JP2020515275A - 抗pd−1抗体と突然変異il−2とまたはil−15とのイムノコンジュゲート - Google Patents
抗pd−1抗体と突然変異il−2とまたはil−15とのイムノコンジュゲート Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020515275A JP2020515275A JP2019554375A JP2019554375A JP2020515275A JP 2020515275 A JP2020515275 A JP 2020515275A JP 2019554375 A JP2019554375 A JP 2019554375A JP 2019554375 A JP2019554375 A JP 2019554375A JP 2020515275 A JP2020515275 A JP 2020515275A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- domain
- immunoconjugate
- polypeptide
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 370
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 title claims abstract description 369
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 270
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 126
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 62
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 210
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 209
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 127
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 115
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 111
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 109
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 90
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 86
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 82
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 48
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 47
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 46
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 claims description 44
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 42
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 39
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 38
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 31
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 31
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 108700004922 F42A Proteins 0.000 claims description 18
- 102220505697 Palmitoyl-protein thioesterase 1_Y45F_mutation Human genes 0.000 claims description 17
- 102220610852 Thialysine N-epsilon-acetyltransferase_L72G_mutation Human genes 0.000 claims description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 17
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 13
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 10
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 102200134447 rs41295338 Human genes 0.000 claims description 4
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 4
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 102220495631 Putative uncharacterized protein LOC645739_F42A_mutation Human genes 0.000 claims 4
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 280
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 152
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 143
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 124
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 116
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 101
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 86
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 79
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 79
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 68
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 62
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 51
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 51
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 49
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 48
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 47
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 47
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 45
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 40
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 40
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 40
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 37
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 29
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 29
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 28
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 27
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 26
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 25
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 24
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 22
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 22
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 22
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102220619344 RNA polymerase I-specific transcription initiation factor RRN3_F42D_mutation Human genes 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 19
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 18
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 15
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 14
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 14
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 13
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 13
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 13
