RU2458070C2 - Конъюгаты с полимером а-бокса hmgb1 и вариантов а-бокса hmgb1 - Google Patents

Конъюгаты с полимером а-бокса hmgb1 и вариантов а-бокса hmgb1 Download PDF

Info

Publication number
RU2458070C2
RU2458070C2 RU2009114149/10A RU2009114149A RU2458070C2 RU 2458070 C2 RU2458070 C2 RU 2458070C2 RU 2009114149/10 A RU2009114149/10 A RU 2009114149/10A RU 2009114149 A RU2009114149 A RU 2009114149A RU 2458070 C2 RU2458070 C2 RU 2458070C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hmgb1
polymer
conjugate
box
diseases
Prior art date
Application number
RU2009114149/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009114149A (ru
Inventor
Сильвио ТРАВЕРСА (IT)
Сильвио Траверса
Кьяра ЛОРЕНЦЕТТО (IT)
Кьяра Лоренцетто
Валентина МАЙНЕРО (IT)
Валентина Майнеро
Себастьяно МОРЕНА (IT)
Себастьяно МОРЕНА
Сильвано ФУМЕРО (IT)
Сильвано Фумеро
Лука БЕККАРИЯ (IT)
Лука Беккария
Original Assignee
Креабилис Терапеутикс С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Креабилис Терапеутикс С.П.А. filed Critical Креабилис Терапеутикс С.П.А.
Publication of RU2009114149A publication Critical patent/RU2009114149A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2458070C2 publication Critical patent/RU2458070C2/ru

Links

Images

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области биохимии и молекулярной биологии и может быть использовано в медицине. Получены и охарактеризованы конъюгаты полипептида высокоаффинного связывающего домена внеклеточного негистонового белка хроматина (А-бокса HMGB1), его вариантов и биологически активных фрагментов с биологически совместимым полимером, предпочтительно ПЭГ. Новые конъюгаты представляют собой устойчивые к воздействию клеточных протеаз соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении активности внеклеточного HMGB1. Предлагается использовать конъюгаты по изобретению для диагностики, предупреждения, облегчения симптомов и/или лечения патологий, связанных с внеклеточным HMGB1 и/или с повышенной экспрессией RAGE. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 90 ил., 11 табл., 3 пр.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
Figure 00000343
Figure 00000344
Figure 00000345
Figure 00000346
Figure 00000347
Figure 00000348
Figure 00000349
Figure 00000350
Figure 00000351
Figure 00000352
Figure 00000353
Figure 00000354
Figure 00000355
Figure 00000356
Figure 00000357
Figure 00000358
Figure 00000359
Figure 00000360
Figure 00000361
Figure 00000362
Figure 00000363

Claims (30)

