JP2023036887A - アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 - Google Patents

アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法 Download PDF

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Abstract

【課題】アンドロゲン受容体を分解し、および（阻害する）有用性が見いだされた二機能性化合物を提供する。【解決手段】本開示は、E3ユビキチンリガーゼに結合するセレブロンリガンドを1つの末端上に、およびアンドロゲン受容体に結合する部分を他方の末端上に含有し、それによってアンドロゲン受容体をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、アンドロゲン受容体の分解（および阻害）を生じさせる化合物を提供する。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は2016年10月11日に出願された米国仮特許出願第62/406,888号、および2017年7
月3日に出願された米国仮特許出願第62/528,385号の優先権を主張し、それら出願すべて
参照によりその全体ですべての目的に対し本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、国立癌研究所（National Cancer Institute）による助成金番号1R44CA20319
9-01に基づく政府支援で行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
参照による組み込み
米国特許出願番号第14/686,640号、2015年4月14日出願、米国特許出願公開第2016/0058
872号として公開。米国特許出願第14/792,414号、2015年7月6日出願、米国特許出願公開
第2015/0291562号として公開。米国特許出願14/371,956号、2014年7月11日出願、米国特
許出願公開第2014/0356322号として公開。米国特許出願第15/074,820号、2016年3月18日
出願、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開。これら特許出願は、その全体で本
明細書に組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照により
その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書は、イミド系化合物を提供するものであり、当該化合物を含む二官能性化合物
、およびその使用に関する関連方法を含む。当該二官能性化合物は、標的ユビキチン化の
調節因子として有用であり、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／ま
たは別手段により阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質に関して有用であ
る。特定の態様では、当該二官能性化合物は、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ（ＣＲ
ＢＮ）に結合するセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分、標的タンパク質（例えばア
ンドロゲン受容体）に結合する標的タンパク質結合部分、および任意で当該セレブロン結
合部分と標的タンパク質結合部分を連結させるリンカー部分を含む。これらの化合物は、
標的タンパク質／ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパ
ク質（例えば、アンドロゲン受容体）の分解（および阻害）に影響を与えるような様式で
作用する。
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケッ
トにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を
標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表
面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるため
である。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキ
チン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎
用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガ
ンドの開発は、タンパク質－タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があ
るために部分的には困難であることが判明している。しかしながらこれらのリガーゼに結
合する特定のリガンドが近年になり開発された。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤
であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが
、未だこの分野は未開発である部分が多い。
治療剤としての潜在性があるE3リガーゼの1つは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によっ
てコードされるタンパク質であるセレブロン（Cereblon）である。CRBNのオルソログは、
植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示す
ものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（ＤＤＢ1）、カリン（
Cullin）－4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチ
ンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質をユビキチン化する。
完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン
化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベ
ル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロ
セスを調節する。このユビキチンリガーゼ複合体が胚において四肢成長に重要であるとい
うことが最終的な結論である。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体
を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
サリドマイドは多くの免疫学的適応症の治療に対して承認されており、そして多発性骨
髄腫を含む特定の新生物疾患の治療に対しても承認されている。多発性骨髄腫に加えて、
サリドマイドおよびそのいくつかのアナログも現在、様々な種類の他のタイプの癌治療に
おける用途に関し、調査中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確なメカニズムはまだ
解明中であるが、血管形成を阻害することが知られている。イミド類の生物学的性質を検
討する近年の文献としては、Lu et al. Science 343, 305 (2014)およびKronke et al. S
cience 343, 301 (2014)が挙げられる。
意義深いことには、サリドマイドおよびそのアナログ、例えば、ポモリナミオド（pomo
linamiode）およびレナリノミド（lenalinomide）は、セレブロンに結合することが知ら
れている。これらの剤はセレブロンに結合し、複合体の特異性を変化させて、多発性骨髄
腫の増殖に必須の転写因子であるIkaros（ＩＫＺＦ1）とAiolos（ＩＫＺＦ3）のユビキチ
ン化と分解を誘導する。実際に多発性骨髄腫の治療においてセレブロンの発現の高さとイ
ミド系薬剤の有効性の増加は関連している。
アンドロゲン受容体（AR）は、例えばテストステロンおよびジヒドロテストステロンな
どのアンドロゲン類により活性化される核ホルモン受容体ファミリーに属している(Pharm
acol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52）。アンドロゲンが存
在しない状況下ではARは細胞質中でヒートショックタンパク質90（Hsp90）に結合されて
いる。アンドロゲンがARに結合すると、その立体構造が変化してHsp90からARが放出され
、核局在化シグナル（NLS：Nuclear Localization Signal）が露出される。後者によりAR
が核内に移行することが可能となり、そこでARは転写因子として作用して雄性の性的特性
に関与する遺伝子の発現を促進する(Endocr. Rev.1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol.20
02, 16(10), 2181-7)。AR欠損症は、以前には精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲ
ン不応症を誘発する。
ARは雄性の性的特性の発生に関与するが、前立腺癌を含む特定の形態の癌においては癌
遺伝子であることもよく報告されている(Endocr. Rev.2004, 25(2), 276-308)。一般的に
測定されているAR活性の標的遺伝子は、分泌型前立腺特異抗原（ＰＳＡ）タンパク質であ
る。前立腺癌の現在の治療レジメンには、2つの方法によるアンドロゲン－ＡＲ軸の阻害
が含まれる。1つ目の方法は、アンドロゲン減少に頼る方法であり、2つ目の方法は、AR機
能の阻害を目的としている(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824)。効果的な標
的治療が開発されているにもかかわらず、多くの患者は抵抗性を発現させ、疾患が進行す
る。前立腺癌治療に対する代替的な方法には、ＡＲタンパク質の除去が含まれる。ARは多
くの型の前立腺癌で腫瘍形成の重要な誘導物質であるため、その排除は治療上有益な反応
を生じさせるはずである。
疾患、特に癌、前立腺癌、およびケネディ病に対する効果的な治療に関する継続的なニ
ーズが当分野に存在する。しかしながら、例えば転写因子などは、非特異的作用があり、
特定の種類のタンパク質全体を標的とし、および調節することができないために、これが
未だに効果的な抗癌剤の開発の障害となっている。ゆえにセレブロンの基質特異性を活性
化し、または増強すると同時に、広範なタンパク質種が標的となり、特異的に調節され得
るように「調節可能な」低分子治療剤は、治療剤として非常に有用である。
本開示は、二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものであり、当該化合物は
、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するよう機能する。
特に本開示は二官能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis ta
rgeting chimeric）化合物を提供するものであり、当該化合物は様々なポリペプチドおよ
び他のタンパク質（例えばアンドロゲン受容体など）の標的ユビキチン化の調節因子とし
ての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は本明細書に記載さ
れる二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。本明細書に提
供される化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパ
ク質種またはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細
書は癌、例えば、前立腺癌およびケネディ病を含む疾患状態の治療または改善のために、
本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
ゆえに1つの態様において本開示は、本明細書に記載の新規のイミド系化合物を提供す
る。
さらなる態様において本開示は二官能性またはPROTAC化合物を提供するものであり、当
該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対する
リガンド、または「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク
質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基）を含み、それにより当該標的のタ
ンパク質／ポリペプチドはユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分
解（および阻害）作用が発揮される。好ましい実施形態において、ULMはセレブロンＥ3ユ
ビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＣＬＭ」）である。例えば、二官能性化合物の
構造を以下のように示すことができる：
ＰＴＭ－ＣＬＭ。
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびに
それらの数は例示としてのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定するこ
とは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性
化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成さ
れ得る。
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含んでもよい。本
実施例において二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
PTM - L - CLM、
式中、ＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは化学リンカー部分、
またはPTMとCLMを連結させる結合であり、ＣＬＭはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結
合部分である。
特定の好ましい実施形態においてＥ3ユビキチンリガーゼはセレブロンである。ゆえに
特定の追加実施形態において二官能性化合物のＣＬＭは、例えばイミド、アミド、チオア
ミド、チオイミド由来部分などの化学的部分を含む。追加実施形態においてＣＬＭはフタ
ルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらなる追加実施形態においてＣ
ＬＭはフタルイミド－グルタルイミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さら
に他の実施形態においてＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、および
そのアナログまたは誘導体からなる群の1つを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＣＬＭ、複数のＰＴＭ、複数
の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。
一般構造は例示であり、それぞれの部分は、例えばそれぞれCLM-L-PTM、およびPTM-L-C
LMなど、任意の望ましい順序または構成で空間的に配置され得ることが理解されるであろ
う。
特定の実施形態においてＰＴＭはＡＲ結合部分（ＡＢＭ：AR binding moieties）であ
る。特定の実施形態においてABMは、以下の構造から選択される：
Figure 2023036887000002
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（任意で置換さ
れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、
C1～6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任
意で置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
リール、またはアリールである；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の脂環式環または芳香族環であり、任意で0～6個
のRQで置換され、各RQは独立してH、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例
えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1～6 アル
コキシであるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原
子を含む3～8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、
分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1
～6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とと
もに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
Ｗ2は結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、C1～6脂環式、複素環式、アリー
ル、ヘテロアリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は
任意で1～10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば1つ以
上のFで任意で置換される）、C1～6 ヘテロアルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）
、-ORW2A、C3～6シクロアルキル、C4～6シクロヘテロアルキル、OC1～3アルキル（任意で
置換される。例えば、1つ以上の-Fにより任意で置換される）、C1～6脂環式（任意で置換
される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテ
ロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OH、NH2、NR
Ｙ1RY2、CNである；
RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される、化合物。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、お
よび薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者また
は対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタン
パク質を介して調節される症状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物は、疾患、例えば、癌の治療また
は改善を目的として、対象のタンパク質の分解および／または阻害を行うために使用され
てもよい。さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／
分解する方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を
介して連結されるCLMとPTMを含む、本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含
み、この場合においてCLMはPTMに結合されており、CLMはユビキチン経路タンパク質（例
えばユビキチンリガーゼ、好ましくはセレブロンなどのE3ユビキチンリガーゼ）を認識し
、PTMは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに
近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質
の作用の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもた
らされるタンパク質レベルの制御は、症状または状態の治療を提供するものであり、これ
は患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介し
て調節される。
追加の態様において本明細書は、CLMの結合アフィニティを評価する（すなわち、決定
および／または測定する）方法を提供する。特定の実施形態において本方法は、例えばフ
タルイミド基、フタルイミド－グルタルイミド基、誘導体化サリドマイド、誘導体化レナ
リドミドまたは誘導体化ポマリドミドなどのイミド部分を有する剤または化合物などの被
験薬剤または対象化合物を提供すること、そしてセレブロンに結合する、および／または
セレブロンの活性を阻害することが知られている剤または化合物と比較して、被験薬剤ま
たは化合物のセレブロン結合アフィニティおよび／またはセレブロン阻害活性を比較する
こと、を含む。
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者にお
いて、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当
該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的
に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合に
おいて当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に
有効である。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて
対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示
および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、および
プロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を
鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば、本発明の様々な態様および実
施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的
に予期される。これらの追加的な有益な目的および実施形態は、本開示の範囲内に明示的
に含まれる。本発明の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の
詳細を提供するために使用される公表文献および他のマテリアルは参照により組み込まれ
る。
該当する場合、または具体的に除外されない場合、本明細書に記載の実施形態の任意の
1つは、任意の他の1つ以上の実施形態と、たとえ当該実施形態が本開示の異なる態様の元
で記載されていたとしても、組み合わせが可能であることが予期される。ゆえに有用性に
関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付
の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに
関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みること
で当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多く
の組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される
。これらの追加的な有益な目的および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。
本開示の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供す
るために使用される公表文献および他のマテリアルは、参照により組み込まれる。
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実
施形態を図示し、明細書の記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、
本開示の実施形態の解説の目的のためのみであり、本発明を限定すると解釈されるもので
はない。本発明のさらなる目的、特徴および利点は、本開示の例示的実施形態を示す添付
図面と併せて、以下の詳細な説明から明白となるであろう。
PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。図1A：例示的なＰＲＯＴＡＣは、アンドロゲン受容体標的化部分（ＡＢＭ； 暗い網掛けの長方形）、例えばセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分などＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ； 明るい網掛けの三角形）、およびABMとCLMを結合させる、または連結させるリンカー部分（Ｌ； 黒線）を含む（本明細書に記載される場合、Lは、存在しないか、または結合であるか、または化学リンカー部分であってもよい）。 図1B本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ＣＬＭはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、ＡＢＭはアンドロゲン受容体に結合してリクルートし、それをセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。 [図２－１]～[図２－３６]表2には、例示的化合物1～75、ならびに各例示的化合物を作製するために使用され得る一般スキームが含まれる。表2には、例示的な各化合物のDC50、Dmax、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1～10nM；C:10～100nM；D: >100nM。Dmaxカテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解－最大阻害（％）AR ELISA）:A>50%; B <50%。 [図３－１]～[図３－１６９]表3には、例示的化合物76～398、ならびに各例示的化合物を作製するために使用され得る一般スキームが含まれる。表3には、例示的な各化合物のDC50、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1～10nM；C:10～100nM；D: >100nM。 [図４－１]～[図４－１２]表4には、例示的化合物399～427、ならびに各例示的化合物を作製するために使用され得る一般スキームが含まれる。表4には、例示的な各化合物のDC50、Dmax（％）、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1～10nM；C:10～100nM；D: >100nM。 [図５－１]～[図５－１１]例示的化合物428～452を含む表5。表5には、例示的な各化合物のDC50、Dmax（％）、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1～10nM；C:10～100nM；D: >100nM。 [図６－１]～[図６－２８]例示的化合物453～528を含む表6。表6には、例示的な各化合物のDC50、Dmax、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1～10nM；C:10～100nM；D: >100nM。Dmaxカテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解－最大阻害（％）AR ELISA）:A>50%; B <50%。 [図７－１]～[図７－１６７]例示的化合物529～625を含む表7。表7には、例示的な各化合物のDC50、M/Z+、および1H NMRデータもさらに含まれる。DC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）:A<1nM；B:1～10nM；C:10～100nM；D: >100nM。
以下は、本発明の実施において、当分野の当業者を補助するために提供される詳細な説
明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本
明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべ
ての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が
明示的に組み込まれる。
本明細書は、本明細書に記載のキメラ構築体（例えばPROTAC）によりE3ユビキチンリガ
ーゼタンパク質と標的タンパク質が近接して配置されると、E3ユビキチンリガーゼタンパ
ク質が標的タンパク質、特にアンドロゲン受容体をユビキチン化することができるという
驚くべき予想外の発見に関連しており、ここで当該キメラ構築体において、E3ユビキチン
リガーゼタンパク質に結合する部分は、アンドロゲン受容体標的タンパク質に結合する部
分に例えば共有結合などにより結合されている。したがって本明細書は、選択された標的
タンパク質、例えばアンドロゲン受容体のユビキチン化と分解を目的とした化合物、当該
化合物を含む組成物、およびその関連使用方法を提供する（図1Aおよび図1Bを参照）。
本明細書は特定の態様において、米国特許出願公開第2014/0356322A1、2015/0291562A1
号、及び2016/0214972A1に関連するものである。それら特許出願は全てが参照により全て
の目的に対して本明細書に組み込まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、
本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明
細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本発明を限
定することは意図されていない。
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の
炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その
範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値
、またはその指定範囲の間の値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これら
のより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも
本発明内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が
境界値の1つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する
範囲も本発明に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書において用語が具体的に
定義されていない場合、その用語は、本発明の説明においてその使用に関連して当該用語
を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白
に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの1つまたは1つ以上（すなわち少
なくとも1つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は1つの
要素または複数の要素を意味する。
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」と
いう語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると
理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存
在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべ
きである。すなわち、要素の「1つ以上」がそのように結合されている。「および／また
は」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要
素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、
例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」とい
う言及は、1つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の
実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態にお
いてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に
定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リ
スト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものと
して解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なく
とも1つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例え
ば「～の内のただ1つ」、または「～の内の正確に1つ」、または請求項において使用され
る場合には「～からなる」など、反対を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、また
は要素のリストのうちの正確に1つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場
合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「～のうちの1つ」、「～のうちの1
つのみ」、または「～のうちの正確に1つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排
他的な選択肢（すなわち「1つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解
釈されるべきである。
本明細書で使用される場合、「約」という用語、およびこれに類するものは、数値また
は範囲と関連して、実施上、および／または理論上の制限を起因として、当分野で認識さ
れ、許容される特定のレベルの変動が存在するという事実を反映する。例えば、特定のデ
バイスの操作および／または測定が行われる方法に本来備わる差異を起因とする軽微な変
動が許容される。上記に従って、「約」という語句は通常、標準偏差または標準誤差内の
値を包含するように使用される。
請求の範囲、ならびに明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（includ
ing）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」
、「含む（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」など
のすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味す
ると理解されたい。「～からなる（consisting of）」および「本質的に～からなる（con
sisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句
であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、1つ以上の要素
のリストに関し、「少なくとも1つ」という語句は、要素リスト中のいずれか1つ、または
複数の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味すると理解されるべきであるが、
要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも1つを必ずしも含む
ものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらに
この定義は、「少なくとも1つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要
素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が
存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なく
とも1つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも1つ」、または同等に「Aおよび
／またはBのうちの少なくとも1つ）は、1つの実施形態において、任意で複数のAを含む少
なくとも1つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態にお
いては、任意で複数のBを含む少なくとも1つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の
要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも1つのA
と、任意で複数のBを含む少なくとも1つのBを指す（任意で他の要素を含む）。
本明細書に記載される複数の工程または動作を含む特定の方法において、当該方法の工
程まだは動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程まだは動作が列
挙される順序に必ずしも限定されない。
「共投与」および「共投与すること」または「併用療法」という用語は、患者において
ある程度、好ましくは有効量で同時に治療剤が存在しているのであれば、同時投与（2つ
以上の治療剤を同時に投与すること）、および時間を変えた投与（1つ以上の治療剤を、
追加の治療剤の投与のときとは異なるときに投与すること）の両方を指す。特定の好まし
い態様において、本明細書に記載の本化合物の1つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくと
も1つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の
共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
「有効な」という用語は、その意図された用途背景において使用される場合、かかる治
療、またはかかる治療の投与を必要としている対象において、状態、障害または病態の症
状を予防、発生を阻害、改善、遅延または治療を発揮させる、またはそれらに対して充分
な（ある程度、好ましくは全ての症状を緩和する）、活性薬剤成分の量／用量を意味し得
るが、これに限定されない。有効なという用語は、その他すべての有効量または有効濃度
用語、例えば、「有効量／用量」、「薬学的に有効な量／用量」、または「治療上有効な
量／用量」などを含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
有効量は、疾患の種類および重症度、使用される組成物、投与経路、治療される哺乳動
物のタイプ、検討中の具体的な哺乳類の身体的特徴、同時併用療法、および医療技術分野
の当業者が認識するであろう他の因子に依存する。正確な量は、公知の技術を使用して、
当分野の当業者によって確認可能である（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage F
orms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical
Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Scie
nce and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Will
iams & Wilkinsを参照)。
「薬理学的組成物」、「治療用組成物」、「治療用製剤」または「薬学的に許容可能な
製剤」という用語は、限定されないが、本開示により提供される剤の効果的な分布を可能
にする組成物または製剤を意味するものであり、それらは、所望の活性に最も適した身体
的な位置への投与（例えば全身投与）に適した形態である。
「薬学的に許容可能」または「薬理学的に許容可能」という用語は、必要に応じて、動
物またはヒトに投与されたときに有害な反応、アレルギー反応、または他の望ましくない
反応を生じさせない実体および組成物を意味し得るが、これに限定されない。
「薬学的に許容可能な担体」または「薬理学的に許容可能な担体」という用語は、医薬
の投与と適合する任意の溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性
および吸収性の遅延剤などを意味し得るがこれらに限定されない。適切な担体は、当分野
の標準的な参照書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されてお
り、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。そのような担体または希釈剤の好ま
しい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶
液、および5％ヒト血清アルブミンが挙げられる。固定油などのリポソームおよび非水性
ビヒクルも使用され得る。薬学的に活性な物質に対してそのような媒体および剤を使用す
ることは、当分野で公知である。従来の媒体または剤が活性化合物と適合しない場合を除
き、組成物中のそれらの使用は予期される。補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得
る。
「全身投与」という用語は、例えば、経腸または非経口投与などであり、剤を全身分布
させ、血流中で薬剤が全身吸収または蓄積された後、体中に分布される投与経路を指す。
適切な形態は、部分的には用途、または例えば経口、経皮または注射によるなど侵入経路
に依存する。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞に到達することを阻害して
はならない（すなわち、負に荷電したポリマーが、細胞への送達に望ましい）。例えば血
流中に注入される薬理学的組成物は、可溶性でなくてはならない。その他の因子も当分野
に公知であり、例えば組成物または製剤がその効果を発揮するのを阻害する毒性および形
態などの検討事項が挙げられる。全身吸収がもたらされる投与経路としては限定されない
が、静脈内、皮下、腹腔内、吸入、経口、肺内、および筋肉内が挙げられる。循環系への
薬剤の侵入速度は、分子量または大きさの関数であることが示されている。本開示の化合
物を含むリポソームまたはその他の薬物担体の使用は、例えば、網状内皮系（RES：retic
ular endothelial system）の組織などの特定の組織型で薬剤が局在化する可能性がある
。リンパ球およびマクロファージなどの細胞の表面と薬剤の結合を促進することができる
リポソーム製剤も有用である。
「局所投与」という用語は、例えば病変部位または罹患部位に対して約10cm以内などの
適切な、または近接した部位に剤が送達される投与経路を指す。
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細
書に開示される任意の具体的な化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体
、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステ
レオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはその薬学的に許容可能な塩
および誘導体（プロドラッグ型を含む）を含む。文脈中のその使用の内で、化合物という
用語は概して、単一の化合物を指すが、例えば本開示の立体異性体および／または光学異
性体（ラセミ混合物）ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性体を富化した混合物など
の他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位への化
合物を送達させるよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載におい
て、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい
。
本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当
業者には理解される。結合
Figure 2023036887000003
が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数
の相互作用に関し公知のルールを背景として表され、または理解される。
本明細書に使用される場合、「誘導体」は、天然化合物から直接、改変を介して、また
は部分置換により形成された組成物を意味し得る。本明細書に使用される場合、「アナロ
グ」とは、天然化合物に類似しているが、同一ではない構造を有する組成物を意味し得る
。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を
促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例え
ばセレブロンは、E2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリ
シンにユビキチンを付加させ、その後、特定のタンパク質基質をプロテアソーム分解の標
的とさせるE3ユビキチンリガーゼタンパク質である。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複
合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチ
ンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それに
より第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキ
チンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付
ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合に
は1つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキ
チン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例
えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介
して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているの
は、ユビキチン上の異なるリシンが、E3により標的とされ、鎖を形成し得るということで
ある。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームに
より認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用
いた予防的治療を含む治療が提供される、細胞、組織または動物、好ましくは例えばヒト
または家畜などの哺乳類を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物
に特異的な感染症、状態または疾患の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは
猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動
物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該
用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
化合物および組成物
1つの態様において、本開示は、タンパク質活性の制御に有用な化合物を提供する。組
成物は、規定される化学構造に従う、（好ましくはE3ユビキチンリガーゼ単独に対する、
または標的タンパク質へのユビキチンの移送に関与するE2ユビキチン結合酵素と複合体化
したE3ユビキチンリガーゼに対する）ユビキチン経路タンパク質結合部分、および好まし
くはリンカーを介して共に連結または結合されるタンパク質標的化部分を含み、この場合
において当該ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質を認識し
、標的化部分は標的タンパク質（例えばアンドロゲン受容体）を認識する。そのような化
合物を本明細書においてPROTAC化合物またはPROTACと呼称する場合がある。
1つの態様において、本明細書は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）で
あるE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。1つの実施形態にお
いて、CLMは、以下の構造に従い化学リンカー基（L）に結合される：
Ｌ－ＣＬＭ (Ｉ）
式中、Lは化学リンカー基であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である
。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目
的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、各官能
基部分を任意の望ましい数および／または相対位置で合成することができる。
ULMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使
用される。例えば、ＵＬＭという用語は、セレブロン（すなわち、ＣＬＭ）に結合するも
のを含む、すべてのＵＬＭを包含する。さらにＣＬＭという用語は、すべての可能性のあ
るセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含する。
別の実施形態では、本明細書は、化学リンカー部分（L）を介して、または直接結合さ
れた複数のCLMを含む化合物を提供する。例えば、2つのＣＬＭを有する化合物は、以下の
ように図示され得る：
ＣＬＭ－ＣＬＭ (ＩＩ）または
ＣＬＭ-Ｌ-ＣＬＭ (III)。
特定の実施形態では、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、それらＣＬＭは同一である。
追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、直接、または化学リンカー（Ｌ）
を介して、またはその両方でＣＬＭに結合された少なくとも1つのＰＴＭをさらに含む。
特定の追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む
。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。ま
たさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合し
てもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
追加的な実施形態では、本明細書は、直接、または化学リンカー（L）を介して、また
はその両方を介して結合された少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物を提供する。例え
ば2つの異なるCLMを有するそのような化合物は、以下のように図示され得る：
CLM-CLM’ (IV)または
CLM-L-CLM’ (V)
式中、CLM’は、構造的にCLMとは異なるセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分を示
している。特定の実施形態では、化合物は複数のＣＬＭおよび／または複数のＣＬＭ’を
含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも2つの異なるCLM、複数のCLM、および
／または複数のCLM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくは
その両方を介してCLMまたはCLM’に結合された少なくとも1つのPTMをさらに含む。本明細
書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも2つの異なるCLMを含む化合物は、複
数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、
または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭ
は同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し
てもよい。またさらなる実施形態では、PTM自身が、ULMまたはCLM（またはULM’またはCL
M’）である。
別の態様において、本明細書は、二官能性またはPROTAC化合物を提供するものであり、
当該化合物は、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）であるE3ユビキチンリ
ガーゼ結合部分（ULM）と、AR結合部分（ABM）である標的タンパク質に結合する部分（す
なわちタンパク質／ポリペプチド標的化リガンド、または「PTM」基）を含む。1つの実施
形態では、二官能性化合物の構造を以下のように図示することができる：
ABM - CLM (VI)、
本明細書において例示されるABM部分およびＣＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそ
れらの数は例示の目的でのみ提供されており、いかなる場合でも当該化合物を限定するこ
とは意図されていない。当業者により理解されるように、本明細書に記載される二官能性
化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成さ
れ得る。
特定の実施形態では、以下の一般構造：ABM-Lを有する化合物であって、式中、ABMは本
明細書に記載のAR結合部分であり、Lは化学リンカー部分、例えば本明細書に記載のリン
カーであるか、または任意で結合である。
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例に
おいて二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
ABM - L - CLM (VII)
式中、ABMは本明細書に記載のAR結合部分であり、CLMは本明細書に記載のセレブロンE3
リガーゼ結合部分であり、Lは、例えば本明細書に記載のリンカーなどの化学リンカー部
分であるか、または任意で結合であり、ABMとCLMを連結させる。
さらにＣＬＭは、すべての可能性のあるセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を
包含する。CLM基およびABM基は、リンカーの化学的性質に対して適切で安定的な任意の共
有結合を介してリンカー基に共有結合されていてもよい。
特定の実施形態では、ＣＬＭは、セレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ（ＣＲＢＮ）のリ
ガンドである部分を含む。特定の実施形態では、CLMは、「イミド」種分子由来の化学種
を含む。特定の追加的な実施形態において、ＣＬＭはフタルイミド基またはそのアナログ
もしくは誘導体を含む。さらなる追加実施形態においてＣＬＭはフタルイミド－グルタル
イミド基またはそのアナログもしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態においてＣＬＭ
は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびそのアナログまたは誘導体から
なる群の1つを含む。
一般構造は例示であり、それぞれの部分は、任意の望ましい順序または構成、例えばそ
れぞれCLM-L-ABM、およびCLM-L-ABMなど、空間的に配置され得ることが理解されるであろ
う。特定の追加的な実施形態では、化合物は複数のE3リガーゼ結合部分および／または複
数のABMを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のABM（ARの同じ位置または別
の位置を標的とする）、複数のCLM、1つ以上のULM（すなわち別のE3ユビキチンリガーゼ
に特異的に結合する部分、例えばVHL）、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に
記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、ABM、CLM、およびULMは、直接、または1つ以
上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合されてもよい。追加的な実
施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガー
ゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特
異的に結合してもよい。さらなる実施形態において、化合物が複数のABMを有する場合、
それらABMは、同じであるか、または任意で異なっている。
特定の実施形態では、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、それらＣＬＭは同一であるか
、または任意で異なっている。追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、直
接、または化学リンカー（Ｌ）を介して、またはその両方でＣＬＭに結合された少なくと
も1つのABMをさらに含む。特定の追加的な実施形態では、複数のＣＬＭを含む化合物は、
複数のABMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ABMは同一であるか、または任意
で異なっている。
特定の実施形態では、ABM単独で、ABM-L-CLMを形成することなく、タンパク質活性の制
御において望ましい特性を提供する。
本明細書に記載の化合物の態様または実施形態のいずれかにおいて、別段の示唆が無い
限り、化合物は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物または
多型体を包含することが意図される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパ
ク質標的を標的とする）、複数のABM、複数のCLM、1つ以上のULM（すなわち別のE3ユビキ
チンリガーゼに特異的に結合する部分、例えばセレブロン）、またはそれらの組み合わせ
を含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、PTM、ABM、CLM、およびU
LMは、直接、または1つ以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合
されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULM
は同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE
3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合
物が複数のPTMを有する場合、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、または
それぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
1つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合
物を提供する。特定の実施形態では、化合物またはCLMは、以下の化学構造からなる群か
ら選択される：
Figure 2023036887000004
式中：
Wは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝
鎖）からなる群から選択される；
Yは独立して、CH2、－C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロ
アルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択される；
XおよびZは各々独立して、O、S、またはH2であるが、XおよびZの両方ともがH2であっては
ならないことを除く；
GおよびG’は独立して、H、アルキル（R’で任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’O
COOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置
換されるベンジルからなる群から選択される；
Q1～Q4はそれぞれ独立して、R’、N、またはN-オキシドで任意で置換されるCである；
Aは独立して、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル（任意で置
換される）、Cl、HおよびFからなる群から選択される；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
R’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シク
ロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O
)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’C
OR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)N
R’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S
(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5, -R’NR’R”、(-R’O)nR”、または-OCF3を含むが、これら
に限定されない。
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル
、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または－C(＝O)Rであり、それら各々が任意
で置換される；
nは、1～10（例えば、1～4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）の整数である；
Figure 2023036887000005
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および

Rnは、1～4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変され
て、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（CLM’）またはそれらの組み合わせに共有結
合される。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構
造を含む：
Figure 2023036887000006
式中：
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であ
る；
XおよびZは各々独立して、O、S、またはH2であるが、XおよびZの両方ともがH2であっては
ならないことを除く；
Yは独立して、CH2、－C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロ
アルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択される；
Gは、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、CH2-ヘテロシクリル
、複素環式、アリール、またはベンジルであり、各々が任意でR’で置換される；
Q1～Q4はそれぞれ独立して、R’、N、またはN-オキシドで任意で置換されるCである；
Aは独立して、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル（任意
で置換される）、H、ClまたはFである；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
R’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘテロアリール、-アルキル(任意で置換される直
鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP
(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’
CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R
”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’
=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、脂環式、複素環式、-SF5、または-OCF3である
；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、N、N-オキシド、アルキル（直鎖、分枝鎖）、
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、－C(＝O)R、またはヘテロシク
リルであり、それら各々が任意で置換される；
nは、1～10の整数である；
Figure 2023036887000007
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、1～4個の独立した官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変され
て、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（CLM’）またはそれらの組み合わせに共有結
合される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される
化学構造を含む：
Figure 2023036887000008
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択される；
Rは、H、メチル、またはC1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）である；
Figure 2023036887000009
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つ
が改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組
み合わせに共有結合される。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごと
に独立して変化することを示すために使用される。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽
和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10
、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得
る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘ
プチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロ
プロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエ
チル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アル
キル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好まし
い実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用さ
れてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介
して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素ま
たは臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタン
パク質の共有結合が生じる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖また
は環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖ま
たは環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（
nは概して0～6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの1
つ以上で、C1－Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換され
ることが好ましいが、1つ以上のハロ基、好ましくは1～3個のハロ基、または1つもしくは
2つのヒドロキシル基、O-（C1－Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に開示さ
れるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタン
またはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレ
ングリコール鎖（1～10個、好ましくは1～6個、多くの場合は1～4個のエチレングリコー
ル単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレ
ングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は1つのハロゲン基、好ましくは塩
素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は
、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グ
リシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン
、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基など
のアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を
含む炭素原子の範囲は、炭素が存在しないか、またはHと置き換えられたことを意味する
。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、およびC
0に対しては炭素の代わりにHがある。
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか
炭素（または窒素）の位置で1つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立
して最大で5個の置換基、好ましくは最大で3個の置換基、多くの場合1または2個の置換基
であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（す
なわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置
換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、
ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは
1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、
アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アル
コキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含
む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル
）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アル
キレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましく
はC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリ
ールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキ
レンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当
該アルキル基は1または2つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される
-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換さ
れ得、これに1つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合
する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または2つのC1-C6アルキル基（1または
2つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ま
しくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルま
たはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R
2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記載され、
そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1
-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置
換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を
介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介
して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）
に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか1つ以上で置換されてもよい。ア
ルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコー
ル鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好まし
い置換基としては、ハロゲンまたはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、こ
れは任意で1つまたは2つのヒドロキシル基、1つまたは2つのエーテル基（O-C1-C6基）、
最大で3つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で
置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換された
カルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、1つまたは2つのC0-C6アルキル置換基
とであり、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレ
ン基（多くの場合、単一メチレン基）は、1つまたは2つの任意で置換されるC1-C6アルキ
ル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メチル基、また
は本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分
は任意で最大5個の置換基で、好ましくは最大3個の置換基で置換されてもよい。ほとんど
の場合、本開示において置換される部分は、1つまたは2つの置換基で置換される。
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、そ
の使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボ
キサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシ
エステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R
1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノま
たはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、1つまたは2つのヒドロキシル基で任
意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無
い限り、文脈内において1～6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使
用する文脈に応じて好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m
- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-
S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキ
ル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6ア
ルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OC
H2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1
-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS (RSは、
C1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、
好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC
1-C6アルキル基（1つまたは2つのヒドロキシル基、または最大で3つのハロゲン基、好ま
しくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定さ
れる化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もし
くはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環
基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるよう
に置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルま
たはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提
供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、ま
たはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載される
とおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々
な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ま
しくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で
置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、置換の文脈に
おいて別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注
意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベン
ゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル
、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非
置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定し
た位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合する
ことができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、
例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピ
リミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に1つ以上の窒素原子、酸
素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キ
ノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、
それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとく
に、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾ
ール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダ
ゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロ
イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キ
ノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリア
ジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリ
ン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾー
ル、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素
環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、
ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、
硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例
えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール
、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン
、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサ
ジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げら
れ、それらはすべて任意で置換され得る。
「置換アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環から構成され、または少な
くとも1つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合に
おいて環は、1つ以上の置換基で置換されている。例えばアリール基は、以下から選択さ
れる置換基を含んでもよい：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n
-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(
CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6 アルキル)アミンであって
、当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3つ
のハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6 アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、
OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパ
ラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル
基自身が、ULM基を含むABM基に付加されたリンカー基と置換されていることが好ましい）
および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環
のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも1つ
で置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好
ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換
オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で
置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾー
ル、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任
意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベン
ジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾー
ル、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール
基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピ
リジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基
は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換される
ベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、
インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置
換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれ
らの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換
されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原
子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任
意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザ
インドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキ
ソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置
換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、
任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で
置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／ま
たはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリア
ゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C
1-C6アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1
,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または
以下の化学構造による基を意味し得る：
Figure 2023036887000010
式中、
Ｓｃは、CHRＳＳ、NRＵＲＥ、またはOである；
ＲHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1－Ｃ6 アルキ
ル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）
で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒ
ドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチ
レン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル
）であるアセチレン基である；
ＲSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1－Ｃ6 アルキ
ル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される
）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基
または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル
）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される
）である；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アル
キル）であって各基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基
、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリ
ジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリ
ジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたは
F）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基また
は最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル
）（好ましくは1つまたは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）
、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6ア
ルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いア
リールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキ
ル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたア
ルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アル
キル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は1～6個の炭素
原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含
む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがっ
てヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示
的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオ
キサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
エニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、
ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサ
ン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル
、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラ
ジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル
、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チ
アゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオ
ラニル、チアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ
、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シア
ノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオ
アリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオ
アルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ
、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-
アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリ
ールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一
の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては
限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、
キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、
アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノ
キサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、
インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコ
キシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれか
がベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル
、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3～20個の炭素原子
を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式
のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定さ
れない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトま
たはスルホなどの1つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル
基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対
応する基の定義と同一の意味を有する 。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O
、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアル
キル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環
炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環
または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビ
ルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群
から選択される1つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明
で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、
完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、
アルケニル基およびアルキニル基を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1～Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または1つ以上
のABM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
より具体的には、CＬＭの非限定的な例として、以下に示される分子、ならびに、以下
の分子において示される異なる特徴の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」
な分子が挙げられ、この場合においてRnは、1～4個の独立して選択される官能基または原
子を含み、そして任意でそれらの内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（Ｌ）、Ｕ
ＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
Figure 2023036887000011
Figure 2023036887000012
Figure 2023036887000013
Figure 2023036887000014
Figure 2023036887000015
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して1つ以
上のＵＬＭまたはＣＬＭに化学的に連結された、または結合された1つ以上のABMを含む。
特定の実施形態では、リンカー基Lは、1つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり
（例えば、-A1..Aｑ-、または-Aｑ-)、この場合においてA1は、ABMに結合された基であり
、Aqは、ULMに結合された基である。
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、Ａq-から選択される；
Aqは、ＵＬＭ部分またはＡＢＭ部分に連結される基である；および
qは1以上の整数であり、
式中、Aqは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3C
ONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN
)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0～6個のRL1および／またはRL2基で置換
されるC3-11シクロアルキル、任意で0～9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13
スピロシクロアルキル、任意で0～6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘテ
ロシクリル、任意で0～8個のRL1および／またはRL2基と置換されるC5-13 スピロヘテロシ
クロアルキル、任意で0～6個のRL1 および／またはRL2基と置換されるアリール、任意で0
～6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
ここでRL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合され、任意で0～4個のRL5基で置
換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1～8アルキル、OC1～8アル
キル、SC1～8アルキル、NHC1～8アルキル、N(C1～8アルキル)2、C3～11シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C3～11ヘテロシクリル、OC1～8シクロアルキル、SC1～8シク
ロアルキル、NHC1～8シクロアルキル、N(C1～8シクロアルキル)2、N(C1～8シクロアルキ
ル)(C1～8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1～8アルキル、P(O)(OC1～8アルキル)(C1～8ア
ルキル)、P(O)(OC1～8アルキル)2、CC-C1～8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1
～8アルキル)=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=C(C1～8アルキル)2、Si(OH)3、Si(
C1～8アルキル)3、Si(OH)(C1～8アルキル)2、COC1～8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF
3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1～8アルキル、SO2N(C1～8アルキル)2、SONHC1～8アル
キル、SON(C1～8アルキル)2、CONHC1～8アルキル、CON(C1～8アルキル)2、N(C1～8アルキ
ル)CONH(C1～8アルキル)、N(C1～8アルキル)CON(C1～8アルキル)2、NHCONH(C1～8アルキ
ル)、NHCON(C1～8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1～8アルキル)SO2NH(C1～8アルキル)、N(C1
～8アルキル) SO2N(C1～8アルキル)2、NH SO2NH(C1～8アルキル)、NH SO2N(C1～8アルキ
ル)2、NH SO2NH2である。
特定の実施形態では、qは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数で
ある。
特定の実施形態では、例えば、ｑが2より大きい場合、Ａｑは、ULMに結合される基であ
り、A1およびAｑは、リンカー（Ｌ）構造単位を介して結合される。
特定の実施形態では、例えば、ｑが2である場合、Aｑは、A1と、 ＵＬＭに結合される
基である。
特定の実施形態では、例えば、ｑが1である場合、リンカー基Ｌの構造は－Ａ1-であり
、およびA1は、ＵＬＭ部分およびＡＢＭ部分に結合される基である。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造によ
り表される基を含む：
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アル
コキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(
シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2
CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(C
H2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(
シクロ アルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-ア
リール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(
低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2C
H2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素
環)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(複素環)-(複素環)-CH2、-N(R1R2)-(複素環)-CH2；ここで
nは0～10であってもよい；
RはH、低アルキルであってもよい；
R1およびR2は、結合Nを有する環を形成してもよい。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造によ
り表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
Figure 2023036887000016
式中、
m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6である；
数がゼロの場合、N-OまたはO-O結合は存在しない。
RはH、メチルまたはエチルである；および
XはHまたはFである。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の一般構造により表される基を含む：
Figure 2023036887000017
式中、mは2、3、4、5であってもよい。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により
表される基を含む：
Figure 2023036887000018
Figure 2023036887000019
Figure 2023036887000020
Figure 2023036887000021
Figure 2023036887000022
Figure 2023036887000023
Figure 2023036887000024
式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6である；およびXはHまたはFで
ある。
追加的実施形態では、リンカー基は、約1～約100個のエチレングリコール単位、約1～
約50個のエチレングリコール単位、約1～約25個のエチレングリコール単位、約1～10個の
エチレングリコール単位、1～約8個のエチレングリコール単位、および1～6個のエチレン
グリコール単位、約2～4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）
エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在す
る任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フ
ェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施
形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記
載される任意の適切な部分であってもよい。1つの実施形態では、リンカーは、約1～約12
エチレングリコール単位、1～約10エチレングリコール単位、約2～6エチレングリコール
単位、約2～5エチレングリコール単位、約2～4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置
換または非置換のポリエチレングリコール基である。
別の実施形態では、本開示は、上述のABM基を含む化合物を提示するものであり、当該
基は標的タンパク質（例えばアンドロゲン受容体）またはポリペプチドに結合し、ユビキ
チンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に化学結合されるか、またはリ
ンカー部分Lを介して化学結合される。またはABMは代替的にULM’基であり、ULM’基もま
たユビキチンリガーゼ結合部分であり、上述のULM基と同じであっても異なっていてもよ
く、リンカー部分を介して、または直接ULM基に結合される。そしてLは上述のリンカー部
分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとABM、またはその薬学的に許容可能な
塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に（共有結合的に）結
合させる。
特定の実施形態では、ＵＬＭは、IC50が約200μM未満のE3ユビキチンリガーゼに対する
活性を示すか、またはこれに結合する。IC50は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野
で公知の任意の方法に従って決定することができる。
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約100、50、10、1、
0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05
、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005
、0.001nM未満のIC50の活性を示す。
ULM基とABM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介して
リンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立
してULM基とABM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバマー
ト（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とABM
基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解され
る標的タンパク質に対するABM基の最大結合を提供することができる。特定の好ましい態
様では、リンカーは、ＵＬＭ基および／またはＡＢＭ基上の任意で置換されるアルキル、
アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよ
い。
例示的なアンドロゲン結合部分（ABM）
別の態様では、本明細書は、ＡＲ結合部分（ABM）を提供するものであり、これは特定
の態様および実施形態において、本明細書に記載のリンカーおよび／またはＵＬＭに結合
される。
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、ABMは、アンドロゲン受容体（AR）に結
合する化学的部分を含む。様々なアンドロゲン受容体結合化合物が文献において報告され
ており、テストステロン、ジヒドロテストステロン、およびメトリボロン（メチルトリエ
ノロンまたはR1881としても知られる）、ならびに例えばビカルタミド、エンザルタミド
などの非ステロイド性化合物などの様々なアンドロゲン誘導体が挙げられる。当分野の当
業者であれば、これらのアンドロゲン受容体結合化合物は、ＰＲＯＴＡＣ化合物中のABM
部分として使用できる可能性があることを認識するであろう。そのような文献としては限
定されないが、G. F. Allan et. al, Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R.
