾ-シクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]フェニル]-メチル]テトラヒドロ-N,N-ジメチル-2H-ピラン-4-アミニウムクロリド(TAK-770)との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行の版またはデータベース(例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications))から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または1種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と1種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと1種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、2種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから5時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の(上記のような追加の治療剤を含む組成物中での)量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、1日に体重1kg当たり0.01~100mgの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、1日に体重1kg当たり0.01~1,000μgの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%の範囲である。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン。ピペリジン-2,6-ジオン(5g、44.20mmol)のCHCl3(10mL)中の撹拌溶液に、Br2(2.25mL)を、室温で窒素雰囲気下で一度に添加した。この反応混合物を管内に密封し、そして110℃で4時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオンを桃色固体として得た(3.2g、38%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 4.89
(dd, J = 5.2, 3.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 9.8, 4.7 Hz, 2H), 2.46
(ddd, J = 9.6, 5.1, 3.9 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 192.1, 194. 1。
(dd, J = 5.2, 3.9 Hz, 1H), 2.60 (dt, J = 9.8, 4.7 Hz, 2H), 2.46
(ddd, J = 9.6, 5.1, 3.9 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 192.1, 194. 1。
3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン。2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(228mg、1.71mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、NaH(75.3mg、1.88mmol、60% w/wの鉱油中分散物)を0℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した。上記混合物に、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(164.4mg、0.86mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物をAcOH(0.5mL)でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中50%の酢酸エチルで溶出するprep-TLCにより精製して、3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン,3を明黄色固体として得た(14.2mg、4%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 - 10.43 (m, 1H), 7.33 - 7.11 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.35 (m, 1H); .LC/
MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 245.2。
MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 245.2。
3-(2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン。2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-オン(210mg、1.55mmol)のDMF(3mL)中の撹拌溶液に、NaH(68.3mg、1.71mmol、60% w/wの鉱油中分散物)を0℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した。上記混合物に、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(149.2mg、0.78mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物をAcOH(0.2mL)でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中50%の酢酸エチルで溶出するprep-TLCにより精製して、3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-3-イル)ピペリジン-2,6-ジオン,1を明黄色固体として得た(30.2mg、8%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 5.39 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 247.1。
3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン。1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-オン(217mg、1.46mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、NaH(64.5mg、1.61mmol、60% w/wの鉱油中分散物)を0℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した。上記混合物に、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(140.6mg、0.73mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物をAcOH(0.5mL)でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、prep-HPLCにより、下記の条件を用い
て精製した:カラム:XBridge Shield RP18 EVOカラム、5um、19×150mm;移動相A:水(および0.05%のFA)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10%のBから35%のBまで7分間;検出器:UV 220nm;Rt:6.30分。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を凍結乾燥させて、3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン,2を白色固体として得た(30.4mg、21%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br s, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 4H), 5.30 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H),
2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.49 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 260.2。
て精製した:カラム:XBridge Shield RP18 EVOカラム、5um、19×150mm;移動相A:水(および0.05%のFA)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:10%のBから35%のBまで7分間;検出器:UV 220nm;Rt:6.30分。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を凍結乾燥させて、3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン,2を白色固体として得た(30.4mg、21%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br s, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 4H), 5.30 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H),
2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.49 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 260.2。