1. Конъюгат с полимером А-бокса, высокоаффинного связывающего домена, HMGB1 (А-бокс HMGB1) дикого типа человека, представленного последовательностью SEQ ID N0:1, или биологически активного фрагмента А-бокса HMGB1, где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из группы, состоящей из полиалкилен гликоля, в частности полиэтиленгликоля, полиалкиленоксида, поливинилпирролидона и декстрана.
2. Конъюгат с полимером полипептидного варианта А-бокса, высокоаффинного связывающего домена, HMGB1 (А-бокс HMGB1) человека или биологически активного фрагмента варианта А-бокса HMGB1, где аминокислотная последовательность указанного полипептидного варианта представлена любой из последовательностей SEQ ID NO:33, 35, 37-39, 42-45, 47-49, 52, 55, 57, 59, 62, 64, 67, 69 и 104, и где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из группы, состоящей из полиалкилен гликоля, в частности полиэтиленгликоля, полиалкиленоксида, поливинилпирролидона и декстрана.
3. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер представляет собой остаток линейного или разветвленного полимера, выбираемого из полиэтиленгликоля (PEG) и метоксиполиэтиленгликоля (m-PEG).
4. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где полимер имеет молекулярную массу от 100 до 100000, предпочтительно от 5000 до 50000 Да.
5. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где остаток полимера полиэтиленгликоля (PEG) имеет среднюю молекулярную массу 20000 или среднюю молекулярную массу 40000 Да.
6. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где остаток полимера ковалентно связан с полипептидом А-бокса HMGB1, А-боксом HMGB1, его полипептидным вариантом или их биологически активным фрагментом.
7. Конъюгат с полимером по п.6, где остаток полимера конъюгирован с полипептидом А-бокса HMGB1, полипептидным вариантом или его биологически активным фрагментом с помощью ковалентной связи, выбираемой из аминной, амидной, карбаматной, карбонатной, углеродной, сложноэфирной, простой эфирной, простой тиоэфирной и дисульфидной связи.
8. Конъюгат с полимером по п.1 или 2, где участок конъюгирования на полипептиде А-бокса HMGB1, его полипептидном варианте или его биологически активном фрагменте выбирают из остатка лизина, цистеина, гистидина, аргинина, тирозина, серина, треонина, аспартата, глутамата и N-концевой аминогруппы.
9. Конъюгат с полимером по п.1, где биологически активный фрагмент А-бокса человеческого HMGB1 дикого типа представляет собой фрагмент, состоящий, по меньшей мере, из 77 или, по меньшей мере, из 54 аминокислот соответственно, и включает аминокислотные последовательности, определенные в SEQ ID NO:117 или 223 соответственно.
10. Конъюгат с полимером по п.9, где полипептидный вариант биологически активных фрагментов А-бокса человеческого HMGB1 выбирают из группы, состоящей из аминокислотных последовательностей, определенных в любой из SEQ ID NO: 118-222 или 224-300.
11. Фармацевтическая композиция, для лечения патологий, связанных с HMGB1, и патологий, связанных с белками-гомологами HMGB1, включающая эффективное количество, по меньшей мере, одного конъюгата с полимером по любому из предшествующих пунктов в качестве активного средства совместно, по крайней мере, с одним из компонентов, выбранных из фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных средств, разбавителей и/или добавок.
12. Композиция по п.11, предназначенная для диагностических прикладных задач.
13. Композиция по п.11, предназначенная для терапевтических прикладных задач.
14. Применение конъюгата с полимером по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для профилактики, облегчения симптомов или лечения патологий, ассоциированных с HMGB 1.
15. Применение по п.14, где патологии, ассоциированные с HMGB1, и патологии, ассоциированные с белками, гомологичными HMGB1, представляют собой патологические состояния, опосредованные активацией каскада воспалительных цитокинов.
16. Применение по п.14 или 15, где патологические состояния выбирают из группы, состоящей из воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, синдрома системного воспалительного ответа, реперфузионного повреждения после трансплантации органов, сердечно-сосудистого повреждения, акушерского и гинекологического заболевания, инфекционного (вирусного и бактериального) заболевания, аллергического и атопического заболевания, солидных и жидкостных опухолевых патологий, заболеваний, связанных с отторжением трансплантата, врожденных заболеваний, дерматологических заболеваний, неврологических заболеваний, кахексии, почечных заболеваний, состояний, связанных с ятрогенной интоксикацией, метаболических и идиопатических заболеваний и офтальмологических заболеваний.
17. Применение конъюгата с полимером по любому из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства для профилактики, облегчения симптомов или лечения патологий, связанных с RAGE.
18. Применение по п.17, где патология, связанная с RAGE, представляет собой диабет I типа или II типа.
19. Применение по п.14 или 17 в комбинации с дополнительным средством, способным ингибировать ранний медиатор каскада воспалительных цитокинов.
20. Применение по п.19, где дополнительное средство представляет собой антагонист или ингибитор цитокина, выбираемого из группы, состоящей из TNF, IL-1α, IL-1β, IL-Ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, IFN-γ, MIP-1α, MIF-1β, MIP-2, MIF и PAF.
21. Применение по п.19, где дополнительное средство представляет собой антитело к RAGE, нуклеиновую кислоту или аналог нуклеиновой кислоты, способные подавлять экспрессию RAGE, например, антисмысловую молекулу, рибозим или молекулу интерферирующей РНК, или низкомолекулярную синтетическую молекулу, являющуюся антагонистом взаимодействия HMGB1 с RAGE, или растворимый RAGE (sRAGE).
22. Применение по п.19, где дополнительное средство, которое является ингибитором взаимодействия Toll-подобного рецептора (TLR), в частности TLR2, TLR4, TLR7, TLR8 или TLR9, с HMGB1, предпочтительно моноклональным или поликлональным антителом, нуклеиновой кислотой или аналогом нуклеиновой кислоты, способным подавлять экспрессию TLR, например, антисмысловой молекулой, рибозимом или молекулой интерферирующей РНК, или синтетической молекулой, имеющей размер менее 1000 Да.
23. Применение по п.19, где дополнительное средство представляет собой N-концевой лектиноподобный домен (D1) нативного или мутированного тромбомодулина.
24. Применение по п.19, где дополнительное средство представляет собой молекулу синтетической двухцепочечной нуклеиновой кислоты или аналога нуклеиновой кислоты со структурой изогнутой формы, выбираемую из изогнутой или крестообразной ДНК, ПНК или химеры ДНК/ПНК или гибрида.
25. Применение по п.15, где дополнительное средство представляет собой К-252а, и/или его соль, или производное, или конъюгат с полимером К-252а, или его производное.
26. Композиция по п.11, где, по меньшей мере, один конъюгат с полимером находится в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным средством, как определено в любом из пп.17-25.
27. Применение, по меньшей мере, одного конъюгата с полимером по любому из пп.1-10 для получения медицинских устройств, где указанные конъюгаты обратимо иммобилизованы на поверхности названных медицинских устройств.
28. Применение по п.27, где указанные медицинские устройства представляют собой хирургические инструменты, имплантаты, катетеры или стенты.
29. Медицинское устройство, обратимо покрытое, по меньшей мере, одним конъюгатом с полимером по любому из пп.1-10.
30. Медицинское устройство по п.29, где медицинское устройство выбрано из хирургических инструментов, имплантатов, катетеров или стентов.
RU2009114149/10A 2006-09-15 2007-09-14 Конъюгаты с полимером а-бокса hmgb1 и вариантов а-бокса hmgb1 RU2458070C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06019362 2006-09-15
EP06019362.0 2006-09-15
US90477607P 2007-03-05 2007-03-05
US60/904,776 2007-03-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009114149A RU2009114149A (ru) 2010-10-20
RU2458070C2 true RU2458070C2 (ru) 2012-08-10