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 13
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 12
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 12
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 11
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 11
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 11
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 11
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 10
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 9
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 7
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 7
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 7
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 7
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 7
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- -1 γ c Proteins 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 6
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 6
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 5
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 5
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 5
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 5
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 5
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- PIFFQYJYNWXNGE-UHFFFAOYSA-N 2,4-diacetylphloroglucinol Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C(C(C)=O)=C1O PIFFQYJYNWXNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- IKAIKUBBJHFNBZ-UHFFFAOYSA-N glycyl-lysine Chemical group NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 102200013599 rs452472 Human genes 0.000 description 4
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 102220497066 DNA dC->dU-editing enzyme APOBEC-3C_L72D_mutation Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 3
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102220509039 Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta_L72A_mutation Human genes 0.000 description 3
- 102220509020 Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta_L72E_mutation Human genes 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- 102220477050 Protein C-ets-1_F42N_mutation Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 3
- 102220618307 YLP motif-containing protein 1_F42E_mutation Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 3
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 102220005261 rs33926796 Human genes 0.000 description 3
- 102220000379 rs397514441 Human genes 0.000 description 3
- 102220344309 rs397514441 Human genes 0.000 description 3
- 102220339220 rs771012029 Human genes 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 3
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- STMRGLKPBJVVEG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)C)C(=O)C2=C1 STMRGLKPBJVVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102220540040 Alkaline phosphatase, placental type_R38A_mutation Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108091008048 CMVpp65 Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102220472091 Protein ENL_D20T_mutation Human genes 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 2
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 2
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 2
- 102200001994 rs121908462 Human genes 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000007419 viral reactivation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100033640 Bromodomain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000015212 Fas Ligand Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036089 Fascin Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102220630762 Fibrinogen alpha chain_R38N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220630764 Fibrinogen alpha chain_R38S_mutation Human genes 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001040800 Homo sapiens Integral membrane protein GPR180 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021244 Integral membrane protein GPR180 Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000933447 Mus musculus Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001009604 Mus musculus Granzyme B(G,H) Proteins 0.000 description 1
- 101100179075 Mus musculus Icos gene Proteins 0.000 description 1
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102220555203 Myoblast determination protein 1_R38E_mutation Human genes 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 102220537072 NKG2-D type II integral membrane protein_K35E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 102220553082 Proenkephalin-A_F76A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220504140 Protein YAE1 homolog_K35A_mutation Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220619401 RNA polymerase I-specific transcription initiation factor RRN3_Y79F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010058679 Skin oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000001608 potassium adipate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003935 rough endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 102200012545 rs111033635 Human genes 0.000 description 1