3-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン。4-フェニルピロリジン-2-オン(211mg、1.31mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、NaH(57.6mg、1.44mmol、60% w/wの鉱油中分散物)を0℃で窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した。上記混合物に、3-ブロモピペリジン-2,6-ジオン(125.7mg、0.65mmol)のDMF(0.5mL)中の溶液を0℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物をAcOH(0.5mL)でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、prep-HPLCにより、下記の条件を用いて精製した:カラム:XBridge Shield RP18 EVOカラム、5um、19×150mm;移動相A:水(および0.05%のFA)、移動相B:ACN;流量:20mL/分;勾配:15%のBから45%のBまでを7分間;検出器:UV 220nm;Rt:5.72分)。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮した。その残渣を凍結乾燥させて、3-(2-オキソ-4-フェニルピロリジン-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン,29を白色固体として得た(29.4mg、9%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (br s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.27 (dt, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 2H), 3.33 - 3.15 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H);
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 273.2。
LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 273.2。
実施例5。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイ。
等容量のHisタグ付きCRBN-DDB1複合体(56nM)を、Eu-クリプテート標識抗-6HIS-モノクローナル抗体(市販のストック溶液販売者:Cisbio、カタログ番号61HI2KLAからの50x希釈物)と、20mMのHEPES(pH7.0)、150mMのNaCl、0.005%のTween-20を含有する最終緩衝液中で混合した。次いで、この溶液を、Cy5標識サリドマイド(最終8nM)および種々
の濃度の化合物(最大濃度200uMで系列3倍希釈)と混合した。この混合物を室温で1時間インキュベートした。FRET信号をEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で、340nmでの励起、およびFRETコントロールなしの場合の615nmと、60マイクロ秒の遅延があるFRET信号の場合の665nmとの両方の記録発光により、測定した。FRET効率を、665nM/615nMでの蛍光信号の比として計算した。化合物濃度の関数としての、FRET効率の定量的損失を、4パラメータLogistic Functionによって、GraphPad Prism 7.0を使用して当てはめ、そしてIC50値を各化合物について報告した。
の濃度の化合物(最大濃度200uMで系列3倍希釈)と混合した。この混合物を室温で1時間インキュベートした。FRET信号をEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で、340nmでの励起、およびFRETコントロールなしの場合の615nmと、60マイクロ秒の遅延があるFRET信号の場合の665nmとの両方の記録発光により、測定した。FRET効率を、665nM/615nMでの蛍光信号の比として計算した。化合物濃度の関数としての、FRET効率の定量的損失を、4パラメータLogistic Functionによって、GraphPad Prism 7.0を使用して当てはめ、そしてIC50値を各化合物について報告した。
表2は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイにおける選択された化合物についての結果を示す。化合物番号は、実施例中の化合物番号に対応する。「A」と示される活性を有する化合物は、1μM未満のIC50を提供する。「B」と示される活性を有する化合物は、1~10μMのIC50を提供する。「C」と示される活性を有する化合物は、10~100μMのIC50を提供する。そして「D」と示される活性を有する化合物は、100μMより高いIC50を提供する。参照のために、公知のCRBN結合剤は、TR-FRETアッセイにおいて、下記のIC50値を提供した:サリドマイド(IC50=2.9μM)、レナリドミド(IC50=1.17μM)およびポマリドミド(IC50=1.28μM)。
実施例6。蛍光偏光(FP)アッセイ。
タグなしのCRBN-DDB1複合体(最終50nM)を、Cy5-標識サリドマイド(最終20nM)および種々の濃度の化合物(200uMの最大濃度で系列3倍希釈)と混合した。その最終溶液は、50mMのHEPES、200mMのNaClおよび2mMのDTT(pH7.5)を含有した。この混合物を室温で10分間インキュベートした。FP信号をEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で、下記の設定を使用して記録した:励起光(%):100;測定高さ:12;G因子:1;検出器ゲイン1:500;検出器ゲイン2:500;フラッシュ数:100。FP信号の用量依存性損失を、4パラメータLogistic Functionによって、GraphPad Prism 7.0を使用して当てはめ、そしてIC50値を各化合物について報告した。
表3は、蛍光偏光(FP)アッセイにおける選択された化合物についての結果を示す。化合物番号は、実施例中の化合物番号に対応する。「A」と示される活性を有する化合物は、1μM未満のIC50を提供する。「B」と示される活性を有する化合物は、1~10μMのIC50を提供する。「C」と示される活性を有する化合物は、10~100μMのIC50を提供する。そして「D」と示される活性を有する化合物は、100μMより高いIC50を提供する。参照のために、公知のCRBN結合剤は、FPアッセイにお
いて、下記のIC50値を提供した:サリドマイド(IC50=2.4μM)およびポマリドミド(IC50=1.15μM)。
いて、下記のIC50値を提供した:サリドマイド(IC50=2.4μM)およびポマリドミド(IC50=1.15μM)。
実施例7。2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(I-35)の合成
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(7.2)
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(23g、105mmol)をEtOH(20mL)に溶解させ、MeNH2(250mL、EtOH中33%)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。LC-MSが、出発物質が消費されたことを示したら、その溶媒をエバポレートし、そして得られた粗製物をEtOAc(300mL)に溶解させ、そして水(200mL×2)およびブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗生成物である5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリンを黄色固体として得た(23g、収率95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 232.1
(M+H)+。
(M+H)+。
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(7.3)
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(23.0g、0.100mol)をAcOH(230mL)に溶解させ、次いでEtOAc(230mL)およびH2O(50mL)を添加した。この混合物を50℃まで温め、次いでFe粉(20g、0.36mol)を添加し、そしてこの混合物を80℃まで約30分間温めた。TLC出発物質が消費され、この混合物を室温まで冷却した。EtOAc(300mL)およびH2O(300mL)を添加し、その有機相をH2O(500mL×2)およびブライン(300mL)で洗浄し、その有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:2)により精製して、生成物である5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを得た(14g、収率70%)。LC-MS (ESI+): m/z 202.1 (M+H)+。
6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(7.4)
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(14g、69.3mmol)をTHF(200mL)に溶解させ、CDI(13.4g、83.2mmol)を添加した。この混合物をN2下で約2時間還流させた。LCMSが、出発物質が消費されたことを示したら、その溶媒をエバポレートし、そして得られた粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:2)により精製して、生成物である6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを得た(10g、収率63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 11.0 (s, 1H), 7.33 (s, 1H),
7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 228.1 (M+H)+。