H. Bradbury et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C
. Guo et. al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Po
utiainen et. al, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316 - 6327 A. Pepe et. al, J. Med. Che
m. 2013, 56, 8280 - 8297; M. E. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796が
挙げられる。それらは参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されな
い構造を含み、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
Figure 2023036887000025
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（任意で置換さ
れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、
C1～6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任
意で置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のRQで置換され、各RQ
は独立してH、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1～6 アルコキシであるか、ま
たは2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環
系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、
分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1
～6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とと
もに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂
環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意
で1～10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば1つ以
上のFで任意で置換される）、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル
、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で
置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまた
はアリール、OC1-3アルキル（任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；およ
び
RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の実施形態では、Ｗ1は、
Figure 2023036887000026
式中、各R22は独立して、ハロ、H、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、シアノ、
またはニトロである；および
各R23は独立して、H、ハロ、CF3、任意で置換されるアルキル、アルコキシ、ハロアルキ
ル、シアノ、またはニトロである。
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000027
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される以下の構造から選択される構造を含み、
式中、
Figure 2023036887000028
は、リンカーまたはULMの結合点を示す：
Figure 2023036887000029
式中：
ＲQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3である；
ＲQ3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6 アルキル（直鎖、分岐鎖で
、任意で1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルに置換される）、C1～6 アルコキシル（直鎖
、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2～6 アルケニル、C2～6 アルキニ
ル、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、または
アリールである；
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上の
ハロ、C1～6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；および
RQはそれぞれ独立してH、C1－Ｃ6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、ま
たはC1～6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合さ
れる原子とともに、0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する。
特定の実施形態では、各RQは、独立してHまたはCH3である。別の実施形態では、RQ3は
、CNである。
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される以下の構造から選択される構造を含み、
式中、
Figure 2023036887000030
は、リンカーまたはULMの結合点を示す：
Figure 2023036887000031
式中：
RQ2は、H、ハロゲン、CN、CH3またはCF3である；および
RQ3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、
任意で1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルに置換される）、C1～6 アルコキシル（直鎖、
分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2～6 アルケニル、C2～6 アルキニル
、またはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、または
アリールである；および
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上の
ハロ、C1～6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；および
Xは、NまたはCである。
特定の実施形態では、RQ3は、CNである。
特定の追加的実施形態では、ABMは、以下に示される構造を含み、式中、破線はリンカ
ー部分またはULMまたはCLMの結合点を示す：
Figure 2023036887000032
Figure 2023036887000033
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、C1－Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1－
Ｃ6アルコキシ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5 は、結合、C=O、C1－Ｃ6 ヘテロアリール、またはC1－Ｃ6 アリールである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはC1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例え
ば1つ以上のハロ、またはC1～6アルコキシルにより任意で置換される）である；
Ｗ2は、結合、C1～6アリール、C1～6ヘテロアリール、C1～6脂環式、またはC1-6複素環式
、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々任意で1～10個のRW2に
より置換される；および
各RW2は独立して、Hまたはハロである；および
Figure 2023036887000034
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000035
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から
選択される：
Figure 2023036887000036
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されな
い構造を含み、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
Figure 2023036887000037
Figure 2023036887000038
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y1、Y2はそれぞれ独立してOまたはSである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはメチル基である；
Ｗ2 は、結合、C1～6 アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ1、2または3個
のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で1つ以上のFにより置換される）、OC1～
3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000039
特定の追加的実施形態では、Ｗ2は
Figure 2023036887000040
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、ABMは以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000041
Figure 2023036887000042
Figure 2023036887000043
Figure 2023036887000044
Figure 2023036887000045
Figure 2023036887000046
特定の実施形態では、ABMは以下の構造を含む：
Figure 2023036887000047
式中、W1は、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して1つ以上のH、ハロ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハ
ロ、C1～6アルコキシルに置換される）、C1～6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1
つ以上のハロに置換される）、C2～6 アルケニル、C2～6 アルキニル、またはCF3により
置換される；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
リール、またはアリールである；
Qは、0～2個のヘテロ原子を伴う4員の脂環式の環であり、任意で0～6個のRQで置換され、
各RQは独立してH、C1～6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1～6アルコ
キシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～
2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ
、C1～6アルコキシルにより置換される）である；
Ｗ2は結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、C1～6脂環式、複素環式、アリー
ル、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、
各々は任意で1、2、または3個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、H、ハロ、C1-6 アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のFにより
置換される）、C1-6 ヘテロアルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で置換される）、-ORW2A OC
1-3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-6 シク
ロヘテロアルキル（任意で置換される）、C1-6アルキル（任意で置換される）、C1-6脂環
式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される
）、ヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリール（任意で置換される）
、二環式アリール、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNである；および
RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される。
追加の態様において本明細書は、以下の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提
供する：
Figure 2023036887000048
式中、W1は、アリール、ヘテロアリール、二環式または二複素環式であり、
各々独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6 アルキル（
直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルに置換される）、C1～6 アル
コキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2～6 アルケニル、C
2～6 アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、またはSである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘ
テロアリール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で0
～6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1～6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以
上のハロ、C1～6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合
される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（直鎖、分枝鎖で、
1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）であるか、またはR1、R2はそれ
らが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
Ｗ2は結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、C1～6脂環式、複素環式、
アリール、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリール、またはヘテロアリールで
あり、各々は任意で1、2、または3個のRW2により置換される；
各RW2は独立して、H、ハロ、C1-6 アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のF
により置換される）、C1-6 ヘテロアルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で置換される）、-OR
W2A、OC1-3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）、C3-6シクロアルキル、C4-
6 シクロヘテロアルキル、C1-6アルキル（任意で置換される）、C1-6脂環式（任意で置換
される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテ
ロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールもしくはアリール、OH、NH2、N
RY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される。
特定の実施形態においてアンドロゲン受容体結合部分は、以下の構造を有する：
Figure 2023036887000049
Figure 2023036887000050
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Qは4員の環であり、任意で0～4個のRQで置換され、各RQは独立してHまたはメチルである
；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5は結合、C=O、またはC=Sである；
各W2は独立して結合、C1-6アリールまたはヘテロアリールであり、各々は1、2または3個
のW2により任意で置換され、各RW2は独立して、H、ハロであるか、1個もしくは2個のヘテ
ロ原子を有する6員の脂環式環、または1個または2個または3個のヘテロ原子を有する5員
の芳香族環である。
特定の追加的実施形態では、W2は、
Figure 2023036887000051
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の追加的実施形態では、W1は、
Figure 2023036887000052
特定の実施形態において、アンドロゲン結合部分は、以下の構造を有する：
Figure 2023036887000053
式中、W1はアリールであり、独立して1つ以上のハロ、CNにより置換される；
Y3はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=Oである；
Qは、1個または2個のヘテロ原子を有する5員の芳香族環である；
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1-6アルキル（直鎖、分岐鎖）である；
Ｗ2 は、結合、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ任意で1、2または3個
のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で1つ以上のFにより置換される）、OC1～
3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより置換される）である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の実施形態では、Ｗ1は、
Figure 2023036887000054
式中、各R22は独立して、ハロまたはCNである；および
各R23 は、独立してHまたはハロである。
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000055
特定の追加的実施形態では、Qは
Figure 2023036887000056
特定の追加的実施形態では、W2は
Figure 2023036887000057
特定の追加的実施形態では、(Y3)0-5は
Figure 2023036887000058
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造から選択されるがこれに限定されな
い構造を含み、破線はリンカー部分またはULMの結合点を示す：
Figure 2023036887000059
Figure 2023036887000060
各R22 は、独立してHまたは-CNである；
各R23 は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y1、Y2はそれぞれ独立してOまたはSである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2であ
る；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはメチル基である；
Ｗ2 は、結合、C1～6 アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ1、2または3個
のRW2により置換される；および
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で1つ以上のFにより置換される）、C3-6
シクロアルキル、C4-6シクロヘテロアルキル、OC1-3アルキル（任意で1つ以上の-Fにより
置換される）である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000061
特定の追加的実施形態では、W2は、
Figure 2023036887000062
特定の実施形態では、ABMは、以下に示される構造を含み、式中、破線はリンカー部分
またはULMまたはCLMの結合点を示す：
Figure 2023036887000063
Figure 2023036887000064
各R22は、独立してHまたは-CNである；
各R23は、独立してH、ハロ、または-CF3である；
Y3 は、結合またはOである；
Y4 は、結合またはNHである；
Y5 は、結合、C=O、C1－Ｃ6 ヘテロアリール、またはC1－Ｃ6 アリールである；
R1、R2はそれぞれ独立してHまたはC1-C6アルキル（直鎖または分枝鎖で、1つ以上のハ
ロまたはC1-6アルコキシルにより任意で置換される）である；
Ｗ2は、結合、C1～6アリール、C1-6ヘテロアリール、C1～6脂環式、またはC1-6複素環
式であり、各々任意で1～10個のRW2により置換される；および
各RW2は独立して、Hまたはハロである；および
Figure 2023036887000065
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ2 は、1つ以上のＵＬＭ基また
はＣＬＭ基に共有結合されているか、または本明細書に記載されるように1つ以上のＵＬ
Ｍ基またはＣＬＭ基に結合されるリンカーに共有結合される。
特定の追加的実施形態では、Ｗ1は以下からなる群から選択される：
Figure 2023036887000066
特定の追加的実施形態では、W2は、
Figure 2023036887000067
特定の実施形態では、ABMのアンドロゲン受容体結合化合物は、以下からなる群から選
択される：
トランス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル
；
シス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル；
トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド；
トランス tert-ブチル N-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル]カルバメート；
トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル]ベンズアミド；
トランス 5-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド；
トランス 2-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド；
4‐メトキシ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメ
チルシクロブチル]ベンズアミド；
トランス 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,
4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド；
トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド；
トランス 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノ
キシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド；および
トランス tert-ブチル2-({5-[（4-{［3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)酢酸塩；および
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-メチルベン
ズアミド。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、
完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、
アルケニル基およびアルキニル基を含む。
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を
含む炭素原子の範囲は、炭素が存在しないか、またはHと置き換えられたことを意味する
。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、およびC
0に対しては炭素の代わりにHがある。「置換された」または「任意で置換された」という
用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で1つ以上の置換基（本開
示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で3個の置換
基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る
）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置
換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル
、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメ
チルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好まし
くはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例え
ばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリー
ル。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール
）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6
アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく
、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、
好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）
、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6
ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または2つのヒドロキシル基で置換さ
れ得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエ
チレングリコール鎖で任意に置換され得、これに1つのハロゲン、好ましくは塩素置換基
を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1ま
たは2つのC1-C6アルキル基（1または2つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキ
サミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはア
ルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる
。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々
は、本明細書において別段に記載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文
脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基
を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは
置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(
OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたは
ヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいず
れか1つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例え
ば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換さ
れてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはC1-C6 (好まし
くはC1-C3)アルキル基が挙げられ、これは任意で1つまたは2つのヒドロキシル基、1つま
たは2つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で3つのハロ基（好ましくはF）、または本明細
書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド
（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、
1つまたは2つのC0-C6アルキル置換基とであり、この基もさらに置換され得る）が挙げら
れる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、1つまた
は2つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場
合でメチルもしくはO-メチル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換
される。本開示において分子中の部分は任意で最大5個の置換基で、好ましくは最大3個の
置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、1つま
たは2つの置換基で置換される。
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、そ
の使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボ
キサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシ
エステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R
1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノま
たはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、1つまたは2つのヒドロキシル基で任
意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無
い限り、文脈内において1～6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使
用する文脈に応じて、好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2
)m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-
、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アル
キル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6
アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(
OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(
C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSは
、C1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I
、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまた
はC1-C6アルキル基（1つまたは2つのヒドロキシル基、または最大で3つのハロゲン基、好
ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定
される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基も
しくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素
環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるよ
うに置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチル
またはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が
提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、
またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載され
るとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様
々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好
ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置
で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、置換の文脈
において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに
注意されたい。
例示的なAR-PROTAC化合物
上述のように特定の態様において本明細書は、本明細書に記載の少なくとも1つのABM基
、リンカー、および少なくとも1つのＵＬＭ（またはＣＬＭ）基を含む二官能性ＰＲＯＴ
ＡＣ化合物を提供する。
特定の実施形態において本化合物は、化合物1～625（すなわち、それぞれ図2、3、4、5
、6、および7の表2、表3、表4、表5、表6および表7に記載される化学構造）ならびにその
塩および多形体からなる群から選択される。
追加的実施形態において、本化合物は、以下からなる群から選択される： 4‐{3‐[4‐
({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐
イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル}オキシ)
フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}
‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1); 4‐(3‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキ
ソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2-スルファニリ
デンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2); 4‐{3‐[
4‐({1‐[2‐(2,6-ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H
‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10,13,16‐ペンタオキサ‐1‐アザオクタデカン‐18
‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリ
ジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(3); 4‐[3‐(4‐{2‐[2‐(2
‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イ
ソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル
‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル
)ベンゾニトリル(4); 4‐[3‐(4‐{3‐[2‐(2‐{[2‐(2,6-ジオキソピぺリジン‐3‐イル
)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4-イル]アミノ}エトキシ)エト
キシ]プロポキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾ
リジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(5); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐
(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインド
ール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザテトラデカン‐14‐イル}オキシ)フェニ
ル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(
トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(6); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジ
ン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10
‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オ
キソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾ
ニトリル(7); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐
ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐ア
ザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリ
デンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(8); 4‐(3‐{
4‐[(1‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒド
ロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)
オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1
‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(9); 4‐[3‐(4‐{3‐[3‐(2‐{[2‐(
2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインド
ール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)プロポキシ]プロポキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5
‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベ
ンゾニトリル(10); 4‐{4,4‐ジメチル‐3‐[4‐({1‐[2‐(3‐メチル‐2,6‐ジオキソピ
ぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐
4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐5‐オキソ‐2‐
スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(
11); 4‐[3‐(4‐{4‐[(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}ペンチル)オキシ]フェニル}フ
ェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐
2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(12); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリ
ジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ
}プロポキシ)ペンチル]オキシ}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐
2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(13); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジ
オキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]‐1,4,7,10‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル
‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル
)ベンゾニトリル(14); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキ
ソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル
]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(15); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリ
ジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ
}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフ
ェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(16); 4
‐(3‐{4‐[1‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒ
ドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)‐1H‐1,3‐ベンゾジアゾール‐5‐
イル]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐
イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(17); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキ
ソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]アミノ}‐3‐フルオロ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐
4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(18); 6‐[4
‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イ
ソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐ク
ロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カル
ボキサミド(19); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキ
ソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル
]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(20); 6‐(4‐{3‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]プロピル}ピペ
ラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テ
トラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(21); 6‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6
‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4
‐イル]オキシ}エトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐
4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサ
ミド(22); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3
‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル
}‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テト
ラメチルシクロブチル]ベンズアミド(23); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリ
ジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミノ
}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフ
ェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(24); 6
‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキ
ソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジ
ン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラ
メチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(25); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキ
ソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イ
ル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメ
チル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(26); 4‐{3‐[4
‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H
‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロピル)ピペラジン‐1‐イル]プロピル}‐N‐[(1r
,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシ
クロブチル]ベンズアミド(27); 4‐[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)
‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペ
ンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチル
シクロブチル]ベンズアミド(28); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐
イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ア
ミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シア
ノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(29)
; 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐
ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)
‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ベンズアミド(30); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐
イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)エチル]ピペ
ラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4
,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(31); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキ
ソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソイン
ドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐
クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(32)
; 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒ
ドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,
3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリ
ジン‐3‐カルボキサミド(33); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エ
チル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキ
シ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(34); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐
2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール
‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐
シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド
(35); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオ
キソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N
‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチ
ル]ベンズアミド(36); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐
フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチ
ル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)
‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(37); 6‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオ
キソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]
ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)
‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(38); 4‐(4‐{4‐
[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐4‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒド
ロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3
‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(3
9); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒ
ドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3
‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミ
ド(40); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル
}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(41); 6‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチ
ル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロ
ブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(42); 4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチ
ル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロ
ブチル]ベンズアミド(43); 4‐(5‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3
‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ペン
チル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシ
クロブチル]ベンズアミド(44); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐
1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブ
チル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシ
クロブチル]ベンズアミド(45); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐
6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジ
ン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4
‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(46); 4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジ
ン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ブチ
ル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシク
ロブチル]ベンズアミド(47); 4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オ
キソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐
3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズア
ミド(48); 4‐[3‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジ
ヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)プロピル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(
3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(
49); 4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒド
ロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ブチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐ク
ロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(50);
4‐[5‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H
‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ
‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(51); 4‐[
6‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イ
ソインドール‐4‐イル]オキシ}エトキシ)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐
シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(52); N‐[(2R)
‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イ
ル]‐5‐{[4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジ
ヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}ブチル)ピペラジン‐1‐イル]メチル}‐1
H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(53); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3
‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペ
ラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テ
トラメチルシクロブチル]ベンズアミド(54); 4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3
‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}プロピル)
‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ベンズアミド(55); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピ
ラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐[(3‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐
3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐
1‐イル}プロポキシ)メチル]‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(56); 4‐[4‐(3‐{[
2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインド
ール‐4‐イル]オキシ}プロピル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐
3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(57); 6‐[4‐(6‐{[2
‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ
‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミノ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)
‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジ
ン‐3‐カルボキサミド(58); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐
ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐({3‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺ
リジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミ
ノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]プロポキシ}メチル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサ
ミド(59); (60); 4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2
,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾ
ール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベ
ンズアミド(61); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3
‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジ
ン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラ
メチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(62); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3R)‐2,
6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドー
ル‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4
‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミ
ド(63); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオ
キソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジ
ン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラ
メチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(64); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2
,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドー
ル‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐ク
ロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カル
ボキサミド(65); 4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,
3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}
ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4
‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(66); 4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジ
オキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4
‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐
4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(67); 4‐(4
‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソ
インドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4
‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(68); 4‐(3‐
{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イ
ソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ
‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(69); 4‐[
6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1
H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シ
アノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベン
ズアミド(70); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[
(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチ
ルシクロブチル]ベンズアミド(71); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イ
ル)‐5‐フルオロ‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}
ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)
‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(72); 6‐[4‐(6‐
{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒド
ロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]オキシ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r
)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジ
ン‐3‐カルボキサミド(73); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イ
ル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)
ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4
,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(74);および4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐
ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐
イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロ
メチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(75); N-((1r,3
r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-((2
-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)アミノ
)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(76); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジ
ン-1-イル)ニコチンアミド(77); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン
アミド(78); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-6-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(79); N-((1r,
3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((
5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ペンチル)
オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(80); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ヘ
キシル)ベンズアミド(81); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ヘキシル)ベンズアミド(82); N-((
1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((1R,
4R)-5-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
オキシ)ペンチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ニコチンアミド(83); N-
((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-
(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペン
チル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(84); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ
ン-4-イル)ベンズアミド(85); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)ベンズアミド(86); N-((1r,3r)-
3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-((R
)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル
)ペンチル)ベンズアミド(87); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-
1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド(88); N-((1
r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-
(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド(89); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(6-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ヘキシル)ピペラジン-1-イル)ニ
コチンアミド(90); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(91); N-((1r,3r)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペ
ラジン-1-イル)ベンズアミド(92); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソ
イソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド(93); N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ヘキ
シル)ニコチンアミド(94); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)ベンズアミド(95);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(
4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペ
ンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(96); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ブチル)
ベンズアミド(97); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)ベンズアミド(98); N-((1r,3r)
-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(5-((2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル
)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド(99); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-
2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズ
アミド(100); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-4-(6-((1S,4S)-5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)ベンズアミド(
101); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オ
キシ)ペンチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ニコチンアミド(102); N-((1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)ヘ
キシル)ニコチンアミド(103); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ブチル)ベンズアミド(104); N
-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4
-(3-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)
ピぺリジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(105); N-((
1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3
-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ア
ゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンズアミド(106); N-((1r
,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(
1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-1,2,3
-トリアゾール-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(107); N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(3-(1-(2-(2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1H-1,2,3-トリア
ゾール-4-イル)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(108); N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキ
シル)ニコチンアミド(109); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(110);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(
4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキ
シ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(111); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル
)ニコチンアミド(112); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-6-(1-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピぺリジン-4-イル)ニコチンアミド(113); N-((1r,
3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(114); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ
-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-
イル)ニコチンアミド(115); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-((3S)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イ
ル)ベンズアミド(116); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-6-(4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イ
ル)ニコチンアミド(117); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)
-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(118);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(
3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン
-1-イル)プロピル)ニコチンアミド(119); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)
-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ニコチンアミド(120);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(
4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン
-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(121); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2
,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(12
2); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ぺリジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(123); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(
124); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(125); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチ
ンアミド(126); N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5
-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(127); N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(5-(3-((2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イ
ル)ペンチル)ニコチンアミド(128); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,
4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチン
アミド(129); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-6-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)ブチル)ニコチンアミド(130); N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エ
チル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド(131); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピリミ
ジン-5-カルボキサミド(132); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオ
キソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エチル)-3,5-ジフルオロベ
ンズアミド(133); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(
134); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(2-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)ブチル)-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル)ニコチンアミド(
135); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)ブチル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-イル)ニコチンアミド(
136); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(5-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)ブチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)ニコチンアミド(
137); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル
)ピペラジン-1-イル)ペンチル)ニコチンアミド(138); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル
)ニコチンアミド(139); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド(140); N-((
1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(9
-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1-オキサ-
4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)エチル)ベンズアミド(141); N-((1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(4-((2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペ
ラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(142); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)
ピリミジン-5-カルボキサミド(143); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2
,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カル
ボキサミド(144); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミ
ド (145); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル)-6-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ニコチンアミド (146); N-((R)-1-(3
-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((4-(4-(2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル)ブトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (147); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ
-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(9-(2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[
5.5]ウンデカン-4-イル)プロピル)ベンズアミド (148); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチ
ルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジ
ン-1-イル)ニコチンアミド (149); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミ
ジン-5-カルボキサミド (150); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (15
1); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル
)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (152); N-((1r,3r)-3-(
4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(
4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (153); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-オ
キソピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (154); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン
-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)ブチル)ピペ
ラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (155); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル
)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (156); 2-クロロ-4-(3-(4-(5-(4-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)ペンチル)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジ
ン-1-イル)ベンゾニトリル (157); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズア
ミド (158); 2-クロロ-4-(5-(4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3-フルオロフェニル)-8-オキソ
-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾニトリル(159); N-((1r,3r)
-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2
-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル
)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド(160); N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イ
ル)ピリミジン-5-カルボキサミド(161); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-
2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(2-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ニコチンアミド(1
62); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
)-6-(7-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,7
-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ニコチンアミド(163); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(2-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-2,6-ジヒドロピ
ロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-イル)ニコチンアミド(164); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)アゼチジン-1-イ
ル)ピリミジン-5-カルボキサミド(165); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-
2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ
ベンズアミド(166); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-2-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カル
ボキサミド(167); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)オキシ)エチル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ベン
ズアミド(168); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)オキシ)プロピル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ベン
ズアミド(169); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド(170); N-((1r,3R)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)ベンズアミド(171); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピぺリ
ジン-1-イル)ベンズアミド (172); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3,5-ジフ
ルオロベンズアミド (173); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド
(174); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-4-(4-(((1R,4R)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベ
ンズアミド (175); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(4-(((1S,4S)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メチル)ピぺリジ
ン-1-イル)ベンズアミド (176); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオ
キソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-フルオロ
ベンズアミド (177); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオ
キソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1
-イル)ベンズアミド (178); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-5-フルオロニコ
チンアミド (179); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1,3-ジオ
キソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミ
ド (180); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (1
81); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
)-4-((3R)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (182); N
-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4
-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)ベンズアミド(183); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メ
チルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロ
ヘキシル)ベンズアミド (184); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ
-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズ
アミド (185); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (186);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-
(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-
イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(187); N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジ
ン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(188); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ア
ゼチジン-1-イル)ベンズアミド(189); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,
2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1
,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イ
ル)ベンズアミド(190); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキ
サミド(191); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-
5-イル)ピペラジン-1-イル)シクロヘキシル)ベンズアミド(192); N-((1r,3R)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,
6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-
3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(193); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメ
チルピペラジン-1-イル)ベンズアミド(194); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((3S,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラ
ジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(195); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1s,3S)-3-(((2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)メチル)シクロブチル)ピ
ペラジン-1-イル)ベンズアミド(196); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,
2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-フルオロベンズアミド(1
97); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
)-4-(4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(198); N-((
1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)
-3-(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ぺリジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド(199); N-((1
r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-
3-(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺ
リジン-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド(200); N-((1r,
3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-
(((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリ
ジン-4-イル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (201); N-((1r,3
R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((2S,6
R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-
ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (202); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)-[1,3'-ビアゼチ
ジン]-1'-イル)ベンズアミド(203); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,
4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-(((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)エチ
ル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (204); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(1-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)アゼチジン-3-イル)ピペラジ
ン-1-イル)ベンズアミド (205); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズア
ミド (206); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-4-(2-((2R,6R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (207); N-((1r
,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3
-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (208); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((2S,6S)-4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジ
ン-1-イル)エチル)ベンズアミド (209); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-
2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベン
ズアミド (210); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-4-(3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (211); N-(
(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(
2-(4-(6-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-
b]ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (212);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-
(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-
5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (213); N-((1r,3r)
-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (214); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-((4aR,6R,8aS)-6-(4-(2-(2,6
-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)
オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコチンアミド(215); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-(((1r,3r)-3-((2-(2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブ
チル)(メチル)アミノ)エチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (216); N-((1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)
プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (217); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((1r,3R)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シク
ロブチル)ベンズアミド (218); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-((1s,3S)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロブチル)ベンズアミ
ド (219); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-6-((4aR,6S,8aR)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコチン
アミド (220); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-6-((4aR,6R,8aR)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ニコ
チンアミド(221); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (222
); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-
4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (223); N-((1r,3r)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(1-(2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)ピペラ
ジン-1-イル)ベンズアミド (224); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)ベンズ
アミド (225); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-((3R)-3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオ
キソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド
(226); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (227); N
-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4
-(((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (228); N-((1r,
3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(2-((
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチ
ル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ベンズアミド (229); (3R)-N-(1-(4-(((1r,
3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイ
ル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド (230); N-((1r,3r)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,
6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(231); N-((1r,3R
)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((2S,4R,6R
)-4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミ
ド(232); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-2-((2S,4S,6R)-4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピぺリジン-1-イル)ピリミジ
ン-5-カルボキサミド(233); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-2-((2S,6S)-4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2,6-ジメチルピぺリジン-1
-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(234); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)プロピル)アゼチ
ジン-1-イル)ベンズアミド (235); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(7-((3-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-1-イル)メチル)オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-
a]ピラジン-2-イル)ニコチンアミド (236); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)メチル)(メチ
ル)アミノ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (237); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((1'-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-
3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-[1,4'-ビピぺリジン]-4-イル)アミノ)ベ
ンズアミド (238); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (239); N
-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4
-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズア
ミド (240); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-2-((1S,4S,5R)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イ
ル)ピリミジン-5-カルボキサミド (241); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)
-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((1S,4S,5S)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (242); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン
-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(243); N-((1r,3R)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-((2-((
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチ
ル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (244); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4
-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3R)-3-(3-((2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イ
ル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (245); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(5-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロ
ール-2(1H)-イル)ベンズアミド(246); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,
2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミ
ジン-5-カルボキサミド(247); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミド (248); N-((1r,3r)-
3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-((R
)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル
)ブチル)ベンズアミド (249); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズアミド (250); N-((1r,3r
)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(4-(2-(
(R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル)ヘキシル)ベンズアミド (251); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-
3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ベン
ズアミド (252); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((2S,6R)-4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)ヘキシル)ベンズア
ミド (253); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-
5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル)オキセタン-3-イル)メチル)ベンズア
ミド (254); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (255); N-((1r
,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((1S
,4S)-5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5
-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)ベンズアミド (256); N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(2-((2-(2,6
-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペ
ラジン-1-イル)ベンズアミド (257); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2
,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘ
キシル)ベンズアミド (258); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-(6-((1R,4R)-5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1
-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ヘキシル)
ベンズアミド (259); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)-4-((3-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)オキセタン-3-イル)メチル)ベンズアミド (
260); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(1-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)エチル)ピぺリジン-4-イル)ニコチンアミド (261); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピぺリジン-4-
イル)ニコチンアミド (262); N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンア
ミド (263); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (264); N-((1
r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-
((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペ
ンチル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (265); N-((1r,3r)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジ
ン-1-イル)ピコリンアミド (266); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-
カルボキサミド (267); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサ
ミド (268); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-1-(1-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)オキシ)ブチル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (269); N
-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2
-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (270); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ
)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチン
アミド (271); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-6-(6-(4-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチンアミド (272); N-((1r,3r)-
3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-
4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)プロピル)ベンズアミド (273); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ブチル)
ニコチンアミド (274); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-1'-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-6-カ
ルボキサミド (275); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)-6-(5-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-イル)
ニコチンアミド(276); N-((S)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)プロパン-2-イル)-5-((3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキ
サミド (277); N-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロ
パン-2-イル)-5-((4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ
ド(278); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-6-((2R)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)オキシ)ペンチル)-2-(ヒドロxyメチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (2
79); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
)-1'-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オ
キシ)ペンチル)-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4'-ビピリジン]-5-カルボキサミド (280)
; N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6
-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オ
キシ)ペンチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (281); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(4-((2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピぺリ
ジン-4-イル)ベンズアミド (282); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(1-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド (283)
; N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4
-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)ベンズアミド(284); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-((R)-2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-
イル)ニコチンアミド (285); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-6-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)アゼチジン-1-イル)ニコチンアミド (286); N-((
1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-(4
-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブ
チル)アゼチジン-1-イル)ニコチンアミド (287); 4-(3-(4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3-
フルオロフェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリ
フルオロメチル)ベンゾニトリル (288);N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2
,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1
,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリ
ダジン-3-カルボキサミド(289); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-
2-カルボキサミド (290); N-((S)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-
イル)プロパン-2-イル)-5-(1-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エチル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボキサミド (291); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-5-((3S)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-(ヒドロxyメチル)ピペラジン-1-イル)ピコリ
ンアミド (292); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミ
ド (293); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-6-(9-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ニコチンアミド (294); N-((1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(9-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]
ウンデカン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (295); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-((1R,4R)-5-(2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジアザビ
シクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)ベンズアミド (296); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4
-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-
イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (297); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフ
ルオロベンズアミド (298); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロベンズアミド (2
99); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-
カルボキサミド (300); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-3'-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (30
1); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (
302); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-3'-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (303); N-((1r,3R
)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4
-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺ
リジン-4-イル)エチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド (304); N-((1r,3
r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((4-(2
-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド (305); N-((1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(2-(4-(2-(2,6
-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)
エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド (306); N-((1r,3r)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-
イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (307); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル
)ベンズアミド (308); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)-4-(4-(2-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)オキシ)アゼチジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミ
ド (309); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5
-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-メチルピリミジン-5-カルボキ
サミド (310); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-
カルボキサミド (311); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (312);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3'
-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル)エトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド (313); N-((1r,3R)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S,5R)-4-(4-(
(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチ
ル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド (314); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペ
ラジン-1-イル)ベンズアミド (315); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2
,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズ
アミド (316); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-6-((3S)-4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-3-(ヒドロxyメチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンア
ミド (317); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-6-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド(318); N-((1r,3
r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(4-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)エチル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (319); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-
3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)アゼチジン-1-イル)ベン
ズアミド (320); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-4-((3S)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (321
); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-
4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (322); N-((1r,3R)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(((3R)-1-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-
イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (323); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-3-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)ベンズアミ
ド (324); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-4-((3R)-3-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メトキシ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (325); N-(
(1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((3R
,5R)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (326)
; N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4
-((3R)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (327); N-((1r,3S)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-((3S)-3-((4-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (328); N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブチル)ピペラジン-1-イル)ベ
ンズアミド (329); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(3-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)プロピル)ベンズアミド (330); N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ブチル)ピペラジン-1-イ
ル)ベンズアミド (331); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-3-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)シクロブタン-1-カル
ボキサミド (332); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミ
ド (333); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-4-((3R)-3-((((1r,3R)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イ
ル)ベンズアミド (334); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-4-(4-(((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミ
ド (335); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (336); N-(
(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(
(((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (337
); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-
4-((3S)-3-((((1r,3S)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(メチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズ
アミド (338); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド (
339); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-4-(4-((((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピぺリジン-1-イル)ベ
ンズアミド (340); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(4-((((3R)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピぺリジ
ン-1-イル)ベンズアミド (341); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル)-6-((4aR,6S,8aS)-6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)オクタヒドロイソキノリン
-2(1H)-イル)ニコチンアミド (342); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2
,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フ
ルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-
イル)-3-フルオロベンズアミド (343); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2
,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (
344); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-4-(4-(((3S)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (345);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-
(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-
5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(34
6); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ベ
ンズアミド (347); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-4-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (348); N-((1r,
3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4
-イル)オキシ)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (349); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジ
ン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド (350); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)アゼチジン-1-イル
)ベンズアミド (351); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ベンズ
アミド (352); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-((1'-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)-[1,4'-ビピぺリジン]-4-イル)オキシ)ベンズアミド (353); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン
-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (354);
N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2
-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (355); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (356); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(6-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2
-イル)ベンズアミド (357); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-
5-カルボキサミド (358); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
(359); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-6-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (360); 2-クロロ
-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-
(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (361); 2-クロロ-N-((1r,3r)-3
-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,
6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (362); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-
1-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド (363); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-
イル)ピコリンアミド (364); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-2-((3S,5S)-4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピ
リミジン-5-カルボキサミド (365); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,
4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)プロピル)ベンズアミド (366); N-((1r,
3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロブチル)-4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)ブチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-
1-イル)ベンズアミド (367); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-((5-(2-((R)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オ
キソイソインドリン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミ
ド (368); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-4-(4-(2-((5-(2-((S)-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリ
ン-4-イル)ペンチル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (369); (2S)-1-(4
-(((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カル
バモイル)フェニル)-N-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインド
リン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド (370);
(2R)-1-(4-(((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキ
サミド (371); (2S)-1-(4-(((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)カルバモイル)ベンジル)-N-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N-メチルピロリジン
-2-カルボキサミド (372); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル)-4-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エチル)ベンズアミド (373); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピロ
リジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (374); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(2-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)
エチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (375); 4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-
イル)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフル
オロメチル)ベンゾニトリル (376); 2-クロロ-4-(3-(4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル
)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル (
377); 4-(5-(4-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジ
アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (378); N-((
R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((2-
(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)