- 102200042537 rs121909608 Human genes 0.000 description 1
- 102220013601 rs397516689 Human genes 0.000 description 1
- 102220057404 rs730881766 Human genes 0.000 description 1
- 102220198260 rs772110575 Human genes 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2086—IL-13 to IL-16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
定義
以下に特に定義されない限り、用語は、本明細書において当該技術分野で一般的に使用されるように使用される。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、および96〜101(H3)に存在する超可変ループ(ChothiaおよびLesk、J.Mol.Biol.196:901−917(1987));
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、および95〜102(H3)に存在するCDR(Kabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、Public Health Service、National Institutes of Health、Bethesda、MD(1991));
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、および93〜101(H3)に存在する抗原接触部(MacCallumら、J.Mol.Biol.262:732−745(1996));ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、および94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組み合わせ
が含まれる。
突然変異IL−2ポリペプチド
本発明によるイムノコンジュゲートは、免疫療法のための有利な特性を有する突然変異IL−2ポリペプチドを含む。特に、毒性の原因となるが、IL−2の有効性に必須ではないIL−2の薬理的特性は、突然変異IL−2ポリペプチドから除去される。このような突然変異IL−2ポリペプチドは、その全内容が本明細書に参照により援用されるWO2012/107417に詳細に記載されている。上記のように、IL−2受容体の異なる形態は、異なるサブユニットからなり、IL−2に対して異なる親和性を示す。βおよびγ受容体サブユニットからなる中親和性IL−2受容体は、静止エフェクター細胞上に発現され、IL−2シグナル伝達するために十分である。この受容体のα−サブユニットを追加的に含む高親和性IL−2受容体は、制御性T(Treg)細胞上のみならず、活性化エフェクター細胞上に主として発現され、そこで、IL−2による結合が、それぞれTreg細胞媒介性免疫抑制または活性化誘導細胞死(AICD)を促進することができる。したがって、理論に縛られることを望むわけではないが、IL−2受容体のα−サブユニットに対するIL−2の親和性を低減または消失させることは、制御性T細胞によるエフェクター細胞機能のIL−2誘導性下方制御およびAICD過程による腫瘍寛容の発生を低減するはずである。他方、中親和性IL−2受容体に対する親和性を維持することは、IL−2によるNK細胞およびT細胞のようなエフェクター細胞の増殖および活性化の誘導を保つはずである。
本明細書に記載されるイムノコンジュゲートは、IL分子および抗体を含む。このようなイムノコンジュゲートは、例えば、腫瘍微小環境にIL−2を直接標的化することによりIL−2療法の有効性を顕著に増加させる。本発明によると、イムノコンジュゲート中に含まれる抗体は、全抗体もしくは免疫グロブリン、または抗原特異的結合親和性などの生物学的機能を有するその一部分もしくは変異体であり得る。
例示的なイムノコンジュゲートの形式は、その全内容が本明細書に参照により援用されるPCT公報WO2011/020783に記載されている。これらのイムノコンジュゲートは、少なくとも2種の抗体を含む。したがって、一実施形態では、本発明によるイムノコンジュゲートは、本明細書に記載の突然変異IL−2ポリペプチドと、少なくとも第1および第2の抗体とを含む。特定の実施形態では、前記第1および第2の抗体は、Fv分子、特にscFv分子、およびFab分子からなる群から独立して選択される。特定の実施形態では、前記突然変異IL−2ポリペプチドは、前記第1の抗体とアミノまたはカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、前記第2の抗体は、i)突然変異IL−2ポリペプチドまたはii)第1の抗体のいずれかとアミノまたはカルボキシ末端ペプチド結合を共有する。特定の実施形態では、イムノコンジュゲートは、1つまたは複数のリンカー配列により連結された、突然変異IL−2ポリペプチドと、第1および第2の抗体、特にFab分子とから本質的になる。このような形式は、それらが標的抗原(PD−1)と高い親和性で結合するが、IL−2受容体とモノマー性の結合だけを提供することで、標的部位以外の位置でIL−2受容体担持免疫細胞にイムノコンジュゲートを標的化することを回避するという利点を有する。特定の実施形態では、突然変異IL−2ポリペプチドは、第1の抗体、特に第1のFab分子とカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、さらに第2の抗体、特に第2のFab分子とアミノ末端ペプチド結合を共有する。別の実施形態では、第1の抗体、特に第1のFab分子は、突然変異IL−2ポリペプチドとカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2の抗体、特に第2のFab分子とアミノ末端ペプチド結合を共有する。別の実施形態では、第1の抗体、特に第1のFab分子は、第1の突然変異IL−2ポリペプチドとアミノ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2の抗体、特に第2のFab分子とカルボキシ末端ペプチドを共有する。特定の実施形態では、突然変異IL−2ポリペプチドは、第1の重鎖可変領域とカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2の重鎖可変領域とアミノ末端ペプチド結合を共有する。別の実施形態では、突然変異IL−2ポリペプチドは、第1の軽鎖可変領域とカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2の軽鎖可変領域とアミノ末端ペプチド結合を共有する。別の実施形態では、第1の重鎖または軽鎖可変領域は、カルボキシ末端ペプチド結合により突然変異IL−2ポリペプチドと繋がり、さらに、アミノ末端ペプチド結合により第2の重鎖または軽鎖可変領域と繋がっている。別の実施形態では、第1の重鎖または軽鎖可変領域は、アミノ末端ペプチド結合により突然変異IL−2ポリペプチドと繋がり、さらに、カルボキシ末端ペプチド結合により第2の重鎖または軽鎖可変領域と繋がっている。一実施形態では、突然変異IL−2ポリペプチドは、第1のFab重鎖または軽鎖とカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2のFab重鎖または軽鎖とアミノ末端ペプチド結合と共有する。別の実施形態では、第1のFab重鎖または軽鎖は、突然変異IL−2ポリペプチドとカルボキシ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2のFab重鎖または軽鎖とアミノ末端ペプチド結合を共有する。他の実施形態では、第1のFab重鎖または軽鎖は、突然変異IL−2ポリペプチドとアミノ末端ペプチド結合を共有し、さらに、第2のFab重鎖または軽鎖とカルボキシ末端ペプチド結合を共有する。一実施形態では、イムノコンジュゲートは、1つまたは複数のscFv分子とアミノ末端ペプチド結合を共有する突然変異IL−2ポリペプチドであって、さらに、1つまたは複数のscFv分子とカルボキシ末端ペプチド結合を共有する突然変異IL−2ポリペプチドを含む。
本発明のイムノコンジュゲート中に含まれる抗体は、PD−1、特にヒトPD−1に結合し、突然変異IL−2ポリペプチドを、PD−1が発現している標的部位に、特に、例えば腫瘍と関連するPD−1を発現するT細胞に方向付けることができる。
特定の実施形態では、本発明によるイムノコンジュゲート中に含まれる抗体は、第1のサブユニットおよび第2のサブユニットで構成されるFcドメインを含む。抗体のFcドメインは、免疫グロブリン分子の重鎖ドメインを含むポリペプチド鎖のペアからなる。例えば、免疫グロブリンG(IgG)分子のFcドメインは、ダイマーであり、その各サブユニットは、CH2 IgG重鎖定常ドメインおよびCH3 IgG重鎖定常ドメインを含む。Fcドメインの2つのサブユニットは、相互に安定に会合することができる。一実施形態では、本発明のイムノコンジュゲートは、1つ以下のFcドメインを含む。
本発明によるイムノコンジュゲートは、Fcドメインの2つのサブユニットのうち一方または他方と融合した、突然変異IL−2ポリペプチド、特に単一(1つ以下の)突然変異IL−2ポリペプチドを含み、したがって、Fcドメインの2つのサブユニットは、典型的には、2つの非同一ポリペプチド鎖中に含まれる。これらのポリペプチドの組換え共発現およびそれに続くダイマー化は、2つのポリペプチドのいくつかの可能な組み合わせをもたらす。したがって、組換え産生におけるイムノコンジュゲートの収量および純度を改善するために、抗体のFcドメイン中に所望のポリペプチドの会合を促進する修飾を導入することが有利である。
Fcドメインは、標的組織中での良好な蓄積および好都合な組織−血液分布比の原因となる長い血清半減期を含む、好都合な薬物動態特性をイムノコンジュゲートに付与する。しかし、同時に、Fcドメインは、好ましい抗原担持細胞よりもむしろFc受容体発現細胞へのイムノコンジュゲートの望まれない標的化をもたらすおそれがある。そのうえ、Fc受容体シグナル伝達経路の共活性化は、IL−2ポリペプチドおよびイムノコンジュゲートの長い半減期と共に、全身投与されたときにサイトカイン受容体の過度の活性化および重症の副作用を生じる、サイトカイン放出をもたらし得る。これと一致して、通常のIgG−IL−2イムノコンジュゲートは、急性輸液反応と関連すると記載されている(例えば、Kingら、J Clin Oncol 22、4463−4473(2004)を参照されたい)。
一態様では、本発明は、突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートを提供し、
その際、突然変異IL−2ポリペプチドは、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり;
抗体は、(a)配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および(b)配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
