JP2020529976A5 - - Google Patents

Claims (39)

1. 抱合部分に共有結合される少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む、修飾されたインターロイキン２（ＩＬ−２）ポリペプチドであって、
   前記少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｋ８、Ｋ９、Ｌ１２、Ｅ１５、Ｈ１６、Ｌ１９、Ｄ２０、Ｑ２２、Ｍ２３、Ｎ２６、Ｄ８４、Ｎ８８、Ｅ９５、Ｅ１００、Ｄ１０９、Ｎ１１９、Ｔ１２３、Ｑ１２６、Ｓ１２７、およびＴ１３１から選択され、残基の位置は、ＳＥＱＩＤＮＯ：１に記載の位置８、９、１２、１５、１６、１９、２０、２２、２３、２６、８４、８８、９５、１００、１０９、１１９、１２３、１２６、１２７、および１３１に対応し；
   前記抱合部分は水溶性ポリマーであり；
   前記修飾されたＩＬ−２ポリペプチドは、ＳＥＱＩＤＮＯ：１に対して少なくとも８０％の配列同一性を含む、
   修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
2. 少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｋ８、Ｋ９、およびＨ１６から選択され、残基の位置はＳＥＱＩＤＮＯ：１に記載の位置８，９および１６に対応する、請求項１に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
3. 少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｋ９であり、残基の位置はＳＥＱＩＤＮＯ：１に記載の位置９に対応する、請求項１または２に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
4. 少なくとも１つの非天然アミノ酸の位置は、Ｈ１６であり、残基の位置はＳＥＱＩＤＮＯ：１に記載の位置１６に対応する、請求項１または２に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
5. 少なくとも１つの非天然アミノ酸は：
   ・リジンアナログである、または
   ・芳香族側鎖を含む、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
6. 少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ６−アジドエトキシ−Ｌ−リジン（ＡｚＫ）、Ｎ６−プロパルギルエトキシ−Ｌ−リジン（ＰｒａＫ）、ＢＣＮ−Ｌ−リジン、ノルボルネンリジン、ＴＣＯリジン、メチルテトラジンリジン、アリルオキシカルボニルリジン、ｐ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−アジドメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＭＦ）、ｐ−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン、ｍ−アセチルフェニルアラニン、ｐ−プロパギルオキシフェニルアラニン、ｐ−プロパルギル−フェニルアラニン、３−メチル−フェニルアラニン、フッ素処理したフェニルアラニン、イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン、ｐ−ブロモフェニルアラニン、ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｏ−アリルチロシン、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、Ｏ−４−アリル−Ｌ−チロシン、４−プロピル−Ｌ−チロシン、ホスホノチロシン、Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン、２−アミノ−３−（（２−（（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）アミノ）エチル）セラニル）プロパン酸、または、２−アミノ−３−（フェニルセラニル）プロパンを含む、請求項５に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
7. 水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）、ポリ（サッカライド）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン（ＰＯＺ）、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）、あるいはこれらの組み合わせを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
8. 水溶性ポリマーはＰＥＧを含む、請求項７に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
9. ＰＥＧは、約１０，０００ダルトンから約８５，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項８に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
10. ＰＥＧは、約２０，０００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、または約５０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項８に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
11. 抱合部分は、リンカーを介して修飾されたＩＬ−２ポリペプチドの少なくとも１つの非天然アミノ酸に結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
12. リンカーは、ホモ二機能性リンカー、ヘテロ二機能性リンカー、切断あるいは非切断ジペプチドリンカー、マレイミド基、スペーサー、あるいはこれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
13. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドは、Ｎ末端欠失を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
14. Ｎ末端欠失は、Ｎ末端から最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、あるいは３０の残基の欠失を含み、ここで、残基位置は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置を基準にしている、請求項１３に記載の修飾され
    たＩＬ−２ポリペプチド。
15. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
16. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドは、ＣＤ４＋Ｔ制御性（Ｔｒｅｇ）細胞を拡張することができる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
17. 抱合部分は、ＩＬ−２Ｒβγを用いてＩＬ−２の受容体シグナル伝達能力を損なうか遮断し、あるいはＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒβ複合体へのＩＬ−２Ｒγサブユニットの動員を減少させる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
18. 修飾されたＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒαβγ複合体によるＣＤ４＋ Ｔｒｅｇ細胞増殖は、野生型のＩＬ−２ポリペプチドの４＋ Ｔｒｅｇ細胞増殖と同等以上である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
19. 修飾されたＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒαβγ複合体は、動物モデルにおいて疾患経過を調節するのに十分な集団に対するＣＤ４＋ Ｔｒｅｇ細胞の増殖を引き起こす、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
20. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドは、ＩＬ−２Ｒβγに対する第１の受容体シグナル伝達能力を示し、ＩＬ−２Ｒαβγに対する第２の受容体シグナル伝達能力を示し、ここで、第１の受容体シグナル伝達能力は、第２の受容体シグナル伝達能力よりも、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍以下である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
21. 修飾されたＩＬ−１ポリペプチドの第１の受容体シグナル伝達能力は、ＩＬ−２Ｒβγに対する野生型のＩＬ−２ポリペプチドの受容体シグナル伝達能力よりも低い、請求項２０に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
22. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドの第２の受容体シグナル伝達能力は、ＩＬ−２Ｒαβγに対する野生型のＩＬ−２ポリペプチドの受容体シグナル伝達能力よりも低い、請求項２０に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
23. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドはさらに、インターロイキン２αβγ受容体（ＩＬ−２Ｒαβγ）の活性化に結びつくＩＬ−２ポリペプチドへのＩＬ−２Ｒαサブユニットの動員の増加をもたらし、および、動員の増加は、野生型のＩＬ−２ポリペプチドによるＩＬ−２Ｒαサブユニットの動員と比較される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
24. 修飾されたＩＬ−２ポリペプチドはさらに、ＩＬ−２／ＩＬ−２Ｒβ複合体へのＩＬ−２Ｒγサブユニットの動員の減少をもたらし、減少した動員は、野生型のＩＬ−２ＲポリペプチドによるＩＬ−２Ｒβサブユニットおよび／またはＩＬ−２Ｒγサブユニットの動員と比較される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド。
25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の修飾されたＩＬ−２ポリペプチド、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
26. 前記医薬組成物は全身送達のために製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
27. 前記医薬組成物は非経口投与のために製剤化される、請求項２５に記載の医薬組成物。
28. それを必要とする被験体の自己免疫疾患あるいは障害を処置する方法で使用するための、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記方法は、治療上有効な量の医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、医薬組成物。
29. 自己免疫疾患または障害は、円形脱毛症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、若年性特発性関節炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、多発性硬化症、天疱瘡／類天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ブドウ膜炎、白斑、あるいはヴェーゲナー肉芽腫症を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 方法が、追加の治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項２８または２９に記載の医薬組成物。
31. 医薬組成物と追加の治療剤は同時に投与される、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 医薬組成物と追加の治療剤は順次投与される、請求項３０に記載の医薬組成物。
33. 医薬組成物は追加の治療剤の前に投与される、請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 医薬組成物は追加の治療剤の投与後に投与される、請求項３２に記載の医薬組成物。
35. 被験体はヒトである、請求項２８〜３４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
36. ＣＤ４＋制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞集団を拡張する方法で使用するための、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記方法は、ＩＬ−２Ｒαβγを有する複合体の形成を誘導するのに十分な時間にわたって、医薬組成物に、細胞を接触させる工程であって、それによって、Ｔｒｅｇ細胞集団の拡張を刺激する、工程を含む、医薬組成物。
37. 前記方法はインビボの方法である、請求項３６に記載の医薬組成物。
38. 前記方法はインビトロの方法である、請求項３６に記載の医薬組成物。
39. 前記方法はエクスビボの方法である、請求項３６に記載の医薬組成物。