エトキシ)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (379); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-(4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プ
ロピル)ピコリンアミド (380); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ピコリンアミド
(381); 4-(3-(6-(4-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル5-オ
キソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (382)
; 4-(3-(4-(4-(4-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5
-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル5-
オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (38
3); N-((1r,3S)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-4-(2-((1S,4S)-5-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5
-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エチル)ベンズアミド (384); 4-(5-
(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カル
バモイル)ピリジン-2-イル)-1-(5-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)-1-メチルピペラジン-1-イウム(385); 4-(3-(2
-((5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)ペンチル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダ
ゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (386); 4-(3-(2-((6-(4-(2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル)ヘキシル)オキシ)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イ
ル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (387); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン
-1-イル)-2-フルオロベンズアミド (388); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ
)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-
1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(389); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-4-(2-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)アゼチジン-3-イル)エチル)ベンズアミド (390); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン
-1-イル)-2,6-ジフルオロベンズアミド (391); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
(392); 4-(3-(2-(2-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)-4,4-
ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニ
トリル (393); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-(3-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-4-イル)アゼチジン-3-イル)プロピル)ベンズアミド (394); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピ
ぺリジン-1-イル)ベンズアミド (395); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2
,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド(396); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-4-イル)-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド(397); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4
,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン
-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (398); N-((1s,4s)-4-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチ
ンアミド (399); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(
(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (400); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-
4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1
,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベン
ズアミド (401); N-((1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(
(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジ
ン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (402); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミ
ジン-5-カルボキサミド(403); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキ
シル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(404);
N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチ
ル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(405); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-
フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1
-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(406); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)シクロヘキシル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジ
ン-5-カルボキサミド(407); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシ
ル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミ
ド(408); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(4-(2-(2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (409); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)シクロヘキシル)-4-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイ
ンドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (410); N-((1r,4
r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)ピペラジン-1-イ
ル)ピリダジン-3-カルボキサミド (411); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)
シクロヘキシル)-2-(4-(1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (4
12); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(4-(2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)
ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (413); N-((1r,4S)-4-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-
1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピ
リミジン-5-カルボキサミド(414); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロ
ヘキシル)-6-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (415); N-((1
r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イ
ル)ベンズアミド (416); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)
-2-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (417); N-((1r,4r)-4-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン
-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピ
リミジン-5-カルボキサミド (418);N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-4-メ
チルシクロヘキシル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (419);
N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(2-((2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジ
ン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (420); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)シクロヘキシル)-5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピコリンアミド (4
21); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-((2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)
エチル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロニコチンアミド (422); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ
-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-
6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)
ピラジン-2-カルボキサミド (423); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シク
ロヘキシル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミ
ド(424); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(2-(4-(2
-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (425); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボ
キサミド (426); N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(427); N-((1r,3r
)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(5-((2-
(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキ
シ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド (428); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリ
ジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (429); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピぺリジ
ン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (430); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(4-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブチル)ピロリジン-3-
イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (431); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(1-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピロリジン-3-イ
ル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (432); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-1-(2-(3-(4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)エ
チル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド (433); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イ
ル)ピコリンアミド (434); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ
)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-(5-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン
-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ペンチル)ピペラジン-1-イル)ピ
コリンアミド (435); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)-5-(3-(4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ピコリンアミド (436); 6-(4-(4
-((2-(1-ブチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルピリダジン-3-カルボキサミド (437);
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(
4-(4-((2-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (438); N-((1r,3
r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2
-(1-メチル-2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (439); N-((1r,3r)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(1-メチル-2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(440); (3-(5-(4-((1-(4-((
(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバ
モイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル メチル カルボネート (441); (
3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル エチル カル
ボネート (442); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,
4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラ
ジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メ
チル イソプロピル カルボネート (443);
(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル) カルボネート (444); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4
-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリ
ジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジ
オキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-アセトアミドエチル)カルバメート(445); (3-(5-(4
-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-(2-アミノアセト
アミド)エチル)カルバメート (446); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-
イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピ
ぺリジン-1-イル)メチル (2-((S)-2-アミノプロパンアミド)エチル)カルバメート (447);
(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1
,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-((S)-2
-アミノ-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバメート (448); (3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r
)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)
フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-
2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2-((S)-2-((S)-2-アミノ-3-メチルブ
タンアミド)-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバメート (449); (3-(5-(4-((1-(4-(((1
r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモ
イル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル (2,5,8,11-テトラオキサトリデカ
ン-13-イル) カルボネート (450); 2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-(5-(4-(2-(1-メチル-2
,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イ
ル)ペンチル)フェニル)-4,4-ジメチル5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベン
ゾニトリル (451); 2-クロロ-4-(5-(3-フルオロ-4-(5-(4-(2-(1-メチル-2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)フ
ェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ベンゾニトリル
(452); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,
3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐
12‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾ
リジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (453); 4‐(3‐{4‐[2‐(2
‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イ
ソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキ
ソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニ
トリル (454); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオ
キソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10,13,16‐ペンタオキサ‐1
‐アザオクタデカン‐18‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スル
ファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (455
); 4‐[3‐(4‐{2‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}
フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]
‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (456); 4‐[3‐(4‐{2‐[2‐(2‐{[2‐(2,6
‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール
‐4‐イル]アミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ
‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニト
リル (457); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキ
ソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザテト
ラデカン‐14‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデ
ンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (458); 4‐{3‐
[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1
H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデカン‐13‐イル}オ
キシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐
イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (459); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3R)‐2
,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドー
ル‐4‐イル}‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,
4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフ
ルオロメチル)ベンゾニトリル (460); 4‐(3‐{4‐[(1‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺ
リジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}‐4,
7,10‐トリオキサ‐1‐アザドデカン‐12‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐
オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベン
ゾニトリル (461); 4‐[3‐(4‐{3‐[3‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)
‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エトキシ)プロ
ポキシ]プロポキシ}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダ
ゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (462); 4‐{4,4‐ジメチ
ル‐3‐[4‐({1‐[2‐(3‐メチル‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐4,7,10‐トリオキサ‐1‐アザトリデ
カン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1
‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (463); 4‐[3‐(4‐{4‐[(5‐{[2‐(
2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインド
ール‐4‐イル]アミノ}ペンチル)オキシ]フェニル}フェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキ
ソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニ
トリル (464); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ
‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]オキシ}
‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ベンズアミド (465); 4‐{3‐[4‐({1‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル
)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]‐1,4,7,10‐テトラオキ
サトリデカン‐13‐イル}オキシ)フェニル]‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニ
リデンイミダゾリジン‐1‐イル}‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (466); 6‐
[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐
イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐
クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カ
ルボキサミド(467); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐
ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピ
ペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐
テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (468); 4‐(3‐{4‐[1‐(2‐{
[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインド
ール‐4‐イル]オキシ}エチル)‐1H‐1,3‐ベンゾジアゾール‐5‐イル]フェニル}‐4,4
‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐
(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (469); 4‐{[5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリ
ジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ
}プロポキシ)ペンチル]アミノ}‐3‐フルオロ‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノ
フェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (470); 6‐[4‐(2‐{[
2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインド
ール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4
‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミ
ド (471); 6‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3
‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[
(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]
ピリジン‐3‐カルボキサミド (472); 6‐(4‐{3‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐
イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]プロピル}ピペラジン
‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメ
チルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (473); 6‐{4‐[2‐(2‐{[2‐(2,6‐ジ
オキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]オキシ}エトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐
シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド
(474); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐
ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}
‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テト
ラメチルシクロブチル]ベンズアミド (475); 6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺ
リジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]アミ
ノ}プロポキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノ
フェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(476);
6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオ
キソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラ
ジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テト
ラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(477); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオ
キソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐
イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐
[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチ
ルシクロブチル]ベンズアミド (478); 4‐{3‐[4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プ
ロピル)ピペラジン‐1‐イル]プロピル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオ
ロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (479); 4‐[
5‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H
‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロ
ロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (480);
6‐{4‐[2‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキ
ソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}プロポキシ)エチル]ピペラジ
ン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラ
メチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(481); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐
2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール
‐5‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ
‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (482); 4
‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐
オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)エチル]ピペラジン‐1‐
イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐
テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド(483); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピ
ぺリジン‐3‐イル)‐7‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドー
ル‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロ
ロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (484);
6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒド
ロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r
)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジ
ン‐3‐カルボキサミド (485); 4‐(4‐{4‐[2‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)エ
チル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキ
シ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (486); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)
‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐
2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}
‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(487); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン
‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)
‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (488); 4‐{4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6
‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐
イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)ピペラジン‐1‐イル]ブチル}‐N‐[(1r,3r)‐
3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズア
ミド (489); 6‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐
ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)
‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジ
ン‐3‐カルボキサミド(490); 4‐(4‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐4
‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン
‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テ
トラメチルシクロブチル]ベンズアミド (491); 4‐(6‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジ
ン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジ
ン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4
‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (492); 6‐{4‐[5‐({2‐[(3S)‐2,6‐ジオ
キソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐
イル}オキシ)ペンチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノ
フェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (493)
; 6‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐
1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3
‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (494)
; 4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐
1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3
‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド (495); 4‐(5‐{4‐[2
‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソイン
ドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シ
アノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (496); 4‐(4‐{4
‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソ
インドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐
シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (497); 4‐(6‐
{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジ
ヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}ヘキシル)‐N‐[(1r,3r)‐
3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズア
ミド (498); 4‐(4‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒ
ドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ブチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4
‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (499); 4‐(5
‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソイ
ンドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノ
キシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (500); 4‐[3‐(2‐{[2‐(2,
6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4
‐イル]オキシ}エトキシ)プロピル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキ
シ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (501); 4‐[4‐(2‐{[2‐(2,6
‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4
‐イル]オキシ}エトキシ)ブチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)
‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (502); 4‐[5‐(2‐{[2‐(2,6‐ジ
オキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イ
ル]オキシ}エトキシ)ペンチル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐
2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (503); 4‐[6‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオ
キソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]
オキシ}エトキシ)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2
,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (504); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐
4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐{[4‐(4‐{[2
‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソイン
ドール‐4‐イル]アミノ}ブチル)ピペラジン‐1‐イル]メチル}‐1H‐ピラゾール‐3‐カ
ルボキサミド (505); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオ
キソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐
N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブ
チル]ベンズアミド (506); 4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキ
ソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3
‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミ
ド (507); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール‐1‐イ
ル]プロパン‐2‐イル]‐5‐[(3‐{4‐[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐
ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロポ
キシ)メチル]‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド(508); 4‐[4‐(3‐{[2‐(2,6‐ジオ
キソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]
オキシ}プロピル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ
‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(509); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオ
キソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソイ
ンドール‐5‐イル]アミノ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロ
ロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボ
キサミド (510); N‐[(2R)‐1‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェニル)‐1H‐ピラゾール
‐1‐イル]プロパン‐2‐イル]‐5‐({3‐[4‐(2‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐
イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]アミノ}エチル)
ピペラジン‐1‐イル]プロポキシ}メチル)‐1H‐ピラゾール‐3‐カルボキサミド (511);
4‐[4‐(5‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1
H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ペンチル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐
N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド (512);
4‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1
H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ヘキシル)‐1H‐1,2,3‐トリアゾール‐1‐イル]‐
N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)シクロブチル]ベンズアミド(513);
6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3
‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブトキシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N
‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチ
ル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(514); 6‐{4‐[2‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺ
リジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ブト
キシ)エチル]ピペラジン‐1‐イル}‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキ
シ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(515); 6‐(4‐
{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒ
ドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N
‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチ
ル]ピリジン‐3‐カルボキサミド (516); 6‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピ
ぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペ
ンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノ
フェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(517);
4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,
3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐
イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシ
クロブチル]ベンズアミド (518); 4‐(4‐{2‐[(5‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジ
ン‐3‐イル]‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル}ペンチル
)オキシ]エチル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノ
キシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (519); 4‐(4‐{6‐[2‐(2,6
‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5
‐イル]ヘキシル}ピペラジン‐1‐イル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェ
ノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (520); 4‐(3‐{4‐[2‐(2
,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドー
ル‐5‐イル]ピペラジン‐1‐イル}プロピル)‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノ
フェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (521); 4‐[6‐(4‐{2
‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソイ
ンドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐
(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
(522); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]‐1‐オキソ‐2,3‐
ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)
‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロ
ブチル]ベンズアミド (523); 6‐[4‐(6‐{[2‐(2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐5
‐フルオロ‐1‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐4‐イル]オキシ}ヘキシ
ル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4
,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3‐カルボキサミド(524); 6‐[4‐(6‐{[2‐(
2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル)‐6‐フルオロ‐1,3‐ジオキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H
‐イソインドール‐5‐イル]オキシ}ヘキシル)ピペラジン‐1‐イル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐
(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ピリジン‐3
‐カルボキサミド (525); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3S)‐2,6‐ジオキソピぺリジン‐3‐イル]
‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペラジン‐1‐イル)ヘキ
シル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェノキシ]‐2,2,4,4‐
テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (526); 4‐[6‐(4‐{2‐[(3R)‐2,6‐ジオキソ
ピぺリジン‐3‐イル]‐3‐オキソ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐イソインドール‐5‐イル}ピペ
ラジン‐1‐イル)ヘキシル]‐N‐[(1r,3r)‐3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ]‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド (527); N-((1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジ
ン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (528); rac-N-(
(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-(
(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-メチレン-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (529);
rac-N-(1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)カルバモイル)フェニル)アゼチジン-3-イル)-1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3
-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-N-メチルピぺリジン-4-カルボキサミド (5
30);
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-6-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (531); r
ac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-
5-(4-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (532); rac
-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(3-((2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)プロ
ピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (533); rac-N-((1r,4r)-4-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺ
リジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(534); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ピぺリジン-1-イル)-4-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ニコチンアミド (535);
rac-N-((1r,4R)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-4-(2-((2R,6R)-4-(2
-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-2,6-ジメチル
ピペラジン-1-イル)エチル)ベンズアミド (536); rac-N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イ
ル)ベンズアミド (537); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-2-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (5
38); rac-N-((1r,3r)-3-(2,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (539); rac-N-((1r,3r)-3-
(4-シアノ-2,6-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-
(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (540); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-
メトキシフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピ
ぺリジン-1-イル)ベンズアミド (541); N-((1r,4r)-4-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)シ
クロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン
-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (542); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)シクロヘキシル)-4-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)チオ)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (543); rac-N-((
1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-(3
-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イ
ル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (5
44);
rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6,7-ジフルオロ1,3-ジオキソイソイン
ドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン
-5-カルボキサミド (545); rac-2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-(5-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺ
リジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾニト
リル (546); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラ
ジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ニコチンアミド (547); rac-N-((1r,4r)-4-(3-
クロロ-4-シアノ-2-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(548); rac-N-((1r,4r)-4-(4-シ
アノ-3-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリ
ジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(549); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メチ
ルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジ
ン-1-イル)ベンズアミド (550); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イ
ル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン
-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1
-イル)ベンズアミド (551); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノピリジン-2-イル)オキシ)-2,2
,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズ
アミド (552); rac-N-((1r,3r)-3-(3,4-ジシアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (
553); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボ
キサミド(554); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)-2-((1R,4R,5S)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオ
キソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (555); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノ-3-メチ
ルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (556); rac-N-((1r,3r)-3-((5-シアノピリミジン
-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリ
ジン-1-イル)ベンズアミド (557); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3,5-ジメチルフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)
ベンズアミド (558); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル
)-5-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (559); rac-N-((1r,
4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-
イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (560); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-((1R,4R,5R)-5-((4-(2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-2-
アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (561); rac-N-((1r
,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-((2-
((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エ
チル)(メチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (562); rac-N-((1r,3R)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1R,3S)-3-((2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロペ
ンチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (563); rac-N-((1r,3r)-3-((6-シアノ-5-メチ
ルピリジン-3-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メ
チル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (564); rac-N-((1r,3r)-3-((6-シアノ-5-(トリフ
ルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-
(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-
1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (565); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4
-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピ
ぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼ
チジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (566); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)シクロヘキシル)-5-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-
2-カルボキサミド(567); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (568);
rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-(2-((2-(2,6-
ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)
エチル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロニコチンアミド (569); rac-N-((1r,4r)-4-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリ
ジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(570); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチ
ル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(571); rac-N-((1r,3r)-3-(4-シア
ノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-
イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド (572); ra
c-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6
-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(573); rac-N
-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)
アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド(574); rac-N-((1r,4r)-4-(4-シアノ-3
-メチルフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,
3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリ
ミジン-5-カルボキサミド(575); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2
,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フ
ルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-
イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(576); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリ
ジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(577); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シア
ノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1
-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (578); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)
ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (579); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3
-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミ
ノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (580); rac-N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6
-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペ
ラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボキサミド
(581); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カ
ルボキサミド(582); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)-4-(2-
モルホリノエトキシ)ニコチンアミド (583); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(3-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル
)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (584); rac-N-((1r,3
r)-3-((5-シアノ-6-エチルピリジン-2-イル)オキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (585); N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(3-((((1r,3r)-3-(
(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シク
ロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミ
ド (586); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (5
87); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-4-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)ベンズアミド (588); rac-N-((1r,3
r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(3-(((1-(
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4
-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-1-イル)ベンズアミド (589); rac-N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イ
ル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (590); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル
)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド (591); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イ
ル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピ
ぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(592); rac-2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-(5-
(4'-(2-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)-1-
メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-メチル-1H-イミダゾー
ル-2-イル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾニトリル (593); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ
-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-
(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド
(594); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4,6-ジフルオロ1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カ
ルボキサミド(595); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)
-4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)
ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (596); rac-N-((1r,3r)-3-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(4-((((1r,3r)-
3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)
シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサ
ミド (597); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチル
シクロブチル)-2-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインド
リン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリジン-4-イル)ピリミジン-5-カルボキサミ
ド(598); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシク
ロブチル)-6-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミ
ド (599); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1
-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド (600); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)シクロヘキシル)-5-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3
-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)
ピぺリジン-1-イル)ピコリンアミド (601); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(6-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-
イル)-6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキシル)ニコチ
ンアミド (602); rac-2-クロロ-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-(3-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)アゼチジン
-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル)オキシ)ベンゾニトリル (6
03); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-1-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (60
4); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル)-1-(3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル
)オキシ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (605); rac-N-((1r,4r)-4-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-1-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル
)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキシル)-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド (606); 3-クロロ-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピぺリ
ジン-4-イル)-3-フルオロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタ
ン-7-イル)ピコリノニトリル (607); 3-クロロ-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリ
ジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジ
ン-1-イル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-
ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピコリノニトリル (608); rac-N-((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)
メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (609); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジ
ン-3-イル)-1-メチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺ
リジン-1-イル)ベンズアミド (610); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)
-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4
-フルオロ-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-
1-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド(611); 3-クロロ-5-(5-(4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキ
ソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)
ピぺリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]
オクタン-7-イル)ピコリノニトリル (612); 3-クロロ-5-(5-(4-(1-((1-(2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピ
ぺリジン-4-イル)フェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イ
ル)ピコリノニトリル (613); 5-(4-((1-(2-(4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミダゾ
ール-3-イル)フェノキシ)エチル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6
-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(614); rac-N-((1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-(
(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シク
ロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミ
ド (615); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル)-4-(5-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリ
ン-5-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)
ベンズアミド (616); rac-N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル)-1-((1r,4R)-4-((1-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピぺリジン-4-イル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド(617); 5-(4-((1-(4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]イミ
ダゾール-3-イル)フェニル)ピぺリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン (618); rac-N-((1r,3r)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-5-(3-((((1r,3r)-3-((2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブ
チル)(イソプロピル)アミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミド (61
9); N-((1r,3R)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
-1-((1R,4R)-4-((((1r,3R)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソ
インドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチル)シクロヘキシル
)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (620); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3-メトキシフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピ
ル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (621); N-((1r,3r)
-3-(4-シアノ-3-メチルフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-
1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピル)アミノ)メチ
ル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (622); N-((1r,3r)-3-(4-シアノ-3
,5-ジメチルフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(
2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブ
チル)(イソプロピル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (
623); N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチ
ル)-4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-3-オキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド (624); およびN-((1r,4r)-4-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-2-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)オキシ)シクロブチル)(イソプロピ
ル)アミノ)メチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド (625)。
別の実施形態では、本開示は化合物のライブラリーを提供する。ライブラリは、複数の
化合物を含み、この場合において各化合物は、ABM-L-ULMの式を有し、式中、ULMはユビキ
チン経路タンパク質結合部分（好ましくは本明細書において別段に開示されるＥ3ユビキ
チンリガーゼ部分）、例えばＣＬＭであり、そしてABMはARタンパク質結合部分であり、
この場合においてABMは（好ましくはリンカー部分を介して）ULMに結合され、そしてこの
場合においてユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、特にE3
ユビキチンリガーゼを認識する。
本明細書には、該当する場合、本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩
または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して、概要する場合に、本
明細書に記載の化合物のうちの1つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩は
、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体
利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、該当する場合、薬学的に許容可能
な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特
に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナト
リウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、
およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、
本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
本開示に有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用
される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、
例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカ
ラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキ
シ-3ナフトエ酸)］を形成する酸が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可
能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許
容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非
毒性の塩基塩を形成するものである。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特
に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金
属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカ
チオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メ
チルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他
の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
組成物
別の態様では、本明細書は、その塩を含む本明細書に記載の化合物、および薬学的に許
容可能な担体を含有する組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、本明細書に
記載の化合物の有効量、および許容可能な担体を含む治療用組成物または医薬組成物であ
る。
担体材料と組み合わせて1つの剤型を生成することができる本開示の医薬組成物中の化
合物の量は、治療される宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。概
して、1日当たり0.1mg/体重kg～1000mg/体重kgの活性成分の量が、その剤の効能に応じて
投与される。かかる化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物での標準的
な薬学的手順、例えばLD50（母集団の50％に対する致死用量）およびED50（母集団の50％
における治療有効用量）に対する手順により決定することができる。毒性と治療効果の間
の用量比は治療の指標であり、LD50/ED50として表現され得る。大きな治療指数を示す化
合物が好ましい。有毒な副作用を呈する化合物を使用することはできるが、非罹患細胞へ
損傷を与える可能性を最小限に抑えて副作用を抑えるために、かかる化合物を罹患組織部
位に標的化させる送達システムを設計するよう配慮しなければならない。細胞培養アッセ
イおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の策定に使用
できる。かかる化合物の投与量は、ほとんどまたは全く毒性がないED50を含む循環濃度の
範囲内であることが好ましい。投与量は、採用された剤型、および利用される投与経路に
応じて、この範囲内で変化しうる。本開示方法において使用される任意の化合物に関し、
治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。細胞培養で決定されたIC50
（すなわち症状の50％阻害を実現する被験化合物濃度）を含む循環血漿濃度範囲を実現す
る用量は動物モデルにおいて策定される。かかる情報を使用して、ヒトで有用な用量をよ
り正確に決定することができる。血漿値は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより
測定されてもよい。
本開示の組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤
化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用
され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、
ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩
衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪
酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩酸ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-
ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げ
られる。
活性化合物は、所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり
、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または
希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する
活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg～300mg/kgの範囲であり、好ましくは1日当たり
0.1～100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、1日当たり0.
5～約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01～5％wt/wtの範囲
でありえる。
化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg～3000mg、好ましくは5～500mgの活性成分を含
有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25～250mg
の経口投与量が多くの場合、便利である。
活性成分は、約0.00001～30mM、好ましくは約0.1～30μMの活性化合物のピーク血漿濃
度を実現するために投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または
製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、ま
たは活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の効果的な血漿濃
度を生じさせるためにも適している。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、
ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減され
る状態の深刻度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定
の対象に対して、特定の投薬レジメンは、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、
または投与を管理する人物の専門的な判断に従い経時的に調整されるべきであること、ま
た本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲ま
たは実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投
与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されて
もよい。
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS
）である。
1つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送
達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護す
る担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コ
ラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマー
を使用できる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許
第 第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものな
ど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、
適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスフ
ァチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロ
ールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄
膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次い
で容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソー
ム懸濁液を形成させる。
投与様式
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載の化合
物を含む治療用組成物は、任意の適切な経路によって送達されるように構成された任意の
適切な剤型であってもよい。化合物は例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または
局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル
、または固体形態で経皮的に、直腸内、経鼻、口腔内、経腟、または移植容器を介して、
またはエアロゾル形態により投与されることができる。
本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜
内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む
。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
本明細書に記載の化合物は、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または
分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から1日当た
り数回の経口投与（例えばQ.I.D.）までの範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経
口、局所的、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口
腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使
用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型
は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう
。
鼻内投与、気管内投与または肺投与用のスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての
化合物の投与を使用してもよい。本明細書に記載される化合物は、即時放出型または徐放
型または制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されること
が好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型で
の筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい
。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知
の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液と
してなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸
濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、リンゲル溶
液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体とし
て慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む
任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特に
それらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えば
オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。こ
れらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤例えばPh. Helvまた
は類似アルコールなどを含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水
溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用の
ための錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。
典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での
経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。経口
使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ま
しい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。経口組成物は一般
に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく
、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロド
ラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用する
ことができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント物質を組成物
の一部として含有させる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物の
いずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン
などの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Prim
ogelまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterot
esなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースま
たはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオ
レンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に
加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例え
ば、糖類、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々
な他の物質を含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェ
ハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活
性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤
、ならびに香味料を含んでもよい。
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよ
い。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体となる適切な非刺激性の賦形剤と混
合することによって調製されることができ、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろ
う。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げら
れる。
本開示の医薬組成物は局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領
域または器官のそれぞれについて容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤
製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可
能な経皮パッチを使用してもよい。局所適用に関し、医薬組成物は、1つ以上の担体中に
懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合
物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび
水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植され
るステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生す
る可能性が抑制または低減される。
あるいは医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された
活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体
としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セ
チルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアル
コールおよび水が挙げられる。
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸
濁液として、または好ましくは、例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤とともに
、または伴わずに、等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されて
もよい。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化さ
れてもよい。
本開示の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組
成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、
ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収
プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散
剤を採用して調製されてもよい。
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成
要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；
例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート
剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリ
ウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラス
チックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入され
てもよい。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な
化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組
み合わせ、ならびに治療を行う医師の判断および治療を受ける特定の疾患または状態の重
症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
本明細書に記載の化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に
許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可
能な担体または希釈剤中で単独または他の公知の剤と併用して患者（対象）に投与するこ
とにより治療されることができる。
共投与
本明細書による化合物または組成物を使用して治療され得る症状の状態としては、限定
されないが例えば癌（例えば前立腺癌）およびケネディ病が挙げられる。特定の実施形態
では、治療用組成物または医薬組成物は、追加的な生物学的剤または生物活性剤、例えば
、同時投与される癌の治療に有効な剤の有効量を含む。
「共投与」または「併用療法」という用語は、少なくとも2つの化合物または組成物が
患者に同時に投与され、それにより当該2つ以上の化合物のそれぞれの有効量または有効
濃度が所与の期間、患者に存在し得ることを意味するものとする。本開示による化合物は
同時に患者に同時投与され得るが、当該用語は、共投与されたすべての化合物または組成
物の有効濃度が所与の時間、患者に存在する限りにおいて、同時または異なる時間に2つ
以上の剤を投与する事も同時に包含する。本開示の特定の好ましい態様において、上述の
本化合物の1つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加生物活性剤と併用して共
投与される。本開示の特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌治療を含
む相乗作用的な治療がもたらされる。
別の態様では、本明細書は、本明細書に記載のPROTAC化合物の2種以上の有効量、およ
び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。特定の実施形態では、組成物は、Ｐ
ＲＯＴＡＣ化合物ではない別の生物活性剤の有効量または相乗作用量をさらに含む。
本開示による少なくとも1つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途
記載されている化合物のうちの1つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担
体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
「生物活性剤」という用語は、本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣ化合物以外の剤を記
載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／
予防の効果の発揮を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用
される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用されるか、または投
与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤が挙げられる。
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本明細書によるPROTAC化合物と併
用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの薬剤としては例えばエベロリム
ス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 2
86、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD
6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（en
zastaurin）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、
R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害
剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-ME
T阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナ
ーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着
キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド
（pemetrexed）、エルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（
nilotinib）、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab）、アムルビシン
（amrubicin）、オレゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）
、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（
zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテ
カン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、
チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）
、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide
）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン
（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta
744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311
、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウ
ラシル（fluorouracil）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、
ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビ
シン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（v
incristine）、テモゾロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib
）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(
2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1 H - ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベン
ゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリ
ノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（tor
emifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）
、レトロゾール（letrozole）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol
）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲ
ン、ベバシズマブ（bevacizumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペ
ラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005
、[D- Ser(Bu t ) 6 ,Azgly 10 ] (ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pr
o- Azgly-NH 2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1～2.4]の酢酸塩、ゴセレリ
ン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptor
elin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキ
シプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン
（raloxifene）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミ
ド（nilutamide）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272
、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）
、ABX-EGF抗体、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファ
ルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（
amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hyd
roxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sora
fenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsa
crine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（
BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセ
レリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カ
ルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplati
n）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyp
roterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイ
シン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール
（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）
、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）
、フルタミド（flutamide）、グリベック（gleevec）、ゲムシタビン（gemcitabine）、
ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosf
amide）、イマチニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levam
isole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラ
ン（melphalan）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトト
レキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、
ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octr
eotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペント
スタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）
、プロカルバジン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ
（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テス
トステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguani
ne）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、
13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenyl
alanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estra
mustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デ
オキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mec
aptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calci
triol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチ
ン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキ
シン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat
）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416
、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）
、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyf
ene）、スピロノラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチ
ジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（den
ileukin diftitox）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パク
リタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free pac
litaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、
BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydr
oxytamoxifen）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（
arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラ
ソフォキシフェン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339
、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイ
シン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsi
rolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293
684、LY293646、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラ
スチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コ
ロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツ
キシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histr
elin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化イ
ンターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidin
e）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzu
mab）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン
（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-
transretinoic acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲス
トロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustar
d）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibr
itgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミ
ン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab
）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、
シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin
）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピ
タント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロ
ン（palonosetron）、アプレピタント（aprepitant）、ジフェンヒドラミン（diphenhydr
amine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラ
ゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）
、ドロペリドール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（de
xamethasone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（p
rochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron
）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラス
チム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（e
poetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物
が挙げられる。
治療方法
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中の
タンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法は
、本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣ化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む
組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組成物
は、当該対象中のタンパク質ユビキチン化およびタンパク質分解の調節に有効である。特
定の実施形態では、タンパク質はアンドロゲン受容体（AR）である。
特定の実施形態では、本明細書は、患者に本明細書に記載の化合物の量を前記患者に投
与することを含む、その必要のある患者にアンドロゲン受容体のタンパク質活性を制御す
る方法を提供する。
さらに追加的な実施形態では、本明細書は、患者の症状または状態を治療する方法を提
供するものであり、この場合において脱制御状態のタンパク質活性が前記症状または状態
の原因であり、前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物の有効量を前記患者に
投与し、前記患者において前記タンパク質活性を制御することを含む。特定の実施形態で
は、タンパク質はARである。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」
という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、その利益のために本化合物が
投与されてもよく、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の症状または
状態の治療を含む。本開示による化合物を使用して治療されうる癌を含む症状または状態
は、本明細書において上記に記載されている。
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中の
ARタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法を提供するものであり、当該方法
は、本明細書に記載される化合物の有効量、または本明細書に記載される化合物の有効量
を含む組成物を対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む
組成物は、当該対象中のARタンパク質ユビキチン化およびタンパク質分解の調節に有効で
ある。
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中の
AR活性に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法
は、本明細書に記載される化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物をそ
の必要のある対象に投与することを含み、ここで当該化合物、または当該化合物を含む組
成物は、当該対象においてAR活性に関連した疾患の症状の治療または改善に有効である。
特定の実施形態では、疾患または障害は、喘息、多発性硬化症、癌、前立腺癌、ケネデ
ィ病、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性大腸炎、精神遅滞、気分
障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン症、セリアック病、シ
ャルコーマリートゥース病、嚢胞性線維症、デュシャンヌ型筋ジストロフィー、血色素症
、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞
腎、（PKD1）または4（PDK2）プラダ－ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病
、ターナー症候群である。前記癌が、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌およ
び腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、頭部癌、腎癌、肝癌、肺
癌、頸部癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌および胃癌；白血病；良性および悪性のリンパ腫、
特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性のメラノーマ；骨髄
増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経腫、
滑膜肉腫、グリオーマ、星膠細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、
神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維
腫、および神経鞘腫を含む肉腫；大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵
巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、大腸癌、メラノーマ
；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌である。特定の実施形態では、治療
される疾患は癌、例えば、前立腺癌、またはケネディ病である。好ましい実施形態におい
て、対象は、ヒトである。
別の態様では、本開示は、例えば細胞、組織、哺乳類、またはヒト患者などの対象中の
AR活性に関連した疾患の症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法
は、本明細書に記載される化合物の有効量、または当該化合物の有効量を含む組成物と、
別の生物活性剤の有効量または相乗作用量をその必要のある対象に投与することを含み、
ここで当該化合物を含む組成物は、当該対象においてAR活性に関連した疾患の症状の治療
または改善に有効である。特定の実施形態では、治療される疾患は癌、例えば、前立腺癌
、またはケネディ病である。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。特定の追
加的実施形態では、追加的な生物活性剤は抗癌剤である。
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより症状を
治療する方法を提供するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して
症状または状態が調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくと
も1つの化合物の有効量、および任意で追加の生物活性剤を併用して投与することを含む
。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物の有効量を投与
することにより、癌を含む多くの症状または状態が治療され得る。
別の態様において本開示は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対
象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
キット
別の態様では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または組成物を含むキットを提供
する。キットは、本開示の方法を実施するための単位として宣伝、分配、または販売され
てもよい。さらに本開示のキットは、適切な使用について解説する説明書を含むことが好
ましい場合がある。かかるキットを使用して、例えば臨床的状況下において、例えば癌、
前立腺癌またはケネディ病などの症状を示す患者を治療することができる。
全体的な化学的性質－分析および合成
別段の記載がない限り、すべての材料／試薬は業者から取得し、さらなる精製を行わず
に使用した。反応は、LC-MS、および／または前もってアルミホイルで覆われた、または
ガラス強化されたシリカゲル60F254 (0.2mm)上での薄層クロマトグラフィー（TLC）によ
りモニタリングされ、UV光で可視化された。フラッシュクロマトグラフィー（あるいは「
ISCOクロマトグラフィー」と呼ばれる）を、RediSepのノーマル相シリカゲルカートリッ
ジを備えたISCO CombiFiash RF 75 PSIまたは同等のものを使用して行った。分取TLCを、
厚さ1000μmのWhatman LK6F Silica Gel 60Aのサイズ20x20cmプレートまたは同等のもの
で行った。
1HNMR（300または400 MHz）、および13CNMR (100.6 MHz)スペクトルは、室温で、内部
標準としてTMSまたは残留溶媒ピークを用いてBruker分光計上で記録された。ラインの位
置または重複は（δ）で与えられ、および結合定数（Jはヘルツ (Hz) の絶対値として与
えられる。1HNMRスペクトルにおける多重性は、以下のように省略される：s（一重線）、
d（二重線）、t（三重線）、q（四重線）、m（多重線）、brまたはbroad（幅広線）。
分取ＨＰＬＣ精製は、2545 Binary Gradient Module、2767 Sample Managerおよび2489
UV/Visible Detectorを備えたWaters（登録商標）UV-Directed Purification System上
で行われ、MassLynx V4.1ソフトウェアで制御された。以下のカラムを使用して、すべて
の精製作業が完了された：Atlantis Prep T3 OBDカラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、
およびXBridge Prep Phenyl OBDカラム。移動相は、水（0.1%TFAまたは0.01% NH4HCO3を
有する）およびアセトニトリルであった。使用されたすべての試薬はHPLCグレードであっ
た。流速は30ml/分であった。カラムの後、1:1000 LCパッキングフロースプリッターによ
り、溶離液のごく一部がUV検出器へと移された。電気スプレー源は、3.0kVのキャピラリ
ー電圧、30 Vのコーン電圧、110℃の源温度、350℃の脱溶媒和温度、600L/時間の脱溶媒
和ガスフロー、および60L/時間のコーンガスフローで設定された。分析器については、分
取調整法に対し倍率は550に設定された。
分析的LC-MSデータは、0.05%TFAのアセトニトリル溶液（A）と0.05%のTFAのHPLCグレー
ド水溶液（B）；0.1％FAのアセトニトリル溶液（A）と0.1％FAのHPLCグレード水溶液（B
）；アセトニトリル（A）と5mM重炭酸アンモニウムのHPLCグレード水溶液（B）の移動相
で、Shimadzu LCMS-2020上で集められた。
Shimadzu LCMS-2020は、LC-20ADまたは30ADのポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3
300 ELSDを備えた。システムは、2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分間のラン
タイムに対し、以下の条件を使用する。
2.0分のラン：Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ラ
ンタイムは2.0分、勾配プロファイルは0.01分 10% A、1.10分 100% A、1.60分 100% A
、1.70分10% A、2.00分 10%Aである。
2.6分のラン：Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタ
イムは2.6分、勾配プロファイルは0.01分 5% A、1.20分 100% A、2.20分 100% A、2.30
分 5%A、2.60分 5%Aである。
3.0分のラン：ACE UlTracore SuperC18カラム、2.5μm、3.0 x 50mm。流速は1.5mL/分
、ランタイムは3.0分、勾配プロファイルは0.01分 10% A、2.00分 95% A、2.60分 95% A
、2.70分 10% A、3.00分 10% Aである。
3.6分のラン：Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタ
イムは3.6分、勾配プロファイルは0.01分 5% A、2.20分 100% A、3.20分 100% A、3.30
分 5% A、3.60分 5% Aである。
5.0分のラン：ACE UlTracore SuperC18カラム、2.5μm、3.0 x 50mm。流速は1.5mL/分
、ランタイムは5.0分、勾配プロファイルは0.01分 10% A、4.00分 60% A、4.70分 60%
A、4.80分10% A、5.00分 10%Aである。
5.6分のラン：Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0×50mm。流速は1.5mL/分、ランタ
イムは5.6分、勾配プロファイルは0.01分 5% A、3.00分 50% A、5.00分 50% A、5.20分
5% A、5.60分 5% Aである。
あるいは分析的LC-MSデータは、Agilent infinity 1260 LC, Agilent 6230 TOF質量分
析計で集められた。分析は、45℃で、Poroshell 120 EC C18カラム(50mm x 3.0mm 内部
直径 2.7μm パッキング直径）で行われる。
採用された溶媒は以下である：
A =0.1％ v/vのギ酸水溶液。
B =0.1％ v/vのギ酸のアセトニトリル溶液。
採用された勾配は以下である：
Figure 2023036887000068
UV検出は、210nm～350nmの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、陽性モ
ードの電気スプレーイオン化を使用して質量分析計上に記録される。
特に記載がない限り、すべての化合物は＞95％のLC-MS純度で調整された。
化学合成
ABM-L-ULMのPROTAC、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、多形体、プロドラッグ、
溶媒和物型、アイソトープ含有誘導体は、以下に記載される一般的方法（スキーム1およ
び2、ならびに一般スキーム1～122、1A～22A、および1B-25B）により、有機化学分野に公
知の合成方法、ならびに当業者に公知の修飾および誘導体化方法を用いて調製され得る。
スキーム1：
Figure 2023036887000069
スキーム2：
Figure 2023036887000070
一般スキーム1：
Figure 2023036887000071
一般スキーム2：
Figure 2023036887000072
一般スキーム3：
Figure 2023036887000073
一般スキーム4：
Figure 2023036887000074
一般スキーム5：
Figure 2023036887000075
一般スキーム6：
Figure 2023036887000076
一般スキーム7：
Figure 2023036887000077
一般スキーム8：
Figure 2023036887000078
一般スキーム9：
Figure 2023036887000079
一般スキーム10：
Figure 2023036887000080
一般スキーム11：
Figure 2023036887000081
一般スキーム12：
Figure 2023036887000082
一般スキーム13：
Figure 2023036887000083
一般スキーム14：
Figure 2023036887000084
一般スキーム15：
Figure 2023036887000085
一般スキーム16：
Figure 2023036887000086
一般スキーム17：
Figure 2023036887000087
一般スキーム18：
Figure 2023036887000088
一般スキーム19：
Figure 2023036887000089
一般スキーム20：
Figure 2023036887000090
一般スキーム21：
Figure 2023036887000091
一般スキーム22：
Figure 2023036887000092
一般スキーム23：
Figure 2023036887000093
一般スキーム24：
Figure 2023036887000094
一般スキーム25：
Figure 2023036887000095
一般スキーム26：
Figure 2023036887000096
一般スキーム27：
Figure 2023036887000097
一般スキーム28：
Figure 2023036887000098
一般スキーム29：
Figure 2023036887000099
一般スキーム30：
Figure 2023036887000100
一般スキーム31：
Figure 2023036887000101
一般スキーム32：
Figure 2023036887000102
一般スキーム33：
Figure 2023036887000103
一般スキーム34：
Figure 2023036887000104
一般スキーム35：
Figure 2023036887000105
一般スキーム36：
Figure 2023036887000106
一般スキーム37：
Figure 2023036887000107
一般スキーム38：
Figure 2023036887000108
一般スキーム39：
Figure 2023036887000109
一般スキーム40：
Figure 2023036887000110
一般スキーム41：
Figure 2023036887000111
一般スキーム42：
Figure 2023036887000112
一般スキーム43：
Figure 2023036887000113
一般スキーム44：
Figure 2023036887000114
一般スキーム45：
Figure 2023036887000115
一般スキーム46：
Figure 2023036887000116
一般スキーム47：
Figure 2023036887000117
一般スキーム48：
Figure 2023036887000118
一般スキーム49：
Figure 2023036887000119
4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル3 （15g、51.4mmol
）のDCM溶液（100mL）に、氷水槽中でデス・マーチンペルヨージナン（26.1g、61.6 mmol
）を加え、透明溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、EtoAcを加えた。混合物を
シリカゲルのパッドに通過させ、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。（
精製用の10gの開始物質から開始させた別バッチの粗生成物と合わせた）。分離のために
粗生成物をISCO（0～10% MeOH/DCM）に乾燥充填させた。淡黄色の固形物16.11g4 （収率6
5%）が生成物として得られた。
4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸tert-ブチル 4 (15.79 g、54.2 mmol)と2-(
2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン二
塩酸塩 5 （22.5 g、54.2 mmol）の混合物のDCM（500 mL）溶液に、酢酸ナトリウム（4.