その際、突然変異IL−2ポリペプチドは、アミノ酸置換T3A、F42A、Y45A、L72GおよびC125A(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり;
抗体は、(a)配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および(b)配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
その際、突然変異IL−2ポリペプチドは、配列番号20のアミノ酸配列を含み;
抗体は、(a)配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および(b)配列番号15のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む。
その際、Fcドメインの第1のサブユニットにおいて、366位のスレオニン残基は、トリプトファン残基により置き換えられており(T366W)、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて、407位のチロシン残基は、バリン残基により置き換えられており(Y407V)、場合により、366位のスレオニン残基は、セリン残基により置き換えられており(T366S)、368位のロイシン残基は、アラニン残基により置き換えられており(L368A)(Kabat EUインデックスによる番号付け)、
さらに、Fcドメインの各サブユニットは、アミノ酸置換L234A、L235AおよびP329Gを含む(Kabat EUインデックス番号付け)。
本発明は、本明細書に記載のイムノコンジュゲートまたはその断片をコードする単離ポリヌクレオチドをさらに提供する。一部の実施形態では、前記断片は、抗原結合断片である。
本発明に有用な突然変異IL−2ポリペプチドは、当該技術分野で周知の遺伝的または化学的方法を使用して、欠失、置換、挿入または修飾により調製することができる。遺伝的方法は、コードDNA配列の部位特異的突然変異誘発、PCR、遺伝子合成、およびその他を含む場合がある。正しいヌクレオチド変化は、例えば、配列決定により検証することができる。これに関して、ネイティブなIL−2のヌクレオチド配列は、Taniguchiら(Nature 302、305−10(1983))により記載されており、ヒトIL−2をコードする核酸は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(Rockville MD)などの公的寄託期間から入手可能である。ネイティブなヒトIL−2の配列は、配列番号19に示される。置換または挿入は、天然および非天然アミノ酸残基を伴い得る。アミノ酸修飾には、グリコシル化部位の付加または糖の結合、およびその他などの周知の化学修飾法が含まれる。
さらなる態様では、本発明は、例えば、下記の治療法のいずれかに使用するための、本明細書に記載のイムノコンジュゲートを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供されるイムノコンジュゲートのいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む。別の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に提供されるイムノコンジュゲートのいずれか、および少なくとも1つの追加的な治療剤、例えば下記の治療剤を含む。
本明細書に提供されるイムノコンジュゲートのいずれかが、治療方法に使用され得る。本発明のイムノコンジュゲートは、免疫療法剤として、例えば、がんの治療に使用される場合がある。
本発明によるイムノコンジュゲートは、療法において1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与される場合がある。例えば、本発明のイムノコンジュゲートは、少なくとも1つの追加的な治療剤と共に同時投与される場合がある。「治療剤」という用語は、このような治療を必要とする個体における症候または疾患を治療するために投与される任意の薬剤を包含する。このような追加的な治療剤は、治療される特定の適応に適した任意の有効成分、好ましくは相互に不利に影響しない相補活性を有する有効成分を含む場合がある。ある特定の実施形態では、追加的な治療剤は、免疫調節剤、細胞増殖抑制剤、細胞接着阻害剤、細胞傷害性剤、細胞アポトーシス活性化物質、またはアポトーシス誘導物質に対する細胞の感受性を増加させる薬剤である。特定の実施形態では、追加的な治療剤は、抗がん剤、例えば微小管破壊物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、DNAインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、受容体アンタゴニスト、腫瘍細胞アポトーシス活性化物質、または抗血管新生剤である。
本発明の別の態様では、上記の障害の治療、予防および/または診断に有用な物質を含有する製造品が、提供される。製造品は、容器と、容器上または容器に関連するラベルまたは添付文書とを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な物質から形成される場合がある。容器は、それ自体である、または状態を治療、予防および/もしくは診断するために有効な別の組成物と組み合わせた、組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明のイムノコンジュゲートである。ラベルまたは添付文書は、選ばれた状態を治療するために組成物が使用されることを示す。そのうえ、製造品は、(a)組成物がその中に含有される第1の容器であって、組成物が、本発明のイムノコンジュゲートを含む、第1の容器;および(b)組成物がその中に含有される第2の容器であって、組成物が、さらなる細胞傷害性剤またはその他の治療剤を含む第2の容器を含み得る。本発明のこの実施形態における製造品は、組成物を使用して特定の状態を治療できることを示す添付文書をさらに含み得る。代替的または追加的に、製造品は、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストローズ溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第2(または第3)の容器をさらに含む場合がある。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、市販および使用者の観点から望ましい他の物質をさらに含む場合がある。
実施例1A
PD1−IL2v融合タンパク質の調製
抗体重鎖−インターロイキン−2(IL−2)融合タンパク質[抗ヒトPD−1抗体の重鎖可変領域、ヒトIgG1重鎖(エフェクター機能の除去のための突然変異L234A、L235AおよびP329G(EU番号付け)、ならびにヘテロダイマー化のための突然変異S354CおよびT366W(EU番号付け)(「ノブ」)を担持する)、(G4S)3リンカー、およびヒトIL−2v(突然変異T3A、F42A、Y45A、L72GおよびC125Aを担持する)]のための発現カセット、抗体重鎖[抗ヒトPD−1抗体の重鎖可変領域、およびヒトIgG1重鎖(エフェクター機能の除去のための突然変異L234A、L235AおよびP329G(EU番号付け)、ヘテロダイマー化のための突然変異Y349C、T366S、L368AおよびY410V(EU番号付け)(「ホール」)、ならびに場合により突然変異H435RおよびY436F(EU番号付け)を担持する]のための発現カセットならびに抗体軽鎖[抗ヒトPD−1抗体の軽鎖可変領域、およびヒトCカッパ定常領域]のための発現カセットを遺伝子合成により産生した。
PD−L1−IL2v融合タンパク質の調製
抗体重鎖−インターロイキン−2(IL−2)融合タンパク質[抗ヒトPD−L1抗体の重鎖可変領域、ヒトIgG1重鎖(エフェクター機能の除去のための突然変異L234A、L235AおよびP329G(EU番号付け)、ならびにヘテロダイマー化のための突然変異S354CおよびT366W(EU番号付け)(「ノブ」)を担持する)、(G4S)3リンカー、およびヒトIL−2v(突然変異T3A、F42A、Y45A、L72GおよびC125Aを担持する)]のための発現カセット、抗体重鎖[抗ヒトPD−L1抗体の重鎖可変領域、およびヒトIgG1重鎖(エフェクター機能の除去のための突然変異L234A、L235AおよびP329G(EU番号付け)、ヘテロダイマー化のための突然変異Y349C、T366S、L368AおよびY410V(EU番号付け)(「ホール」)を担持する)]のための発現カセット、ならびに抗体軽鎖[抗ヒトPD−L1抗体の軽鎖可変領域、およびヒトCカッパ定常領域]のための発現カセットを遺伝子合成により産生した。抗体発現は、キメラMPSVプロモーターにより推進され、合成ポリAシグナル配列は、CDSの3’末端に位置した。加えて、各ベクターは、EBV OriP配列を含有した。
マウス代用CEA−IL2vおよびマウス代用FAP−IL2vの調製
抗薬物抗体(ADA)の形成を低減するために、完全免疫適格マウスにおいてインビボ腫瘍モデルを使用するためのmuCEA−muIL2vと呼ばれる(muCEA−IL2vとも呼ばれる)CEA−標的化IL−2変異イムノサイトカインCEA−IL2vのマウス化代用分子を生成した。加えて、抗薬物抗体(ADA)の形成を低減するために、完全免疫適格マウスにおいてインビボ腫瘍モデルを使用するための、それぞれmuFAP−muIL2vと呼ばれる(muFAP−IL2vとも呼ばれる)マウス化キメラバージョンのFAP−標的化IL−2変異イムノサイトカインFAP−IL2vを生成した。マウス化代用分子では、Fcドメインのノブ・イントゥー・ホール突然変異は、muIgG1でのDDKK突然変異により置き換えられ、LALA P329G突然変異は、muIgG1でのDAPG突然変異により置き換えられていた(全体として参照により援用されるPCT出願WO2016/0330350A1に開示)。
DD突然変異を有し、muIL2vが融合した重鎖(配列番号44):
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEFGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTKTGEATYVEEFKGRVTFTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWDFAYYVEAMDYWGQGTTVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFGAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITNFFPEDITVEWQWNGQPAENYDNTQPIMDTDGSYFVYSDLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTAKFALPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDGTQSKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFAQSIISTSPQ
KK突然変異を有する重鎖(配列番号45):
