RU2009114149A

RU2009114149A - Конъюгаты с полимером а-бокса hmgb1 и вариантов а-бокса hmgb1

Info

Publication number: RU2009114149A
Application number: RU2009114149/10A
Authority: RU
Inventors: Сильвио ТРАВЕРСА (IT); Сильвио Траверса; Кьяра ЛОРЕНЦЕТТО (IT); Кьяра Лоренцетто; Валентина МАЙНЕРО (IT); Валентина Майнеро; Себастьяно МОРЕНА (IT); Себастьяно МОРЕНА; Сильвано ФУМЕРО (IT); Сильвано Фумеро; Лука БЕККАРИЯ (IT); Лука Беккария
Original assignee: Креабилис Терапеутикс С.П.А. (It); Креабилис Терапеутикс С.П.А.
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2010-10-20
Also published as: RU2458070C2; SI2068935T1; CN101528266B; DE602007013919D1; BRPI0718491A2; ATE505205T1; CN101528266A; DK2068935T3; PT2068935E

Abstract

1. Конъюгат с полимером А-бокса, высокоаффинного связывающего домена HMGB1 (А-бокс HMGB1) дикого типа человека и/или животного, отличного от человека, или биологически активного фрагмента А-бокса HMGB1. ! 2. Конъюгат с полимером полипептидного варианта А-бокса, высокоаффинного связывающего домена HMGB1 (А-бокс HMGB1) человека и/или животного, отличного от человека, или биологически активного фрагмента А-бокса HMGB1, где аминокислотная последовательность указанного полипептидного варианта отличается от последовательности А-бокса HMGB1 дикого типа мутацией одной или нескольких отдельных аминокислот. ! 3. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из группы, состоящей из полиалкиленгликоля, полиалкиленоксида, полиакриловой кислоты, полиакрилата, полиакриламида или его N-алкильных производных, полиметакриловой кислоты, полиметакрилата, полиэтилакриловой кислоты, полиэтилакрилата, поливинилпирролидона, поли(винилового спирта), полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислоты, декстрана, хитозана или полиаминокислоты. ! 4. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из полиэтиленгликоля (PEG) или метоксиполиэтиленгликоля (m-PEG). ! 5. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер имеет молекулярную массу от 100 до 100000, предпочтительно от 5000 до 50000 Да. ! 6. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где остаток полимера полиэтиленгликоля (PEG) имеет среднюю молекулярную массу 20000 или среднюю молекулярную массу 40000 Да. ! 7. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где о�

Claims

1. Конъюгат с полимером А-бокса, высокоаффинного связывающего домена HMGB1 (А-бокс HMGB1) дикого типа человека и/или животного, отличного от человека, или биологически активного фрагмента А-бокса HMGB1.

2. Конъюгат с полимером полипептидного варианта А-бокса, высокоаффинного связывающего домена HMGB1 (А-бокс HMGB1) человека и/или животного, отличного от человека, или биологически активного фрагмента А-бокса HMGB1, где аминокислотная последовательность указанного полипептидного варианта отличается от последовательности А-бокса HMGB1 дикого типа мутацией одной или нескольких отдельных аминокислот.

3. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из группы, состоящей из полиалкиленгликоля, полиалкиленоксида, полиакриловой кислоты, полиакрилата, полиакриламида или его N-алкильных производных, полиметакриловой кислоты, полиметакрилата, полиэтилакриловой кислоты, полиэтилакрилата, поливинилпирролидона, поли(винилового спирта), полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислоты, декстрана, хитозана или полиаминокислоты.

4. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из полиэтиленгликоля (PEG) или метоксиполиэтиленгликоля (m-PEG).

5. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер имеет молекулярную массу от 100 до 100000, предпочтительно от 5000 до 50000 Да.

6. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где остаток полимера полиэтиленгликоля (PEG) имеет среднюю молекулярную массу 20000 или среднюю молекулярную массу 40000 Да.

7. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где остаток полимера ковалентно связан с полипептидом А-бокса HMGB1, А-боксом HMGB1 или полипептидным вариантом, или их биологически активным фрагментом.

8. Конъюгат с полимером по п.7, где остаток полимера конъюгирован с полипептидом А-бокса HMGB1, полипептидным вариантом или его биологически активным фрагментом с помощью ковалентной связи, выбираемой из аминной, амидной, карбаматной, карбонатной, углеродной, сложноэфирной, простой эфирной, простой тиоэфирной и дисульфидной связи.

9. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где участок конъюгирования на полипептиде А-бокса HMGB1, полипептидном варианте или его биологически активном фрагменте выбирают из остатка лизина, цистеина, гистидина, аргинина, тирозина, серина, треонина, аспартата и глутамата или N-концевой аминогруппы.

10. Конъюгат с полимером по п.2, где полипептидный вариант отличается от последовательности А-бокса HMGB1 дикого типа мутацией 1-10 единичных аминокислот, предпочтительно только одной единственной аминокислоты.

11. Конъюгат с полимером по п.10, где мутация представляет собой замену, делецию или добавление отдельной аминокислоты.

12. Конъюгат с полимером по п.11, где замену получают с помощью различных генетически кодируемых аминокислот или не кодируемых генетически аминокислот.

13. Конъюгат с полимером по п.11 или 12, где замена является консервативной или неконсервативной заменой.

14. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где А-бокс HMGB1 животного, отличного от человека, представляет собой А-бокс HMGB1 Anopheles gambia (SEQ ID NO:301).

15. Конъюгат с полимером по п.2, где полипептидный вариант А-бокса человеческого HMGB1 выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, определенных в любой из SEQ ID NO:2-116.

16. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где биологически активный фрагмент А-бокса человеческого HMGB1 дикого типа представляет собой фрагмент, состоящий, по меньшей мере, из 77 или, по меньшей мере, из 54 аминокислот соответственно, и включает аминокислотные последовательности, определенные в SEQ ID NO:117 или 223 соответственно.

17. Конъюгат с полимером по п.16, где полипептидный вариант биологически активных фрагментов А-бокса человеческого HMGB1 выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, определенных в любой из SEQ ID NO:118-222 или 224-300.

18. Конъюгат с полимером по п.2, где полипептидный вариант А-бокса HMGB1 Anopheles gambia выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, определенных в любой из SEQ ID NO:302-418.

19. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где биологически активный фрагмент А-бокса HMGB1 Anopheles gambia дикого типа представляет собой фрагмент, состоящий, по меньшей мере, из 77 или, по меньшей мере, из 54 аминокислот соответственно, и включает аминокислотные последовательности, определенные в SEQ ID NO:419 или 529 соответственно.

20. Конъюгат с полимером по п.19, где полипептидный вариант биологически активных фрагментов А-бокса HMGB1 Anopheles gambia выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, определенных в любой из SEQ ID NO:420-528 или 530-610.

21. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного конъюгата с полимером по любому из предшествующих пунктов в качестве активного средства и необязательно совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными средствами, разбавителями или/и добавками.

22. Композиция по п.21 для диагностических прикладных задач.

23. Композиция по п.21 для терапевтических прикладных задач.

24. Применение конъюгата с полимером по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного средства для профилактики, облегчения симптомов или лечения патологий, ассоциированных с HMGB1.

25. Применение по п.24, где патологии, ассоциированные с HMGB1, и патологии, ассоциированные с белками, гомологичными HMGB1, представляют собой патологические состояния, опосредованные активацией каскада воспалительных цитокинов.

26. Применение по п.24 или 25, где патологические состояния выбирают из группы, состоящей из воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, синдрома системного воспалительного ответа, реперфузионного повреждения после трансплантации органов, сердечно-сосудистого повреждения, акушерского и гинекологического заболевания, инфекционного (вирусного и бактериального) заболевания, аллергического и атопического заболевания, солидных и жидкостных опухолевых патологий, заболеваний, связанных с отторжением трансплантата, врожденных заболеваний, дерматологических заболеваний, неврологических заболеваний, кахексии, почечных заболеваний, состояний, связанных с ятрогенной интоксикацией, метаболических и идиопатических заболеваний и офтальмологических заболеваний.

27. Применение конъюгата с полимером по любому из пп.1-20 для изготовления лекарственного средства для профилактики, облегчения симптомов или лечения патологий, связанных с RAGE.

28. Применение по п.27, где патология, связанная с RAGE, представляет собой диабет I типа и/или II типа.

29. Применение по п.24 или 27 в комбинации с дополнительным средством, способным ингибировать ранний медиатор каскада воспалительных цитокинов.

30. Применение по п.29, где дополнительное средство представляет собой антагонист или ингибитор цитокина, выбираемого из группы, состоящей из TNF, IL-1α, IL-1β, IL-R_a, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, IFN-γ, MIP-1α, MIF-1β, MIP-2, MIF и PAF.

31. Применение по п.29, где дополнительное средство представляет собой антитело к RAGE, нуклеиновую кислоту или аналог нуклеиновой кислоты, способные подавлять экспрессию RAGE, например, антисмысловую молекулу, рибозим или молекулу интерферирующей РНК, или низкомолекулярную синтетическую молекулу, являющуюся антагонистом взаимодействия HMGB1 с RAGE, или растворимый RAGE (sRAGE).

32. Применение по п.29, где дополнительное средство, которое является ингибитором взаимодействия Toll-подобного рецептора (TLR), в частности TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 или/и TLR9, с HMGB1, предпочтительно моноклональным или поликлональным антителом, нуклеиновой кислотой или аналогом нуклеиновой кислоты, способным подавлять экспрессию TLR, например, антисмысловой молекулой, рибозимом или молекулой интерферирующей РНК, или синтетической молекулой, имеющей размер менее 1000 Да.

33. Применение по п.29, где дополнительное средство представляет собой N-концевой лектиноподобный домен (D1) нативного или мутированного тромбомодулина.

34. Применение по п.29, где дополнительное средство представляет собой молекулу синтетической двухцепочечной нуклеиновой кислоты или аналога нуклеиновой кислоты со структурой изогнутой формы, выбираемую из изогнутой или крестообразной ДНК, ПНК или химеры ДНК/ПНК или гибрида.

35. Применение по п.25, где дополнительное средство представляет собой K-252а или/и его соль или производное, или конъюгат с полимером K-252а или/и его производное.

36. Композиция по п.21, где, по меньшей мере, один конъюгат с полимером находится в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным средством, как определено в любом из пп.27-35.

37. Способ лечения состояния у пациента, характеризующегося активацией каскада воспалительных цитокинов с помощью HMGB1, включающий введение пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного конъюгата с полимером по любому из пп.1-20, способного служить антагонистом и/или подавлять патологическую активность, индуцируемую HMGB1.

38. Применение, по меньшей мере, одного конъюгата с полимером по любому из пп.1-20, где указанные конъюгаты обратимо иммобилизованы на поверхности медицинских устройств.

39. Применение по п.38, где указанные медицинские устройства представляют собой хирургические инструменты, имплантаты, катетеры или стенты.

40. Медицинское устройство, обратимо покрытое, по меньшей мере, одним конъюгатом с полимером по любому из пп.1-20.

41. Медицинское устройство по п.40, где медицинское устройство выбрано из хирургических инструментов, имплантатов, катетеров или стентов.