44 g、54.2 mmol）で加えた。反応混合物を3分間攪拌させ、氷水槽へと下した。NaBH(OAc
)3 （20.0 g、94.8 mmol）を10分にわたって加え、さらに10分後に槽から取り出した。21
時間後、水（500mL）とDCM（150mL）を加え、有機層を除去し、水層をDCM（150ml）で抽
出し、まとめた有機物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物6 を得て、これを分離
のためにシリカゲルを用いてISCO（0～10% MeOH/DCM、750gカラム）に乾燥充填させた。
画分を集めて乾燥させ、DCMと2回交換し、26時間、高真空下で乾燥させ、18.15gの6 （収
率60%）を黄色固形物として得た。
4N HClのジオキサン溶液（40mL、29.3 mmol）を、4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジ
ン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン
-1-イル)安息香酸tert-ブチル6 （18.15 g、29.3 mmol）に加え、反応混合物を7時間、5
0℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、DCMと2回交換し、一晩、高真空下で乾燥させた。再
びDCMと2回交換し、高真空下で8時間乾燥させ、淡褐色固形物として18.77g（収率101%）7
を得た。
4-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル
塩酸塩 8 (8.9 g、28.2 mmol)と4-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)安息香酸
二塩酸塩 7 （18.7 g、29.6 mmol）のDCM溶液（300mL）に、ヒューニッヒ塩基（24.2mL、
140 mmol）とHATU（11.0 g、29.0 mmol）を加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌し、
その時点で飽和 NaHCO3（250mL）で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて乾燥させ
た。 粗生成物をシリカゲルを用いてカラムに乾燥充填させた。ISCO（0% 3CV、0～10% Me
OH/DCM 30CV、750gカラム）は、混合物を分離した。産物を加熱真空オーブンにおいて、4
0℃で16時間乾燥させ、黄色固形物として9を19.6g得た（収率85%、18分間の分析法により
99.55%の純度）。
一般スキーム50：
Figure 2023036887000120
一般スキーム52：
Figure 2023036887000121
一般スキーム53：
Figure 2023036887000122
一般スキーム54：
Figure 2023036887000123
一般スキーム55：
Figure 2023036887000124
一般スキーム56：
Figure 2023036887000125
一般スキーム57：
Figure 2023036887000126
一般スキーム58：
Figure 2023036887000127
一般スキーム59：
Figure 2023036887000128
一般スキーム60：
Figure 2023036887000129
一般スキーム61：
Figure 2023036887000130
一般スキーム62：
Figure 2023036887000131
一般スキーム63：
Figure 2023036887000132
一般スキーム64：
Figure 2023036887000133
一般スキーム65：
Figure 2023036887000134
一般スキーム66：
Figure 2023036887000135
一般スキーム67：
Figure 2023036887000136
一般スキーム68：
Figure 2023036887000137
一般スキーム69：
Figure 2023036887000138
一般スキーム70：
Figure 2023036887000139
一般スキーム71：
Figure 2023036887000140
一般スキーム72：
Figure 2023036887000141
一般スキーム73：
Figure 2023036887000142
一般スキーム74：
Figure 2023036887000143
一般スキーム75：
Figure 2023036887000144
一般スキーム76：
Figure 2023036887000145
一般スキーム77：
Figure 2023036887000146
一般スキーム78：
Figure 2023036887000147
一般スキーム79：
Figure 2023036887000148
一般スキーム80：
Figure 2023036887000149
一般スキーム81：
Figure 2023036887000150
一般スキーム82：
Figure 2023036887000151
一般スキーム83：
Figure 2023036887000152
一般スキーム84：
Figure 2023036887000153
一般スキーム85：
Figure 2023036887000154
一般スキーム86：
Figure 2023036887000155
一般スキーム87：
Figure 2023036887000156
一般スキーム88：
Figure 2023036887000157
一般スキーム89：
Figure 2023036887000158
一般スキーム90：
Figure 2023036887000159
一般スキーム91：
Figure 2023036887000160
一般スキーム92：
Figure 2023036887000161
一般スキーム93：
Figure 2023036887000162
一般スキーム94：
Figure 2023036887000163
一般スキーム95：
Figure 2023036887000164
一般スキーム96：
Figure 2023036887000165
一般スキーム97：
Figure 2023036887000166
一般スキーム98：
Figure 2023036887000167
一般スキーム99：
Figure 2023036887000168
一般スキーム100：
Figure 2023036887000169
一般スキーム101：
Figure 2023036887000170
一般スキーム102：
Figure 2023036887000171
一般スキーム103：
Figure 2023036887000172
一般スキーム104：
Figure 2023036887000173
一般スキーム105：
Figure 2023036887000174
一般スキーム106：
Figure 2023036887000175
一般スキーム107：
Figure 2023036887000176
一般スキーム108：
Figure 2023036887000177
一般スキーム109：
Figure 2023036887000178
一般スキーム110：
Figure 2023036887000179
一般スキーム111：
Figure 2023036887000180
一般スキーム112：
Figure 2023036887000181
一般スキーム113：
Figure 2023036887000182
一般スキーム114：
Figure 2023036887000183
一般スキーム115：
Figure 2023036887000184
一般スキーム116：
Figure 2023036887000185
一般スキーム117：
Figure 2023036887000186
一般スキーム118：
Figure 2023036887000187
一般スキーム119：
Figure 2023036887000188
一般スキーム120：
Figure 2023036887000189
一般スキーム121：
Figure 2023036887000190
一般スキーム122：
Figure 2023036887000191
一般スキーム1A：
Figure 2023036887000192
一般スキーム2A：
Figure 2023036887000193
一般スキーム3A：
Figure 2023036887000194
一般スキーム4A：
Figure 2023036887000195
一般スキーム5A：
Figure 2023036887000196
一般スキーム6A：
Figure 2023036887000197
一般スキーム7A：
Figure 2023036887000198
一般スキーム8A：
Figure 2023036887000199
一般スキーム9A：
Figure 2023036887000200
一般スキーム10A：
Figure 2023036887000201
一般スキーム11A：
Figure 2023036887000202
一般スキーム12A：
Figure 2023036887000203
一般スキーム13A：
Figure 2023036887000204
一般スキーム14A：
Figure 2023036887000205
一般スキーム15A：
Figure 2023036887000206
一般スキーム16A：
Figure 2023036887000207
一般スキーム17A：
Figure 2023036887000208
一般スキーム18A：
Figure 2023036887000209
一般スキーム19A：
Figure 2023036887000210
一般スキーム20A：
Figure 2023036887000211
一般スキーム21A：
Figure 2023036887000212
一般スキーム22A：
Figure 2023036887000213
一般スキーム1B
Figure 2023036887000214
一般スキーム2B
Figure 2023036887000215
一般スキーム3B
Figure 2023036887000216
一般スキーム4B
Figure 2023036887000217
一般スキーム5B
Figure 2023036887000218
一般スキーム6B
Figure 2023036887000219
一般スキーム7B
Figure 2023036887000220
一般スキーム8B
Figure 2023036887000221
一般スキーム9B
Figure 2023036887000222
一般スキーム10B
Figure 2023036887000223
一般スキーム11B
Figure 2023036887000224
一般スキーム12B
Figure 2023036887000225
一般スキーム13B
Figure 2023036887000226
一般スキーム14B
Figure 2023036887000227
一般スキーム15B
Figure 2023036887000228
一般スキーム16B
Figure 2023036887000229
一般スキーム17B
Figure 2023036887000230
一般スキーム18B
Figure 2023036887000231
一般スキーム19B
Figure 2023036887000232
一般スキーム20B
Figure 2023036887000233
一般スキーム21B
Figure 2023036887000234
一般スキーム22B
Figure 2023036887000235
一般スキーム23B
Figure 2023036887000236
一般スキーム24B
Figure 2023036887000237
一般スキーム25B
Figure 2023036887000238
化合物406の合成手順：
N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチ
ルの合成
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバミン酸tert
-ブチル（500.0mg、2.32mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）、水素
化ナトリウム(82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50当量)、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル（4
32.6mg、2.78mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を2時間、水／氷槽中、0℃で攪拌
した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル
（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物を塩化ナトリウム（40.0
mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（1／2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまと
め、真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として470.0mg（58%）のN-[(1r,4r)-4-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS（ES+）: m/z 295.0 [MH+]、tＲ = 1.199分、（1.90分のラン）。
化学式：C18Ｈ23［ClN］2Ｏ3[350.14]。
4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリルの合成
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシ
ル]カルバミン酸tert-ブチル（470.0mg、1.34 mmol、1.00当量）、メタノール（5.0mL）
、塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で
濃縮した。これにより、黄色の固形物として340.0mg（88%）の2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-
アミノシクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩を得た。
LC-MS（ES+）: m/z 250.90 [MH+]、tＲ = 0.537分、（1.90分のラン）。
化学式：C13H15ClN2O[250.09]。
6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド）の合成: 100mL丸底フラスコに、
6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピリダジン-3-カルボン酸（1.0g、4.21mmol
、1.00当量）、2-クロロ-4-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]オキシベンゾニトリル塩
酸塩(1.2g、4.18 mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）、N,N,N',N'-テ
トラメチル-O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
(2.4 g, 6.31 mmol, 1.50当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6 g, 12.38 mmol,
3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応を、水（50mL
）の添加により停止させ、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。1つにまとめた有機層をブ
ライン（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。ジク
ロロメタン／メタノール（ｖ:ｖ＝12:1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させ
た。これにより、黄色油状物として1.1g（56%）の6-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1
-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カ
ルボキサミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 470.0 [MH+], tR = 0.90分 (1.8分のラン)。
6-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シク
ロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドの合成: 100mL丸底フラスコに、6-[4-(ヒドロ
キシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘ
キシル]ピリダジン-3-カルボキサミド(700.0 mg, 1.49 mmol, 1.00当量)、ジクロロメタ
ン（20mL）、(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-
オン(947.2mg、2.23mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。
得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（ｖ：ｖ＝1
：3）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色油状物として390.0mg (
56%)の6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)
シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 468.2 [MH+]、tR=1.06分(2.0分のラン）。
6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,
4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル］ピリダジン-3-カルボキサミドの
合成：100mLの丸底フラスコに、6-(4-ホルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド(180.0mg、0.38
mmol、1.00当量）、ジクロロメタン(10mL)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フル
オロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン塩酸塩(152.7
mg、0.38mmol、1.00当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(244.6mg、3.00当量
）を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を水（30mL）で反応停
止させ、酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、ブライン（30mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した
。固形物を濾過した。粗生成物を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBr
idge Prep C18 OBDカラム、19*150mm 5um；移動相、水（10 mmol/L 重炭酸アンモニウム
）およびアセトニトリル（48.0%のアセトニトリルから8分で最大73.0％）；検出器、UV 2
54nm。これにより、146.1mg（47%）の6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-
フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メ
チル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキ
シル]ピリダジン-3-カルボキサミドを黄色固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.15-7.12 (m,
1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.27 (s, 4H), 3.0
3 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.1
4-2.09 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H)
, 1.19-10.09 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z812.25 [MH+], tR= 1.57分 (3.0分のラン)。
化学式：C41H43ClFN9O6 [811.30]。
HNMRデータからの総H数:43。
化合物109の合成手順：
1. 6-(6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-カルボキシレートの合成
250-mLの丸底フラスコに、6-クロロピリジン-3-カルボン酸ベンジル(2.8g、11.31mmol
、1.00当量）のトリエチルアミン溶液（50mL）、ヨウ化第一銅（1.2g、6.30mmol、1.50当
量）、4（トリフェニルホスフィン）パラジウム（2.5g、0.50当量）、ヘキサ-5-イン-1-
オール（1.3g、13.25mmol、1.00当量）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、90℃で
攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合
物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢
酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分
をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として1.1g（31%）の6-(6-ヒドロ
キシヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸ベンジルを得た。LC-MS (ES+): m/z 3
09.95 [MH+], tR =0.873分(1.90分のラン）。
2. 6-(6-ヒドロキシヘキシル)ピリジン-3-カルボンの合成
250mLの丸底フラスコに、6-(6-ヒドロキシヘキサ-1-イン-1-イル)ピリジン-3-カルボン
酸ベンジル(1.1g,3.56mmol,1.00当量）のメタノール（40mL）溶液、パラジウム炭素（2g
、10.00当量）、水素（g）を入れた。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。得られた溶
液を200mLのメタノールで希釈した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、
黄色油状物として700mg（88%）の6-(6-ヒドロキシヘキシル)ピリジン-3-カルボン酸が得
られた。
LC-MS (ES+): m/z 223.95 [MH+], tR =0.377分（1.90分のラン）。
3. 6-(6-ヒドロキシヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4
-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
100-mL丸底フラスコに、6-(6-ヒドロキシヘキシル)ピリジン-3-カルボン酸(430mg,1.93
mmol,1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液、N,N,N',N'-テトラメチル-O-
(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（1.5g、3.94mmo
l、2.00当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1mL、0.30当量）、2-クロロ-4-[(1r,
3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(690mg、2.48mmol、
1.30当量）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を、50mLの水
の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた
。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（1／3）とともにシリカゲルカラム
に充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固形物とし
て580mg（62%）の6-(6-ヒドロキシヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 484.10/486.10 [MH+], tR =0.927分（1.90分のラン）。
4. 6-(5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル]カルバモイル]ピリジン-2-イル)ヘキシル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩の合
成
100mL丸底フラスコに、6-(6-ヒドロキシヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド(580mg、1.
20mmol、1.00当量）のジクロロメタン溶液（20mL）、4-トルエンスルホリルクロリド（75
0mg、3.93mmol、1.50当量）、トリエチルアミン（690mg、6.82mmol、3.00当量）、4-ジメ
チルアミノピリジン(35mg、0.29mmol、0.10当量）を入れた。得られた溶液を室温で20時
間攪拌した。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで
抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブラインで洗浄した。固形物を減圧
下、オーブン内で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシ
リカゲルカラムに充填させた。これにより、430mg（56％）の黄色固形物として6-(5-[[(1
r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモ
イル]ピリジン-2-イル)ヘキシル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩を得た。
LC-MS (ES+): m/z 638.40/640.40[MH+], tR =1.336分(2.00分のラン）。
5. 6-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミドの合成
25mLの丸底フラスコに、6-(5-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル]カルバモイルピリジン-2-イル)ヘキシル 4-メチルベンゼン-1-
スルホン酸塩（220mg、0.34mmol、1.00当量）のアセトニトリル溶液（5mL）、2-(2,6-ジ
オキソピぺリジン-3-イル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,
3-dジオン；トリフルオロ酢酸(162mg、0.35mmol、1.50当量）、炭酸カリウム(25mg、0.18
mmol、3.00当量）、ヨウ化ナトリウム(25mg、0.50当量）を入れた。得られた溶液を12時
間、油槽中、70℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物（3mL）を
、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、5
μm、19*150mm；移動相、水（10mmol/L 重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（56
.0%のアセトニトリルから8分で最大65.0％）；検出器、UV 254nm。41.3mgの生成物を得た
。これにより、41.3mg（15％）の黄色固形物として6-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン
-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘ
キシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル]ピリジン-3-カルボキサミドを得た。
1HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H)
, 7.47-7.33 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98-6.89 (m , 1H), 5.09-5
.02 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15(s, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.92-2.49 (m, 9H), 2
.46-2.35 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H),1.59-1.47 (m, 2H), 1.42-1
.36 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 12H); LC-MS (ES+): m/z808.85/810.85 [MH+], tR=4.79分
（8.0分のラン）。
化学式：C44H50ClN7O6[807.35/809.35]。
HNMRデータからの総H数:48。
化合物158の合成手順：
1. 4-フルオロ安息香酸ベンジルの合成：500mLの丸底フラスコに、4-フルオロ安息香酸
（14g、99.9mmol、1.0当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（150.0mL）、（ブロモメチル
）ベンゼン（18.7g、109.3 mmol、1.1当量）、炭酸二セシウム（27.6g、84.7mmol、2.0当
量）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、反応を150mLの水を加える
ことにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を1つに
まとめ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/6）とともにシリ
カゲルカラムに充填させた。これにより、固形物として18.0g（78%）の4-フルオロ安息香
酸ベンジルを得た。
2. 4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジルの合成: 100mLの丸
底フラスコに、4-フルオロ安息香酸ベンジル(5.0g、21.7mmol、1.1当量)、N,N-ジメチル
ホルムアミド(30.0mL)、ピペリジン-4-イルメタノール(2.3g、19.9mmol、1.0当量)、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン(7.6g、59.1mmol、3.0当量）を入れた。得られた溶液を100
℃で2時間攪拌した。次いで、60.0mLの水を添加することによって反応を停止させた。得
られた溶液を酢酸エチル（60mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した
。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた
。これにより、白色油状物として3.6g（55%）の4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-
イル]安息香酸ベンジルが得られた。
LC-MS (ES+): 326.30m/z [MH+], tR = 1.18分、 (1.90分のラン）。
3. 4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸ベンジルの合成：100mLの丸底フラスコ
に、4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジル(500mg、1.54mmol、1
.00当量)、ジクロロメタン(15.0mL)、(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズ
ヨードキソール-3(1H)-オン（978mg、2.31mmol、1.5当量）を入れた。得られた溶液を室
温で4時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油
エーテル（1：4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色の固形物と
して420.0mg（85%）の4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸ベンジルを得た。
LC-MS (ES+): 323.95m/z [MH+], tR = 1.04分、 (1.80分のラン）。
4. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸ベンジル
の合成: 150mL丸底フラスコに、4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)安息香酸ベンジル(500
.0mg、1.5mmol、1.0当量)、ジクロロメタン(20.0mL)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イ
ル)-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、トリフルオ
ロアセチル(747mg、1.7mmol、1.1当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.39g
、6.5mmol、4.0当量）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、反応を
水（100.0mL）を加えることにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で
抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。
これにより、黄色固形物として500.0mg（50%）の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-
3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メ
チル）ピぺリジン-1-イル］安息香酸ベンジルを得た。
LC-MS (ES+): 650.45m/z [MH+], tR = 1.37分、 (1.90分のラン）。
5. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸の合成: 1
00.0mLの丸底フラスコにおいて、4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジ
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピペリジン
-1-イル]安息香酸ベンジル（500.0mg、0.8 mmol、1.0当量）の20.0mLメチルアルコール溶
液（30.0mL）に、窒素雰囲気下、Pd/C (10%、300mg)を加えた。次いで、フラスコを真空
化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で12時間、水素バルーンを使用して水
素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これ
により、黄色固形物として300.0mg（69.0%）の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチ
ル）ピぺリジン-1-イル］安息香酸を得た。
LC-MS (ES+): 560.35m/z [MH+], tR = 0.74分、 (1.90分のラン）。
6. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
：100mLの丸底フラスコに、4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキ
ソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-
イル］安息香酸(300.0mg、0.5mmol、1.0当量）、N,N-ジメチルホルムアミド(15.0mL)、N,
N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロ
リン酸塩(307.0mg、0.8mmol、1.5当量）、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(170.0mg、0.5mmol、1.0当量）、N,N-ジ
イソプロピルエチルアミン(207.0mg、1.6mmol、3.0当量）を入れた。得られた溶液を室温
で1時間攪拌した。次いで、反応を水（80mL）を加えることにより停止させた。得られた
溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。粗生
成物（5mL）を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD
カラム、5μm、19*150mm；移動相、水（10mmol/L 重炭酸アンモニウム）およびアセトニ
トリル（59.0%のアセトニトリルから8分で最大80.0％）；検出器、UV 220nm。4mLの生成
物を得た。これにより、黄色固形物として114g (25921%)の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピ
ペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1
-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2
,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (dd
, J = 17.8, 8.4 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.13 (m, 3H), 7.02-6.87
(m, 3H), 5.04 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
, 3.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.58-3.30 (m, 5H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.6-2.47 (m,
3H), 2.50-2.42 (m,4H), 2.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H)
, 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.09 (s, 6H)。
LC-MS (ES+): 820.60m/z [MH+], tR = 2.99分、 (4.8分のラン）。
化合物357の合成手順：
1. 6-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸ter
t-ブチルの合成
t-BuOK（3.98g、35.47mmol、2.498当量）と2-(ブロモトリフェニル-$l^[5]-ホスファニ
ル)酢酸エチル（15.2g、35.41mmol、2.493当量）のTHF混合溶液（90mL）を、250mLの丸底
フラスコにおいて1時間室温で攪拌した。その後、6-オキソ-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-
2-カルボン酸tert-ブチル(3g、14.20mmol、1当量）を加え、反応混合物をさらに6時間、3
5℃で攪拌した。次に、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをTHFで洗浄した。粗生成物
を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより
、無色油状物として3.3g（82.60％）の6-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-2-アゾスピ
ロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 226.1 [M-(t-Bu)+H+], tR = 1.267分、(2.0分のラン）。
2. 6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブ
チルの合成
6-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-
ブチル(3.296g、11.72mmol、1当量）のエタノール溶液（330mL）に、500mLの3つ首丸底フ
ラスコにおいて、N2フローの元、Pd/C (661.8mg)を加えた。反応フラスコを真空下させ、
H2で3回の間フラッシュした。得られた混合物を、H2下、室温で3時間攪拌した。その後、
混合物をセライトパッドを通して濾過した。収集されたろ過液を減圧下で濃縮し、真空下
で乾燥させた。これにより、無色油状物として3.12g（93.99％）の6-(2-エトキシ-2-オキ
ソエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 228.1 [M-(t-Bu)+H+], tR = 1.254分、(2.0分のラン）。
3. 6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルの
合成
250mLの丸底フラスコに、6-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン
-2-カルボン酸tert-ブチル(3.08g、10.87 mmol、1当量)、THF(120mL)、DIBAL-HのTHF溶液
（1M）（32.6mL、229.28 mmol、3当量）を入れた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した
。次いで、反応を水（60mLx1）を加えることにより停止させた。得られた溶液を酢酸エチ
ル（120mLx2）で抽出した。得られた混合物をブライン（100mLx1）で洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、白色固形
物として2.53g（96.45％）の6-(2-ヒドロキシエチル）-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-カ
ルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 186.1 [M-(t-Bu)+H+], tR = 1.061分、(2.0分のラン）。
4. 2-[2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エタン-1-オール；トリフルオロ酢酸の合成
500mLの丸底フラスコに、6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カル
ボン酸tert-ブチル(2.52g、10.44mmol、1当量）のDCM（120 mL）溶液、トリフルオロ酢酸
（7.7 mL）を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ
て乾燥させ、真空下で乾燥させた。これにより、明黄色油状物として2.66g（99.80%）の2
-[2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エタン-1-オール；トリフルオロ酢酸を得た。
5. 4-［6-(2-ヒドロキシエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル］安息香酸tert-
ブチルの合成
250mLの丸底フラスコにおいて、4-フルオロ安息香酸tert-ブチル(10.25g、52.24mmol、
5.012当量）のDMSO（50mL）溶液に、DIEA（14mL、84.71mmol、8.128当量）を加えた。混
合物を5分間攪拌し、次いで2-[2-アジスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]エタン-1-オール；ト
リフルオロ酢酸(2.66g、10.42mmol、1当量）を加えた。得られた溶液を、130℃で16時間
攪拌した。室温まで冷却した後、反応を、水（100mLx1）の添加により停止させた。得ら
れた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機層を水（50mLx2）とブ
ライン（50mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物
を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）とともにシリカゲルカラムに入れた。これにより
、明黄色の固形物として311.5mg (9.42%)の4-［6-(2-ヒドロキシエチル）-2-アゾスピロ[
3.3]ヘプタン-2-イル］安息香酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 318.2 [MH+], tR= 1.314分、(2.0分のラン）。
6. 4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert
-ブチルの合成
PPh3（361.7mg、1.38mmol、1.506当量）のTHF（15mL）溶液に、DIAD（280.2mg、1.39mm
ol、1.513当量）をN2下、室温で攪拌しながら滴下して加えた。これに、4-[6-(2-ヒドロ
キシエチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチル(290.7mg、0.92mm
ol、1当量)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-1,3-ジオン(377.4mg、1.38mmol、1.503当量）を加えた。得られた溶液を室温
で4時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を
酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、1つにまとめた有機層をブライン（20mLx1）で洗浄した
。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテ
ル（1：1）とともにシリカゲルカラムに入れた。淡黄色固形物として90.8mg (17.28%)の4
-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-ブチ
ルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 574.05 [MH+], tR= 1.443分、(2.0分のラン）。
7. 4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸の合
成
4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸tert-
ブチル(70.2mg、0.12mmol、1当量）のDCM（2.0mL）溶液に、TFA(0.6mL、8.08mmol、66.00
8当量）を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させて乾
燥させ、真空下で乾燥させた。これにより、淡褐色固形物として63.3 mg (99.95%)の4-[6
-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインド
ール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸を得た。
LC-MS (ES+): m/z 518.2 [MH+], tR= 1.166分、(2.0分のラン）。
8. 4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-[(1r,3r)-
3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの
合成
4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アゾスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]安息香酸(63.3m
g、0.12mmol、1当量）のDMF（3.4mL）溶液に、DIEA (0.32mL、1.94mmol、15.830当量）を
加え、次いで、HATU (51.5mg、0.14mmol、1.107当量）を加え、最後に2-クロロ-4-[(1r,3
r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(43.4mg、0.14
mmol、1.126当量）を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、反応を水（
10mL）の添加により停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（20mLx3）で抽出した。
1つにまとめた有機層を水（10mLx2）とブライン（10mLx1）で洗浄した。有機層を、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カ
ラム、XBridge Prep OBD C18カラム、19*250mm、5um、移動相、水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3
）およびアセトニトリル（20％ B相から、8分で最大60％）；検出器、UV254/220。これに
より、白色の固形物として57.4 mg (60.30%)の4-[6-(2-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]エチル)-2-アザス
ピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.13 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.88-2.01 (m, 5H), 2.
29 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.44-2.56 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.84
(s, 2H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 5.02
-5.08 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H)
, 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.63-7.66 (m,
2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 11.05 (s, 1H); LC-MS (ES+): m/z 778.30 [MH+], tR= 3.222
分、(4.60分のラン) ; LC-MS (ES+): m/z 778.30/780.30 [MH+], tR= 3.222分、(4.60分
のラン）。
化学式：C43H44ClN5O7[777.29/779.29]。
HNMRデータからの総H数:44。
化合物579の合成手順：
N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブ
チルの合成
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバミン酸tert
-ブチル（500.0mg、2,32mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）、水素
化ナトリウム(82.8 mg, 3.45 mmol, 1.50当量)、2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル（4
32.6mg、2,78mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を2時間、水／氷槽中、0℃で攪拌
した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル
（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0
mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル
／石油エーテル（1／2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ
、真空下で濃縮した。これにより、黄色油状物として470.0mg（58%）のN-[(1r,4r)-4-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS（ES+）: m/z 295.0 [MH+]、tＲ = 1.199分、（1.90分のラン）。
化学式：C18H23ClN2O3[350.14]
2. 4-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩の合
成：
50.0mLの丸底フラスコに、N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシ
ル]カルバミン酸tert-ブチル（470.0mg、1.34 mmol、1.00当量）、メタノール（5.0mL）
、塩化水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で
濃縮した。これにより、黄色の固形物として340.0mg（88%）の4-(((1r,4r)-4-アミノシク
ロヘキシル)オキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩を得た。
LC-MS（ES+）: m/z 250.90 [MH+]、tＲ = 0.537分、（1.90分のラン）。
化学式：C13H15ClN2O[250.09]。
3. 5-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸メチルの合成
50mLの丸底フラスコに、5-クロロピラジン-2-カルボン酸メチル(2g、11.59 mmol、1当
量)、DMSO(15mL、0.19mmol、0.017当量)、DIEA(0.2mL、0.000当量)、ピペリジン-4-イル
メタノール(1.3mg、0.01mmol、1当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、120℃
で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。
得られた混合物をブライン（10mLx1）で洗浄した。得られた混合液を真空下で濃縮した。
ジクロロメタン／メタノール（1：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。
これにより、白色固形物として2.21g（65%）の5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イ
ル]ピラジン-2-カルボン酸メチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 251.13 [MH+], tR = 0.61分、(1.9分のラン）。
4. 5-［4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル］ピラジン-2-カルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カ
ルボン酸メチル(2.21g、8.79mmol、1当量)、メタノール(40mL)、リチウモル（lithiumol
）(0.633mg、0.03mmol、0.003当量)、水(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で16時間攪
拌した。得られた混合液を濃縮した。pHを1M HClで4に調整した。得られた溶液をジクロ
ロメタン（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（10m
Lx1）で洗浄した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として1
.7042g（81.67%）の5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カルボン酸
を得た。
LC-MS (ES+): m/z 237.11 [MH+], tR = 0.75分、(2.0分のラン）。
5. 5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1s,4s)-4-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドの合成
100-mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]ピラジン-2-カ
ルボン酸（310 mg）、DMF（15mL）、DIEA（563.69 mg）、2-クロロ-4-[[(1s,4s)-4-アミ
ノシクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル（250mg）、BOP（386.28mg）を入れた。得られ
た溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、有機
層をブライン（30mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラ
ムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物と
して243.5mgの5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1s,4s)-4-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 469.19 [MH+], tR = 0.99分、(1.9分のラン）。
6. 5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)
シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミドの合成
100mLの丸底フラスコに、5-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,4r)-4-
(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド)(150.1mg、
0.32mmol、1当量）、ジクロロメタン（15mL、0.18mmol、0.553当量)、デスマーチン(271.
37 mg)を入れた。得られた混合物をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層をブライ
ン（30mLx1）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し
た。これにより、白色固形物として200mg（粗生成物）の5-(4-ホルミルピペリジン-1-イ
ル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキ
サミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 467.17 [MH+], tR = 1.03分、(1.9分のラン）。
7. 5-(4-[[(プロパン-2-イル)[(1r,3r)-3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル
]ピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピ
ラジンの合成
100mL丸底フラスコに、5-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジン-2-カルボキサミド(220mg、0.47mmol、1当量
)、ジクロロメタン（20mL、0.24mmol、0.501当量）、チタン（IV）イソプロポキシド(2mL
、0.01mmol、0.015当量）、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-[(1r,3r)-3-[(プロパ
ン-2-イル)アミノ]シクロブトキシ]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(420mg
、1.09mmol、2.318当量）、NaH(OAc)3（340mg）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽
中、60℃で攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層をブ
ライン（30mLx1）で洗浄した。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラ
ム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5um、19x150mm、移動相、水（10mmol/L NH4ＨＣ
Ｏ3）およびアセトニトリル（30％ B相から、8.5分で最大55％）；検出器、UV254/220。
これにより、明黄色固形物として26mg（6.60％）の5-(4-[[(プロパン-2-イル)[(1r,3r)-3
-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
-5-イル]オキシ]シクロブチル]アミノ]メチル]ピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピラジンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11.09 (s,1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12-8.05
(m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.40-7.36 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-7.09 (m
, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.90-4.81 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 3H), 3.91-3.80 (s,1H)
, 3.72-3.62 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.
30-2.00 (m, 7H), 1.99-1.81 (m, 4H), 1.80-1.36 (m, 5H), 1.21-1.01(m, 2H), 0.91-0.
71 (m, 6H); LC-MS (ES+): m/z 837.30/839.30 [MH+], tR = 2.934分、(4.80分のラン)
。
化学式：C44H49ClN6O7[836.34/838.34]。
HNMRデータからの総H数:49。
化合物278の合成手順：
工程1: [(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル
)カルバミン酸（R）-tert-ブチル］。
Figure 2023036887000239
4-メチルベンゼンスルホン酸(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル(12.6
g、粗生成物)、2-クロロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル(7.1g、34.9mmol)お
よび炭酸セシウム(5.8g、48.8 mmol)のアセトニトリル（100ml）混合溶液を2時間、70℃
で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（50mL）と酢酸エチ
ル（100mL）との間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（50mlx2
）。有機層を1つにまとめ、ブライン（100ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中、50%～100%酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物とし
て4-（プロパ-2-イン-1-イル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7.0g、収率58%）
を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 4.02-4.11
(m, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7
.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)。
化学式：C18H21ClN4O2；分子量：360.84。
HNMRデータからの総H数:20。
工程2：[(R)-4-(1-(2-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゾニトリ
ル塩酸塩]。
Figure 2023036887000240
塩化水素中、(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-
イル)カルバミン酸（R）-tert-ブチル（7.0g、19.4mmol）のジオキサン（4M、15 ml）溶
液を2時間、室温で攪拌した。揮発物質を減圧下で除去して、粗残留物を得て、これをジ
クロロメタン（25ml）と共に粉末化させた。得られた固形物を濾過により集め、真空下で
乾燥させて、(R)-4-(1-(2-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゾニト
リル塩酸塩(4.3g、収率85%)を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく、
次の工程で使用した。
工程3：［4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル］。
Figure 2023036887000241
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、53.7mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロ
パン-2-アミン(12.6g、97.6mmol)、および3-ブロモプロパ-1-イン(5.8g、48.8mmol)のア
セトニトリル（50ml）混合液を2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反
応混合液を酢酸エチル（80ml）と水（80ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢
酸エチルで抽出した（45mlx2）。有機層を1つにまとめ、ブライン（100ｍｌ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、50％酢酸エチルで溶出）により
精製し、淡黄色油状物として4-（プロパ-2-イン-1-イル）ピペラジン-1-カルボン酸tert-
ブチル（10.5g、収率96%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.51 (t, J
= 4.8 Hz, 4H), 3.32 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
化学式：C12H20N2O2；分子量：224.30。
HNMRデータからの総H数:20。
工程2: [4-((3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチル]。
Figure 2023036887000242
4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0g、13.4mmol)、ジ
アゾ酢酸エチル(2.3g、20.1mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(974mg、2.