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEFGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTKTGEATYVEEFKGRVTFTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWDFAYYVEAMDYWGQGTTVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFGAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKKQMAKDKVSLTCMITNFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMKTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
軽鎖(配列番号46):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASAAVGTYVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRKRGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYYTYPLFTFGQGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
DD突然変異を有し、muIL2vが融合した重鎖(配列番号47):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAIIGSGASTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGWFGGFNYWGQGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFGAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITNFFPEDITVEWQWNGQPAENYDNTQPIMDTDGSYFVYSDLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTSSSTAEAQQQQQQQQQQQQHLEQLLMDLQELLSRMENYRNLKLPRMLTAKFALPKQATELKDLQCLEDELGPLRHVLDGTQSKSFQLEDAENFISNIRVTVVKLKGSDNTFECQFDDESATVVDFLRRWIAFAQSIISTSPQ
KK突然変異を有する重鎖(配列番号48):
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAIIGSGASTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGWFGGFNYWGQGTLVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFGAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKKQMAKDKVSLTCMITNFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMKTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
軽鎖(配列番号49):
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVTSSYLAWYQQKPGQAPRLLINVGSRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQGIMLPPTFGQGTKVEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
重鎖(配列番号50):
EVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSSYRWNWIRKFPGNRLEWMGYINSAGISNYNPSLKRRISITRDTSKNQFFLQVNSVTTEDAATYYCARSDNMGTTPFTYWGQGTLVTVSSASTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNAAGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLGAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
軽鎖(配列番号51):
DIVMTQGTLPNPVPSGESVSITCRSSKSLLYSDGKTYLNWYLQRPGQSPQLLIYWMSTRASGVSDRFSGSGSGTDFTLKISGVEAEDVGIYYCQQGLEFPTFGGGTKLELKRTDAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
実施例2A
活性化CD8 T細胞およびCD4 T細胞に対するPD1−IL2vの結合性
健康ヒトドナーから新鮮単離されたPBMCをCD3およびCD28で一晩刺激して、T細胞上のPD1の上方制御を誘導した。1μg/ml CD3(クローンOKT3、#317304、BioLegend)で、37℃で1時間被覆された細胞培養フラスコ中の培地(RPMI1640、10% FCS、2mMグルタミン)にPBMCを播種した。CD28(クローンCD28.2、#302914、BioLegend)を濃度2μg/mlの溶液としてPBMCに添加した。翌日、PBMCを回収し、96ウェル丸底プレートに移した(200’000細胞/ウェル)。細胞をFACSバッファー(PBS、2% FBS、5mM EDTA、0.025% NaN3)で洗浄し、FACSバッファー中の表示の分子(PD1 IgG、PD1−IL2vおよびCEA−IL2v)40μlにより4℃で30分間染色した。細胞をFACSバッファーで2回洗浄して未結合の分子を除去した。次いで、希釈したPE抗ヒトFc特異的二次抗体(#109−116−170、Jackson ImmunoResearch)40μlを細胞に添加した。4℃で30分間インキュベーション後、細胞をFACSバッファーで2回洗浄した。T細胞を検出するために、PBMCをCD3 FITC(クローンUCHT1、#300406、BioLegend)、CD4 APC(クローンRPA−T4、300514、BioLegend)およびCD8 BV421(クローンRPA−T8、#301036、BioLegend)の混合物40μlにより4℃で30分間染色した。FACSバッファーで2回洗浄することにより未結合の抗体を除去した。最終的に、細胞をFACSバッファー中の1% PFAで固定し、CD3+CD4+細胞(CD4 T細胞)およびCD3+CD8+細胞(CD8 T細胞)に関するBD Fortessaゲーティングを使用して測定した。
PD1−IL2vによるT細胞およびNK細胞の活性化および増殖
健康ヒトドナーから新鮮単離されたPBMCを一晩インキュベートし、次いでCFSE(5(6)−カルボキシフルオレセイン二酢酸N−スクシンイミジルエステル、#21888、Sigma−Aldrich)で標識した。簡潔には、3000万個のPBMCをPBSで1回洗浄した。平行して、CSFE原液(DMSO中に2mM)をPBS中に1:20希釈した。PBMCを、予め加温したPBS 30ml中に再懸濁し、CFSE溶液30μlを添加し、直ちに細胞を混合した。最適な標識のために、細胞を37℃で15分間インキュベートした。次いで、予め加温した培地(RPMI1640、10% FCS、1% グルタミン)10mlを添加して、標識反応を停止した。細胞を400×gで10分間遠沈し、新鮮培地20ml中に再懸濁し、37℃で追加的に30分間インキュベートした。最終的に、細胞を培地で1回洗浄し、新鮮培地中に100万細胞/mlで再懸濁した。標識されたPBMCを96ウェル丸底プレート中に播種し(200’000細胞/ウェル)、表示の分子(PD1−IL2v、CEA−IL2v、PD1 IgG、およびPD1 IgGとCEA−IL2vとの組み合わせ)で5日間処理した。インキュベーション後、細胞をFACSバッファーで1回洗浄し、FACSバッファー中のCD3 APC/Cy7(クローンUCHT1、#300426、BioLegend)、CD56 APC(クローンHCH56、3#18310、BioLegend)、CD4 PE(クローンRPA−T4、#300508、BioLegend)およびCD25 BV421(クローンM−A251、BioLegend)の混合物20μlにより4℃で30分間染色した。その後、PBMCをFACSバッファーで2回洗浄した後、それらをFACSバッファー中の1% PFAで固定し、BD Fortessaを用いて蛍光を測定した。CD8 T細胞(CD3+CD4−)、CD4 T細胞(CD3+CD4+)およびNK細胞(CD3−CD56+)のCFSE希釈を測定することにより、増殖を決定した。
PD1−IL2vによる予備活性化CD8 T細胞およびCD4 T細胞の活性化および増殖
健康ヒトドナーからの新鮮単離されたPBMCをCFSE(5(6)−カルボキシフルオレセイン二酢酸N−スクシンイミジルエステル、#21888、Sigma−Aldrich)で標識した。簡潔には、3000万個のPBMCをPBSで1回洗浄した。平行して、CSFE原液(DMSO中に2mM)をPBS中に1:20希釈した。PBMCを予め加温したPBS 30ml中に再懸濁し、CFSE溶液30μlを添加し、細胞を直ちに混合した。最適な標識のために細胞を37℃で15分間インキュベートした。次いで、予め加温した培地(RPMI1640、10% FCS、1% グルタミン)10mlを添加して、標識反応を停止した。細胞を400×gで10分間遠沈し、新鮮培地20ml中に再懸濁し、37℃で追加的に30分間インキュベートした。最終的に、細胞を培地で1回洗浄し、新鮮培地中に100万細胞/mlで再懸濁した。CFSE標識されたPBMCを1μg/ml PHA(#L8902、Sigma−Aldrich)で一晩予備活性化して、T細胞上のPD−1の上方制御を誘導した。翌日、予備活性化PBMCを収集し、計数した。次いで、PBMCを96ウェル丸底プレートに播種し(200’000細胞/ウェル)、表示の分子(PD1−IL2v、CEA−IL2v、PD1 IgG、およびPD1 IgGとCEA−IL2vとの組み合わせ)で4日間処理した。インキュベーション後、細胞をFACSバッファーで1回洗浄し、FACSバッファー中のCD3 APC/Cy7(クローンUCHT1、#300426、BioLegend)、CD8 APC(クローンSK1、BioLegend)およびCD25 BV421(クローンM−A251、BioLegend)の混合物20μlにより4℃で30分間染色した。その後、PBMCをFACSバッファーで2回洗浄し、その後、FACSバッファー中の1% PFAで固定し、BD Fortessaを用いて蛍光を測定した。CD8 T細胞(CD3+CD8+)およびCD4 T細胞(CD3+CD8−)のCFSE希釈を測定することにより、増殖を決定した。
PD1−IL2vおよびPD−L1−IL2vによるNK92の増殖