7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 228.1 (M+H)+。
3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-2,6-ジオン(7.5)
6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(5.0g、22.1mmol)のTHF中の溶液に、t-BuOK(2.48g、22.1mmol)を0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで3-ブロモ-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-2,6-ジオン(6.9g、22.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:DCM=1:1)により精製して、生成物である3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-2,6-ジオンを得た(3.7g、収率37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.02-6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 5.55-5.51 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 14.2 Hz, 1H), 4.84-4.73 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.72
(s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.09-2.04 (m ,1H)。LC-MS (ESI+): m/z 459.4 (M+H)+。
(s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.09-2.04 (m ,1H)。LC-MS (ESI+): m/z 459.4 (M+H)+。
3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(7.6)
3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.5g、3.28mmol)のトルエン(30mL)中の溶液に、メタンスルホン酸
(10mL)を添加した。この混合物を110℃までN2下で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでその溶媒を減圧により除去した。その残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、そしてH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:DCM=1:1)により精製して、生成物である3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを得た(0.8g、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H)
,7.11 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 5.41-5.36 (m , 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 339.2 (M+H)+。
(10mL)を添加した。この混合物を110℃までN2下で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでその溶媒を減圧により除去した。その残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、そしてH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。その有機相を無水Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:DCM=1:1)により精製して、生成物である3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを得た(0.8g、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H)
,7.11 (d, J = 8.4 Hz ,1H), 5.41-5.36 (m , 1H), 3.34 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 339.2 (M+H)+。
(2-(2-((3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(7.9)
3-(5-ブロモ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(200mg、0.592mmol)、(2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(430mg、1.78mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(34mg、0.0474mmol)、CuI(18mg、0.0947mmol)およびDMF(15mL)の混合物にN2を10分間吹き込んだ。次いで、この混合物にTEA(598mg、5.92mmol)をN2下で添加した。この混合物をN2下で110℃まで温め、そして3時間撹拌した。この混合物にH2O(50mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/EA=1/1+1%のTHF)により精製して、(2-(2-((3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg、収率34%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.13 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.34 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+):
m/z 401.1 (M-Boc+H)+。
1H), 7.13 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.34 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+):
m/z 401.1 (M-Boc+H)+。
(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(7.10)
(2-(2-((3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(40mg、0.0800mmol)、Pd/C(10%、4mg)のEtOAc(10mL)中の溶液を、室温でH2下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてprep-HPLCにより精製して、(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(10mg、収率25%)を白色固体として得た。
ン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(10mg、収率25%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 6H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (s,
3H), 3.33 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.00-2.78 (m, 4H), 2.27-2.22 (m,
2H), 2.03-1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 405.2 (M-Boc+H)+。
3H), 3.33 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.00-2.78 (m, 4H), 2.27-2.22 (m,
2H), 2.03-1.98 (m, 2 H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 405.2 (M-Boc+H)+。
3-(5-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロピル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(7.11)
(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(100mg、0.248mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TFA(5mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して、3-(5-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロピル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのTFA塩(100mg、収率100%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.77 (br s, 3H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.35
(dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 4 H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H)。LC-MS (ESI+): m/z
405.1(M+H)+。
(dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 4 H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H)。LC-MS (ESI+): m/z