68mmol)のトリエチルアミン（9.3ml、67mmol）混合液を一晩、100℃で攪拌した。TLCは、
反応が完了したことを示した。反応混合液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（50ml）と水
（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（30mlx2）。有
機層を1つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中、100％～200％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色油状物として4-((3-(
エトキシカルボニル）-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル（2.1g、収率47％）を得た。
LC_MS: (ES+): m/z 339.5 [M+H]+. tR = 1.772分。
工程3：[5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール
-3-カルボン酸]。
Figure 2023036887000243
4-((3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸
tert-ブチル(500mg、1.48mmol)、および水酸化リチウム一水和物(250mg、5.91mmol)のテ
トラヒドロフラン（10ml）-水（2.5ml）-メタノール（2.5ml）混合溶液を一晩45℃で攪拌
した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をpH6～7まで希釈塩酸（1N）で
酸性化し、得られた混合液を減圧下で濃縮して、黄色固形物として5-((4-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（1.1g、粗生成物
）を得た。
LC_MS: (ES+): m/z 311.3 [M+H]+. tR = 1.378分。
工程4：[4-((3-((1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン
-2-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸（R）-t
ert-ブチル］。
Figure 2023036887000244
5-((4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸（1.1g、粗生成物）、(R)-4-(1-(2-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-ク
ロロベンゾニトリル塩酸塩(336mg、1.29mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩(371mg、1.94mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(262mg、1
.94mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(835mg、6.5mmol)の無水N,
N-ジメチルホルムアミド(8ml)混合溶液を2時間、室温で攪拌し、その後、2-(7-アザ-1H-
ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(
980mg、2.58mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で1時間攪拌した。TLCは、反応が完
了したことを示した。混合液を酢酸エチル（20ml）と水（10ml）の間で分配させた。有機
層を集め、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮
させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
、100％～200％酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物として4-((3-((1-(3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)カルバモイル)-1H-ピ
ラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸（R）-tert-ブチル（300g、2工程で収
率37％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.42 (t, J
= 4.8 Hz, 4H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.40-
4.46 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J
= 1.2 Hz, 1H)。
化学式：C27H33ClN8O3；分子量：553.06。
HNMRデータからの総H数:31。
LC_MS: (ES+): m/z 553.3 [M+H]+. tR = 2.181分。
工程5：[(R)-N-(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-
2-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩]。
Figure 2023036887000245
塩化水素中、4-(2-(2-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)
エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160mg、0.29mmol）のジオキサン（4M、5m
l）溶液を室温で2時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去して、粗残留物を得て、これを
ジクロロメタン（25ml）と共に粉末化させた。得られた固形物を濾過により集め、真空下
で乾燥させて、(R)-N-(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロ
パン-2-イル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩
（130mg、収率86%）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.50-3.62 (m, 8H), 4.30-
4.48 (m, 4H), 4.58-4.64 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.
73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03
(s, 1H)。
化学式：C22H27Cl3N8O；分子量：525.86。
HNMRデータからの総H数:23。
LC_MS: (ES+): m/z 453.3 [M+H]+. tR = 1.916分。
工程6：［4-メチルベンゼンスルホン酸4-クロロブチル］
Figure 2023036887000246
4-クロロブタン-1-オール(5g、46.05mmol)、トリエチルアミン(9.3g、92.1mmol)、N,N-
ジメチルピリジン-4-アミン(562mg、4.61mmol)および4-メチルベンゼン-1-スルホニルク
ロリド(9.63g、50.66mmol)のジクロロメタン（40ml）の混合液を、室温で1.5時間攪拌し
た。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（50mL）と酢酸エチル（100mL
）との間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機層
を1つにまとめ、ブライン（100ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中、20％酢酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として4-メチルベンゼ
ンスルホン酸4-クロロブチル(12.0g、収率99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.80-1.84 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 2H),
4.04-4.08 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。
化学式：C11H15ClO3S；分子量：262.75。
HNMRデータからの総H数:15。
LC_MS: (ES+): m/z 263.1 [M+H]+. tR = 2.888分。
工程7：[5-(4-クロロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1
,3-ジオン]
Figure 2023036887000247
4-メチルベンゼンスルホン酸4-クロロブチル(0.96g、3.65mmol)、2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソンドリン-1,3-ジオン(1g、3.65mmol)および炭酸カリウ
ム(0.76g、5.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）混合液を一晩、70℃で攪拌し
た。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（30ml）と水（20ml
）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（30mlx2）。有機層を
1つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中
、33%～50%酢酸エチルで溶出）により精製して、白色固形物として5-(4-クロロブトキシ)
-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(220 mg、収率18%) を
得た。
LC_MS: (ES+): m/z 365.1 [M+H]+. tR = 2.547分。
工程8：[N-((R)-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-
2-イル)-5-((4-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-
5-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド］
。
Figure 2023036887000248
(R)-N-(1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-
5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩(130mg、0.25mm
ol)、5-(4-クロロブトキシ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジ
オン(90mg、0.25mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(162mg、1.25
mmol)、およびヨウ化カリウム(124mg、0.75mmol)のアセトニトリル（3ml）混合液を、密
閉管中で一晩、100℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エ
チル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これを分取TL
C（ジクロロメタン中、8％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物としてN-((R)
-1-(3-(3-クロロ-4-シアノフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-イル)-5-((4-(4
-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)ブ
チル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（45mg、収率24％）
を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.57 (s,
1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 8H), 2.52-2.68 (m, 2H)
, 2.84-2.94 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42-
4.48 (m, 3H), 5.08-5.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.
6 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.08 (s, 1
H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H)。
化学式：C39H41ClN10O6；分子量：781.26。
HNMRデータからの総H数：41。
LC_MS: (ES+): m/z 781.4 [M+H]+. tR = 2.113分。
化合物612の合成手順：
4-[[1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルの合成：20～30mLの密閉管に、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(977
.5mg、6.1mmol、1.0当量）のジメチルスルホキシド(10mL)溶液、4-(ピぺリジン-4-イルメ
チル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、5.1mmol、0.8当量）、N,N-ジイソプロ
ピルエチルアミン(2.0g、15.3mmol、2.5当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、
100℃で攪拌した。その後、10mLの水／氷を添加することによって反応を停止させた。得
られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：0）とと
もにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として4-[[1-(2-フルオロ-
4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル 1.5
g（58%）を得た。
LC-MS (ES+): m/z 423.30 [MH+], tR =1.58分（1.9分のラン）。
4-[[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルの合成： 100mlの丸底フラスコにおいて、4-[[1-(2-フルオロ-4-ニト
ロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ペピラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、3.6
mmol、1.0当量）のi-PrOH 15mL溶液に、窒素雰囲気下でPd/C（10％、40.0mg）を加えた。
次いで、フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で4時間、水
素バルーンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、
減圧下で濃縮した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。これにより、ピンク色の固形物
として、4-[[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル) ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-
1-カルボン酸tert-ブチル 1.2g（86%）を得た。
LC-MS (ES+): m/z 393.10 [MH+], tR = 0.74分（1.9分のラン）。
3. 4-[(1-[4-[(1-シアノシクロブチル)アミノ]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イ
ル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成： 100mLの丸底フラスコに、4-[[
1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル) ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸
tert-ブチル（1.2g、3.1mmol、1.0当量）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液、シクロブ
タノン（428.6mg、6.1mmol、2.0当量）、ZnCl2 （2.1g、15.4mmol、5.0当量）、TMSCN（6
06.1mg）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、10mLの1mmol/L FeSO4
溶媒を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で
抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
ジクロロメタン／メタノール（5：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。
これにより、黒色固形物として、4-[(1-[4-[(1-シアノシクロブチル) アミノ]-2-フルオ
ロフェニル]ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル 990.0mg（
69%）を得た。
LC-MS (ES+): m/z 472.35 [MH+], tR = 1.50分（1.9分のラン）。
4-[(1-[4-[7-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-イミノ-6-スルファニリデン-5,7
-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル）メチル
］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成：100mLの丸底フラスコに、4-[(1-[4-[(1-
シアノシクロブチル) アミノ]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル)メチル]ピペラジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチル（402.6mg、1.3mmol、1.0当量）のトルエン（10mL）溶液、3
-クロロ-5-イソチオシアナートピリジン-2-カルボニトリル（200.0mg、1.5mmol、1.2当量
）、4-ジメチルアミノピリジン（156.4mg、1.9 mmol、1.5当量）を入れた。得られた溶液
を一晩、油槽中、100℃で攪拌した。その後、5mLの氷水を添加することによって反応を停
止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル
（1：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として230.0m
g（30.4％）の4-[(1-[4-[7-(5-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-8-イミノ-6-スルファ
ニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5-イル]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-
イル）メチル］ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 667.30 [MH+], tR = 1.52分（1.9分のラン）。
3-クロロ-5-(5-[3-フルオロ-4-[4-(ピペラジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル]フェ
ニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-
2-カルボニトリル塩酸塩の合成：100mLの丸底フラスコに、4-[(1-[4-[7-(5-クロロ-6-シ
アノピリジン-3-イル)-8-イミノ-6-スルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-5
-イル]-2-フルオロフェニル]ピペリジン-4-イル）メチル］ピペラジン-1-カルボン酸tert
-ブチル(230.0mg、0.3mmol、1.0当量）のメタノール（10mL）溶液、塩化水素（8ml）を入
れた。得られた溶液を2時間、油槽中、80℃で攪拌した。その後、5mLの氷水を添加するこ
とによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を
1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色
固形物として、200.1mg（96%）の3-クロロ-5-(5-[3-フルオロ-4-[4-(ピペラジン-1-イル
メチル) ピペリジン-1-イル]フェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5、7-ジアザスピ
ロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリル塩酸塩を得た。
LC-MS (ES+): m/z568.25 [MH+], tR = 1.26分（1.9分のラン）。
6. 3-クロロ-5-(5-[4-[4-([4-[2-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]
-3-フルオロフェニル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5, 7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-
7-イル)ピリジン-2-カルボニトリルの合成：20～30mLの密閉管に、3-クロロ-5-(5-[3-フ
ルオロ-4-[4-(ピペラジン-1-イルメチル) ピペリジン-1-イル]フェニル]-8-オキソ-6-ス
ルファニリデン-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2-カルボニトリル塩
酸塩(100.0mg、0.2mmol、1.0当量）のジメチルスルホキシド（10mL）溶液、2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(40.6
mg、0.2mmol、0.9当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(56.9mg、0.44mmol、2.66当
量）を入れた。得られた溶液を2時間、油槽中、130℃で攪拌した。その後、5mLの水／氷
を添加することによって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出
し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生
成物を、以下の条件下を用いたPrep-HPLCにより精製した：移動相A：水（10MMOL/L 重炭
酸アンモニウム）、移動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：8分間で56% B～76
% B；254nm；Rt：7.6分；5mLの生成物を得た。これにより72.7mg（60%）の3-クロロ-5-(5
-[4-[4-([4-[2-(2, 6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-3-フルオロフェニ
ル]-8-オキソ-6-スルファニリデン-5, 7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)ピリジン-2
-カルボニトリルを黄色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d,
J= 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.13 (m, 4H), 5.09
(dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.71-2.2.60 (
m, 3H), 2.61-2.45 (m, 5H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.30- 2.28 (m, 2H), 2.05-1.99 (m,
2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 2H);
LC-MS (ES+): m/z 824.35[MH+], tR = 1.27分（2.9分のラン）。
化学式：C41H39ClFN9O5S [823.25]。
HNMRデータからの総H数:39。
化合物603の合成手順：
1. 4-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシイミドアミドの合成：250mLの丸底
フラスコに、4-フルオロベンゾニトリル(5.00g、41.28mmol、1当量)、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(14.0g、201.47mmol、4.880当量)、エタノール(150 mL)、およびＮ-エチル-Ｎ-
イソプロピルプロパン-2-アミン（27.0g、208.90mmol、5.060当量）を入れた。得られた
混合液を4時間、油槽中、85℃で攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物
を、メタノール：酢酸エチル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これに
より、白色固形物として5.70g（89.57%）の4-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-1-カルボ
キシイミドアミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 155.30 [MH]+, tR = 0.60分（2.00分のラン）。
2. 3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールの合成：100mLの丸底フ
ラスコに、4-フルオロ-N-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシイミドアミド（5.70g、36.98
mmol、1.0当量）、酢酸アセチル（54.1g、529.93mmol、14.3当量）、および酢酸（5 mL
）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、120℃で攪拌した。次いで、反応を、150mL
の水の添加により停止させた。溶液のpH値を、NaHCO3溶液を用いて7に調整した。得られ
た溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液をブ
ライン（30mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物をろ
過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1
：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として6.10g（92
.59%）の3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾールを得た。
LC-MS (ES+): m/z 178.95 [MH]+, tR = 1.18分（2.00分のラン）。
3. 4-([1-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アゼチジン-3-イル
]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成：30 mLの密閉管に、3-(4-フルオロ
フェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(523.0mg、2.94 mmol、1.5当量)、4-(アゼ
チジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500.0mg、1.96mmol、1当量)
、ジメチルスルホキシド(15mL、211.18mmol、107.852当量）、およびCs2CO3 (1.91g、5.8
6mmol、3.0当量）を入れた。得られた懸濁液を20時間、油槽中、150℃で攪拌した。次い
で、反応を、150mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）
で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（30mLx2）で洗浄した。
混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を減
圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラ
ムに充填させた。これにより、明黄色固形物として、380.0mg（46.93%）の4-([1-[4-(5-
メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アゼチジン-3-イル]メチル)ピペラジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 414.40 [MH]+, tR = 0.90分（2.00分のラン）。
4. 4-[[1-(4-カルバムイミドイルフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-
カルボン酸tert-ブチル：不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラス
コに、4-([1-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アゼチジン-3-イ
ル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(380.0mg、0.92mmol、1当量）、メタノ
ール（50mL）、AcOH（2mL、34.90mmol、37.981当量）、および10% Pd/C（300 mg）を入れ
た。フラスコを急速に真空状態にさせ、次いで3回、水素ガスで再充填させ、最終的にH2
（10L）を含有して、タイヤに繋げられた。得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。固
形物を濾過し、さらに200mLのメタノールと200mLのアセトニトリルで連続的に洗浄された
。ろ過液を1つにまとめ、減圧下で濃縮させた。これにより、白色固形物として100.0mg（
29.14%）の4-[[1-(4-カルバムイミドイルフェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 374.05 [MH]+, tR = 0.75分（2.00分のラン）。
5. 2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-ブロモアセチル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリ
ルの合成：不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100 mLの3つ首丸底フラスコに、
（1r,4r）-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキサン-1-カルボン酸（400.0mg、1
.43mmol、1.0当量）、ジクロロメタン（30mL）、オキサリルクロリド（220.0mg、1.73mmo
l、1.2当量）、および少量のN,N-ジメチルアセトアミド（30.0mg、0.41mmol、0.29当量）
を入れた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物
をアセトニトリル（20mL）中に溶解させた。溶液中に（トリメチルシリル）ジアゾメタン
（2.2mL、4.4mmol、3.0当量、ヘキサン中2M）を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌
し、次いで氷／水槽で冷却した。冷却された混合液にHBｒのAcOH溶液（40%）（1.05g、5.
17 mmol、3.613当量）を加え、次いで冷却槽を取り除いた。得られた溶液を攪拌しながら
室温で2時間追加的に反応させた。次いで、反応を、100mLの水の添加により停止させた。
得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合
物をブライン（30mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形
物をろ過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテ
ル（1：5）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色固形物として380m
g（74.51%）の2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-ブロモアセチル)シクロヘキシル]オキシ]ベン
ゾニトリルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 355.85 [MH]+, tR = 1.05分（1.90分のラン）。
6. 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルの合成：50mLの3つ首丸底フラスコに、4-[[1-(4-カルバムイミドイルフェニル)アゼ
チジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100.0mg、0.27mmol、1.0当
量)、テトラヒドロフラン（15mL）、およびNaHCO3（113.0mg、1.35mmol、5.0当量）の水
溶液（3mL）を入れた。混合液を室温で5分間攪拌した後、フラスコに2-クロロ-4-[[(1r,4
r)-4-(2-ブロモアセチル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル](96.0mg、0.27mmol、1
当量）のTHF（5mL）溶液を加えた。得られた溶液を24時間、油槽中、50℃で攪拌した。次
いで、反応を、150mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2
）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（50mLx2）で洗浄した
。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固形物をろ過した。得られた混合液を減
圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：酢酸エチル（1：10）とともにシリカゲルカラ
ムに充填させた。これにより、オフホワイトの固形物として50.0mg（29.43%）の4-[[1-(4
-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イ
ル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 631.15 [MH]+, tR = 0.94分（2.00分のラン）。
7. 4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミ
ダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イウムトリフルオ
ロ酢酸塩の合成：100mL丸底フラスコに、4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチ
ル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50.0mg、0.08mmol、1当量）、ジクロロメタン(
20mL、314.60mmol、3971.566当量）、および2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド（5mL
）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した
。これにより、オフホワイトの固形物として、50.0mg（97.84%）の4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)
-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)
アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-1-イウムトリフルオロ酢酸塩を得た。
8. 2-クロロ-4-[[(1r,4r)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)アゼチジ
ン-1-イル]フェニル]-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリル
の合成：8mLの密閉管に、4-[[1-(4-[5-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シク
ロヘキシル]-1H-イミダゾール-2-イル]フェニル)アゼチジン-3-イル]メチル]ピペラジン-
1-イウムトリフルオロ酢酸塩(50.0mg、0.08mmol、1当量）、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-
3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(54.0mg、0.20mmol、2
.522当量）、ジメチルスルホキシド（4mL、56.31mmol、726.583当量）、およびN-エチル-
N-イソプロピルプロパン-2-アミン（2mL、12.10 mmol、156.134当量）を入れた。得られ
た溶液を3時間、油槽中、130℃で攪拌した。次いで、反応を、150mLの水の添加により停
止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得
られた混合物をブライン（50mLx2）で洗浄した。混合液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、固形物をろ過した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：
酢酸エチル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。粗生成物を、Prep-HPLC（
カラム:XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相A：水（10mmol/L NH4ＨＣ
Ｏ3）、移動相B：ACN；流速：20mL/分；勾配：8分で45% B～63% B；254nm；Rt：7.8分）
によりさらに精製した。これにより黄色固形物として、31.5mg（51.62%）の2-クロロ-4-[
[(1r,4r)-4-(2-[4-[3-([4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)アゼチジン-1-イル]フェニ
ル]-1H-イミダゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ]ベンゾニトリルを得た。
1H NMR (300 MHz, Me2SO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7
.67 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.
45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.98 (t
, J= 7.6 Hz, 2H), 3.54-3.30 (m, 7H), 3.29-3.120 (m, 5H), 3.11-2.79 (m, 3H), 2.67
-2.55 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 5H), 1.75-1.35 (m, 4H); LC-MS (ES+): m/z 787.50 [MH
+], HPLC: tR = 5.13分（10.00分のラン）。
化学式：C43H43ClN8O5[787.31]。
HNMRデータからの総H数:43。
化合物609の合成手順：
1. N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル
]カルバミン酸tert-ブチルの合成
Figure 2023036887000249
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの3つ首丸底フラスコに、N-[(1r,3r)
-3-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバミン酸tert-ブチル(600.0mg、
2.47mmol、1.00当量）のN,N-ジメチルホルムアミド（10.0mL）溶液を入れた。次いで、こ
れに水素化ナトリウム（198.0mg、8.25mmol、2.00当量）を0℃で少しずつ加えた。30分後
、これに2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(459.0mg、2.95mmol、1.20当量）を加えた
。得られた溶液を、70℃で1時間攪拌した。反応混合液を水槽を用いて室温まで冷却した
。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mL
x3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/5）と
ともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として100.0mg（11%）の
N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カル
バミン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 279.10 [MH-100] +, tR= 1.20分（2.5分のラン）。
2. 2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニト
リルの合成
Figure 2023036887000250
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、N-[(1r,3r)-3-(3
-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバミン酸tert-ブ
チル(500.0mg、1.32mmol、1.00当量）、塩化水素／ジオキサン（3mL、4M）、1,4-ジオキ
サン（3mL）を入れた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。得られた混合液を真空下で
濃縮した。これにより、白色固形物として447.0mg（87%）の2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミ
ノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリルを得た。
3. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100mLのフラスコに、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1
H-イソインドール-1,3-ジオン（5g、18.10 mmol、1.00当量）のメチルスルホキシド（30m
L）溶液、メチルスルホキシド（30mL）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.5mL、2.00
当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.75g、20.13mmol、1.10当量）を入れた
。得られた溶液を16時間、油槽中、110℃で攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加
により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を1つにまと
めた。得られた混合液をブライン（200mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色固形物として6.5g（81%）の4-[2-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル
]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 443.00 [MH+], tR = 1.156分、（2.0分のラン）。
4. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された50mLの密閉管に、4-[2-(2,6-ジオキソピペ
リジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-
カルボン酸tert-ブチル(2g、4.52mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン（30mL）を入れ
た。次いでこれに臭化メチルマグネシウム（6mL）を-75℃で攪拌しながら滴下して20分で
加えた。得られた溶液を、60℃で4時間攪拌した。次いで、反応を水（50mL）の添加によ
り停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた
。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1
：0）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色粗油状物として1.5g(72
%)の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒ
ドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
5. 3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2
-イル]ピペリジン-2,6-ジオンの合成
100mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-3-メ
チル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-
ブチル(1.5g、3.27mmol、1.00当量)、ジクロロメタン（20mL）、トリエチルシラン（15mL
）を入れた。次いでこれに攪拌しながら三フッ化ホウ素エーテラート（15mL）を滴下して
加えた。得られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。得られた溶液を水（35mL）で希釈した
。得られた溶液を酢酸エチル（15mLx3）で抽出し、水層を1つにまとめ、真空下で濃縮し
た。これにより、黄色粗油状物として1.12g（100%）の3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラ
ジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを得た。
LC-MS (ES+): m/z 343.00 [MH+], tR = 0.658分、（2.0分のラン）。
6. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100mLの丸底フラスコに、3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ
-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン(1.12g、3.27mmol、1.00当量)、ジク
ロロメタン（50mL）、（Boc）2O（1.5g、6.87mmol、2.10当量）を入れた。次いでこれに
攪拌しながらトリエチルアミン（4mL）を滴下して加えた。得られた溶液を、25℃で16時
間攪拌した。得られた溶液を水（50mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（20
mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液
（15mLx2）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（8：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた
。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBDカ
ラム、5um、19*150mm；移動相、水(10MMOL/L NH4ＨＣＯ3）およびACN（9分で32.0% ACNか
ら最大で41.0％）；検出器、UV 254nm。これにより、黄色油状物として435g(30%)の4-[2-
(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LCMS42-PH-ARV-LS-046-E-20-3(60861-135Q)1T。
LC-MS (ES+): m/z 443.40 [MH+], tR = 2.034分、（4.6分のラン）。
7. 3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2
-イル]ピペリジン-2,6-ジオン；トリフルオロ酢酸の合成
50mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2
,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(435mg、0
.98mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られ
た溶液を、25℃で3時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄
色粗油状物として500mg（1.11%）の3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-
ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン；トリフルオロ酢酸を得た
。
8. 4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフ
ェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
25mLの丸底フラスコに、4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]安息香酸（250mg
、1.06mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（6mL）、HATU（485mg、1.28mmol、
1.20当量）を入れた。次いでこれにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（550mg、4.26mmol
、4.01当量）を5分間で添加した。これに、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩酸塩(335mg、1.06mmol、1.00当量）を加えた
。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた溶液を水（25mL）で希釈した。得ら
れた溶液を酢酸エチル（15mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を
飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリ
カゲルカラムに充填させた。これにより、オフホワイト色の固形物として514mg（98%）の
4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 496.05 [MH+], tR = 1.133分、（2.0分のラン）。
9. 4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-
2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
50mLの丸底フラスコに、4-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-N-[(1r,3r)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド（600m
g、1.21mmol、1.00当量）、ジクロロメタン（20mL）を入れた。次いでこれにデスマーチ
ン（1.02g）を0℃で少しずつ加えた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。次いで、
飽和重炭酸ナトリウム溶液（50mL）とチオ硫酸ナトリウム溶液（50mL）を加えることによ
り反応を停止させた。得られた溶液をジクロロメタン（30mLx3）で抽出し、有機層を1つ
にまとめた。得られた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。混合物を
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エ
ーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これによりオフホワイト色の固
形物として、450mg（75%）の4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ
-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。
LC-MS (ES+): m/z 494.10 [MH+], tR = 1.074分、（1.9分のラン）。
10. 4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ
-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r
,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズア
ミドの合成
50mLの丸底フラスコに、4-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4
-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド（130mg、0.26mmo
l、1.00当量）、3-[3-メチル-1-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-2-イル］ピぺリジン-2,6-ジオン；トリフルオロ酢酸(110mg、0.24mmol、0.92当
量）、ジクロロメタン（20mL）を入れた。次いでこれに攪拌しながら16時間でDIEA（0.3m
L）を滴下して加えた。これに少しずつトリアセトキシホウ化水素（550mg）を加えた。得
られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させ
た。得られた溶液をジクロロメタン（15mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得ら
れた混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製し
た：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水(10MMOL/L NH4Ｈ
ＣＯ3）およびACN（8分で53.0% ACNから最大で72.0％）；検出器、UV 254nm。これにより
白色固形物として、53.4mg（25%）の4-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3-
メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル）
ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル］ベンズアミドを得た。
H-NMR-PH-ARV-LS-046-E-0: (300 MHz, DMSO, ppm) δ 10.90-10.88 (br, 1H), 7.92-7.
89 (d, J = 9Hz, 1H), 7.75-7.72 (d, J = 9Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.21 (br, 1H
), 7.10-6.94 (m, 5H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.06-4
.03 (d, J = 9Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2
.63-2.58 (m, 6H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 3H), 1.43-
1.38 (m, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.18-1.17 (m, 2H), 1.12 (s, 6H); LC-MS (ES+): m/z
820.30/822.30 [MH+], tR= 2.042分（3.0分のラン）。
化学式：C46H54ClN7O5 [819.39/821.39]。
HNMRデータからの総H数:54。
化合物88の合成手順：
4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
：100mLの丸底フラスコに、4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-6-フルオロ-1
,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-
[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズ
アミド(330mg、0.40mmol、1.00当量）の酢酸(20mL)溶液、Zn(100mg、3.00当量）を入れた
。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得られた溶液を100のメチルアルコールで希釈
した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより白色油状物として、320mg（97%）
の4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-
クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを得た
。m/z827.40 [MH+], tR=0.799分（1.90分のラン）。
2. -(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-
1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
100mLの丸底フラスコに、4-(6-[4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-3
-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘ
キシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル］ベンズアミド(320g、386.76mmol、1.00当量）のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液、ト
リエチルシラン(3mL、0.30当量）を入れた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得ら
れた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物（100mg）は、カラム：XBridge Prep OBD C18
カラム 19*250mm、5um；移動相A：水(0.1%FA)、移動相B：ACN；流速：20 mL/分；勾配：8
分で55% B～75%B；220nm；Rt：6.05分。これにより、白色固形物として49.2mgの4-(6-[4-
[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-フルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイン
ドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]ヘキシル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノ
キシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドを得た。白色固形物としての[(1
r,3r)-3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2,2,4,4-テトラメチルシクロブ
チル]ベンズアミド]。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.81--7.69 (m, 3H), 7.53--7.46 (m, 1H),7.35--7.27(m
,3H), 7.15 (s, 1H),6.97--6.94(m,1H), 5.17--5.04(m, 1H), 4.52--4.39 (m, 2H), 4.27
(s , 1H),4.16 (s, 1H), 3.84--3.55 (m, 4H),3.36(s, 2H), 3.27--3.11(m,4H),3.01--2
.61(m,4H),2.22--2.07(m,1H),1.87--1.63(m,4H),1.52--1.38(m,4H),1.33--1.16(m,12), m
/z 811.45[MH+], tR =2.415分（3.20分のラン）。
化学式：C45H52ClFN6O5 [810.37]。
HNMRデータからの総H数:52。
化合物571の合成手順：
1. 5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成。
100mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチル安息香酸(2.5g、10.73mmol、1
.00当量)、水酸化ナトリウム(1.72g、43.00mmol、4.00当量)、水(20mL)、KMnO4（3.41g、
2.00当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、100℃で攪拌した。固形物を濾過
した。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で3に調整した。得られた溶液をジクロロメタ
ン（10mLx1）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた溶液を酢酸エチル：メタノー
ル＝10：3（10mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として518mg（18%）の5-ブロモ-3-フルオ
ロベンゼン-1,2-ジカルボン酸と、白色固形物として1.365gの材料を得た。
LC-MS (ES+): m/z 264.75 [MH+], tR = 0.675分（2.0分のラン）。
2. 5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸（1.4g、5.3
2mmol、1.00当量）、メタノール（40 mL）、硫酸（2 mL）を入れた。得られた溶液を、70
℃で16時間攪拌した。次いで、反応を水（10mL）の添加により停止させた。溶液のpH値を
、炭酸ナトリウムを用いて7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出し
、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物
を、酢酸エチル／ヘキサン（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これによ
り、無色油状物として1.15g（74%）の5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,
2-ジメチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 292.80 [MH+], tR = 0.939分（2.0分のラン）。
3. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-
ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成
50mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル
(500mg、1.72mmol、1.00当量)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(481mg、2.58mmol
、1.50当量）、Rouphos Pd(66mg、0.09mmol、0.05当量）、Cs2CO3 (1.66g、5.09mmol、3.
00当量）、トルエン(20mL)を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、100℃で攪拌した
。得られた溶液を水（40mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し
、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物
を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これに
より、固形物として600mg（88%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イ
ル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 397.25 [MH+], tR = 1.238分（2.0分のラン）。
4. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-
ジカルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フ
ルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(800 mg、2.02mmol、1.00当量)、メタノ
ール／水／THF（16mL）、ナトリウム（sodiumol）（242.4mg、6.06mmol、3.00当量）を入
れた。得られた溶液を、25℃で16時間攪拌した。得られた溶液を16mLの水で希釈した（30
mL）。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で8に調整した。クエン酸一水和物を使用して
、pHを3に調節した。得られた溶液を酢酸エチル／メタノール＝10：1（30mLx3）で抽出し
、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これに
より、黄色固形物として740mg（100%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-
1-イル]-3-フルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸を得た。
LC-MS (ES+): m/z 369.00 [MH+], tR = 0.804分（2.0分のラン）。
5. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-フ
ルオロベンゼン-1,2-ジカルボン酸（560mg、1.52mmol、1.00当量）のアセトニトリル（25
mL）溶液、CDI(986.6mg、6.08mmol、4.00当量）、DIEA (785.6mg、6.08mmol、4.00当量）
、3-アミノピぺリジン-2,6-ジオン(375.5mg、2.93mmol、1.50当量）を入れた。得られた
溶液を5時間、油槽中、70℃で攪拌した。得られた溶液を水（40mL）で希釈した。得られ
た溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（1：1）とともにシリ
カゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として700mg（100%）の4-[2-(2,6-
ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドー
ル-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 483.05 [MNa+], tR = 0.884分（2.0分のラン）。
6. 2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-フル
オロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成
100mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジ
オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(
710mg、1.54mmol、1.00当量)、ジクロロメタン（10mL）、トリフルオロ酢酸(3mL)を入れ
た。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生
成物を、エタノールからの再結晶化により精製した。これにより、黄色固形物として320m
g（45％）の2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-
4-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを得た
。
LC-MS (ES+): m/z 361.2 [MH+], tR = 0.210分（2.0分のラン）。
7. 2-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-[(
1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジ
ン-5-カルボキサミドの合成
100mL丸底フラスコに、2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-
シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド(1
10mg、0.22mmol、1.00当量）、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド；2-(2,6-ジオキソ
ピぺリジン-3-イル)-4-フルオロ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドー
ル-1,3-ジオン(104mg、0.23mmol、1.30当量）、ジクロロメタン(10mL)、アセチルエタン
ペルオキソエートソジオボラニル酢酸塩（acetyl ethaneperoxoate sodioboranyl acetat
e）(70.67mg、0.33mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で15分間攪拌した
。得られた溶液を攪拌しながら25℃でさらに1時間、反応させた。得られた溶液を攪拌し
ながら25℃でさらに2時間、反応させた。得られた溶液をジクロロメタン（30mL）で希釈
した。得られた混合液を水（30mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（3：1）とともに残留物をシリ
カゲルカラムに充填させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム
、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水(10mmol/L NH4ＨＣＯ3）お
よびアセトニトリル（8分で32.0% アセトニトリルから最大で75.0％）；検出器、UV 254/
220nm。これにより、黄色固形物として145mg（78%）の2-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリ
ジン-3-イル)-7-フルオロ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペ
ラジン-1-イル]メチル）ピぺリジン-1-イル］-N-［（1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェ
ノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.10 (m,
1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.50 (
s, 4H), 3.00 - 2.95 (m, 3H), 2.53 - 2.50 (m, 5H), 2.21 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.
81 (m, 5H), 1.21 - 1.04 (m, 14H); LC-MS (ES+): m/z 840.30/842.30 [MH+], tR = 3.
099分（5.0分のラン）。
化学式：C43H47ClFN9O6[839.33/841.33]。
HNMRデータからの総H数:47。
化合物358の合成手順：
1. 4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルの合
成
500mLの丸底フラスコに、3-オキソブタン酸エチル（10g、76.84mmol、1.00当量）のエ
タノール（200mL）溶液、尿素（6.9g、114.89mmol、1.50当量）、アセトアルデヒド（5g
、113.50mmol、1.50当量）、塩化水素（2mL、0.30当量）を入れた。得られた溶液を5時間
、油槽中、85℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、白色固形
物として12g（79％）の4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カル
ボン酸エチルを得た。m/z:199.13[MH+], tR =0.865分(2.00分のラン）。
2. 4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5分間にわたって硝酸（20mL、5.00当量）を入れた。次いでこ
れに攪拌しながら4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン
酸エチル(2g、10.09mmol、1.00当量）を滴下して加えた。得られた溶液を3時間、水／氷
槽中、0℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノー
ル（1：7）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真
空下で濃縮した。これにより黄色油状物として1.1g（56%）の4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2
-ジヒドロピリミジン-5-カルボン酸エチルを得た。 m/z:197.14[MH+], tR =0.477分(1.80
分のラン）。
3. 2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチルの合成
100mLの丸底フラスコに、4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボン
酸エチル(300mg、1.53 mmol、1.00当量)の三塩化ホスホロイル(10mL)溶液、N,N-ジエチル
アニリン(0.1mL、0.10当量）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、105℃で攪拌した
。次いで、反応を、水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有
機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色の固形物として100mg（30%）の2
-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチルを得た。m/z :214.85[MH+], tR =0
.842分(1.90分のラン）。
4. 2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-
5-カルボン酸エチルの合成
100-mLの丸底フラスコに、2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(100
mg、0.47mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン（20mL）溶液、トリエチルアミン（0.3mL
、0.30当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（104mg、0.56mmol、1.20当量）を
入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残
留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：4）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収
集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として180mg（94%）の2-
[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5-カルボ
ン酸エチルを得た。 m/z:365.13[MH+], tR=1.418分(2.00分のラン）。
5. 2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチルピリミジン-5
-カルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-
ジメチルピリミジン-5-カルボン酸エチル(170mg、0.47mmol、1.00当量)のメタノール／水
（50/10mL）溶液、水酸化ナトリウム（93mg、2.33mmol、5.00当量）を入れた。得られた
溶液を12時間、油槽中、50℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。溶液のpH
値を、塩化水素（1mol/L）で5～6に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を1つにまとめた。ジクロロメタン／メタノール（4：1）とともに残留物をシリカゲル
カラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形
物として150mg（89%）の2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジ
メチルピリミジン-5-カルボン酸を得た。 m/z337.24[MH+], tR=1.106分(2.00分のラン）
。
6. 4-(4,6-ジメチル-5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルの合成
100mL丸底フラスコに、2-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-4,6-ジ
メチルピリミジン-5-カルボン酸(130mg、0.39mmol、1.00当量）のN,N-ジメチルホルムア
ミド(30mL)溶液、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニ
ウムヘキサフルオロリン酸塩(220mg、1.50当量）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.3
mL、0.30当量）、2-クロロ-4-[(1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]
ベンゾニトリル塩酸塩(129mg、0.41mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を室温で30
分間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた
混合物をブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃
縮した。残留物を、酢酸エチル（100％）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集
した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として150mg（63％）の4-(
4,6-ジメチル-5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得
た。m/z 597.13[MH+], tR =1.428分(2.00分のラン）。
7. 4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸塩の合成
100mL丸底フラスコに、4-(4,6-ジメチル-5-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキ
シ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1
-カルボン酸tert-ブチル(140mg、0.23mmol、1.00当量)、ジオキサン/HCl(20mL、3.00当量
）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した
。これにより黄色固形物として160mg（122%）の4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-
[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミ
ジン-5-カルボキサミド塩酸塩を得た。m/z:497.22[MH+], tR=1.046分(2.00分のラン）。
8. 2-[4-(3-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-5-イル]オキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチル-N-[(1r,3r)-3
-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カ
ルボキサミドの合成
25mLの密閉管に、4,6-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド塩酸
塩(140mg、0.26mmol、1.00当量）のアセトニトリル（10mL）溶液、炭酸カリウム(181mg、
1.31mmol、5.00当量）、ヨウ化ナトリウム(51mg、1.50当量）、5-(3-ブロモプロポキシ)-
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(125m
g、0.32mmol、1.20当量）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、70℃で攪拌した。
得られた溶液を20mLのアセトニトリルで希釈した。得られた混合液を真空下で濃縮した。
粗生成物（50mL）は、以下の条件を用いてPrep-HPLCにより精製された：移動相 A：水(0.