Family

ID=41095680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009114149/10A RU2458070C2 (ru) 2006-09-15 2007-09-14 Конъюгаты с полимером а-бокса hmgb1 и вариантов а-бокса hmgb1

Country Status (8)

Country Link
CN (1) CN101528266B (ru)
AT (1) ATE505205T1 (ru)
BR (1) BRPI0718491A2 (ru)
DE (1) DE602007013919D1 (ru)
DK (1) DK2068935T3 (ru)
PT (1) PT2068935E (ru)
RU (1) RU2458070C2 (ru)
SI (1) SI2068935T1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2834255C (en) * 2011-04-26 2021-11-02 Genomix Co., Ltd. Peptide for inducing regeneration of tissue and use thereof
CN102443064A (zh) * 2011-11-03 2012-05-09 刘誉 一种基于凝血酶活性的双靶向作用的嵌合多肽及其应用
CN103893754A (zh) * 2012-12-26 2014-07-02 深圳先进技术研究院 Dna-壳聚糖复合纳米颗粒、其制备及应用
US9775885B2 (en) * 2016-01-29 2017-10-03 Kaohsiung Medical Univeristy TMD1 protein for treating bone loss diseases
CA3117107A1 (en) * 2018-10-25 2020-04-30 Osaka University Therapeutic agent for cartilage disorder
CN114957440A (zh) * 2022-05-26 2022-08-30 江苏大学 一种重组HMGB1 A Box蛋白及其获取方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK15422003A3 (sk) * 2001-05-15 2005-01-03 Research Institute North Shore-Long Island Jewish Použitie fragmentov HMG ako protizápalových činidiel
WO2006012373A2 (en) * 2004-07-20 2006-02-02 Critical Therapeutics, Inc. Combination therapies of hmgb and complement inhibitors against inflammation
BRPI0514835A (pt) * 2004-09-03 2008-06-24 Creabilis Therapeutics Spa variante de polipetìdeo de box de domìnio de ligação por alta afinidade de hmbg1 humano e/ou não humano ou de fragmento biologicamente ativo de box-a de hmgb1, molécula de ácido nucléico, uso, composição farmacêutica e dispositivo médico

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAMADA ET AL., Clin. Chim. Acta., v.372, №1, 2, 173-178, 2006. ROBERTS M.J. ET AL., Adv. Dmg Delivery Reviews, v.54, 459-476, 2002. ПОЛЯНИЧЕНКО A.M. Автореферат диссертации. - СПб., 2003. *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2068935T1 (sl) 2011-07-29
PT2068935E (pt) 2011-07-08
DK2068935T3 (da) 2011-08-01
CN101528266A (zh) 2009-09-09
DE602007013919D1 (de) 2011-05-26
CN101528266B (zh) 2012-11-07
BRPI0718491A2 (pt) 2013-12-03
ATE505205T1 (de) 2011-04-15
RU2009114149A (ru) 2010-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6995933B2 (ja) インターロイキン２３受容体の経口ペプチド阻害剤および炎症性腸疾患を処置するためのそれらの使用
JP6858174B2 (ja) インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、および炎症性疾患を処置するためのそれらの使用
RU2458070C2 (ru) Конъюгаты с полимером а-бокса hmgb1 и вариантов а-бокса hmgb1
AU2018210174B2 (en) Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
JP2024123068A (ja) Ａｐｊ受容体アゴニストおよびその使用
HRP20110487T1 (hr) Polimerni konjugati hmgb1 box-a i varijanti hmgb1 box-a
JP2010503630A5 (ru)
WO2018022937A1 (en) Peptide inhibitors of interleukin-23 and their use to treat inflammatory diseases
JP2008511300A5 (ru)
Chu et al. Hybrid polymeric hydrogels via peptide nucleic acid (PNA)/DNA complexation
JP2010531139A5 (ru)
CN102143970A (zh) α-促黑素细胞激素的肽类似物
JP2015512369A (ja) Ｃ１阻害剤のポリマーコンジュゲート
BRPI0613332A2 (pt) isoformes de fator estimulante de colÈnia granulocìtica humana
JP2014088402A (ja) Ｃ末端におけるポリペプチドの結合
RU2817710C2 (ru) Устойчивые локальные уровни лекарственного средства для агонистов врожденного иммунитета

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200915