405.1(M+H)+。
2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(I-35)
3-(5-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロピル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのTFA塩(20mg、0.0495mmol)、HATU(28mg、0.0743mmol)、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(22mg、0.0545mmol)、DIPEA(19mg、0.149mmol)のDCM(15mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、H2O(10mL)をこの混合物に添加し、この混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM/MeOH=10/1)およびprep-HPLCにより精製して、2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロポキ
シ)エトキシ)エチル)アセトアミド(10mg、収率26%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (dd, J = 24.0, 8.6 Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 12.6,
5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 6 H),
3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3 H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 787.2(M+H)+。
シ)エトキシ)エチル)アセトアミド(10mg、収率26%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (dd, J = 24.0, 8.6 Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 12.6,
5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 6 H),
3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3 H), 3.30-3.17 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 787.2(M+H)+。
実施例8。2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(I-36)
3-(4-(3-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)プロピル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのTFA塩(20mg、0.0495mmol)、HATU(28mg、0.0743mmol)、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(22mg、0.0545mmol)、DIPEA(19mg、0.149mmol)およびDCM(15mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、H2O(10mL)をこの混合物に添加し、この混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。次いで、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1)およびprep-HPLCにより精製して、2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(3-(1-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)プロポキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(8mg、収率21%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.4 Hz,
1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1 H), 5.36 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 7 H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.61
(s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 787.2(M+H)+。
1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 1 H), 5.36 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 7 H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.61
(s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 787.2(M+H)+。
実施例9。2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(2-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(I-38)の合成
(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(9.2)
2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(1.0g、6.72mmol)のDCM(25mL)中の撹拌溶液に、(Boc)2O(1.92g、13.5mmol)、TEA(1.36g、13.5mmol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、この時間の後に、出発物質の完全な消費を示した。この混合物減圧中で濃縮して、(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.7g、粗製)を黄色油状物として得、この粗生成物をさらに精製せ
ずに直接使用した。
ずに直接使用した。
2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホネート(9.3)
(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(1.7g、6.82mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に、TEA(1.7g、16.83mmol)を室温で添加した。上記反応混合物に、TsCl(1.9g、9.97mmol)のDCM(5mL)を0℃で滴下により添加した。添加後、この反応物を室温で一晩撹拌した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5%~80%)により精製して、2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホネート(2.4g、87.3%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+): m/z 404.2 (M+H)+。
(2-ニトロフェニル)グルタミン(9.5)
1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(10g、0.069mol)のEtOH(150mL)中の撹拌溶液に、グルタミン(14.7g、0.104mol)、K2CO3(33.4g、0.242mol)を室温で添加した。この反応混合物を95℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物をPH=3~4に調整した。次いで、黄色固体が形成された。この固体を濾過により集め、減圧中で乾燥させて、生成物である(2-ニトロフェニル)グルタミン(4.5g、収率25%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.67 (m, 2H), 4.49 (dd,
J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 4H)。
1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.67 (m, 2H), 4.49 (dd,
J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 4H)。
tert-ブチル(2-ニトロフェニル)グルタミネート(9.6)
(2-ニトロフェニル)グルタミン(2.72g、10.2mmol)のDMF(100mL)中の撹拌溶液に、2-ブロモ-2-メチルプロパン(41.87g、305.6mol)、ベンジルトリエチルアンモニウム(3.49g、15.3mol)、K2CO3(28.2mg、204mmol)を室温で密封ガラス管内で添加した。次いで、この混合物を52℃まで12時間加熱した。TLC(50%のEtOAc/50%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。H2O(500mL)を添加し、この混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=5%~80%)により精製して、所望の化合物であるtert-ブチル(2-ニトロフェニル)グルタミネート(1.95g、収率59.1%)を黄色固体として得た。LC-MS (ESI+): m/z 324.1 (M+H)+。
tert-ブチル(2-アミノフェニル)グルタミネート(9.7)
tert-ブチル(2-ニトロフェニル)グルタミネート(1.89g、5.85mmol)のEtOAc(40mL)中の撹拌溶液に、Pd/C(200mg)を室温で添加した。この反応混合物を脱気して水素でパージすることを数回行った。次いで、この反応