1% ギ酸)、移動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：8分で30% B～48% B；254nm
；Rt: 7.83分。これによりオフホワイト色の固形物として51mg（28％）の2-[4-(3-[[2-(2
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル
]オキシ]プロピル)ピペラジン-1-イル]-4,6-ジメチル-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノ
フェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d
, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.9
9 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.9, 7.0 Hz, 7H), 4.08 (s, 1H), 3.0
9 (s, 9H), 2.98 - 2.77 (m, 5H), 2.40(s, 2H), 2.21- 2.14 (m, 1H), 1.27 (d, J =
3.9 Hz, 12H); LC-MS (ES+): m/z :811.32 [MH+], tR =6.278分（10.00分のラン）。
化学式：C42H47ClN8O7[810.33]。
HNMRデータからの総H数:46。
化合物584の合成手順：
1. 5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルベンゾニトリル(800mg、3.54m
mol、1.00当量)、水(10mL)、水酸化ナトリウム(708mg、17.70mmol、5.00当量)、KMnO4（1
.12g、7.09mmol、2.00 当量）を入れた。得られた溶液を16時間、油槽中、100℃で攪拌し
た。固形物を濾過した。溶液のpH値を、塩化水素（2mol/L）で3に調整した。得られた溶
液をジクロロメタン（15mLx3）で抽出し、水層を1つにまとめた。得られた溶液を酢酸エ
チル／メタノール＝10：1（15mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、減圧下でオーブン
内で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、白色固形物として330mg（34%）の5-ブロ
モ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸を得た。
2. 5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸（330mg、1.
20mmol、1.00当量）、メタノール（20mL）、硫酸（5mL）を入れた。得られた溶液を16時
間、油槽中、70℃で攪拌した。得られた溶液を水（40mL）で希釈した。溶液のpH値を、炭
酸ナトリウムを用いて8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有
機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、
酢酸エチル／石油エーテル（1：10）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これによ
り、白色固形物として340mg（93%）の5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,
2-ジメチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 302.85 [MH+], tR = 0.906分（2.0分のラン）。
3. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-
ジカルボン酸1,2-ジメチルの合成
100mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチ
ル(300mg、0.99mmol、1.00当量)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(277mg、1.49mmo
l、1.50当量)、RouphosPd(39mg、0.05mmol、0.05当量)、Cs2CO3（978mg、3.00mmol、3.00
当量）、トルエン（15mL）を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、100℃で攪拌した
。得られた溶液を水（30mL）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し
、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロ
ロメタン／酢酸エチル（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これ
により明黄色固形物として340mg（84%）の5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン
-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 409.05 [MH+], tR = 0.963分（2.0分のラン）。
4. 5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-
ジカルボン酸の合成
100mLの丸底フラスコに、5-[4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メ
トキシベンゼン-1,2-ジカルボン酸1,2-ジメチル(340mg、0.83mmol、1.00当量)、メタノー
ル／H2O/THF (8mL)、ナトリウム（sodiumol）(100mg、2.50mmol、3.00当量)を入れた。得
られた溶液を12時間25℃で攪拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈した。溶液のpH値
を、塩化水素（2mol/L）で8に調整した。クエン酸一水和物を使用してpHを3に調整した。
得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより無色油状物として300mg（95%）の5-[4
-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]-3-メトキシベンゼン-1,2-ジカルボン
酸を得た。
LC-MS (ES+): m/z 306.95 [MH+], tR = 0.853分（2.0分のラン）。
5. 4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1
H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100mLの丸底フラスコに、4-(7-メトキシ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-
5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(260 mg、0.72mmol、1.00当量)、3-アミノ
ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩(153.6mg、0.93mmol、1.30当量)、ピリジン(10mL)を入れた
。得られた溶液を4時間、油槽中、120℃で攪拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈し
た。得られた溶液を酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（100：1）とと
もに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色固形物として280mg（83%
）の4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H
-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 417.05 [MH+], tR = 0.852分（2.0分のラン）。
6. 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)イソイン
ドリン-1,3-ジオンの合成
50mLの丸底フラスコに、4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオ
キソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(27
0mg、0.57mmol、1当量)、ジクロロメタン(6mL、0.07mmol、0.124当量）、TFA（2mL、0.02
mmol、0.031当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた混合物を
濃縮して、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)イソ
インドリン-1,3-ジオンを褐色油状物として得た。
LC-MS (ES+): m/z 373.05 [MH+], tR = 0.155分（2.0分のラン）。
7. 6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-[(
1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミド
の合成
100mL丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロアセトアルデヒド、2-(2,6-ジオキソピペリ
ジン-3-イル)-4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3
-ジオン(130mg、0.28mmol、1.078当量）、ジクロロメタン（10mL、0.12mmol）、6-(4-ホ
ルミルピぺリジン-1-イル)-N-[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシ
ル]ピリダジン-3-カルボキサミド（120mg、0.26mmol、1当量）、NaBH(OAc)3（163.4mg、0
.77mmol、3.006当量）を入れた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた溶液
をジクロロメタン（30mL）で希釈した。得られた混合液をH2O (30mL x 3)で洗浄した。混
合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた混合液を真空下
で濃縮した。ジクロロメタン／酢酸エチル（3：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに
充填させた。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep
C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水（10mmol/L NH4HCO3）およびアセトニトリル
（8分で43％ B相から、最大65％）；検出器、UV。これにより黄色固形物として70mg（33.
11%）の6-[4-([4-[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-メトキシ-1,3-ジオキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]ピペラジン-1-イル]メチル)ピぺリジン-1-イル]-N-
[(1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル]ピリダジン-3-カルボキサミ
ドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87-7.79
(m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H),
5.04-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 3H), 4.93-3.85 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 5H), 3.0
7 - 2.81 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.27 -22.1 (m, 2H), 2.09 -2.01 (m, 2H), 2.00 -
1.49 (m, 11H), 1.23 - 1.11(m, 3H); LC-MS (ES+): m/z 824.25/826.25 [MH+], tR= 18
2分（3.0分のラン）。
化学式：C42H46ClN9O7[823.32/825.32]。
HNMRデータからの総H数:46。
化合物618の合成手順：
1. N-(2,2-ジメトキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-アミンの合成
250mLの丸底フラスコに、5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(4.4g、1当量）、MeOH
(50mL)、2,2-ジメトキシエタン-1-アミン(4.6g）を入れた。得られた溶液を12時間、油
槽中、60℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより褐色油状物とし
て5.7gのN-(2,2-ジメトキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-アミンを得た。
LC-MS (ES+): m/z 173.00[MH+], tR = 0.17分(1.9分のラン）。
2. 5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾールの合成
250mLの丸底フラスコに、N-(2,2-ジメトキシエチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-5-ア
ミン（5.72g、33.21mmol、1当量）、ギ酸（100mL）を入れた。得られた溶液を16時間、油
槽中、100℃で攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、褐色固形物
として3.1g（86.31%）の5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾールを得た。
LC-MS (ES+): m/z 108.95[MH+], tR = 0.15分（1.9分のラン）。
3. [5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]ボロン酸の合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、5H,6H,7H-ピロロ
[1,2-a]イミダゾール（1.0g、9.25mmol、1当量）を入れた。次いでこれにTHF（20mL、246
.86mmol、26.696当量）を加えた。得られた溶液を-78℃に変化させた。これに、n-BuLi（
10mL、106.16mmol、11.480当量）を加えた。得られた溶液を、78℃で10分間攪拌した。こ
の混合液にB(Oi-Pr)3（5.0g、26.59 mmol、2.875当量）を加えた。得られた溶液を室温で
6時間攪拌した。pHを2M HCLで2に調整した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これに
より褐色固形物として2.1g（粗生成物）の[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル
]ボロン酸を得た。
LC-MS (ES+): m/z 512.4 [MH+], tR = 1.27分（1.9分のラン）。
4. 4-[[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸ter
t-ブチルの合成
250mLの丸底フラスコに、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（3g、21.26mmol、1.00当量）
のDMSO（80mL）溶液を入れた 次いでこれに2分間でいくつかのバッチのDIEA（2.7g、20.8
9mmol、1.00当量）を加えた。これに、4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カル
ボン酸tert-ブチル(6g、21.17mmol、1.00当量）を加えた。得られた溶液を6時間、油槽中
、100℃で攪拌した。次いで、反応を水（100mL）の添加により停止させた。得られた溶液
を酢酸エチル（100mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン
（30mLx2）で洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油
エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより明黄色固形物とし
て8.0g（93%）の4-[[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 405.10 [MH+], tR =0.65分(1.9分のラン）。
5. 4-[[1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸ter
t-ブチルの合成
250mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.8g、11.87mmol、1.00当量）のメタノール（60mL）溶
液を窒素雰囲気下で入れた。次いでこれにPd/C (0.96g、0.20当量）を加えた。次いで、
フラスコを真空化し、水素でフラッシュした。反応混合物を、室温で3時間、水素バルー
ンを使用して水素雰囲気下で水素化し、次いでセライトパッドを通して濾過し、減圧下で
濃縮した。これにより明黄色固形物として2.7g（61%）の4-[[1-(4-アミノフェニル)ピペ
リジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 375.10 [MH+], tR =0.73分(2.0分のラン）。
6. 4-[[1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸ter
t-ブチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された250mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-アミノ
フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.0g）、ア
セトニトリル（100mg）を入れた。次いでこれに亜硝酸tert-ブチル（770mg）を加えた。
これを30分間撹拌した。これにジブロモ銅（1.4g）を加えた。得られた溶液を3時間、水
／氷槽中、0℃で攪拌した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（0：100～1：2）とと
もにシリカゲルカラムに充填させた。これにより白色固形物として320mgの4-[[1-(4-ブロ
モフェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 438.15 [MH+], tR = 0.69分（1.9分のラン）。
7. 4-([1-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メ
チル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの密閉管に、4-[[1-(4-ブロモフェニ
ル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（230mg）、[5H,6H,
7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]ボロン酸(1.0g)、ジオキサン/H2O(8mL/2mL)、Na2
CO3 (170mg)、Pd(dppf)Cl2(50mg）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、90℃で攪拌
した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填
させた。これにより褐色油状物として、150mgの4-([1-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾー
ル-5-イル)フェニル]ピペリジン-4-イル]メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを
得た。
LC-MS (ES+): m/z 466.30 [MH+], tR = 0.61分（1.9分のラン）。
8. 1-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-
イル]メチル]ピペラジンの合成
100mLの丸底フラスコに、4-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フ
ェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（100mg、0.21m
mol、1当量）、トリフルオロアセチル（4mL）、ジクロロメタン（20mL）を入れた。得ら
れた溶液を室温で4時間攪拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮した。これにより褐色
油状物として80mg（90.91%）の1-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]
フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジンを得た。
LC-MS (ES+): m/z 366.00 [MH+], tR = 0.63分（2.0分のラン）。
9. 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピロロ[1,2-a]イミダ
ゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-
1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された25mLの密閉管に、1-[[1-(4-[5H,6H,7H-ピ
ロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル］メチル]ピペラジン(100
mg、0.27mmol、1当量）、DMSO(5mL)、DIEA (1.5m)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)
-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(80mg、0.29mmol、1.059当量
）を入れた。得られた溶液を3時間、油槽中、130℃で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチ
ル（30mLx3）で抽出した。得られた混合物をブライン（30mLx1）で洗浄した。得られた混
合液を減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件でPrep-HPLCにより精製した：カラム、X
Bridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm、移動相、水（10mmol/L NH4ＨＣＯ3）およ
びアセトニトリル（38％ B相から、8分で最大55％）；検出器、UV。これにより黄色固形
物として30.6mg（17.99%）の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-[[1-(4-[5H,6H,7
H-ピロロ[1,2-a]イミダゾール-3-イル]フェニル)ピペリジン-4-イル]メチル]ピペラジン-
1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 - 7
.25 (m, 4H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J =
7.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43-3.41 (m, 5H), 2.90 - 2.49 (m, 12H),
2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.21-1.17 (m, 2H); LC-
MS (ES+): m/z 622.35 [M+ H+], tR = 0.68分、（2.90分のラン）。
化学式：C35H39N7O4[621.31]。
HNMRデータからの総H数:39。
化合物77の合成手順：
工程1：[6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸]
Figure 2023036887000251
4-(5-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-
ブチル(2.0g、5.03mmol)とパラジウム炭素（10%、200mg）のエタノール（20ml）混合液を
一晩、水素雰囲気下（水素バルーン）、30℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを
示した。パラジウム炭素を濾過で除去し、エタノール（20mlx2）で洗浄した。ろ過液を1
つにまとめ、減圧下で濃縮して、無色油状物として6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペ
ラジン-1-イル)ニコチン酸（1.6g、粗生成物）を得て、これを精製することなく次の工程
で使用した。
工程2：［4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシ
クロブチル]カルバモイル]ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル］
Figure 2023036887000252
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(300mg、0.97mmol)、4
-((1r,3r)-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ-2-クロロベンゾニトリル塩酸
塩(306mg、0.97mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(309mg、2.4mm
ol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)攪拌溶液に、HATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリア
ゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(684mg、1.8mm
ol）を0℃で加え、得られた混合液を室温まで加温させ、20分間攪拌した。TLCは、反応が
完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（50ml）と水（80ml）の間で分配させた。有
機層を集め、ブライン（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮させて、粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン中、10％メタノールで溶出）により精製し、白色固形物として4-(5-(((1r,3r)-3-(
3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリ
ジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、収率72％）を得た。
工程3：[N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド]
Figure 2023036887000253
塩化水素中、4-(5-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチ
ルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（
80mg、0.14mmol）のジオキサン（4M、2ml）混合液を室温で2時間攪拌した。TLCは、反応
が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（
20ml）中に吸収させ、重炭酸ナトリウム水溶液（1N、5ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをPre-TLC（ジクロロメタン中
、10％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物としてN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4
-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチ
ンアミド（32mg、収率50％）を得た。
LC_MS: (ES+): m/z 468.6 [M+H]+. tR = 2.285分。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ1.07-1.38 (m, 12H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.51-3.86 (m,
1H), 3.94 (br, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.05(s,
1H), 8.48-8.68 (m, 2H)。
化学式：C25H30ClN5O2；分子量：467.99。
HNMRデータからの総H数:28。
工程4：［2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン
-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン]
Figure 2023036887000254
2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(235.6mg、1.8mmol)、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3
-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.8mmol)、およびN-エチル-N-イ
ソプロピルプロパン-2-アミン(468mg、3.6mmol）の1-メチルピロリジン-2-オン（5ml）混
合溶液を90℃で12時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢
酸エチル（30ml）と水（50ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20ml）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2～3％メタノールで溶出）に
より精製して、黄色油状物として2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-ヒドロキ
シエチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（370mg、62％）を得た。
工程2：[4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-
ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル]
Figure 2023036887000255
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)
イソインドリン-1,3-ジオン(370mg、0.96mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（12mg
、0.1mmol）、およびトリエチルアミン(291mg、2.87mmol）のジクロロメタン（10ml）溶
液に、4-トルエンスルホニルクロリド（201mg、1.05mmol）を0℃で加えた。反応混合液を
室温まで加温させ、一晩室温で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混
合液をジクロロメタン（10ml）で希釈し、水（10ml×2）で洗浄し、次いでブライン（10m
l）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-メチルベンゼン
スルホン酸2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-
イル)ピペラジン-1-イル)エチル（200mg、38％）を黄色固形物として得て、これをさらな
る精製を行うことなく次の工程で使用した。
LC_MS: (ES+): m/z 541.20 [M+H]+. tR = 1.965分。
工程3：[N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロ
ブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン
-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド]
Figure 2023036887000256
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ
イソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル（139mg、0.25mmol）、N-エチル-N-イ
ソプロピルプロパン-2-アミン(55.3mg、0.43mmol)、およびN-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シ
アノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン
アミド(100mg、0.21mmol）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）混合液を16時間、50
℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（20ml）と水
（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをpre-TLC（ジクロロメタ
ン中、10％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物としてN-((1r,3r)-3-(3-クロ
ロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-6-(4-(2-(4-(2-(2,6-ジオ
キソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチ
ル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド（40mg、18％）を得た。
1H NMR (400 MHz, δ6-DMSO): δ 1.12 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.99-2.05 (m, 1H),
2.54-2.73 (m, 12H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.41-3.70 (m, 10H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz,
1H), 4.30 (s, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H
), 7.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8
.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H)。
化学式：C44H50ClN9O6；分子量：836.38。
HNMRデータからの総H数:50。
LC_MS: (ES+): m/z 836.40 [M+H]+. tR = 2.408分。
化合物383の合成手順：
4-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
の合成
100.0mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（5.0g、22.83mmol、1.00当
量）、N,N-ジメチルホルムアミド（20.0mL）、HATU（10.5g、27.61mmol、1.20当量）、DI
EA（11.9g、92.08mmol、4.00当量）、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.3g、23.0
9mmol、1.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を、20.
0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機
層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL）で洗浄した。混合物を
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1/4）と
ともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これ
により黄色固形物として8.82g（100％）の4-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル
]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。
2. 2-[[4-([4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イル]カルボニル)-3-フルオ
ロフェニル]アミノ]-2-メチルプロパン酸の合成
100.0mLの丸底フラスコに、4-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン
-1-カルボン酸tert-ブチル（4.0g、10.33mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド
（10.0mL）、炭酸カリウム(3.58g、25.90mmol、2.50当量）、CuI(393.8mg、2.07mmol、0.
20当量）、2-アセチルシクロヘキサン-1-オン(261.0mg、1.86mmol、0.20当量）、2-アミ
ノ-2-メチルプロパン酸(1.6g、15.52mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を一晩、
油槽中、105.0℃で攪拌した。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得
られた溶液を酢酸エチル（40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。溶液のpH値を、
塩化水素（1.0mol/L）で8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（40.0mL）で抽出し、
有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これによ
り黄色固形物として3.9g（92%）の2-[[4-([4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1
-イル]カルボニル)-3-フルオロフェニル]アミノ]-2-メチルプロパン酸を得た。
LC-MS (ES+): m/z 410.2 [MH+], tR = 1.049分、(2.0分のラン）。
化学式：C20H28FN3O5 [409.20]。
3. 4-([2-フルオロ-4-[(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ]フェ
ニル]カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
250.0mLの丸底フラスコに、2-[[4-([4-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペラジン-1-イ
ル]カルボニル)-3-フルオロフェニル]アミノ]-2-メチルプロパン酸(2.7g、6.59mmol、1.0
0当量）、N,N-ジメチルホルムアミド(20.0mL)、炭酸カリウム(2.7g、19.54mmol、3.00当
量）、CH3I(2.8g、19.73mmol、3.00当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した
。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（40
.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL）
で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／石
油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真
空下で濃縮した。これにより黄色固形物として2.2g（79%）の4-([2-フルオロ-4-[(1-メト
キシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルを得た。
LC-MS (ES+): m/z 424.05 [MH+], tR = 0.920分、(1.90分のラン）。
化学式：C21H30FN3O5 [423.22]。
4. 4-[(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-
スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-
1-カルボン酸tert-ブチルの合成
100.0mLの丸底フラスコに、4-([2-フルオロ-4-[(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ
ン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500.0mg
、1.18mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）、4-イソチオシアネート-
2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(404.3mg、1.77mmol、1.50当量）、t-BuOK (198.
24mg、1.77mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、100.0℃で攪拌し
た。次いで、反応を、20.0mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（
40.0 mL）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を塩化ナトリウム（40.0mL
）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（1/1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、
真空下で濃縮した。これにより黄色固形物として500.0mg（68％）の4-[(4-[3-[4-シアノ-
3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾ
リジン-1-イル]-2-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
を得た。
5. 4-(3-[3-フルオロ-4-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニル]-4,4-ジメチル-5-
オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニト
リル塩酸塩の合成
50.0mLの丸底フラスコに、4-[(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5
-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル)
カルボニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(120.0mg、0.19mmol、1.00当量）、メ
タノール(3.0mL)、塩化水素(0mg)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。粗生
成物（mL）は、以下の条件でPrep-HPLCにより精製された(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC
-10))：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5um、19*150mm；移動相、水（0.1％FA）
およびアセトニトリル（8分でアセトニトリル25.0％から最大62.0％）。これにより黄色
固形物として89.9mg（83％）の4-(3-[3-フルオロ-4-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]フ
ェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフ
ルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩を得た。
H-NMR (300 MHz, CD3OD ) δ 8.17-8.15 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.01-7.98 (d, J=8.4 Hz
, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (s
,2H), 3.01-2.92 (d, J=28.5 Hz, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.38 (s, 1H)。
LC-MS（ES+）: m/z 520.05 [MH+]、tＲ = 1.315分、（3.0分のラン）。
化学式：C24H21F4N5O2S[519.14]。
HNMRデータからの総H数:22。
6. 4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]ブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-3-フルオ
ロフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(ト
リフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成
50.0mL丸底フラスコに、4-(3-[3-フルオロ-4-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]フェニ
ル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオ
ロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(150.0mg、0.27mmol、1.00当量）、CH3CN (5.0mL)、炭酸
カリウム(149.1mg、1.08mmol、4.00当量）、NaI(40.5mg、1.00当量）、5-(4-ブロモブト
キシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオ
ン(220.0mg、0.54mmol、2.00当量）を入れた。得られた溶液を一晩、油槽中、70.0℃で攪
拌した。粗生成物（mL）を、以下の条件でPrep-HPLCにより精製した（2#-AnalyseHPLC-SH
IMADZU(HPLC-10)）：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19*150mm；移動相、
水（0.1％FA）およびアセトニトリル（25.0%のアセトニトリルから8分で最大62.0％）；
検出器、UV 254nm。mLの生成物が取得された。これにより白色固形物として27.2mg（12％
）の4-[3-(4-[[4-(4-[[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ
-1H-イソインドール-5-イル]オキシ]ブチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-3-フルオロ
フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリ
フルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。
H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ8.04-7.95 (m, 3H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.60-7.55 (m,
1H), 7.34-7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 3H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.14-4
.10 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.94-2.72 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 5H), 2
.25-2.13 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)。
LC-MS（ES+）: m/z 848.20 [MH+]、tＲ = 3.304分、（5.0分のラン）。
化学式：C41H37F4N7O7S[847.24]。
HNMRデータからの総H数:37。
化合物450の合成スキーム：
Figure 2023036887000257
実験：
工程1：[2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸クロロメチル]
Figure 2023036887000258
クロロメチルカルボノクロリデート（2.6g、20mmol）のジクロロメタン（40mL）の攪拌
溶液に、2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール（4.16g、20mmol）とトリエチルア
ミン（2g、20 mmol）のジクロロメタン（5mL）混合溶液を0℃で滴下して加えた。得られ
た反応混合液を0℃で0.5時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合
液をtert-ブチルメチルエーテル（100ml）と水（60ml）の間で分配させた。有機層を集め
、ブライン（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、
粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％酢
酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13
-イル炭酸クロロメチル（2.2g、収率35.2％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.38 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 10H
), 3.74-3.76 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 5.74 (s, 2H)。
化学式：C11H21ClO7；分子量：300.73;
HNMRデータからの総H数:21。
工程2：[2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3
-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フ
ェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-
イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル］
Figure 2023036887000259
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4
-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル)ピぺリジン-1-イル)ベンズアミド(320mg、0.39mmol)、炭酸セシ
ウム(190mg、0.58mmol)、および2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸クロロメ
チル(140mg、0.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）混合溶液を室温で2時間攪拌
した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（50ml）と水（40ml）
の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン中、2.5％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物と
して2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル炭酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)
ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2
,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル（160mg、収率38％）を得た。
LC_MS: (ES+): m/z 1084.7 [M+H]+. tR = 2.550分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1
.77-1.83 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.58-
2.67 (m, 3H), 2.73-2.85 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.31-3.33 (m,
2H), 3.40-3.52 (m, 15H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.05 (d,
J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-4.21 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 5.25-5.29 (m, 1H), 5.67-5.69 (
m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2
.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.
68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
化学式：C56H70ClN7O13；分子量：1084.65；
HNMRデータからの総H数:70。
化合物448の合成スキーム：
Figure 2023036887000260
実験：
工程1：[(2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル]
Figure 2023036887000261
エタン-1,2-ジアミン（10g、166mmol）の無水ジクロロメタン（50mL）の攪拌溶液に、
クロロギ酸ベンジル（2.83g、16.6mmol）のジクロロメタン（10ml）溶液を30分かけて0℃
で滴下して加えた。反応混合液を0℃で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示
した。混合溶液を希塩酸（1N）を用いてpH4～5まで酸性化させ、酢酸エチル（100ml）を
用いて抽出した。水層を集め、飽和水酸化ナトリウム溶液を用いてpH9～10まで酸性化さ
せ、酢酸エチル（50mlx2）を用いて抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して無色油状物として（2-アミノエチル）カルバミン酸ベ
ンジル（1.31g、収率40％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用
した。
LC_MS: (ES+): m/z 195.2 [M+H]+. tR = 1.198分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.787 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.14-3.28 (m, 2H), 5.07 (s,
2H), 7.27-7.35 (m, 5H)。
化学式：C10H14N2O2；分子量：194.23；
HNMRデータからの総H数:11。
工程2：
Figure 2023036887000262
(2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル(400mg、2.06mmol)、(S)-2-((tert-ブトキシカ
ルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(447mg、2.06mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピ
ルプロパン-2-アミン(797mg、6.18mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)の攪拌溶
液に、HATU (2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロリン酸塩) (1.56g、4.12mmol）を室温で加え、20分間攪拌した。TLCは
反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（40ml）と水（20ml）の間で分配させ
た。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製し、白色固形物として化合物448-2（67
0mg、収率83％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.88 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.4
3 (s, 9H), 2.07-2.15 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.85 (t, J =1.2 Hz, 3H), 5.08 (
s, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H)。
化学式：C20H31N3O5；分子量：393.48；
HNMRデータからの総H数:28。
工程3：[(1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン
酸（S）-tert-ブチル]
Figure 2023036887000263
パラジウム炭素（10%、200 mg）を、化合物448-2（670mg、1.70mmol）のメタノール（2
0ml）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で一晩攪
拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過で除去し、メタノ
ール（5mlx2）で洗浄した。ろ過液を1つにまとめ、減圧下で濃縮して、無色油状物として
(1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸（S）-ter
t-ブチル（470mg、粗生成物）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.4
4 (s, 9H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.85-3.
89 (m, 1H)。
化学式：C12H25N3O3；分子量：259.35；
HNMRデータからの総H数:21。
工程4：(2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)エチル
)カルバミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-
テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジ
ン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチ
ル。
Figure 2023036887000264
N-((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4
-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル)メチル）ピぺリジン-1-イル）ベンズアミド(300mg、0.36mmol)、および
炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)のジクロロメタン(8ml)およびアセトニトリル(1ml)の攪
拌溶液に、（4-ニトロフェニル)炭酸クロロメチル（102mg、0.44mmol）を窒素雰囲気下で
加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。TLCは、反応が完了したこ
とを示した。反応混合液に、(1-((2-アミノエチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-
イル)カルバミン酸（S）-tert-ブチル（93mg、0.36mmol）を加え、得られた混合液を窒素
雰囲気下で2時間攪拌し続けた。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチ
ル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、2.5％メタノールで溶出）により
精製し、黄色固形物として所望の生成物（240mg、収率59％）を得た。
LC_MS: (ES+): m/z 1135.7 [M+H]+. tR = 2.578分。
工程5：［(2-((S)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバミン酸(3-(5-(4-((1
-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)
カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル］
Figure 2023036887000265
(2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバ
ミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメ
チルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イ
ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル（230
mg、0.20mmol）の4M 塩化水素のジオキサン（2ml）溶液中、ジクロロメタン（6ml）溶液
を、室温で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液を用いてpH9～10まで酸性化し、ジクロロメタン（15mlx2）で抽出した。
有機層を1つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮させて粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン中、2.5％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物として(2-((S)-2-
アミノ-3-メチルブタンアミド)エチル)カルバミン酸(3-(5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(3-ク
ロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)
ピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2
,6-ジオキソピぺリジン-1-イル)メチル（140mg、収率67％）を得た。
LC_MS: (ES+): m/z 1035.6 [M+H]+. tR = 2.215分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H),
1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.07-2.09 (m, 2H),
2.21 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.76-2.85(m, 3H), 2.90
(d, J =5.2 Hz, 1H), 3.00-3.06 (m, 3H), 3.11 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.
86 (d, J =12.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H)
, 5.55-5.61 (m, 2H), 6.95 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.20 (d, J =2.4
Hz, 1H), 7.27 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7
.69 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.8 Hz, 2H)。
化学式：C54H67ClN10O9；分子量：1035.62；
HNMRデータからの総H数:67。
ABM部分の合成
ABM-1：2-クロロ-4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイ
ミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル
Figure 2023036887000266
工程1：2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリルの合成（B）。
4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル（A、1g、6.55mmol)のジクロロメタン（9mL）の攪拌
溶液に、重炭酸ナトリウム(2.21g、26.31mmol）および水（9mL）を加えた。得られた混合
液を0℃に冷却し、これにチオホスゲン（817mg、7.11mmol）を0℃、30分間で滴下して加
えた。次いで得られた混合液を室温まで加温し、室温で1時間攪拌した。反応混合液をジ
クロロメタン（200mL）で希釈し、ブライン（50mLx2）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:30））により精製し
て、所望の生成物を得た（収率：71%）1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 H
z, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
工程2：2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4, 4-ジメチル-2-スルファ
ニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル（D）の合成。
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリルのトルエン（5mL）の攪拌溶液（B、399mg
、2.05mmol）に、2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-メチルプロパンニトリル（C、30
0mg、1.70mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（312mg、2.55mmol）を加えた。次いで
得られた溶液を油槽中で100℃に加熱し、同温度で16時間攪拌した。LC-MSは、所望生成物
の形成を示した。反応混合液を真空下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v=1:1））により精
製し、所望の生成物（収率：48%）を褐色固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z370.95 [M
H+], tR=0.74分(2.0分のラン）；
工程3：2‐クロロ‐4‐[3‐(4‐ヒドロキシフェニル)‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐ 2
‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル]ベンゾニトリル(ABM-1)の合成。
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4、4-ジメチル-2-スルファニリデン
イミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(D、300mg、0.81mmol)のメタノール(6mL)の攪拌
溶液に、塩化水素水溶液(2N、3.0mL）を加えた。次いで得られた溶液を油槽中で100℃に
加熱し、同温度で2時間攪拌した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（60mLx
3）で抽出し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し
て、黄色固形物として表題生成物（収率：93％）を得て、これをさらなる精製を行わずに
次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], tR =0.97分（2.0分のラン）。
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらのアナログ（例えば限定されないが、
ハロゲンなどの置換を伴うアナログ）は、ABM-1の合成に関する上記の手順に類似した手
順に従い対応する開始材料および試薬を利用することにより合成された。
ABM-2：2-フルオロ-4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソ
イミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000267
ABM-3：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリ
ジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000268
ABM-4：5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリ
ジン-1-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
Figure 2023036887000269
ABM-5：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリ
ジン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル：
Figure 2023036887000270
ABM-6：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリ
ジン-1-イル)-2-メチルベンゾニトリル：
Figure 2023036887000271
ABM-7：3-クロロ-5-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイ
ミダゾリジン-1-イル)ピコリノニトリル：
Figure 2023036887000272
ABM-8：4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-2-チオキソ-8-オキサ-1,3-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-3-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000273
ABM-9：4-(1-(4-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-1,3,8-トリアザ
スピロ[4.5]デカン-3-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000274
ABM-10：4-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]
オクタン-7-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000275
ABM-11：5-(5-(4-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-6-チオキソ-5,7-ジアザスピロ[3.4]
オクタン-7-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
Figure 2023036887000276
ABM-12：4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキ
ソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ブタン酸：
Figure 2023036887000277
ABM-13：2-クロロ-4-(3-(4’-ヒドロキシフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-
チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000278
ABM-14：4-(3-(4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキ
ソイミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000279
ABM-15：5-(3-(4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキ
ソイミダゾリジン-1-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
Figure 2023036887000280
ABM-16：4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキ
ソイミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000281
ABM-17: 1-(4-ヒドロキシフェニル)-5,5-ジメチル-3-(4-ニトロ-3-(トリフルオロメチ
ル)フェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン：
Figure 2023036887000282
ABM-18：4-(3-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チ
オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000283
ABM-19：4-(3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-
イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000284
ABM-20：4-(3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイ
ミダゾリジン-1-イル)-2-（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000285
ABM-21：2-クロロ-4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-
2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000286
ABM-22：4-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキ
ソイミダゾリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾニトリル：
Figure 2023036887000287
ABM-23：5-(3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキ
ソイミダゾリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル：
Figure 2023036887000288
ABM-24：5-(3-(2-フルオロ-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)-4,4-ジメチル-5-オキ
ソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)-3-（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル：
Figure 2023036887000289
ABM-25：4-(4,4-ジメチル-5-オキソ-3-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-2-チオキソ
イミダゾリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
Figure 2023036887000290
ABM-26：トランス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベン
ゾニトリル。
Figure 2023036887000291
ABM-27：シス-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニ
トリル
Figure 2023036887000292
ABM-28：トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023036887000293
ABM-29：トランス tert-ブチル N-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テト
ラメチルシクロブチル]カルバメート
Figure 2023036887000294
ABM-30：トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ベンズアミド
Figure 2023036887000295
工程1：tert-ブチル（4-（（トランス-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメートの合成。
4-（（（tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(1.50g、6.34mmol)のメチレンジク
ロリド（40mL）懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.30mL、19.0mmol)、次い
で4-(トランス-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリ
ル塩酸塩 (2.0g、6.34mmol)を入れた。混合液を数分間攪拌し、次いでHATU(2.41g、6.34m
mol)を入れた。反応混合物を室温で2時間攪拌させた。混合物をメチレンジクロリド（40m
L）で希釈し、1N HCl（2x）水溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム（2x）水溶液で洗浄
し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を次の工程で使用し
た。
工程2：トランス 4-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ベンズアミドの合成。
4M HClのジオキサン溶液（1.38mL、40.0mmol）を、事前に混合させたtert-ブチル（4-
（（トランス-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カ
ルバモイル)フェニル)カルバメート（2.00g、4.01mmol）のMeOH（2mL）溶液に加え、室温
で1時間、反応完了まで攪拌させた。反応混合液を真空中で固形物まで濃縮し、5％ MeOH
のDCM溶液で溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム（2x）で洗浄し、Biotage Universal
Phase Separatorを通して濾過し、次いで真空中で固形物まで濃縮させた。粗生成物をEt
OH／ヘプタンから再結晶化させて、白色固形物として1.2g、収率75％の所望の生成物を得
た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6
1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.45, 8.71 Hz, 1H), 6.69 (d,
J = 8.61 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H)。LC-MS
(ES+): m/z 398.16/400.15 [MH+]。
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらのアナログ（例えば限定されないが、
ハロゲンなどの置換を伴うアナログ）は、ABM-30の合成に関する上記の手順に類似した手
順に従い対応する開始材料および試薬を利用することにより合成された。
ABM-31：トランス 5-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド
Figure 2023036887000296
ABM-32：トランス 2-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド
Figure 2023036887000297
ABM-33：4-メトキシ-Ｎ-[（1r,3r）-3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テ
トラメチルシクロブチル]ベンズアミド
Figure 2023036887000298
ABM-34：トランス 1‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノ
キシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]‐1H‐ピラゾール‐4‐カルボキサミド
Figure 2023036887000299
ABM-35：トランス 6-アミノ-Ｎ-[3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,2,4,4-テトラ
メチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド。
Figure 2023036887000300
ABM-36：トランス 4‐[(5‐ヒドロキシペンチル)アミノ]‐N‐[3‐(3‐クロロ‐4‐シ
アノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド
Figure 2023036887000301
ABM-37：トランス tert-ブチル2-({5-[（4-{［3-（3-クロロ-4-シアノフェノキシ）-2,
2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)酢酸
塩
Figure 2023036887000302
ABM-38：N-((1r,3r)-3-(4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)-4-
メチルベンズアミド
Figure 2023036887000303
ABM-39: N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-メチルピリ
ダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023036887000304
ABM-40: N-((1r,4r)-4-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)シクロヘキシル)-6-メチルピリ
ダジン-3-カルボキサミド
Figure 2023036887000305
CLM部分の合成
本明細書に記載されるＣＬＭを生成するためのいくつかの非限定的な例示的方法を、以
下に示すように要約する。
Figure 2023036887000306
Figure 2023036887000307
Figure 2023036887000308
Figure 2023036887000309
Figure 2023036887000310
式中、Rは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内
の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれら
の組み合わせに共有結合される。
代表的反応1に示されるように、フタル酸ジメチル誘導体を、グルタミン（ラセミ化合
物または鏡像異性体）またはグルタミンアナログを用いて縮合させ、次いで例えばカルボ
ニルジイミダゾールなどの剤とさらに反応させ、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,
3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成させることができる。
あるいは代表的反応2に示されるように、上述の初期縮合で生成された中間体のフタル
イミドを別個に調製し、および／または単離し、次いで例えばトリフルオロアセトアミド
、POCl3または無水酢酸などの脱水剤と反応させ、所望の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-
イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成させてもよい。脱水工
程の前に同じタイプの中間体のフタルイミドをローソン試薬と反応させて、例えば代表的
反応8および9に示されるものなどのチオアナログを生成することもできる。
代表的実施例3に示される例えばN1-BOC種などの2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2
,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体の保護例を、この場合においては例え
ばTFAまたはシリカなどの試薬を使用することにより脱保護して、目的の2-(2,6-ジオキソ
ピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を表出させるこ
とができる。
代表的実施例4に示すものなどのフタル酸無水物は、例えば3-アミノピペリジン-2,6-ジ
オンなどのアミンとの反応により開環され、中間体のカルボン酸塩種を形成することがで
き、これをカルボニルジイミダゾールおよびベンゾトリアゾールで処理することで、目的
の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘
導体が形成される。あるいは2つの構成要素を酢酸の存在下で組み合わせて、代表的反応1
3に示される所望の産物を生成してもよい。
類似の反応において、代表的反応5に示されるものと同様の無水誘導体を、アミン（示
されている実施例ではアンモニア）と反応させ、次いで、所望の2-(2,6-ジオキソピペリ
ジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成してもよい。
塩化フタロイルが利用可能であり、グルタミン（ラセミ化合物または鏡像異性体）また
はグルタミンアナログとの直接縮合が可能である場合、代表的反応6に示されるように、
次いで例えばカルボニルジイミダゾールなどの剤とさらに反応させ、2-(2,6-ジオキソピ
ペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を形成させる。
ｏ-ブロモベンズアミドを、パラジウム触媒および関連ホスフィン配位子の存在下で、
代表的反応7に示されるように例えば酸塩化物などのCO源と反応させて、所望の2-(2,6-ジ
オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体を生成さ
せることができる。あるいはCOガス自体を、ロジウム（II）触媒および炭酸銀と併せて使
用して、所望の産物を生成させてもよい。
2-(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-1,3-ジオン、および5-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル
)-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン誘導体を、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-
ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体に関する上述の方法のうちのいくつかの
類似手段により調製することができる。代表的反応20および21では、無水フタル酸をそれ
ぞれ5-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-2,4-ジオンまたは5-アミノ-1,3-ジアジ
ナン-2,4,6-トリオン誘導体と酢酸の存在下で反応させ、所望の産物を形成させることが
できる。
あるいは5-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジアジナン-
2,4,6-トリオン誘導体は、代表的反応12に示されるように、ヒューニッヒ塩基、カルボジ
イミドおよびベンゾトリアゾールの存在下でフタル酸モノtert-ブチルエステルと5-アミ
ノ-1,3-ジアジナン-2,4,6-トリオン誘導体を反応させることにより調製することができる
。代表的反応14に示されるように、フタル酸モノtert-ブチルエステルからの2-(2,6-ジオ
キソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体の調製に類
似の条件を用いることができる。
例えば3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2,4-ジ
オンなどの化合物は、代表的反応16にあるように3-アミノピぺリジン-2,6-ジオンとカル
ボジイミドの反応によりアントラニル酸誘導体から調製することができる。代表的反応15
に示されるように、中間体のベンズイミド産物を単離（または別々に生成）し、さらにカ
ルボジイミドと反応させて、3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
キナゾリン-2,4-ジオン誘導体を生成させてもよい。
3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,3-ベンゾキサジン-2,4-ジオ
ンアナログは、代表的反応17に示されるように、クロロギ酸エステルを用いたサリチル酸
の活性化、次いで3-アミノピペリジン-2,6-ジオンを用いた縮合により調製することがで
きる。
代表的反応18に示される3,3-ジクロロ-2,1λ6‐ベンゾキサチオール-1,1-ジオンは、PO
Cl3およびPCl5と、2-スルホ安息香酸の反応により調製することができる。これらの化合
物をアミノ誘導体と反応させて、例えば、所望の2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,
3-ジヒドロ-1λ6,2-ベンゾチアゾール-1,1,3-トリオン誘導体を生成することができる。
代表的反応19に示されるように、サッカリン誘導体のアニオンを、例えば3-ブロモ-3-
メチルピペリジン-2-オンなどの求電子剤を用いてアルキル化して、目的の2-(3-メチル-2
-オキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1λ6,2-ベンゾチアゾール-1,1,3-トリオン誘
導体を生成することができる。
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1λ6,2-ベンゾチアゾール-1,1,3-
トリオンのアナログは、2-[(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)スルファモイル]安息香酸
メチルと、例えば水素化ナトリウムなどの強塩基の反応により調製されてもよい（代表的
反応20を参照）。
ナトリウムエトキシドを用いた2-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1,3,ジオン誘導体
の脱プロトン化、次いで例えば3-ブロモピぺリジン-2,6-ジオンなどの求電子剤との反応
により、代表的反応21に示されるように3-(2-メチル-1,3-ジオキソ-1H-インデン-2-イル)
ピぺリジン-2,6-ジオンが得られる。
例えば2-[1-(ベンジルオキシ)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-1,4-ジオンなどのN1置換化合物の調製(代表的反応22)は、N-ベンジルヒド
ロキシルアミン、および無水トリフルオロ酢酸と2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-2-イル)ペンタン二酸との反応により実現することができる。
同様に、例えば2-[1-(ベンジルオキシ)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル]-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-1,4-ジオンなどの分子（代表的反応23）を、水素化条件下でベン
ジル除去し、例えば2-(1-ヒドロキシ-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H
-イソインドール-1,3-ジオンなどのN1ヒドロキシアナログを得てもよい。
代表的反応24においては、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-カルボン
酸メチル（およびアナログ）を、3-アミノピペリジン-2-オンと反応させて、2-(2-オキソ
ピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンが生成される。
同じアミンを、代表的反応25に示されるように、例えば臭化亜鉛およびトリメチルシリ
ルエーテルなどのルイス酸の存在下でフタル酸無水誘導体と反応させて、同種産物を得る
こともできる。単離された場合、または別の方法で調製された場合、この反応からの中間
生成物（代表的反応26）は、脱水剤の使用を介して完全環化へと押し進むことができる。
代表的反応27に示されるように、例えば2-（6-オキソピぺリジン-3-イル）-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンなどの異性誘導体は、フタル酸と5-アミノピぺリジン-
2-オンの反応を介して取得可能である。
例えば2-(1-ベンジル-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインド
ール-1,4-ジオンなどのN1置換化合物の調製(代表的反応28および29)は、複数の経路を介
して実現可能である。例えば、無水物の(2-(2,6-ジオキソオキサン-3-イル)-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン)を、DMAPおよびカルボニルジイミダゾールの存在下で
、3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと縮合させることができ（代表的反応28）、または代
表的反応29に示されるように、2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イ
ソインドール-1,3-ジオン誘導体を、塩基の存在下で例えば臭化ベンジルなどの求電子剤
を用いてアルキル化することができる。
一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（FGI）が、所望材料の調製
を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは、合成有機化学
者に公知であり、これら多数の化学的プロセスが、例えば“Greene's Protective Groups
in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley)、および
“Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (
Wiley)などの書籍に見出される。
リンカー化学、Lの合成
L-1：2-(3-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2023036887000311
工程1：({[5-（プロパ-2-エン-1-イルオキシ）ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼンの合
成
5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール(W、4.0g、20.59mmol)のN,N-ジメチルホルムア
ミド(50mL)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(1.24g、51.67mmol）を窒素雰囲気下、0℃で
少しずつ加えた。次いで得られた混合液を、室温で1時間攪拌した。この混合液に3-ブロ
モプロパ-1-エン（3.71g、30.67mmol）を加え、反応混合液を油槽中、60℃で一晩攪拌し
た。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。反応混合液を0℃に冷却し、次いで水（100mL
）で停止させ、得られた混合液を酢酸エチル（200mLx2）で抽出した。有機層を1つにまと
め、塩化ナトリウムの飽和水溶液（60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:40））により精製して4.57gのXを
得た。 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.