NK92細胞を回収し、計数し、生存率について評定した。細胞をPBSで3回洗浄して、残留IL−2を除去し、IL−2を有さない培地(RPMI1640、10% FCS、1%グルタミン)中に再懸濁した。洗浄したNK92細胞を細胞インキュベーター中で2時間インキュベートした(IL−2飢餓)。飢餓後、IL2−を有さない新鮮培地中に細胞を200’000細胞/mlで再懸濁し、細胞培養物処理した96ウェル平底プレートに細胞懸濁液50μlを移し、希釈抗体(IL−2を有さない培地中)、Proleukin(最終濃度1.5μg/ml)または培地(コントロールウェル)50μlを補充して、最終体積100μl/ウェルに到達させた。プレートをインキュベーター中で2日間インキュベートした。2日後にCellTiter−Glo(Promega)試薬および細胞培養プレートを室温に平衡化した。製造業者の説明書に記載されたようにCellTiter−Glo溶液を調製し、溶液100μlを各ウェルに添加した。10分間インキュベーション後、ピペッティングにより残りの凝集物を再懸濁し、混合物150μlを白色平底プレートに移した。Tecan Spark 10Mマルチモードリーダーを用いて発光を測定した。
CTLL2細胞へのPD−L1−IL2vの結合性
マウスT細胞株CTLL2は、PD−L1を発現する。これらの細胞を使用して、PD−L1へのPD−L1−IL2v(マウス代用)の結合性を試験した。細胞を回収し、生存率をチェックし、細胞を96ウェル丸底プレート(200’000細胞/ウェル)中に移した。細胞をFACSバッファー(PBS、2% FBS、5mM EDTA、0.025% NaN3)で洗浄し、FACSバッファー中の表示の分子40μlにより4℃で30分間染色した。細胞をFACSバッファーで2回洗浄して、未結合の分子を除去した。次いで、希釈されたAPC抗マウスFc特異的二次抗体(#115−136−071、Jackson ImmunoResearch)40μlを細胞に添加した。4℃で30分間インキュベーション後、細胞をFACSバッファーで2回洗浄した。細胞をBD LSR Fortessaで分析した。
PD1−IL2vおよびPD−L1−IL2vによるCTLL2細胞の増殖
CTLL2細胞を回収し、計数し、生存率について評定した。細胞をPBSで3回洗浄し(残留IL−2を除去するため)、IL−2を有さない培地(RPMI1640、10% FCS、1% グルタミン)中に再懸濁し、細胞インキュベーター中で2時間インキュベートした(IL−2飢餓)。飢餓後、200’000個/mlのCTLL2細胞を、IL2を有さない新鮮培地中に再懸濁し、細胞懸濁液50μlを、細胞培養物で処理した96ウェル平底プレートに移した。希釈したマウス代用PD1−IL2v、マウス代用PD−L1−IL2v、マウス代用CEA−IL2v、希釈したProleukin(最終濃度1.5μg/ml)または培地単独(全てIL−2不含培地を使用)50μlをウェルに添加して最終体積100μl/ウェルとした。試料を細胞インキュベーター中で3日間インキュベートし、製造業者の説明書に従ってCellTiter−Gloを使用して増殖を評定した。簡潔には、試薬100μlを各ウェルに添加し、10分間インキュベートした。ピペッティングにより残りの凝集物を再懸濁し、混合物150μlを白色平底プレートに移した。Tecan Spark 10Mマルチモードリーダーを用いて発光を測定した。
同系マウス腫瘍モデルにおけるPD1−IL2vおよびPD−L1−IL2vのインビボ有効性
PD1−IL2vおよびPD−L1−IL2vイムノコンジュゲート(マウス代用)を、単独で、ならびに対応するPD1抗体およびPD−L1抗体と比較して、Panc02−Fluc同系モデルにおけるそれらの抗腫瘍有効性について試験した。
PD−1またはPD−L1のいずれかのブロックによるウイルス特異的消耗T細胞へのIL−2vの送達効果
PD−1の発現は、ウイルス抗原への慢性曝露の結果としてウイルス特異的消耗T細胞上に初めて記載されており、これは、T細胞が有効な抗ウイルス応答を開始できないことに関連している。IL−2およびIFN−γを同時分泌できるウイルス特異的CD4 T細胞は、慢性感染におけるウイルス再活性化からの防御を付与する。実際、CD4 T細胞の多機能性シグネチャーは、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン−バーウイルスウイルス(EBV)および単純ヘルペスウイルス(HSV)に感染した健康個体、ならびに数年間無症候のままであるヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した個体におけるウイルスコントロールと関連している。
実施例5A
活性化制御性T細胞よりも活性化通常型T細胞への優先的なPD1−IL2vの結合
活性化通常型T細胞および制御性T細胞へのPD1−IL2vの結合特性を競合結合アッセイで評定した。2ステップ制御性T細胞単離キット(Miltenyi、#130−094−775)を用いてCD4+CD25+CD127dim制御性T細胞(Treg)を単離した。平行して、CD25陽性選択(Miltenyi、#130−092−983)の陰性画分を収集し、続いてCD4+の富化を行うことにより(Miltenyi、#130−045−101)、CD4+CD25−通常型T細胞(Tconv)を単離した。TconvをCFSE(eBioscience、#65−0850−84)で標識し、TregをCell Trace Violet(ThermoFisher scientific、C34557)で標識して、両方の集団の増殖を追跡した。TconvおよびTregを、1μg/ml CD3(クローンOKT3、#317315、BioLegend)により4℃で一晩被覆した培養プレート中に一緒に播種した。CD28を濃度1μg/ml CD8(クローンCD28.2、#302923、BioLegend)の溶液として添加した。5日間刺激後、両方とも施設内でAF647標識したPD1(0376)およびPD1−IL2v(0590)を用いて結合アッセイを行った。
Treg抑制アッセイにおけるPD1−IL2v処理時のTconvエフェクター機能の救出
次のステップで、PD1−IL2vがTconvのTreg抑制を後退できるかどうかを試験した。したがって、TconvおよびTregを一緒に、ブロッキング抗体と共にまたはブロッキング抗体なしで、アロ特異的刺激のための無関係のドナーからのCD4−CD25−の存在下で5日間培養する抑制機能アッセイを確立した。この目的のために、TconvおよびTregを単離し、上記のように標識した。FACS染色の前にタンパク質輸送阻害剤(GolgiPlug#555029、BDおよびGolgiStop#554724、BD)を5時間適用することによって、ゴルジ複合体中のサイトカイン蓄積は高まった。
サイトカイン抑制(%)=100−(%サイトカインTconv+Treg±ブロッキング抗体)/(%サイトカインTconv未処理)*100)
式中、%サイトカインTconv+Treg±ブロッキング抗体は、Treg±ブロッキング抗体の存在下でTconvにより分泌されるサイトカインのレベルであり、%サイトカインTconv未処理は、Tregの不在下でTconvにより分泌されるサイトカインのレベルである。図15Aおよび15Bにおいて、各記号は、別々のドナーを表し、水平の線は、N=5での中央値を示し、0%での点線は、Tregによる無抑制を表す。Pは、一方向ANOVAを使用して計算した(*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001)。
単一薬剤および組み合わせとしてのPD1抗体およびFAP−IL2v抗体と比較した、マウス腫瘍細胞株の同系モデルにおけるPD1−IL2vイムノコンジュゲートのインビボ有効性
同系モデルにおいてマウス代用PD1−IL2vイムノコンジュゲート(muPD1−IL2v)をマウス代用PD1とマウス代用FAP−IL2v(muFAP−IL2v)との組み合わせと比較して、その抗腫瘍有効性について試験した。使用した同系モデルは、Panc02−Fluc膵臓同系モデルであった。
単一薬剤として、および組み合わせのPD1抗体およびFAP−IL2v抗体(異なる2つの用量)と比較したマウス腫瘍細胞株の同系モデルにおけるPD1−IL2vイムノコンジュゲートのインビボ有効性
PD1−IL2vイムノコンジュゲートを、1つの同系モデルにおいてマウス代用PD1と、2つの異なる用量のマウス代用FAP−IL2vとの組み合わせと比較して、その抗腫瘍有効性について試験した。使用した同系モデルは、Panc02−Fluc膵臓同系モデルであった。マウス代用PD1−IL2vイムノコンジュゲートを、Black 6マウスに膵臓内注射したマウス膵臓Panc02−Flucトランスフェクタント細胞株において試験した。Panc02−H7細胞(マウス膵臓癌)は、本来、MDアンダーソンがんセンター(Texas、USA)から得られたものであり、増殖後にRoche−Glycart施設内細胞バンクに寄託された。Panc02−H7−Fluc細胞株を、カルシウムトランスフェクションおよびサブクローニング技術により社内で産生した。Panc02−H7−Flucを、10% FCS(Sigma)、500μg/mlヒグロマイシンおよび1% Glutamaxを含有するRPMI培地中で培養した。5% CO2の水飽和雰囲気中、37℃で細胞を培養した。移植のために16回継代したものを使用した。細胞生存率は、83.3%であった。0.3mlツベルクリンシリンジ(BD Biosciences、Germany)を使用して動物1匹当たり細胞1×105個をマウスの膵臓に注射した。このために、麻酔Black 6マウスの左腹部に小切開を行った。腹膜壁を開放し、ピンセットで膵臓を慎重に単離した。細胞懸濁液10マイクロリットル(RPMI培地中1×105個のPanc02−H7−Fluc細胞)を膵尾に注射した。5/0分解可能縫合糸を使用して腹膜壁および皮膚創傷を閉鎖した。
PD−1ブロックによるウイルス特異的消耗T細胞へのIL−2v送達効果
PD−1の発現は、ウイルス抗原への慢性曝露の結果としてウイルス特異的消耗T細胞上に初めて記載されており、これは、T細胞が有効な抗ウイルス応答を開始できないことに関連している。IL−2およびIFN−γを同時分泌できるウイルス特異的CD4 T細胞は、慢性感染におけるウイルス再活性化からの防御を付与する。実際、CD4 T細胞の多機能性シグネチャーは、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン−バーウイルスウイルス(EBV)および単純ヘルペスウイルス(HSV)に感染した健康個体、ならびに数年間無症候のままであるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染個体におけるウイルスコントロールと関連している。
実施例8A
ドナー1および2(pSTAT5アッセイ)の細胞活性化
健康ドナーからの新鮮単離されたPBMCを、96ウェル丸底プレート内の温培地(RPMI1640、10% FCS、2mMグルタミン)に播種した(200’000細胞/ウェル)。プレートを300gで10分間遠心分離し、上清を除去した。IL2分子を含有する培地50μl中に細胞を再懸濁し、37℃で20分間刺激した。リン酸化状態を保つために、細胞を等量の予備加温Cytofixバッファー(554655、BD Bioscience)により37℃で10分間刺激後、直ちに固定した。その後、プレートを300gで10分間遠心分離し、上清を除去した。細胞内染色させるために、細胞をPhosflow Perm buffer III(558050、BD Bioscience)200μl中に入れて4℃で30分間透過処理した。次いで、細胞を冷FACSバッファー150μlで2回洗浄し、2枚の96ウェル丸底プレートに分割し、それぞれ20μlの抗体ミックスIまたはIIを用いて冷蔵庫内で60分間染色した。抗体ミックスIを使用して、CD4 T細胞および制御性T細胞におけるpSTAT5を染色し、抗体ミックスIIを使用して、CD8 T細胞およびNK細胞におけるpSTAT5を染色した。その後、細胞をFACSバッファーで2回洗浄し、2% PFA含有FACSバッファー200μl/ウェル中に再懸濁した。BD Fortessaフローサイトメーターを使用して分析を行った。