混合物を室温でH2下で1時間撹拌した。TLC(50%のEtOAc/50%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=5%~80%)により精製して、所望の化合物であるtert-ブチル(2-アミノフェニル)グルタミネート(1.8g、100%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+): m/z 294.2 (M+H)+。
混合物を室温でH2下で1時間撹拌した。TLC(50%のEtOAc/50%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=5%~80%)により精製して、所望の化合物であるtert-ブチル(2-アミノフェニル)グルタミネート(1.8g、100%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+): m/z 294.2 (M+H)+。
5-アミノ-5-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル(9.8)
tert-ブチル(2-アミノフェニル)グルタミネート(1.7g、5.8mmol)のTHF(60mL)中の撹拌溶液に、CDI(1.88g、11.6mol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。TLC(50%のEtOAc/50%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。H2O(50mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=5%~80%)により精製して、所望の化合物である5-アミノ-5-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル(1.31g、収率70.8%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 10.8, 4.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (ddd, J = 19.5, 9.0, 5.3 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 15.2, 9.5, 5.4 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z 320.1 (M+H)+。
5-アミノ-2-(3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(9.9)
5-アミノ-5-オキソ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ペンタン酸tert-ブチル(300mg、0.940mmol)のDMF(30mL)中の撹拌溶液に、2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホネート(9.3、530.6mg、1.32mmol)、K2CO3(181.7mg、1.32mmol)を室温で添加した。この混合物を69℃まで12時間加熱した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。H2O(50mL)を添加し、そしてこの混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(MeOH/H2O=5%~80%)により精製して、5-アミノ-2-(3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(298mg、57.6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (qd, J = 9.1, 4.4 Hz, 3H), 6.73 (s, 2H), 5.00 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J =
5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.30 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.18 (m,
2H), 2.03 (ddd, J = 15.8, 11.3, 4.4 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 15.2, 9.4, 5.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H)。LC-MS (ESI+): m/
z 551.3 (M+H)+。
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (qd, J = 9.1, 4.4 Hz, 3H), 6.73 (s, 2H), 5.00 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J =
5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.30 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.18 (m,
2H), 2.03 (ddd, J = 15.8, 11.3, 4.4 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 15.2, 9.4, 5.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9 H), 1.23 (s, 9 H)。LC-MS (ESI+): m/
z 551.3 (M+H)+。
5-アミノ-2-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸(9.10)
5-アミノ-2-(3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸tert-ブチル(395mg、0.536mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、TFA(5mL)を室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相HPLC(MeOH/H2O=5%~80%)により精製して、5-アミノ-2-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸(215.1mg、89.2%)を無色油状物として得た。LC-MS
(ESI+): m/z 396.2 (M+H)+。
(ESI+): m/z 396.2 (M+H)+。
5-アミノ-2-(3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸(9.11)
5-アミノ-2-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸(650mg、1.646mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に、(Boc)2O(533.2mg、2.468mmol)、TEA(249.3mg、2.468mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相HPLC(MeOH/H2O=5%~80%)により精製して、5-アミノ-2-(3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸(435.1mg、53.5%)を無色油状物として得た。LC-MS (ESI+):
m/z 495.2 (M+H)+。
m/z 495.2 (M+H)+。
(2-(2-(2-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(9.12)
5-アミノ-2-(3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11-トリオキサ-5-アザトリデカン-13-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-5-オキソペンタン酸(500mg、1.01mmol)のジオキサン(10mL)中の撹拌溶液に、CDI(245.9mg、1.518mol)およびDMAP(2mg、0.016mol)を室温で窒素下で添加した。次いで、この反応混合物を100℃で5時間加熱した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、この時間の後に、出発物質の完全な消費を示した。この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O=5%~80%)により精製して、(2-(2-(2-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(297.
1mg、61.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddt, J = 15.3, 7.5, 7.0 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z
477.2 (M+H)+。
1mg、61.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (ddt, J = 15.3, 7.5, 7.0 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ESI+): m/z
477.2 (M+H)+。
3-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(9.13)