33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H)
, 1.52 (m, 2H)。LC-MS (ES+): m/z 235.00 [MH+], tR= 1.18分（2.0分のラン）。
工程2：3-{[5-(ベンジルオキシ）ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール(Y)の合成
9-BBN（THF中、0.5M、77mL）が入った250mL丸底フラスコに、({[5-(プロパ-2-エン-1-
イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼン（X、3.0g、12.80mmol）の無水テトラヒド
ロフラン（20mL）溶液を窒素雰囲気下、0℃で攪拌しながら加えた。得られた溶液を室温
で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。メタノール（15mL、30％水酸化
ナトリウムと30％H2O2を含む）をこの反応液に加え、得られた混合液を室温で2時間攪拌
した。次いでこの混合液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩
化ナトリウムの飽和水溶液（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次い
で減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:1））により精製して、明黄色油状物
として1.96gの Yを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.7
5 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H
), 1.50 (m, 2H)。LC-MS (ES+): m/z 253.17 [MH+], tR= 1.44分（2.6分のラン）。
工程3：2-(3-{[5-(ベンジルオキシ）ペンチル]オキシ}プロポキシ）酢酸tert-ブチル(Z
)の合成
3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール（Y、3.7g、14.66mmol）
のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、NaOHの水溶液（37%、30mL）を加え、次いで2-
ブロモ酢酸tert-ブチル（11.39g、58.39 mmol）とTBACl（4.17g）を加えた。得られた混
合液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。次いでこの反応混合
液を酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水
溶液（60mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残
留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル
／石油エーテル（v: v = 1:2））により精製して、黄色油状物として3.2gの Zを得た。1H
NMR (400MHz, CDCl3): δ7.34(s, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 4.50 (s, 4H), 4.3 (m, 2H),
3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m,
2H)。LC-MS (ES+): m/z 367.25 [MH+], tR = 1.28分（2.0分のラン）。
工程4：2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル）オキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル(AA)の合
成
2-(3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)酢酸tert-ブチル（Ｚ、3.2g
、8.73mmol）のメタノール（30mL）の攪拌溶液に、AcOH（1.5mL）、パラジウム炭素（1.5
g）を窒素雰囲気下で加えた。次いで、水素バルーンを介して反応混合液に水素を導入し
、反応液を室温で3時間攪拌した。固形物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮し
て、明黄色油状物として2.3gのAAを得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で
使用した。LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], tR = 0.86分（2.0分のラン）。
工程5：2‐[3‐({5‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ペンチル}オキシ)プロ
ポキシ]酢酸tert-ブチル（AB）の合成
2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AA、2.3g、8.32m
mol）のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド
（3.17g、16.63mmol）、トリエチルアミン（2.52g、24.90mmol）および4-ジメチルアミノ
ピリジン（203mg、1.66mmol）を室温で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。
得られた混合液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:2）により精製し、黄色
油状物として2.6gの ABを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H
), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.52 (m,
4H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H)。LC-MS
(ES+): m/z 431.20 [MH+], tR= 1.21分（2.0分のラン）。
工程1：2‐[3‐({5‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ペンチル}オキシ）プロ
ポキシ]酢酸（L-1）の合成
2-[3-({5-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸
tert-ブチル（AB、1.3g、3.02mmol）のジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、室温でト
リフルオロ酢酸（10mL）を加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次いで反応混
合液を真空下で濃縮して、1.5gのL-1（粗生成物）を得て、これをさらなる精製を行うこ
となく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分（2.6分のラ
ン）。
以下のリンカー（L）は、 L-1の調製方法と類似した方法で調製された。
L-2：2-(3-(3,3-ジメチル-5-（トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2023036887000312
L-3：2-(3-(3-ヒドロキシ-5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2023036887000313
L-4：2-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
Figure 2023036887000314
2-[2-（2-{2-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]
酢酸エチル（AC、2g、5.12mmol、1.00当量）のメタノール（20mL）の攪拌溶液に、NaOH（
500mg、12.50mmol）の水溶液（4mL）を加え、得られた混合液を室温で2時間攪拌した。次
いで、塩化水素（1M）水溶液をこの反応混合液に加え、pHを約5に調整した。沈殿した固
形物を濾過により集め、L-4（収率：98%）を得た。質量分析(ES +): m/z 363、[MH +]。
以下のリンカー（L）は、 L-4の調製方法と類似した方法で調製された。
L-5：2-(2-((2R,3R)-3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エトキシ)酢
酸
Figure 2023036887000315
L-6：2-(2-((2S,3S)-3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブタン-2-イルオキシ)エトキシ)酢
酸
Figure 2023036887000316
L-7: 2-(4-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)ブトキシ)酢酸
Figure 2023036887000317
工程1：4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール（AE
）の合成
4-(4-ヒドロキシブトキシ)ブタン-1-オール（AD、2g、12.33mmol）のジクロロメタン（
20mL）の攪拌溶液に、Ag2O(4.25g、18.49mmol)、KI(409mg、2.46mmol) およびTsCl(2.345
g、12.30mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で12時間攪拌した。形成された無機塩
を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:1））
により精製して、無色油状物としてAE（収率：28％）を得た。
工程2：2-（4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸エ
チル（AF）の合成
4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール（AE、1.1g
、3.48mmol）のジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、BF3.Et2O（49.4mg、0.35mmol）を
ゆっくりと加え、次いで2-ジアゾ酢酸エチル（794mg、6.96mmol）を0℃で加えた。得られ
た混合液を室温で一晩攪拌した。次いで、反応を水（2.0mL）により停止させた。得られ
た混合液をジクロロメタン（50mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:4））により
精製して、明黄色油状物としてAF（収率：93）を得た。質量分析(ES+): m/z403.10 [MH+]
。
工程3：2‐(4‐{4‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブトキシ）酢
酸（L-7）の合成
2-（4-{4-[（4-メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸エチル（A
F、1.3g、3.23mmol)のメタノール(25mL)の攪拌溶液に、NaOH (388mg、9.70mmol)の水溶液
(6mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。有機溶媒のバルクを減圧
下で除去し、得られた混合液に塩化水素（1.0M）水溶液を加えてpHを約5に調整した。次
いで溶液を酢酸エチル（250mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、明黄色油状物としてI-7（収率：93％）を得た。質量分
析(ES+): m/z375.05 [MH+]。
L-8：2-(3-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)プロポキシ)酢酸tert-ブチル
Figure 2023036887000318
工程1。3-[4-(ベンジルオキシ）ブトキシ}プロパン-1-オール(AH)の合成
プロパン-1,3-ジオール（1.52g、19.98mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の攪
拌溶液に、室温で水素化ナトリウム（840mg、35.00mmol）を加え、得られた混合液を室温
で30分間攪拌した。次いで混合液に、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸4-(ベンジルオキシ
）ブチル(AG、6.68g、19.97mmol）を加え、反応液を50℃で一晩攪拌した。TLCは所望の産
物が形成されたことを示し、この時点で反応液を室温まで冷却させた。水（10mL）をゆっ
くりと加えて反応を停止させた。次いで得られた混合液を酢酸エチル（80mLx2）で抽出し
た。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：2））により
精製して、明黄色油状物としてAH（収率：67％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7
.38-7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H),
2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); 質量分析 (ES+): m/z 239.05 [MH+]。
工程2。2-[3-[4-(ベンジルオキシ）ブトキシ]プロポキシ）酢酸tert-ブチル(AI)の合成
。
3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン-1-オール（AH、2.38g、9.99mmol）のジクロ
ロメタン（15mL）の攪拌溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.76g、39.78mmol)、TBAC(2.
78g、10.00mmol)を加え、次いで水素化ナトリウム水溶液（37%、15mL）を加えた。得られ
た混合液を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合液をジクロロメタン（100mLx3）で抽出
し、有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得た。残留物を、フラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:5））に
より精製して、黄色油状物としてAI（収率57％）を得た。質量分析(ES+): m/z 353.10 [M
H+]。
工程3。2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AJ）の合成
2-[3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AI、1g、2.84mmol
）、パラジウム炭素（10％、200mg）のメタノール（20ml）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下
で酢酸（0.05mL）を加えた。次いで、バルーンを介して反応混合液に水素を導入し、その
後、反応液を室温で一晩攪拌した。不溶性固形物を濾過により除去し、溶液相を減圧下で
濃縮して、所望の生成物（収率：94%）を黄色油状物として得た。質量分析(ES+): m/z 26
3.05 [MH+]。
工程4。2‐(3‐{4‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ブトキシ}プロポキシ)酢
酸tert-ブチル(L-8)の合成
2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（AJ、700mg、2.67mmol）の
ジクロロメタン（10mL）の攪拌溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（558.4
mg、2.93mmol）、TEA（539.5mg、5.33mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（32.6mg、
0.27mmol）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒のバルクを減圧下で除
去して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸
エチル／石油エーテル（v:v = 1:2）により精製し、黄色油状物として表題産物（収率：5
2％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.
0 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H)
, 2.46 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); 質量分析
(ES+): m/z 417.05 [MH+]。
L-9：2-(4-(3-(トシルオキシ)プロポキシ）ブトキシ）酢酸tert-ブチル
Figure 2023036887000319
L-9は、L-8の調製に使用された方法と、AGの代わりにAKを使用した点を除き類似した方
法で調製された。質量分析(ES+): m/z439.15 [MNa+]。
L-10：2-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジインイルオキシ)酢酸tert-ブチル
Figure 2023036887000320
工程1：2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]酢酸tert-ブチル（AP）の
合成
ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジオール（AO、100mg、0.91mmol）のN,N-ジメチルホルムアミ
ド（5mL）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（32mg、1.33mmol）を0℃で加えた。次いで得
られた混合液を室温まで加温し、室温で30分間攪拌した。反応混合液を0℃に冷却し、次
いで2-ブロモ酢酸tert-ブチル（176mg、0.90mmol）を加え、得られた混合液を2時間、0℃
で攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。次いで、反応を、0℃で水（10mL、ゆ
っくりと加えた）により停止させ、酢酸エチル（20x2mL）で抽出した。有機層を1つにま
とめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これ
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v
＝1：2））により精製して、黄色油状物としてAP（収率：49％）を得た。
工程2。2‐({6‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]ヘキサ‐2,4‐ジイン‐1‐
イル}オキシ)酢酸tert-ブチル(L-10)の合成
2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]酢酸tert-ブチル（AP、50mg、0.2
2mmol）のエーテル（2mL）の攪拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（51mg、0.27mm
ol）を0℃で加え、次いで水酸化カリウム（125mg、2.23mmol）をいくつかのバッチで0℃
で加えた。得られた混合液を4時間、0℃で攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示し
た。水（10mL）を反応液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。有
機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留
物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油
エーテル（v：v＝1：2））により精製して、黄色油状物としてL-10（収率：71％）を得た
。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
, 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (E
S+): m/z 401.05 [MNa+], tR= 1.71分（2.6分のラン）。
以下のリンカー（L）は、 L-10の調製方法と類似した方法で調製された。
L-11：3-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジインイルオキシ)プロパン酸tert-ブチル
Figure 2023036887000321
L-12：4-(6-(トシルオキシ)ヘキサ-2,4-ジインイルオキシ)ブタン酸tert-ブチル
Figure 2023036887000322
L-13：2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)酢酸塩酸エチル
Figure 2023036887000323
工程1：N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバミン酸tert-ブチルの合成（AR）
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール（AQ、5.25g、49.94mmol）のテトラヒドロフラ
ン（100mL）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム水溶液（20%（w/w）、40ml）および（Boc）
2O（11.4g、52.23mmol、数バッチで加えた）を0℃で加えた。次いで得られた混合液を室
温まで徐々に加温し、室温で5時間攪拌した。有機溶媒のバルクを減圧下で除去し、得ら
れた残留物を水（300mL）で希釈し、酢酸エチル（100 mLx3）で抽出した。有機層を1つに
まとめ、塩化ナトリウムの飽和水溶液（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、次いで減圧下で濃縮して無色油状物としてAR（収率：98％）を得た。
工程2：2-[2-（2-{[(tert-ブトキシ）カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]酢酸エチ
ル（AS）の合成
N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバミン酸tert-ブチル（AR、4.0g、19.49mmol
）のジクロロメタン（30mL）の攪拌溶液に、1-ジアゾ-3-メトキシプロパン-2-オン（3.34
g、29.27mmol）とBF3-ET2O（0.2mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し
た。水（20mL）を反応混合液に加え、有機層を分離させ、ブライン（20mL）で洗浄して、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残留物を得た。残留物を、フラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1：2
））により精製して、黄色固形物としてAS（収率18％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)
: δ 4.25-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (b, 2 H), 3.72 (b, 1 H)
, 3.67-3.32 (m, 4 H), 1.414 (s, 9 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
工程3：2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)酢酸塩酸エチル（L-13）の合成
2-[2-（2-{[(tert-ブトキシ）カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]酢酸エチル（AS1
、500mg、1.72mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）の攪拌溶液に、バブリングを介して塩化
水素（ガス）を室温で2時間導入した。次いで溶媒を真空下で除去して、L-13（収率：99%
）を得た。LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+], tR = 0.41分（2.0分のラン）。
L-14：2-(5-アミノペンチルオキシ)酢酸エチル
Figure 2023036887000324
工程1：5-ヒドロキシペンチルカルバミン酸tert-ブチル（AU）の合成
5-アミノペンタン-1-オール（AT、3.1g、30.05mmol）のジクロロメタン（30mL）の攪拌
溶液に、二炭酸ジtert-ブチル（6.56g、30.06mmol）を0℃で加えた。次いで得られた混合
液を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗残留物を得て、これをフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v:v = 1:2）によ
り精製し、無色油状物としてAU（収率：98％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+],
tR =1.29分（2.6分のラン）。
工程2：2‐[(5‐{[(tert‐ブトキシ）カルボニル]アミノ}ペンチル）オキシ］酢酸エチ
ル（AV）の合成
N-(5-ヒドロキシペンチル)カルバミン酸tert-ブチル（AU、1.5g、7.38mmol）のジクロ
ロメタン（10mL）の攪拌溶液に、BF3 .ET2O（0.1 mL）を0℃で加えた。次いでこの混合液
に、2-ジアゾ酢酸エチル（850mg、7.45mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を0℃で加え
た。得られた混合液を室温まで加温し、室温で2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（30mL）を反応液に加え、得られた混合液を酢酸エチル（150mLx3）で抽出した。有
機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留
物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油
エーテル（v：v＝1：7））により精製して、無色油状物としてAV（収率：15％）を得た。
LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], tR =1.55分（2.6分のラン）。
工程3：2-(5-アミノペンチルオキシ）酢酸エチル（L-14）の合成
2-[（5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸エチルエチル（AV
、400mg、1.38mmol）のジクロロメタン（5 mL）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）
を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。その後、反応混合液を真空下で
濃縮して、 L-14（収率：84%）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z190.00 [MH+]
, tR=1.01分（2.6分のラン）。
L-15：2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸メチル
Figure 2023036887000325
工程1：2-[2-(ベンジルアミノ）エトキシ]エタン-1-オール（AX）の合成
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール（AW、5.0g）およびベンズアルデヒド（5.0g）
のTHF（50mL）の攪拌溶液に、トリアセトキシホウ化水素（15.8g、74.5mmol）を0℃で加
えた。次いで得られた溶液を室温で4時間攪拌した。水（50mL）を反応液に加え、得られ
た混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（v：v＝3：1））により精製
して、白色固形物としてAX（収率：85％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], tR =
0.22分（2.0分のラン）。
ステップ2：2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール（AY）の合成
2-[2-(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン-1-オール（AX、10.0g）のメタノール（200mL
）の攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（38％水溶液）（4.9mL）とトリアセトキシホウ化水
素（17.0g）を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（100mL）を反応液に加え、次いで有機溶媒のバルクを減圧下で除去した。得ら
れた混合液を酢酸エチル（200mLx3）で抽出した。有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し、その後真空ポンプにより黄色油状物としてAY
（収率：33％）を得た。LC-MS (ES+): m/z210.00 [MH+], tR = 0.43分（2.0分のラン）。
工程3：2‐(2‐{2‐[ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝エトキシ）酢酸メチル（A
Z）の合成
2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール（AY、2g）のジクロロメタ
ン（20mL）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（37%）の水溶液（20mL）を加え、次いで2-
ブロモ酢酸tert-ブチル（7.76g）とTBAC（2.78g）を室温で加えた。得られた混合液を、
室温で15時間攪拌した。水層を分離させ、そこに塩化水素（4N）水溶液を加えて、pHを約
3に調節して、その後、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。次いでメタノール（20mL）を
この残留物に加え、不溶性塩をろ過で除去した。この溶液を真空下で濃縮して、2-(2-[2-
[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸（収率：78%）を黄色油状物として得
た。上記で調製された2-（2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸（2g
、7.48mmol、1.00当量）のメタノール（50mL）の攪拌溶液に、室温で硫酸（2mL）を徐々
に加えた。得られた溶液を3時間、油槽中、70℃で攪拌した。溶媒のバルクを減圧下で除
去し、残留物を得て、これをH2O（30mL）で希釈した。次いで炭酸ナトリウムを混合液に
加え、pHを約8に調節した。次いで混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出し、有機層を1つ
にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで高真空ポンプによ
り黄色油状物としてAZ（収率：29％）を得た。LC-MS (ES+): m/z281.95 [MH+], tR = 0.3
0分（2.0分のラン）。
工程4：2‐{2‐[2‐(メチルアミノ）エトキシ］エトキシ}酢酸メチル(L-15)の合成
窒素雰囲気下での2-（2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸メチル
（AZ、600mg、2.13mmol）およびパラジウム炭素（300mg）のメタノール（30mL）の攪拌混
合溶液に、バルーンを介して水素ガスを入れた。得られた混合液を、室温で15時間攪拌し
た。固形物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、黄色油状物としてL-15（40
0mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/
z191.95 [MH+], tR= 0.31分（2.0分のラン）。
L-16：2-(5-(メチルアミノ)ペンチルオキシ)酢酸エチル
Figure 2023036887000326
工程1：2‐[(5‐{[(tert‐ブトキシ）カルボニル]（メチル）アミノ}ペンチル）オキシ
］酢酸エチル（BB）の合成
2-[（5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸エチル（BA、1.1g
、3.8mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）の攪拌溶液に、CH3I（0.71mL、11.4mmo
l）を0℃で加え、次いで水素化ナトリウム（304mg、7.60mmol、鉱油中60%）を0℃で少し
ずつ加えた。得られた混合液を16時間、室温で攪拌した。水（1.0mL）を加え、得られた
混合液を酢酸エチル（50mLx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩化ナトリウムの飽
和水溶液（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮し
て粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル／石油エーテル（v：v＝1：10））により精製して、黄色油状物としてBB（収率：21％
）を得た。LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], tR = 1.55分 (2.6分のラン）。
工程2：2‐{[5‐（メチルアミノ）ペンチル］オキシ｝酢酸エチル（L-16）の合成
2-[（5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]（メチル）アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸エチル
（BB、240mg、0.79mmol）のジクロロメタン（5mL）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（0.
5mL）を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで
高真空ポンプを行い、L-16（収率：99%）を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 20
4.20 [MH+], tR = 0.56分 (2.0分のラン）。
L-17：2-(3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)プロポキシ)酢酸
Figure 2023036887000327
工程1：2‐{3‐[2‐（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ｝酢酸tert-ブチル（BD
）の合成
3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロパン-1-オール（BC、1.8g、8.56mmol）および2-
ブロモ酢酸tert-ブチル（6.6g、33.84mmol、4.00当量）のジクロロメタン（40mL）の攪拌
溶液に、TBAC（2.4g）および水溶液を加えた。水酸化ナトリウム溶液（37%、40mL）。得
られた混合液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成を示した。次いで反応
混合液を酢酸エチル（150x3mL）で抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v：v＝1：2））により精製して、無色油
状物としてBD（収率：90％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H),
4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);
LC-MS (ES+): m/z 347.10 [MNa+], tR= 1.72分（2.6分のラン）。
工程2：2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ]プロポキシ]酢酸tert-ブチル(BE)の合成
2‐{3‐[2‐（ベンジルオキシ）エトキシ］プロポキシ｝酢酸tert-ブチル(BD、2.5g、7
.71mmol）およびパラジウム炭素（2.0g）のメタノール（20mL）の攪拌溶液に、窒素雰囲
気下でバルーンを介して水素ガスを導入した。得られた混合液を水素ガス雰囲気下、室温
で一晩攪拌した。LC-MSは、反応の終了を示した。固形物を濾過により除去し、溶液を真
空下で濃縮して、BE（収率：99%）を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.10 [
MNa+], tR = 1.21分（2.6分のラン）。
工程3：2‐(3‐{2‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エトキシ｝プロポキシ）
酢酸tert-ブチル（BF）の合成
2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]酢酸tert-ブチル（BE、1.8g、7.68mmol）の
ジクロロメタン（50mL）の攪拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド（2.2g、11.54mmo
l）、トリエチルアミン（2.33g、23.03mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（95mg、0
.78mmol）を加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。LC-MSは、所望生成物の形成
を示した。反応混合液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（v: v = 1:2）により精製し
てBF（収率：80%）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H),
3.61 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.4
8 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z411.00 [MNa+], tR=1.12分（2.0分のラン）。
工程4：2‐(3‐{2‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ｝プロポキシ
酢酸（L-17）の合成
2‐(3‐{2‐[(4‐メチルベンゼンスルホニル）オキシ]エトキシ}プロポキシ）酢酸tert
-ブチル（BF、400mg、1.03mmol）のジクロロメタン（3mL）の攪拌溶液に、室温でトリフ
ルオロ酢酸（1mL）を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。LC-MSは、反応の終
了を示した。反応混合液を減圧下で濃縮し、黄色油状物としてL-17（350mg）を得て、こ
れをさらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z332.90 [MH+],
tR= 0.81分（2.0分のラン）。
別途記載がない限り、以下の中間体およびそれらのアナログ（例えば限定されないが、
ハロゲンなどの置換を伴うアナログ）は、L-17の合成に関する上記の手順に類似した手順
に従い対応する開始材料および試薬を利用することにより合成された。
L-18：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル
Figure 2023036887000328
L-19：2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸エチル
Figure 2023036887000329
L-20：3-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸エチル
Figure 2023036887000330
L-21：5-(トシルオキシ)ペンタン酸エチル
Figure 2023036887000331
L-22：3-(2-(トシルオキシ)エトキシ)プロパン酸エチル
Figure 2023036887000332
L-23：2-（5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ）酢酸エチル
Figure 2023036887000333
L-24：3-(5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロパン酸エチル
Figure 2023036887000334
L-25：4-メチルベンゼンスルホン酸5-ヒドロキシペンチル
Figure 2023036887000335
L-26：2-（5-(トシルオキシ)ペンチルオキシ）酢酸エチル
Figure 2023036887000336
L-27：2-（3-(トシルオキシ)プロポキシ）酢酸エチル
Figure 2023036887000337
L-28：2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)酢酸エチル
Figure 2023036887000338
L-29：2-(4-(2-(トシルオキシ)エトキシ)ブトキシ)酢酸エチル
Figure 2023036887000339
L-30：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ）エチル
Figure 2023036887000340
L-31：4-メチルベンゼンスルホン酸2-((2R,3R)-3-(2-ヒドロキシエトキシ)ブタン-2-イ
ルオキシ)エチル
Figure 2023036887000341
L-32：1-メチル-4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン
Figure 2023036887000342
本明細書に提示される特定の例示的化合物を参照する場合、本明細書は、「実施例＃」
という用語を使用する。例えば、化合物1（図2の表2）は、実施例1とも呼称される。表2
～7のDC50（μM)カテゴリー（LNCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解 ELISA）は以
下のとおりである：A<1nM；B：1～10nM；C：10～100nM；D： >100nM。Dmaxカテゴリー（L
NCaPおよび／またはVCaP細胞におけるAR分解－最大阻害（％）AR ELISA）:A>50%; B <50%
。
アンドロゲン受容体ELISAアッセイ。化合物は、同様のプロトコルを利用して、LNCaPお
よび／またはVCaP細胞においてこのアッセイで評価された。VCaP細胞で使用されるプロト
コルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイは、PathScan AR Sandwich EL
ISA（Cell Signaling社、カタログ番号12850)を使用し、以下のアッセイ工程に従い行わ
れた：
VCaP細胞を、Corning 3904プレートにおいて、VCaPアッセイ培地［フェノールレッドを
含有しないRPMI(Gibco社、カタログ番号11835-030)； 5% 活性炭処理済み（デキストラン
処置）FBS(Omega Scientific社、カタログ番号FB-04)；1% penstrep (Life Technologies
社、Gibco社 カタログ番号10378-016)]中、100μL／ウェルの体積、40,000細胞／ウェル
で播種する。細胞を最短でも3日間増殖させる。
最初に、0.01％ DMSOで希釈した化合物を細胞に投与する。以下のプロトコルに従い、
アウターカラムの使用を避けながらポリプロピレンプレートを使用する：（1）(i)DMSO中
、1000xのストックプレートを作製；(ii)DMSOを用いて20mMストックを1/6.7に希釈（5μL
＋28.3μL DMSO）＝3mMをH列へ；（iii）H列からB列へ、1/2対数用量（log dose）で連続
希釈（10μLのPROTAC+20μL DMSO）を行う。A列はDMSO用にとっておく；（iv）総数で7用
量（この1000xプレートにおける最終濃度は、3mM、1mM、333μM、111μMなど）。(2)(i)
培地で10xストックプレートを作製；（ii）2.5μLの1000xストックを新たな10xストック
プレートに移す（12チャンネルピペットを使用し、A列（DMSO対照）から開始してH列まで
同じ作業を繰り返す）。247.5μLの培地がこのプレートに加えられた場合、10xストック
として機能する；（iii）10xストックプレート作製用に培地+1nM R1881を作製；（iv）1n
M R1881を含む247.5μLの培地を10xストックプレートの各ウェルに加え、混合する。
次いで、22μLの10xストックを細胞に加え、5時間インキュベートする。1x細胞シグナル
伝達細胞溶解緩衝液を作製する（カタログ番号9803、キットに同梱）-50μL／ウェルで調
製。氷上に保管する。培地を吸引し、100μL lx細胞溶解緩衝液/ウェルを添加する。細胞
を10分間、冷却された室内に置かれた振とう機上に置き、スピード7で振とうさせる。溶
解混合物を混合し、20μＬをELISAプレート中の100μlの希釈剤（0.15μg/ml～0.075μg/
ml）へと移す。溶解物－希釈剤の混合物を、冷却された室内に置かれた、スピード5（ゆ
っくり回転）の振とう機上に4℃で一晩置く。
溶解物－希釈剤混合物を、37℃で30分間振とうする。マウスAR抗体、抗マウス抗体、TM
B、及び停止溶液を室温にさせる。キットに含まれる1XELISA緩衝液を作製し、容器内に入
れる。プレートウォッシャー上でプライマープログラムを開始させる。プレートから培地
を廃棄し、ELISAプレートをペーパータオル上に激しく叩きつけ、4回、200μlのELISA洗
浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗浄
には8チャンネルアスピレーターを使用して、より完全に溶液を吸引する。
100μL／ウェルのマウスAR検出Abを添加する；蓋を閉め、37℃で1時間振とうする；プ
レートから培地を廃棄し、ペーパータオル上にプレートを叩きつけ、4回、200μlのELISA
洗浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目の洗
浄には8チャンネルアスピレーターを使用する；100μL／ウェルで抗マウス-HRP結合Ab（
キットに同梱）を添加する；蓋を閉め、37℃で30分間振とうする；TMB試薬を室温にする
；プレートから培地を廃棄し、ペーパータオル上にプレートを叩きつけ、4回、200μlのE
LISA洗浄緩衝液で洗浄する。最初の3回の洗浄ではプレートウォッシャーを使用し、4回目
の洗浄には8チャンネルアスピレーターを使用する；ペーパータオル上にプレートを叩き
つける；そして100μLのTMBを加え、2分間振とうしながら色を観察する。明青色に発色し
たら、100μLの停止溶液を加える。プレートを振とうし、450nMで読み取る。
抗アンドロゲン療法で治療された患者における前立腺癌の進行は通常、腫瘍内アンドロ
ゲン合成の増加、AR発現とAR突然変異の増加をはじめとするアンドロゲン受容体（AR）シ
グナル伝達強化に関するいくつかの機序の内の1つが関与する。PROTAC（PROteolysis TAr
geting Chimera）は、選択標的とE3リガーゼに同時に結合する二官能性分子を使用し、標
的の異常タンパク質への誘導近接を介したユビキチン化と分解を生じさせる。競合的プロ
セスである従来的な標的阻害とは対照的に、分解は進行的なプロセスである。従って内因
性リガンド、標的発現、または標的中の突然変異の増加の影響は低くなる。ゆえにこの技
術は、前立腺癌患者におけるAR抵抗性機序に対する理想的な対処法と思われる。
GraphPad Prismソフトウェアを使用してデータを分析およびプロットする。本明細書に
記載される化合物をアッセイし、c-myc抑制力を表2～5に列記する。
VCaP細胞におけるアポトーシス. VCaP細胞は、活性炭処理血清を含有する、0.1nM R188
1補充培地中で48時間培養されてもよい。その後、アポトーシスの程度は、CaspaseGloア
ッセイ(Promega社)を用いて確認することができる。
LNCaP F876Lにおける抗増殖. AR構築物で遺伝子導入されたLNCaP細胞を、活性炭処理血
清含有培地中で培養した。指定量のエンザルタミド（enzalutamide）または実施例化合物
を7日間添加してもよい。CellTiterGlo試薬（Promega社）を用いて増殖を評価することが
できる。
LNCaP F876LにおけるPSA抑制 AR構築物を用いて変換されたLNCaP F876L細胞を、0.1nM
のR1881を補充した活性炭処理血清含有培地中で7日間培養した。培地中の分泌PSAをPSA E
LISA（Sigma社）により検出した。
C57B6マウスモデルにおける前立腺の退縮。12週齢のオスのC57BL/6マウスを、AR PROTA
C、およびセレブロンE3リガーゼに結合することができないその不活性エピマーアナログ
で処理する。化合物は10日間投与され、その日に前立腺が単離され、重量測定された。
VCaP異種移植片モデルにおける腫瘍増殖阻害。
VcaP異種移植片および薬物治療。300万個のVCaP細胞 75% MatriGel／25% RPMIの懸濁
液を、CB17scidマウスに皮下移植する。腫瘍が約200～300mm3に達した時点で、マウスを
外科的に去勢し、それにより一時的に腫瘍は静止状態となる。マウスを少なくとも1週間
回復させる。次いでマウスに、指定のエンザルタミド（PO、QD、30mpkで）またはAR PROT
AC（IP、QD、30、10および3mpkで）を経口管により投与する。最後の投与の16時間後、マ
ウスは屠殺され、腫瘍が切り取られた。
組織溶解緩衝液。最終濃度：25mM HEPES (pH 7.4)、50mM Nacl、1% NP-40、0.1% SDS、
プロテアーゼ阻害錠剤/無EDTAミニ(A32955) 1/10ml(DNA が問題である場合、EDTA有りの
プロテアーゼ阻害錠剤が使用される）。終了時点でホスホ－タンパク質が観察された場合
、ホスファターゼ阻害剤が添加される。組織1mg当たり1μｌが使用される。新鮮なプロテ
アーゼ阻害剤カクテルミニが溶解緩衝液に添加され、その後、ホモジネーションが行われ
る。
組織溶解。2ml管に対しては5mmのステンレススチールビーズ、または1.5ml管に対して
は2.5mmビーズを、ドライアイス上で凍結腫瘍塊に加えた。ビーズおよび腫瘍をウェット
アイスに移す。組織1mg当たり1μlの組織溶解緩衝液を、腫瘍とビーズの混合物に加える
。組織のビーズ粉砕を4分間、25Hz、4℃で行った。ビーズを磁石で除去する。溶解物を15
分間、14,000×g、4℃で遠心する。溶解物の総量をブロックプレートに移す。腫瘍溶解物
を、通常は約50μg/μｌに標準化する。
ウェスタンブロッティング。LnCAP溶解物に対しては10μg/レーン、VCaP溶解物に対し
ては5ug/レーンを使用する。サンプルを、150Vで85分間泳動する。ニトロセルロース膜へ
移す。ニトロセルロース膜を、3％ BSAで1時間、室温でブロッキングする。一次抗体：細
胞シグナル伝達抗体 AR #5153 1/2000 o.n.、mitOc abcam社 #ab92824 1:1000、ERG抗体
Abcam社 # ab92513 1:1000。二次抗体：細胞シグナル伝達抗体#7074/7076 1/20000、1時
間（抗マウス／ウサギHRP）。Femto（THERMO FISHER社）またはClarity（BIO-RAD社）を
用いて検出。
異種移植片データを以下の表8に示す。
Figure 2023036887000343
Figure 2023036887000344
PROTACのAR分解は、E3リガーゼ依存性である。10uMセレブロンE3リガーゼリガンドの存
在下、または非存在下で、AR PROTACをLNCaP細胞に指定濃度で24時間添加する。（A）AR
PROTACのAR分解活性が検証され、セレブロンE3リガーゼ結合におけるAR PROTACとセレブ
ロンE3リガーゼリガンドの競合結果としての分解減少の有無を決定する。（B）LNCaP細胞
を、AR PROTAC、およびセレブロンE3リガーゼに結合することができないその不活性エピ
マーアナログで処理する。
PROTACプロドラッグの経口薬物動態、およびPROTAC皮下薬物動態。
代表的な薬物動態的手順
雄のCD-1マウス（6～8週齢、体重20～30g、1実験当たり3匹）に食物と水を自由に与え
、これらに10mg/kgで経口管により、または表20および21に特定される製剤を10mL/kgで皮
下注射により、被験物質を投与する。
およそ0.04mLの血液サンプルを、0.25、0.5、1、2、4、8、および24時間の時点で順次
、背側中足静脈から採取する。抗凝固剤としてヘパリンを使用する。サンプルを4℃、400
0gで5分間遠心分離し、次いで分析まで-75℃で保存する。
血漿サンプルは、変化なし、被験物質の投与、および／または適切な場合には誘導体の
種類に対し、LC/MS/MS法の定量を介して分析される。WinNonlin（PhoenixixTM社）を薬物
動態計算およびモデリングに使用して、例えばCmaxおよびAUCなどのパラメータを生成す
る。
特定の実施形態
特定の実施形態では、本明細書は、実施例1～625（表2～7を参照）からなる群から選択
される構造を有する化合物、その塩、多形体、およびプロドラッグを提供する。特定の追
加的実施形態では、本明細書は、その塩、多形体およびプロドラッグを含む実施例1～625
の化合物のうちの少なくとも1つを含む組成物を提供する。さらに追加的実施形態におい
て、本明細書は、その塩、多形体およびプロドラッグを含む実施例1～625の化合物のうち
の少なくとも1つと、薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。
本開示の態様は、以下の構造を有する化合物を提供する：
ABM－L－CLM、
式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、
CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この場合において前記ABMは、以
下からなる群から選択される構造を含み：
Figure 2023036887000345
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（任意で置換さ
れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、
C1～6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任
意で置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のRQで置換され、各RQ
は独立してH、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1～6 アルコキシであるか、ま
たは2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環
系を形成する）；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、
分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1
～6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とと
もに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂
環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意
で1～10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1
つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3-6シクロアルキル、C4-6シクロヘテロ
アルキル、C1-6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール
（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリ
ールまたはアリール、OC1-3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意
で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNである；および
RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される、化合物。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、以下からなる群から
選択される：
Figure 2023036887000346
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から
選択される：
Figure 2023036887000347
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、セレブロンE3ユビ
キチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導され
る化学基を含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学基は、フタルイミド基
、またはそのアナログもしくは誘導体である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、サリドマイド、レ
ナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である
。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により表され
る化学構造を有する：
Figure 2023036887000348
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択される；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択される；
Yは、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリ
ル、OおよびSからなる群から選択される；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択される；
GおよびG’は各々独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OC
OOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換
されるベンジルからなる群から選択される；
Q1、Q2、Q3、およびQ4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置
換される炭素Cを表す；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFからなる群から選択される；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
R’R”-、-アリール、-ヘタリール、-アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シク
ロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O
)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’C
OR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)N
R’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S
(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、 -R’NR’R”、(-R’O)nR”、または、および-OCF3からなる
群から選択される；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、アルキル（直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル
、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または－C(＝O)Rからなる群から選択され、
それら各々が任意で置換される；
Figure 2023036887000349
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および

Rnは、官能基または原子であり、
式中、nは、1～10（例えば、1～4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）からの整数
であり、ここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され
、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、
CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合される
よう改変される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはULMは、以下によ
り表される化学構造を有する：
Figure 2023036887000350
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択される；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択される；
Figure 2023036887000351
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つ
が改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組
み合わせに共有結合される。
本開示の別の態様は、化学構造：ABM-L-CLMを含む二官能性化合物を提供するものであ
り、式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは存在しない（結合である
）か、または化学リンカーであり、そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部
分であり、この部分はイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化
学基であり、ここでABMは以下からなる群から選択される構造を含む：
Figure 2023036887000352
式中：
Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（任意で置換さ
れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、
C1～6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任
意で置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCF3により置換される；
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sである；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
リール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のRQで置換され、各RQ
は独立してH、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1～6 アルコキシであるか、ま
たは2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環
系を形成する；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、
分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1
～6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とと
もに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成する）；
Ｗ2は、結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂
環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意
で1～10個のRW2により置換される；
各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1
つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3～6シクロアルキル、C4～6シクロヘテ
ロアルキル、C1～6アルキル（任意で置換される）、C1～6脂環式（任意で置換される）、
複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール
（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC1～3アルキル（任意で
置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであ
る；および
RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W1は、
Figure 2023036887000353
からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、W2は、以下からなる群から
選択される：
Figure 2023036887000354
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、セレブロンE3ユビ
キチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導され
る化学基を含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化学基は、フタルイミド基
、またはそのアナログもしくは誘導体である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、サリドマイド、レ
ナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である
。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下により表され
る化学構造を有する：
Figure 2023036887000355
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択される；
各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択される；
Yは、CH2、－C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル
、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択される；
Zは、O、SおよびH2からなる群から選択される；
GおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖または分枝鎖。例えばR’で
任意で置換される）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシ
クリル、および任意でR’で置換されるベンジルからなる群から選択される；
Q1、Q2、Q3、およびQ4は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で
任意で置換される炭素Cである；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択される；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
R’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテ
ロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F
、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-C
N)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’CO
R”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”
、-SF5または-OCF3を含む；
R’およびR’’は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリー
ル、ヘテロシクリル、-C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換される
；
Figure 2023036887000356
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、官能基または原子を含み、
式中、nは、1～10（例えば、1～4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）からの整数
であり、ここで
nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され
、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、
CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合される
よう改変される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはULMは、以下によ
り表される化学構造を有する：
Figure 2023036887000357
式中：
Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択される；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択される；
Figure 2023036887000358
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表す；および
Rnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つ
が改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組
み合わせに共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー基Ｌは、以下の式
により表される化学構造単位を含む基である：
-Aq-
式中、Aqは、CLM、ABM、またはその両方のうちの少なくとも1つに結合される基であri；
および
qは1以上の整数であり、
式中、Aqは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CON