ドナー3および4の細胞活性化(pSTAT5アッセイ)
健康なドナーから単離された凍結PBMCを解凍し、37℃で一晩培養した。翌日、細胞を96ウェル丸底プレート中の温培地(RPMI1640、10% FCS、2mMグルタミン)に播種した(200’000細胞/ウェル)。プレートを300gで10分間遠心分離し、上清を除去した。IL2分子を含有する培地50μl中に細胞を再懸濁し、37℃で20分間刺激した。リン酸化状態を保つために、細胞を等量の予備加温Cytofixバッファー(554655、BD Bioscience)により37℃で10分間刺激後、直ちに固定した。その後、プレートを300gで10分間遠心分離し、上清を除去した。細胞内染色させるために、細胞をPhosflow Perm buffer III(558050、BD Bioscience)200μl中に入れて4℃で30分間透過処理した。次いで、細胞を冷FACSバッファー150μlで2回洗浄し、2枚の96ウェル丸底プレートに分割し、それぞれ20μlの抗体ミックスIまたはIIを用いて冷蔵庫内で60分間染色した。抗体ミックスIを使用して、CD4 T細胞および制御性T細胞におけるpSTAT5を染色し、抗体ミックスIIを使用して、CD8 T細胞およびNK細胞におけるpSTAT5を染色した。その後、細胞をFACSバッファーで2回洗浄し、2% PFA含有FACSバッファー200μl/ウェル中に再懸濁した。BD Fortessaフローサイトメーターを使用して分析を行った。表11および表12によるFACS抗体ミックスを使用した。
1. 突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートであって、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であるイムノコンジュゲート。
2. 突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートであって、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり、
抗体が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、およびKabat番号付けによる71〜73位に配列番号7のアミノ酸配列を含むFR−H3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(b)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、イムノコンジュゲート。
3. 突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートであって、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり、
抗体が、(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H2、および配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、イムノコンジュゲート。
4. 突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートであって、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり、
抗体が、(a)配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(b)配列番号15、配列番号16、配列番号17、および配列番号18からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、イムノコンジュゲート。
5. 突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換T3Aおよび/またはアミノ酸置換C125Aをさらに含む、態様1〜4のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
6. 突然変異IL−2ポリペプチドが、配列番号20の配列を含む、態様1〜5のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
7. 1つ以下の突然変異IL−2ポリペプチドを含む、態様1〜6のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
8. 抗体が、第1のサブユニットおよび第2のサブユニットで構成されるFcドメインを含む、態様1〜7のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
9. Fcドメインが、IgGクラス、特にIgG1サブクラスのFcドメインである、態様8に記載のイムノコンジュゲート。
10. Fcドメインが、ヒトFcドメインである、態様8または9に記載のイムノコンジュゲート。
11. 抗体が、IgGクラス、特にIgG1サブクラスの免疫グロブリンである、態様1〜10のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
12. Fcドメインが、Fcドメインの第1のサブユニットと第2のサブユニットとの会合を促進する修飾を含む、態様8〜11のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
13. Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基により置き換えられ、それにより、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞に配置可能な、第1のサブユニットのCH3ドメイン内の隆起を生成し、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基により置き換えられ、それにより、内部に第1のサブユニットのCH3ドメイン内の隆起が配置可能な、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞を生成する、態様8〜12のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
14. Fcドメインの第1のサブユニットにおいて、366位のスレオニン残基が、トリプトファン残基により置き換えられ(T366W)、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて、407位のチロシン残基が、バリン残基により置き換えられ(Y407V)、場合により、366位のスレオニン残基が、セリン残基により置き換えられ(T366S)、368位のロイシン残基が、アラニン残基により置き換えられる(L368A)(Kabat EUインデックスによる番号付け)、態様8〜13のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
15. Fcドメインの第1のサブユニットにおいて、追加的に、354位のセリン残基が、システイン残基により置き換えられる(S354C)か、または356位のグルタミン酸残基が、システイン残基により置き換えられ(E356C)、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて、追加的に、349位のチロシン残基が、システイン残基により置き換えられる(Y349C)(Kabat EUインデックスによる番号付け)、態様14に記載のイムノコンジュゲート。
16. 突然変異IL−2ポリペプチドが、そのアミノ末端アミノ酸でFcドメインのサブユニットのうちの1つ、特にFcドメインの第1のサブユニットのカルボキシ末端アミノ酸と、場合によりリンカーペプチドを通じて融合されている、態様8〜15のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
17. リンカーペプチドが、配列番号21のアミノ酸配列を有する、態様16に記載のイムノコンジュゲート。
18. Fcドメインが、Fc受容体、特にFcγ受容体への結合性、および/またはエフェクター機能、特に抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を低減する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、態様8〜16のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
19. 前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、L234、L235、およびP329(Kabat EUインデックス番号付け)の群から選択される1つまたは複数の位置にある、態様18に記載のイムノコンジュゲート。
20. Fcドメインの各サブユニットが、アミノ酸置換L234A、L235AおよびP329G(Kabat EUインデックス番号付け)を含む、態様8〜19のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
21. 配列番号22の配列と少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、配列番号23または配列番号24の配列と少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および配列番号25の配列と少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
22. リンカー配列により繋がった突然変異IL−2ポリペプチドおよびIgG1免疫グロブリン分子から本質的になる、態様1〜21のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
23. 態様1〜22のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲートをコードする、1つまたは複数の単離ポリヌクレオチド。
24. 態様23に記載のポリヌクレオチドを含む、1つまたは複数ベクター、特に発現ベクター。
25. 態様23に記載のポリヌクレオチドまたは態様24に記載のベクターを含む宿主細胞。
26. 突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートを産生する方法であって、(a)態様25に記載の宿主細胞をイムノコンジュゲートの発現に適した条件で培養すること、および場合により(b)イムノコンジュゲートを回収することを含む、方法。
27. 態様26に記載の方法により産生される、突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲート。
28. 態様1〜22または27のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