(2-(2-(2-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(330mg、0.693mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、TFA(5mL)を室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、この時間の後に、出発物質の完全な消費を示した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を脱イオン水に溶解させ、そして0℃まで冷却した。この混合物をフリーズドライさせて、3-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(305.1mg、89.8%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.76 (s, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 6.97 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J
= 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 6H), 2.91 (tt, J = 11.3, 5.8 Hz, 3H), 2.71 (ddd, J = 36.9, 22.7, 11.0 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 377.1 (M+H)+。
= 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.46 (m, 6H), 2.91 (tt, J = 11.3, 5.8 Hz, 3H), 2.71 (ddd, J = 36.9, 22.7, 11.0 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+): m/z 377.1 (M+H)+。
2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(2-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(I-38)
3-(3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(38.5mg、0.0786mol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(40.8mg、0.102mol)、HATU(38.8mg、0.102mol)およびDIPEA(13.2mg、0.102mmol)を室温で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。TLC(10%のMeOH/90%のDCM、シリカゲルプレート)は、出発物質が消費されたことを示した。この混合物を減圧中で濃縮した。H2O(5mL)およびこの混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相HPLC(MeOH/H2O=5%~80%)により精製して、2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(2-(3
-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(35.7mg、59.9%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.09 (s, 1H), 8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 -
6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H),
2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 759.1 (M+H)+。
-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(35.7mg、59.9%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
11.09 (s, 1H), 8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 -
6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.0
Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H),
2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 759.1 (M+H)+。
実施例10。2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(2-(2-(2-(2-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(I-37)
I-37を、実施例9に従って、出発物質9.1を2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オールで置き換えて調製した。1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J =
5.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 8H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 803.3 (M+H)+。
MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.13 - 6.97 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J =
5.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 8H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)。LC-MS (ESI+): m/z 803.3 (M+H)+。
実施例11。NAMALWA細胞内でのBRD4分解
材料および細胞株
細胞情報:10%のFBS、2mMのL-グルタミンを含有するRPMI-1640中で培養したNAMALWA。細胞溶解緩衝液:プロテアーゼ/ホスファターゼ阻害剤カクテルを含むRIPA緩衝液。一次抗体:BRD4、CST、#13440S(1:1,000)およびβ-アクチンマウスmAb、sigma、A5441(1:10000)。二次抗体:ヤギ抗マウス(700)Licor、#926-68070(1:10,000)およびヤギ抗ウサギ(800)Licor#926-32211(1:10,000)
ウェスタンブロットプロトコル
・2.5E06個のNAMALWA細胞、0.9mLの細胞懸濁物を12ウェルプレートの各ウェル内に播種した。
・化合物をDMSOで希釈し、そして0.1mLをアッセイプレートに、1uM、0.3uM、0.1uM、0.03uM、0.01uM、0.003uM、0.001uM、0.0003uM、DMSO(ネガティブコントロール)の最終濃度まで添加し、2時間インキュベートした。n=2。
・細胞を遠心分離し、細胞沈殿物を冷DPBSで洗浄し、そして30uLのRIPA緩衝液に、氷上で30分間、超音波処理なしで溶解させた。
・14,000rpmで10分間の遠心分離後、その上清を集め、そしてビシンコニン酸法を使用するタンパク質濃度決定(細胞実験)のために1/5に希釈した。
・3Xローディング緩衝液をこのサンプルに添加し、その後、沸騰水中で5分間インキュベートした。
・サンプルおよびタンパク質マーカーを10%のMidiゲル(140V、5.5~6時間)中、その後、Semi-wet(25V、2.5A、13分間)中で、Trans-blot Turboを用いてレーン内に装填した。
・膜をOdysseyブロッキング緩衝液で室温で1時間ブロックした。
・膜をIRAK4 Absおよびβ-アクチンAbsと一緒に一晩インキュベートした。・ヤギ抗ウサギ800およびヤギ抗マウス700二次抗体を、1:10 000の比で、0.1%のTween 20を含有するOdyssey緩衝液で希釈した。膜を室温で1時間インキュベートした。
・膜をOdyssey画像化システムで走査した。
・2.5E06個のNAMALWA細胞、0.9mLの細胞懸濁物を12ウェルプレートの各ウェル内に播種した。
・化合物をDMSOで希釈し、そして0.1mLをアッセイプレートに、1uM、0.3uM、0.1uM、0.03uM、0.01uM、0.003uM、0.001uM、0.0003uM、DMSO(ネガティブコントロール)の最終濃度まで添加し、2時間インキュベートした。n=2。
・細胞を遠心分離し、細胞沈殿物を冷DPBSで洗浄し、そして30uLのRIPA緩衝液に、氷上で30分間、超音波処理なしで溶解させた。
・14,000rpmで10分間の遠心分離後、その上清を集め、そしてビシンコニン酸法を使用するタンパク質濃度決定(細胞実験)のために1/5に希釈した。
・3Xローディング緩衝液をこのサンプルに添加し、その後、沸騰水中で5分間インキュベートした。
・サンプルおよびタンパク質マーカーを10%のMidiゲル(140V、5.5~6時間)中、その後、Semi-wet(25V、2.5A、13分間)中で、Trans-blot Turboを用いてレーン内に装填した。
・膜をOdysseyブロッキング緩衝液で室温で1時間ブロックした。
・膜をIRAK4 Absおよびβ-アクチンAbsと一緒に一晩インキュベートした。・ヤギ抗ウサギ800およびヤギ抗マウス700二次抗体を、1:10 000の比で、0.1%のTween 20を含有するOdyssey緩衝液で希釈した。膜を室温で1時間インキュベートした。
・膜をOdyssey画像化システムで走査した。
表4は、ウェスタンブロット分析を使用してNAMALWA細胞内で選択された化合物により誘導されたBRD4分解の%を示す。このプロトコルを8つの異なる阻害剤濃度、すなわち、1uM、0.3uM、0.1uM、0.03uM、0.01uM、0.003uM、0.001uM、および0.0003uMで、ニートなDMSOをネガティブコントロールとして使用して、実施した。化合物番号は、表1および実施例中の化合物番号に対応する。「A」と示される阻害活性を有する化合物は、80パーセントより高いタンパク質分解を提供する。「B」と示される阻害活性を有する化合物は、60~80パーセントのタンパク質分解を提供する。「C」と示される阻害活性を有する化合物は、40~60パーセントのタンパク質分解を提供する。「D」と示される阻害活性を有する化合物は、40パーセント未満のタンパク質分解を提供する。