RL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)N
RL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換さ
れるC3～11シクロアルキル、0～9個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5～13
スピロシクロアルキル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3～11 ヘ
テロシクリル、0～8個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5～13 スピロヘテ
ロシクロアルキル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0～6
個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリール、からなる群から選択さ
れ、式中、RL1またはRL2は各々独立して任意で他方の基に結合して、0～4個のRL5基で任
意で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1～8アルキル、OC1～8アルキ
ル、SC1～8アルキル、NHC1～8アルキル、N(C1～8アルキル)2、C3～11シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、C3～11ヘテロシクリル、OC1～8シクロアルキル、SC1～8シクロ
アルキル、NHC1～8シクロアルキル、N(C1～8シクロアルキル)2、N(C1～8シクロアルキル)
(C1～8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1～8アルキル、P(O)(OC1～8アルキル)(C1～8アルキ
ル)、P(O)(OC1～8アルキル)2、CC-C1～8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1～8
アルキル)=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=C(C1～8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1
～8アルキル)3、Si(OH)(C1～8アルキル)2、COC1～8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3
、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1～8アルキル、SO2N(C1～8アルキル)2、SONHC1～8アル
キル、SON(C1～8アルキル)2、CONHC1～8アルキル、CON(C1～8アルキル)2、N(C1～8アルキ
ル)CONH(C1～8アルキル)、N(C1～8アルキル)CON(C1～8アルキル)2、NHCONH(C1～8アルキ
ル)、NHCON(C1～8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1～8アルキル)SO2NH(C1～8アルキル)、N(C1
～8アルキル) SO2N(C1～8アルキル)2、NH SO2NH(C1～8アルキル)、NH SO2N(C1～8アルキ
ル)2、NH SO2NH2である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下か
らなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
Figure 2023036887000359
式中、m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただ
し、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチル
の群から選択され、XはHまたはFの群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下の
一般構造により表される基を含む：
Figure 2023036887000360
式中、mは2、3、4、5であってもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下か
らなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
Figure 2023036887000361
Figure 2023036887000362
Figure 2023036887000363
Figure 2023036887000364
Figure 2023036887000365
Figure 2023036887000366
Figure 2023036887000367
式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、XはHまたはFである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下か
らなる群から選択される：
Figure 2023036887000368
Figure 2023036887000369
Figure 2023036887000370
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、1～10個のエチレング
リコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレン基である
。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、複数のＬＣＭ、
複数のＡＢＭ、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、実施例1～625（
例えば、表2～7の化合物）、その塩、多形体、同位体誘導体、およびプロドラッグからな
る群から選択されるものである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、化合物は、表2～7から選択
される（すなわち、例示的化合物1～625）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下からなる群か
ら選択される：
Figure 2023036887000371
Figure 2023036887000372
式中：
ＲQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3である；
RQ3はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任
意で1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルに置換される）、C1～6アルコキシル（直鎖、分
岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ま
たはCF3である；
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、ヘテロアリール、または
アリールである；
RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上の
ハロ、C1～6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）である；
RQはそれぞれ独立してH、C1～Ｃ6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、ま
たはC1～6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合さ
れる原子とともに、0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；および
Xは、NまたはCである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各RQは独立して、HまたはC
H3である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、各RQ3は、CNである；
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ABMは、以下からなる群か
ら選択される：
Figure 2023036887000373
Figure 2023036887000374
Figure 2023036887000375
Figure 2023036887000376
Figure 2023036887000377
本開示のさらなる態様は、請求項1～25のいずれかに記載の化合物または二官能性化合
物の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、組成物はさらに、少なくと
も1つの追加的生物活性剤を含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、生物活性剤は抗癌剤である
。
本開示の追加的態様は、請求項1～25のいずれかに記載の少なくとも2つの異なる化合物
の有効量を含む治療用組成物を提供する。
本開示の別の態様は、対象において疾患または障害を治療する方法を提供するものであ
り、当該方法は、薬学的に許容可能な担体と、請求項1～25のいずれかに記載の化合物ま
たは二官能性化合物の有効量を含む組成物を、その必要のある対象に投与する工程を含み
、ここで当該化合物は、当該疾患または障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に
有効である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、疾患または障害は癌または
ケネディ病またはその両方である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、癌は、前立腺癌である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、組成物はさらに、少なくと
も1つの追加の抗癌剤の有効量を含む。
本出願全体で引用されるすべての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公表特許
の内容は、参照により明示的に本明細書に援用される。実施例、または明白に別段の示唆
がある場合を除いて、本明細書において物質などの量を明確に記載するすべての数量は、
「約」という用語により修飾されると理解されるものとする。本明細書に記載の上限量お
よび下限量、範囲、比率限界は独立して組み合わせ得ることを理解されたい。同様に、本
開示の各要素の範囲および量は、他の要素のいずれかの範囲または量と共に使用すること
ができる。
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される特定の
実施形態および方法に対する多くの均等を認識するか、または確認することができるであ
ろう。かかる均等物は、以下の請求項の範囲に包含されることが意図される。
本明細書に記載される詳細な実施例および実施形態は、解説目的のための例示としての
み提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観
点での様々な改変または変更は、当分野の当業者に提案されるものであり、本出願の主旨
および範囲内に含まれ、添付の請求項の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、
望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加的な成分が加えられてもよく、
および／または類似した成分が、記載される成分のうちの1つ以上と置き換えられてもよ
い。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連付けられた追加的な有益な特徴およ
び機能は、添付の請求項から明らかであろう。さらに当分野の当業者は、日常的な実験手
法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多
くの均等を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の
請求項に包含されることが意図される。
本明細書に記載される詳細な実施例および実施形態は、解説目的のための例示としてのみ提供され、決して本開示を限定するものとはみなされないことを理解されたい。その観点での様々な改変または変更は、当分野の当業者に提案されるものであり、本出願の主旨および範囲内に含まれ、添付の請求項の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対量は、望ましい効果を最適化するために変更されてもよく、追加的な成分が加えられてもよく、および／または類似した成分が、記載される成分のうちの１つ以上と置き換えられてもよい。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連付けられた追加的な有益な特徴および機能は、添付の請求項から明らかであろう。さらに当分野の当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等を認識するか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
本願は以下の態様にも関する。
（１）
以下の構造を有する化合物であって：
ABM－L－CLM、
式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この場合において前記ABMは、以下からなる群から選択される構造を含み：
Figure 2023036887000838
式中：
Ｗ 1 は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルで任意で置換される）、C 1～6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、またはCF 3 により置換され；
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Ｙ1 、O、S、SO 2 、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Ｙ1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 、ヘテロアリール、またはアリールであり；
Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のR Q で置換され、各R Q は独立してH、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C 1～6 アルコキシであるか、または2個のR Q 基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 は各々独立して、H、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C 1～6 アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR 1 、R 2 はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；
Ｗ 2 は、結合、C 1～6 アルキル、C 1～6 ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1～10個のR W2 により置換され；
各R W2 は独立してH、ハロ、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1つ以上のFにより任意で置換される）、-OR W2A 、C 3～6 シクロアルキル、C 4～6 シクロヘテロアルキル、C 1～6 アルキル（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC 1～3 アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNであり；およびR W2A は、H、C 1～6 アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC 1～6 ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC 1～3 アルキルにより置換される、化合物。
（２） W 1 が、
Figure 2023036887000839
からなる群から選択される、上記（1）に記載の化合物。
（３）
W 2 が、
Figure 2023036887000840
からなる群から選択される上記（2）に記載の化合物。
（４）
前記CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む、上記（1）～（3）のいずれかに記載の化合物。
（５）
前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、上記（4）に記載の化合物。
（６）
前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である、上記（1）～（3）のいずれかに記載の化合物。
（７）
前記CLMが、
Figure 2023036887000841
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH 2 、CHR、C=O、SO 2 、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH 2 からなる群から独立して選択され；
Yは、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH 2 からなる群から選択され；
GおよびG’は各々独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH 2 -ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され；
Q 1 、Q 2 、Q 3 、およびQ 4 が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置換される炭素Cであり；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFからなる群から選択され；
Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO 2 R’、-SO 2 NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF 3 、-CN、-NR’SO 2 NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO 2 )NR’R”、-SO 2 NR’COR”、-NO 2 、-CO 2 R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF 5 、-R’NR’R”、(-R’O) n R”、または、および-OCF 3 からなる群から選択され；
R’およびR’’は各々独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または－C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；
Figure 2023036887000842
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
R n は、官能基または原子であり、
式中、nは、1～10の整数であり、およびここでnが1の場合、R n は、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、およびnが2、3、または4の場合、1個のR n が、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のR n は任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合されるよう改変される、上記（1）～（3）のいずれかに記載の化合物。
（８）
前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
Figure 2023036887000843
式中：
Wは、CH 2 、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
Figure 2023036887000844
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；およびRnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される、上記（1）～（3）または（7）のいずれかに記載の化合物。
（９）
化学構造：ABM-L-CLMを含む二官能性化合物であって、式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この部分はイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基であり、ここでABMは以下からなる群から選択される構造を含み：
Figure 2023036887000845
式中：
Ｗ 1 は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立して1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルで任意で置換される）、C 1～6 アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意で置換される）、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、またはCF 3 により置換され；Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Ｙ1 、O、Sであり；Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Ｙ1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 、ヘテロアリール、またはアリールであり；Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のR Q で置換され、各R Q は独立してH、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C 1～6 アルコキシであるか、または2個のR Q 基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 は各々独立して、H、C 1～6 アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C 1～6 アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR 1 、R 2 はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；Ｗ 2 は、結合、C 1～6 アルキル、C 1～6 ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意で1～10個のR W2 により置換され；
各R W2 は独立してH、ハロ、C 1～6 アルキル（1つ以上のFにより任意で置換される）、C 3～6 シクロアルキル、C 4～6 シクロヘテロアルキル、C 1～6 アルキル（任意で置換される）、C 1～6 脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたはアリール、OC 1～3 アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNであり；および
R W2A は、H、C 1～6 アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC 1～6 ヘテロアルキル（直鎖、分岐鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、ハロ、またはOC 1～3 アルキルにより置換される、二官能性化合物。
（１０）
W1が、
Figure 2023036887000846
からなる群から選択される、上記（1）～（9）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（１１）
W2が、
Figure 2023036887000847
からなる群から選択される、上記（1）～（10）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（１２）
CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む、上記（9）～（11）のいずれかに記載の二官能性化合物。
（１３）
前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、上記（12）に記載の二官能性化合物。
（１４）
前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である、上記（9）～（11）のいずれかに記載の二官能性化合物。
（１５）
前記CLMが、
Figure 2023036887000848
により表される化学構造を有し、
式中、
Wは、CH 2 、CHR、C=O、SO 2 、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
各Xは、O、SおよびH 2 からなる群から独立して選択され；
Yは、CH 2 、－C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
Zは、O、SおよびH 2 からなる群から選択され；
GおよびG’は独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル（任意で置換される直鎖または分枝鎖。例えばR’で任意で置換される）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH 2 -ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され；
Q 1 、Q 2 、Q 3 、およびQ 4 は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で任意で置換される炭素Cであり；
Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され；Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO 2 R’、-SO 2 NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O) n R”、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF 3 、-CN、-NR’SO 2 NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO 2 )NR’R”、-SO 2 NR’COR”、-NO 2 、-CO 2 R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF 5 、-R’NR’R”、(-R’O) n R”、または-OCF 3 を含み；
R’およびR’’は独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、－C(＝O)Rからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；
Figure 2023036887000849
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
R n は、官能基または原子を含み、
式中、nは、1～10の整数であり、およびここで
nが1の場合、R n は、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、およびnが2、3、または4の場合、1個のR n が、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され、そして任意のその他のR n は任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合されるよう改変される、上記（9）～（11）のいずれかに記載の二官能性化合物。
（１６）
前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
Figure 2023036887000850
式中：
Wは、CH 2 、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
Figure 2023036887000851
は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；およびRnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つが改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される、上記（9）～（11）または（15）のいずれかに記載の化合物。
（１７）
前記リンカー基Ｌが、以下の式により表される化学構造単位を含む基であり：
-Aq-
式中、A q は、CLM、ABM、またはその両方のうちの少なくとも1つに結合される基であり；
および
qは1以上の整数であり、式中、Aqは、結合、CR L1 R L2 、O、S、SO、SO 2 、NR L3 、SO 2 NR L3 、SONR L3 、CONR L3 、NR L3 CONR L4 、NR L3 SO 2 NR L4 、CO、CR L1 =CR L2 、C≡C、SiR L1 R L2 、P(O)R L1 、P(O)OR L1 、NR L3 C(=NCN)NR L4 、NR L3 C(=NCN)、NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 、0～6個のR L1 および／またはR L2 基で任意で置換されるC 3～11 シクロアルキル、0～9個のR L1 および／またはR L2 基で任意で置換されるC 5～13 スピロシクロアルキル、0～6個のR L1 および／またはR L2 基で任意で置換されるC 3～11 ヘテロシクリル、0～8個のR L1 および／またはR L2 基で任意で置換されるC 5～13 スピロヘテロシクロアルキル、0～6個のR L1 および／またはR L2 基で任意で置換されるアリール、0～6個のR L1 および／またはR L2 基で任意で置換されるヘテロアリール、からなる群から選択され、式中、R L1 またはR L2 は各々独立して任意で他方の基に結合して、0～4個のR L5 基で任意で置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；R L1 、R L2 、R L3 、R L4 およびR L5 は各々独立して、H、ハロ、C 1～8 アルキル、OC 1～8 アルキル、SC 1～8 アルキル、NHC 1～8 アルキル、N(C 1～8 アルキル) 2 、C 3～11 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3～11 ヘテロシクリル、OC 1～8 シクロアルキル、SC 1～8 シクロアルキル、NHC 1～8 シクロアルキル、N(C 1～8 シクロアルキル) 2 、N(C 1～8 シクロアルキル)(C 1～8 アルキル)、OH、NH 2 、SH、SO 2 C 1～8 アルキル、P(O)(OC 1～8 アルキル)(C 1～8 アルキル)、P(O)(OC 1～8 アルキル) 2 、CC-C 1～8 アルキル、CCH、CH=CH(C 1-8 アルキル)、C(C 1～8 アルキル)=CH(C 1～8 アルキル)、C(C 1～8 アルキル)=C(C 1～8 アルキル) 2 、Si(OH) 3 、Si(C 1～8 アルキル) 3 、Si(OH)(C 1～8 アルキル) 2 、COC 1～8 アルキル、CO 2 H、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、NO 2 、SF 5 、SO 2 NHC 1～8 アルキル、SO 2 N(C 1～8 アルキル) 2 、SONHC 1～8 アルキル、SON(C 1～8 アルキル) 2 、CONHC 1～8 アルキル、CON(C 1～8 アルキル) 2 、N(C 1～8 アルキル)CONH(C 1～8 アルキル)、N(C 1～8 アルキル)CON(C 1～8 アルキル) 2 、NHCONH(C 1～8 アルキル)、NHCON(C 1～8 アルキル) 2 、NHCONH 2 、N(C 1～8 アルキル)SO 2 NH(C 1～8 アルキル)、N(C 1～8 アルキル)SO 2 N(C 1～8 アルキル) 2 、NHSO 2 NH(C 1～8 アルキル)、NHSO 2 N(C 1～8 アルキル) 2 、NHSO 2 NH 2 である、上記（1）～（8）のいずれかに記載の化合物または上記（9）～（16）のいずれかに記載の二官能性化合物。
（１８）
リンカー（Ｌ）が以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
-N(R)-(CH 2 ) m -O(CH 2 ) n -O(CH 2 ) o -O(CH 2 ) p -O(CH 2 ) q -O(CH 2 ) r -OCH 2 -、
-O-(CH 2 ) m -O(CH 2 ) n -O(CH 2 ) o -O(CH 2 ) p -O(CH 2 ) q -O(CH 2 ) r -OCH 2 -、
-O-(CH 2 ) m -O(CH 2 ) n -O(CH 2 ) o -O(CH 2 ) p -O(CH 2 ) q -O(CH 2 ) r -O-；
-N(R)-(CH 2 ) m -O(CH 2 ) n -O(CH 2 ) o -O(CH 2 ) p -O(CH 2 ) q -O(CH 2 ) r -O-；
-(CH 2 ) m -O(CH 2 ) n -O(CH 2 ) o -O(CH 2 ) p -O(CH 2 ) q -O(CH 2 ) r -O-；
-(CH 2 ) m -O(CH 2 ) n -O(CH 2 ) o -O(CH 2 ) p -O(CH 2 ) q -O(CH 2 ) r -OCH 2 -；
Figure 2023036887000852
式中、m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただし、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチルの群から選択され、XはHおよびFの群から選択され；
Figure 2023036887000853
Figure 2023036887000854
Figure 2023036887000855
Figure 2023036887000856
Figure 2023036887000857
Figure 2023036887000858
Figure 2023036887000859
式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、XはHまたはFである、
上記（1）～（17）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（１９）
リンカー（Ｌ）が、
Figure 2023036887000860
Figure 2023036887000861
Figure 2023036887000862
からなる群から選択される、上記（1）～（17）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２０）
前記リンカー（Ｌ）が以下の一般構造により表される基を含み：
Figure 2023036887000863
式中、mは2、3、4、5であってもよい、上記（1）～（17）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２１）
Lが、1～10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレン基である、上記（1）～（17）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２２）
前記化合物が、複数のLCM、複数のABM、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合わせを含む、上記（1）～（21）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２３）
前記化合物が、実施例1～452および528～625（表2～7）、その塩、多形体、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択されるものである、上記（1）～（21）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２４）
前記ABMが、以下からなる群から選択され：
Figure 2023036887000864
Figure 2023036887000865
式中：
R Q2 は、H、ハロゲン、CH 3 またはCF 3 であり；および
R Q3 はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1～6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシルに置換される）、C 1～6 アルコキシル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C 2～6 アルケニル、C 2～6 アルキニル、またはCF 3 であり；
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、ヘテロアリール、またはアリールであり ；
R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してHまたはC 1～6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、C 1～6 アルコキシル、環式または複素環式により置換される）であり；
R Q はそれぞれ独立してH、C 1 ～C 6 アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、またはC 1～6 アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のR Q が、それらが結合される原子とともに、0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；およびXは、NまたはCである、上記（1）～（21）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２５）
前記ABMが、
Figure 2023036887000866
Figure 2023036887000867
Figure 2023036887000868
Figure 2023036887000869
Figure 2023036887000870
Figure 2023036887000871
Figure 2023036887000872
からなる群から選択される、上記（1）～（21）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物。
（２６）
上記（1）～（25）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
（２７）
前記組成物が、少なくとも1つの追加生物活性剤をさらに含有する、上記（26）に記載の組成物。
（２８）
前記生物活性剤が抗癌剤である、上記（27）に記載の組成物。
（２９）
上記（1）～（25）のいずれかに記載の少なくとも2つの異なる化合物の有効量を含む治療用組成物。
（３０）
対象において疾患または障害を治療する方法であって、薬学的に許容可能な担体と、上記（1）～（25）のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物の有効量を含む組成物を、その必要のある対象に投与する工程を含み、前記化合物は、前記疾患または障害の少なくとも1つの症状の治療または改善に有効である、方法。
（３１）
前記疾患または障害が、癌またはケネディ病またはその両方である、上記（30）に記載の方法。
（３２）
前記癌が、前立腺癌である、上記（31）に記載の方法。
（３３）
前記組成物がさらに、少なくとも1つの追加の抗癌剤の有効量を含む、上記（30）～（32）のいずれかに記載の方法。

Claims (33)

  1. 以下の構造を有する化合物であって：
    ABM－L－CLM、
    式中、ABMはアンドロゲン受容体（AR）結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、
    CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この場合において前記ABMは、以
    下からなる群から選択される構造を含み：
    Figure 2023036887000378
     式中：
    Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
    て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（任意で置換さ
    れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、
    C1～6アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意
    で置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCF3により置換され；
    Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、S、SO2、ヘテロアリール、またはアリールであり；
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
    リール、またはアリールであり；
    Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のRQで置換され、各RQ
    は独立してH、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
    、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1～6アルコキシであるか、また
    は2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系
    を形成し；
    R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、
    分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1
    ～6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とと
    もに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；
    Ｗ2は、結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂
    環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意
    で1～10個のRW2により置換され；
    各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖または分岐鎖。例えば1
    つ以上のFにより任意で置換される）、-ORW2A、C3～6シクロアルキル、C4～6シクロヘテ
    ロアルキル、C1～6アルキル（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、ア
    リール（任意で置換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテ
    ロアリールまたはアリール、OC1～3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fに
    より任意で置換される）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり；および
    RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
    鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
    ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される、化合物。
  2. W1が、
    Figure 2023036887000379
     からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. W2が、
    Figure 2023036887000380
     からなる群から選択される請求項2に記載の化合物。
  4. 前記CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド
    、またはチオアミドから誘導される化学基を含む、請求項1～3のいずれか1項に記載の化
    合物。
  5. 前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、請求項4に記載
    の化合物。
  6. 前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソ
    スター、またはその誘導体である、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
  7. 前記CLMが、
    Figure 2023036887000381
     により表される化学構造を有し、
    式中、
    Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
    各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択され；
    Yは、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリ
    ル、OおよびSからなる群から選択され；
    Zは、O、SおよびH2からなる群から選択され；
    GおよびG’は各々独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル、OH、R’OC
    OOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換
    されるベンジルからなる群から選択され；
    Q1、Q2、Q3、およびQ4が各々独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される
    基で任意で置換される炭素Cであり；
    Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFからなる群から選択され；
    Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
    R’R”-、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、-
    シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-
    OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR
    ’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2
    )NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、
    -S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、-R’NR’R”、(-R’O)nR”、または、および-OCF3からなる
    群から選択され；
    R’およびR’’は各々独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキ
    ル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、または－C(＝O)Rからな
    る群から選択され、それら各々が任意で置換され；
    Figure 2023036887000382
     は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
    Rnは、官能基または原子であり、
    式中、nは、1～10の整数であり、およびここで
    nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
    nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され
    、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、
    CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合される
    よう改変される、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
    Figure 2023036887000383
     式中：
    Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
    Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
    Figure 2023036887000384
     は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
    Rnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つ
    が改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組
    み合わせに共有結合される、請求項1～3または7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. 化学構造：ABM-L-CLMを含む二官能性化合物であって、式中、ABMはアンドロゲン受容体
    （AR）結合部分であり、Lは存在しない（結合である）か、または化学リンカーであり、
    そしてCLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、この部分はイミド、チオ
    イミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基であり、ここでABMは以下から
    なる群から選択される構造を含み：
    Figure 2023036887000385
     式中：
    Ｗ1は、アリール、ヘテロアリール、二環式、または二複素環式であり、それぞれ独立し
    て1つ以上のH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（任意で置換さ
    れる直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、
    C1～6アルコキシル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロにより任意
    で置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、またはCF3により置換され；
    Y1、Y2はそれぞれ独立してNRＹ1、O、Sであり；
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRＹ1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、ヘテロア
    リール、またはアリールであり；
    Qは、0～4個のヘテロ原子を伴う3～6員の環であり、任意で0～6個のRQで置換され、各RQ
    は独立してH、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖。例えば、1つ以上のハロ
    、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1～6 アルコキシであるか、ま
    たは2個のRQ基はそれらが結合される原子とともに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環
    系を形成し；
    R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は各々独立して、H、C1～6アルキル（任意で置換される直鎖、
    分枝鎖。例えば1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルで任意で置換される）、ハロゲン、C1
    ～6アルコキシ、環式、複素環式であるか、またはR1、R2はそれらが結合される原子とと
    もに0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；
    Ｗ2は、結合、C1～6アルキル、C1～6ヘテロアルキル、O、アリール、ヘテロアリール、脂
    環式、複素環式、二複素環式、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、各々は任意
    で1～10個のRW2により置換され；
    各RW2は独立してH、ハロ、C1～6アルキル（1つ以上のFにより任意で置換される）、C3～6
    シクロアルキル、C4～6シクロヘテロアルキル、C1～6アルキル（任意で置換される）、C1
    ～6脂環式（任意で置換される）、複素環式（任意で置換される）、アリール（任意で置
    換される）、またはヘテロアリール（任意で置換される）、二環式ヘテロアリールまたは
    アリール、OC1～3アルキル（任意で置換される。例えば1つ以上の-Fにより任意で置換さ
    れる）、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり；および
    RW2Aは、H、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖）、またはC1～6ヘテロアルキル（直鎖、分岐
    鎖）であり、各々は任意でシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、複素環、
    ヘテロアリール、ハロ、またはOC1～3アルキルにより置換される、二官能性化合物。
  10. W1が、
    Figure 2023036887000386
     からなる群から選択される、請求項1～9のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化
    合物。
  11. W2が、
    Figure 2023036887000387
     からなる群から選択される、請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化
    合物。
  12. CLMが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合するイミド、チオイミド、アミド、ま
    たはチオアミドから誘導される化学基を含む、請求項9～11のいずれか1項に記載の二官能
    性化合物。
  13. 前記化学基がフタルイミド基またはそのアナログもしく誘導体である、請求項12に記載
    の二官能性化合物。
  14. 前記CLMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソ
    スター、またはその誘導体である、請求項9～11のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
  15. 前記CLMが、
    Figure 2023036887000388
     により表される化学構造を有し、
    式中、
    Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
    各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択され；
    Yは、CH2、－C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル
    、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
    Zは、O、SおよびH2からなる群から選択され；
    GおよびG’は独立して、H、任意で置換される直鎖または分枝鎖アルキル（任意で置換さ
    れる直鎖または分枝鎖。例えばR’で任意で置換される）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、
    R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルから
    なる群から選択され；
    Q1、Q2、Q3、およびQ4は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で
    任意で置換される炭素Cであり；
    Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され；
    Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’N
    R’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-任意で置換される直鎖または分枝鎖
    アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(
    OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR
    ’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-
    NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R
    ”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、-R’NR’R”、(-R’O)nR”、または-OCF3を含
    み；
    R’およびR’’は独立して、結合、H、任意で置換される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、－C(＝O)Rからなる群から選
    択され、それら各々が任意で置換され；
    Figure 2023036887000389
     は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
    Rnは、官能基または原子を含み、
    式中、nは、1～10の整数であり、およびここで
    nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
    nが2、3、または4の場合、1個のRnが、リンカー基（L）に共有結合されるように改変され
    、そして任意のその他のRnは任意で、ABM、CLM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、
    CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数または組み合わせに共有結合される
    よう改変される、請求項9～11のいずれか1項に記載の二官能性化合物。
  16. 前記CLMまたはULMが、以下により表される化学構造を有し：
    Figure 2023036887000390
     式中：
    Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
    Rは、独立してH、メチル、アルキルから選択され；
    Figure 2023036887000391
     は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
    Rnは、1～4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の1つ
    が改変されて、ABM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組
    み合わせに共有結合される、請求項9～11または15のいずれか1項に記載の化合物。
  17. 前記リンカー基Ｌが、以下の式により表される化学構造単位を含む基であり：
    -Aq-
    式中、Aqは、CLM、ABM、またはその両方のうちの少なくとも1つに結合される基であり；
    および
    qは1以上の整数であり、
    式中、Aqは、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CON
    RL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)N
    RL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換さ
    れるC3～11シクロアルキル、0～9個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5～13
    スピロシクロアルキル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC3～11ヘテ
    ロシクリル、0～8個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるC5～13スピロヘテロシ
    クロアルキル、0～6個のRL1および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0～6個の
    RL1および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリール、からなる群から選択され、
    式中、RL1またはRL2は各々独立して任意で他方の基に結合して、0～4個のRL5基で任意で
    置換されるシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成する；
    RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1～8アルキル、OC1～8アルキ
    ル、SC1～8アルキル、NHC1～8アルキル、N(C1～8アルキル)2、C3～11シクロアルキル、ア
    リール、ヘテロアリール、C3～11ヘテロシクリル、OC1～8シクロアルキル、SC1～8シクロ
    アルキル、NHC1～8シクロアルキル、N(C1～8シクロアルキル)2、N(C1～8シクロアルキル)
    (C1～8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1～8アルキル、P(O)(OC1～8アルキル)(C1～8アルキ
    ル)、P(O)(OC1～8アルキル)2、CC-C1～8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1～8
    アルキル)=CH(C1～8アルキル)、C(C1～8アルキル)=C(C1～8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1
    ～8アルキル)3、Si(OH)(C1～8アルキル)2、COC1～8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3
    、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1～8アルキル、SO2N(C1～8アルキル)2、SONHC1～8アル
    キル、SON(C1～8アルキル)2、CONHC1～8アルキル、CON(C1～8アルキル)2、N(C1～8アルキ
    ル)CONH(C1～8アルキル)、N(C1～8アルキル)CON(C1～8アルキル)2、NHCONH(C1～8アルキ
    ル)、NHCON(C1～8アルキル)2、NHCONH2、N(C1～8アルキル)SO2NH(C1～8アルキル)、N(C1
    ～8アルキル)SO2N(C1～8アルキル)2、NHSO2NH(C1～8アルキル)、NHSO2N(C1～8アルキル)2
    、NHSO2NH2である、請求項1～8のいずれか1項に記載の化合物または請求項9～16のいずれ
    か1項に記載の二官能性化合物。
  18. リンカー（Ｌ）が以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含み：
    -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
    -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
    -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
    -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
    -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
    -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
    Figure 2023036887000392
     式中、m、n、o、p、q、およびrはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であるが、ただ
    し、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチル
    の群から選択され、XはHおよびFの群から選択され；
    Figure 2023036887000393
    Figure 2023036887000394
    Figure 2023036887000395
    Figure 2023036887000396
    Figure 2023036887000397
    Figure 2023036887000398
    Figure 2023036887000399
     式中、nおよびmはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6であり、XはHまたはFである、
    請求項1～17のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化合物。
  19. リンカー（Ｌ）が、
    Figure 2023036887000400
    Figure 2023036887000401
    Figure 2023036887000402
     からなる群から選択される、請求項1～17のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化
    合物。
  20. 前記リンカー（Ｌ）が以下の一般構造により表される基を含み：
    Figure 2023036887000403
     式中、mは2、3、4、5であってもよい、請求項1～17のいずれか1項に記載の化合物または
    二官能性化合物。
  21. Lが、1～10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換
    されるポリエチレン基である、請求項1～17のいずれか1項に記載の化合物または二官能性
    化合物。
  22. 前記化合物が、複数のLCM、複数のABM、複数のリンカー、またはそれらの任意の組み合
    わせを含む、請求項1～21のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化合物。
  23. 前記化合物が、実施例1～452および528～625（表2～7）、その塩、多形体、同位体誘導
    体、およびプロドラッグからなる群から選択されるものである、請求項1～21のいずれか1
    項に記載の化合物または二官能性化合物。
  24. 前記ABMが、以下からなる群から選択され：
    Figure 2023036887000404
    Figure 2023036887000405
     式中：
    RQ2は、H、ハロゲン、CH3またはCF3であり；および
    RQ3はH、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任
    意で1つ以上のハロ、C1～6アルコキシルに置換される）、C1～6アルコキシル（直鎖、分
    岐鎖で、任意で1つ以上のハロに置換される）、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、ま
    たはCF3であり；
    Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、ヘテロアリール、または
    アリールであり；
    RY1、RY2はそれぞれ独立してHまたはC1～6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上の
    ハロ、C1～6アルコキシル、環式または複素環式により置換される）であり；
    RQはそれぞれ独立してH、C1～C6アルキル（直鎖、分岐鎖で、任意で1つ以上のハロ、また
    はC1～6アルコキシルにより置換される）であるか、または2個のRQが、それらが結合され
    る原子とともに、0～2個のヘテロ原子を含む3～8員の環系を形成し；および
    Xは、NまたはCである、請求項1～21のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化合物
    。
  25. 前記ABMが、
    Figure 2023036887000406
    Figure 2023036887000407
    Figure 2023036887000408
    Figure 2023036887000409
    Figure 2023036887000410
    Figure 2023036887000411
    Figure 2023036887000412
     からなる群から選択される、請求項1～21のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化
    合物。
  26. 請求項1～25のいずれかに記載の化合物または二官能性化合物の有効量と、薬学的に許
    容可能な担体を含む組成物。
  27. 前記組成物が、少なくとも1つの追加生物活性剤をさらに含有する、請求項26に記載の
    組成物。
  28. 前記生物活性剤が抗癌剤である、請求項27に記載の組成物。
  29. 請求項1～25のいずれか1項に記載の少なくとも2つの異なる化合物の有効量を含む治療
    用組成物。
  30. 対象において疾患または障害を治療する方法であって、薬学的に許容可能な担体と、請
    求項1～25のいずれか1項に記載の化合物または二官能性化合物の有効量を含む組成物を、
    その必要のある対象に投与する工程を含み、前記化合物は、前記疾患または障害の少なく
    とも1つの症状の治療または改善に有効である、方法。
  31. 前記疾患または障害が、癌またはケネディ病またはその両方である、請求項30に記載の
    方法。
  32. 前記癌が、前立腺癌である、請求項31に記載の方法。
  33. 前記組成物がさらに、少なくとも1つの追加の抗癌剤の有効量を含む、請求項30～32の
    いずれか1項に記載の方法。
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