本発明者らは、この発明のいくつかの実施形態について説明したが、本発明者らの基本的な例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、この発明の範囲は、例によって表された具体的実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識される。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族であり;
各R 2 は独立して、水素、-R 6 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
環Aは、
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R 3 は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R) 2 、または-SRから選択され;
各R 4 は独立して、水素、-R 6 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
R 5 は、水素、C 1~4 脂肪族、または-CNであり;
各R 6 は独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで該式Iの化合物は、表A-1に図示される化合物以外のものである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項2)
式II-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II-Aにおいて:
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R 2 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R 3 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
各R 4 は独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R 5 は、水素、C 1~4 脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-
C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで該式II-Aの化合物は、表A-2に図示される化合物以外のものである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項3)
式II-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II-Bにおいて:
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R 2 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)N
R 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R 3 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
各R 4 は独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R 5 は、水素、C 1~4 脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そし
て
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項4)
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、または
から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族である、上記項1に記載の化合物。
(項6)
環Aは、環Bがイミダゾまたはベンゾ以外である
環Bがベンゾ以外である
、環Bがベンゾ以外である
環Bがベンゾ以外である
から選択される二環式または三環式の環である、上記項1に記載の化合物。
(項7)
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、6員部分飽和カルボシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する6員の部分飽和ヘテロシクリルから選択される、上記項1に記載の化合物。
(項8)
R 3 は、水素、ハロゲン、-OR、または-N(R) 2 から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項9)
R 4 は、水素、-R 6 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rである、上記項1に記載の化合物。
(項10)
Lは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、
-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられている、上記項1に記載の化合物。
(項11)
TBMは、パラグラフ[0209]に列挙されている群から選択される標的タンパク質に結合する標的結合部分である、上記項1に記載の化合物。
(項12)
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、または
から選択される、上記項2または3に記載の化合物。
(項13)
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族である、上記項2または3に記載の化合物。
(項14)
環Aは、
から選択される、上記項2または3に記載の化合物。
(項15)
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリールである、上記項2または3に記載の化合物。
(項16)
pは0である、上記項2または3に記載の化合物。
(項17)
Lは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられている、上記項2または3に記載の化合物。
(項18)
TBMは、パラグラフ[0256]に列挙されている群から選択される標的タンパク質
に結合する標的結合部分である、上記項2または3に記載の化合物。
(項19)
前記化合物は、本明細書の表1に図示される化合物から選択される、上記項1、2もしくは3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項20)
先行する上記項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項21)
生物学的サンプル中の標的タンパク質を分解する方法であって、該サンプルを、上記項1~19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで該標的タンパク質は、パラグラフ[0256]に列挙されている群から選択される、方法。
(項22)
患者における標的タンパク質により媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、上記項13に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項23)
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、上記項22に記載の方法。
(項24)
前記障害は増殖性障害である、上記項23に記載の方法。
(項25)
前記増殖性障害はがんである、上記項24に記載の方法。
(項26)
前記がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌;膀胱、腸、乳房、頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫;ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫が挙げられる肉腫;腸のがん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、神経膠星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌、T細胞系急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、プレB ALL、プレBリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLならびにフィラデルフィア染色体陽性CMLである、上記項25に記載の方法。
(項1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族であり;
各R 2 は独立して、水素、-R 6 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
環Aは、
から選択される二環式または三環式の環であり、ここで
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、5員~7員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する5員~7員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択される縮合環であり;
R 3 は、水素、ハロゲン、-OR、-N(R) 2 、または-SRから選択され;
各R 4 は独立して、水素、-R 6 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
R 5 は、水素、C 1~4 脂肪族、または-CNであり;
各R 6 は独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、2、3または4であり;
nの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで該式Iの化合物は、表A-1に図示される化合物以外のものである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項2)
式II-A:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II-Aにおいて:
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R 2 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R 3 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
各R 4 は独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R 5 は、水素、C 1~4 脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-
C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり、ここでpが0である場合、環Aと環Bとを結合している結合は、
に結合しており;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そして
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し;
ここで該式II-Aの化合物は、表A-2に図示される化合物以外のものである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項3)
式II-B:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式II-Bにおいて:
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、-C(S)-、または
から選択される二価の部分であり;
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族であり;
環Aは、
から選択される単環式または二環式の環であり;
各R 2 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)N
R 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールから選択され;
各R 3 は独立して、水素、-R 4 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rであり;
各R 4 は独立して、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり;
R 5 は、水素、C 1~4 脂肪族、または-CNであり;
Lは、共有結合、または二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられており、ここで:
各-Cy-は独立して、フェニレニル、8員~10員の二環式アリーレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリーレニル、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり;
TBMは、標的結合部分であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、0、1、2、3、または4であり;
pは、0または1であり;
qの各々は独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;そし
て
各Rは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C 1~6 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは:
同じ窒素上の2個のR基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個~3個のヘテロ原子を有する4員~7員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項4)
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、または
から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族である、上記項1に記載の化合物。
(項6)
環Aは、環Bがイミダゾまたはベンゾ以外である
環Bがベンゾ以外である
、環Bがベンゾ以外である
環Bがベンゾ以外である
から選択される二環式または三環式の環である、上記項1に記載の化合物。
(項7)
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリール、6員部分飽和カルボシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する6員の部分飽和ヘテロシクリルから選択される、上記項1に記載の化合物。
(項8)
R 3 は、水素、ハロゲン、-OR、または-N(R) 2 から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項9)
R 4 は、水素、-R 6 、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OR、-SR、-NR 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 NR 2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2 、または-N(R)S(O) 2 Rである、上記項1に記載の化合物。
(項10)
Lは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、
-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられている、上記項1に記載の化合物。
(項11)
TBMは、パラグラフ[0209]に列挙されている群から選択される標的タンパク質に結合する標的結合部分である、上記項1に記載の化合物。
(項12)
X 1 は、共有結合、-CH 2 -、-C(O)-、または
から選択される、上記項2または3に記載の化合物。
(項13)
R 1 は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2 R、-NR 2 、または必要に応じて置換されたC 1~4 脂肪族である、上記項2または3に記載の化合物。
(項14)
環Aは、
から選択される、上記項2または3に記載の化合物。
(項15)
環Bは、0個~2個の窒素原子を含む6員アリールである、上記項2または3に記載の化合物。
(項16)
pは0である、上記項2または3に記載の化合物。
(項17)
Lは、二価の、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖のC 1~50 炭化水素鎖であり、ここでLの0個~6個のメチレン単位は独立して、-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-NRS(O) 2 -、-S(O) 2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-、
によって置き換えられている、上記項2または3に記載の化合物。
(項18)
TBMは、パラグラフ[0256]に列挙されている群から選択される標的タンパク質
に結合する標的結合部分である、上記項2または3に記載の化合物。
(項19)
前記化合物は、本明細書の表1に図示される化合物から選択される、上記項1、2もしくは3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項20)
先行する上記項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項21)
生物学的サンプル中の標的タンパク質を分解する方法であって、該サンプルを、上記項1~19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含し、ここで該標的タンパク質は、パラグラフ[0256]に列挙されている群から選択される、方法。
(項22)
患者における標的タンパク質により媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、上記項13に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項23)
前記障害が、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、上記項22に記載の方法。
(項24)
前記障害は増殖性障害である、上記項23に記載の方法。
(項25)
前記増殖性障害はがんである、上記項24に記載の方法。
(項26)
前記がんは、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌;膀胱、腸、乳房、頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺および胃のがん;白血病;良性および悪性のリンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫;良性および悪性の黒色腫;骨髄増殖性疾患;多発性骨髄腫;ユーイング肉腫、血管肉腫、カポージ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、および神経鞘腫が挙げられる肉腫;腸のがん、乳がん、前立腺がん、子宮頚部がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、神経膠星状細胞腫、食道がん、膵臓がん、胃がん、肝臓がん、結腸がん、黒色腫;癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌、T細胞系急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、プレB ALL、プレBリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLならびにフィラデルフィア染色体陽性CMLである、上記項25に記載の方法。
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- 明細書に記載の発明。
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