29. 医薬としての使用のための、態様1〜22または27のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
30. 疾患の治療における使用のための、態様1〜22または27のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲート。
31. 前記疾患が、がんである、態様30に記載の疾患の治療における使用のためのイムノコンジュゲート。
32. 疾患の治療のための医薬の製造における、態様1〜22または27のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲートの使用。
33. 前記疾患が、がんである、態様32に記載の使用。
34. 個体における疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される形態で治療的有効量の態様1〜22または27のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲートを含む組成物を前記個体に投与することを含む方法。
35. 前記疾患が、がんである、態様34に記載の方法。
36. 個体の免疫系を刺激する方法であって、薬学的に許容される形態で有効量の態様1〜22または27のいずれか1つに記載のイムノコンジュゲートを含む組成物を前記個体に投与することを含む方法。
37. 本明細書の前記に記載された発明。
Claims (38)
- (i)PD−1に結合する抗体と、(ii)IL−2Rβγを通じてシグナル伝達するポリペプチド、特にIL−2ポリペプチドまたはIL−15ポリペプチドとを含むイムノコンジュゲート。
- IL−2ポリペプチドが、突然変異IL−2ポリペプチドであり、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子である、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。 - IL−2ポリペプチドが、突然変異IL−2ポリペプチドであり、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり、
抗体が、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、およびKabat番号付けによる71〜73位に配列番号7のアミノ酸配列を含むFR−H3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(b)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。 - IL−2ポリペプチドが、突然変異IL−2ポリペプチドであり、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり、
抗体が、(a)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H2、および配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(b)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。 - IL−2ポリペプチドが、突然変異IL−2ポリペプチドであり、
突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換F42A、Y45AおよびL72G(ヒトIL−2配列、配列番号19に対する番号付け)を含むヒトIL−2分子であり、
抗体が、(a)配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、ならびに(b)配列番号15、配列番号16、配列番号17、および配列番号18からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。 - 突然変異IL−2ポリペプチドが、アミノ酸置換T3Aおよび/またはアミノ酸置換C125Aをさらに含む、請求項2から5のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 突然変異IL−2ポリペプチドが、配列番号20の配列を含む、請求項2から6のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 1つ以下の突然変異IL−2ポリペプチドを含む、請求項2から7のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 抗体が、第1のサブユニットおよび第2のサブユニットで構成されるFcドメインを含む、請求項2から8のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインが、IgGクラス、特にIgG1サブクラスのFcドメインである、請求項9に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインが、ヒトFcドメインである、請求項9または10に記載のイムノコンジュゲート。
- 抗体が、IgGクラス、特にIgG1サブクラスの免疫グロブリンである、請求項2から11のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインが、Fcドメインの第1のサブユニットと第2のサブユニットとの会合を促進する修飾を含む、請求項9から12のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインの第1のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基により置き換えられ、それにより、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞に配置可能な、第1のサブユニットのCH3ドメイン内の隆起を生成し、Fcドメインの第2のサブユニットのCH3ドメインにおいて、アミノ酸残基が、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基により置き換えられ、それにより、内部に第1のサブユニットのCH3ドメイン内の隆起が配置可能な、第2のサブユニットのCH3ドメイン内の空洞を生成する、請求項9から13のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインの第1のサブユニットにおいて、366位のスレオニン残基が、トリプトファン残基により置き換えられ(T366W)、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて、407位のチロシン残基が、バリン残基により置き換えられ(Y407V)、366位のスレオニン残基が、セリン残基により置き換えられていてもよく(T366S)、368位のロイシン残基が、アラニン残基により置き換えられる(L368A)(Kabat EUインデックスによる番号付け)、請求項9から14のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインの第1のサブユニットにおいて、追加的に、354位のセリン残基が、システイン残基により置き換えられる(S354C)か、または356位のグルタミン酸残基が、システイン残基により置き換えられ(E356C)、Fcドメインの第2のサブユニットにおいて、追加的に、349位のチロシン残基が、システイン残基により置き換えられる(Y349C)(Kabat EUインデックスによる番号付け)、請求項15に記載のイムノコンジュゲート。
- 突然変異IL−2ポリペプチドが、そのアミノ末端アミノ酸でFcドメインのサブユニットのうちの1つ、特にFcドメインの第1のサブユニットのカルボキシ末端アミノ酸と、任意選択的にリンカーペプチドを通じて融合されている、請求項9から16のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーペプチドが、配列番号21のアミノ酸配列を有する、請求項17に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインが、Fc受容体、特にFcγ受容体への結合性、および/またはエフェクター機能、特に抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を低減する1つまたは複数のアミノ酸置換を含む、請求項9から17のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、L234、L235、およびP329(Kabat EUインデックス番号付け)の群から選択される1つまたは複数の位置にある、請求項19に記載のイムノコンジュゲート。
- Fcドメインの各サブユニットが、アミノ酸置換L234A、L235AおよびP329G(Kabat EUインデックス番号付け)を含む、請求項9から20のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 配列番号22の配列と少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、配列番号23または配列番号24の配列と少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および配列番号25の配列と少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む、請求項2から21のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカー配列により繋がった突然変異IL−2ポリペプチドおよびIgG1免疫グロブリン分子から本質的になる、請求項2から22のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項2から23のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートをコードする、1つまたは複数の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項24に記載のポリヌクレオチドを含む、1つまたは複数のベクター、特に発現ベクター。
- 請求項24に記載のポリヌクレオチドまたは請求項25に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲートを産生する方法であって、(a)請求項25に記載の宿主細胞をイムノコンジュゲートの発現に適した条件で培養すること、および任意選択的に(b)イムノコンジュゲートを回収することを含む方法。
- 請求項27に記載の方法により産生される、突然変異IL−2ポリペプチドと、PD−1に結合する抗体とを含むイムノコンジュゲート。
- 請求項2から23または28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項2から23または28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 疾患の治療における使用のための、請求項2から23または28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記疾患が、がんである、請求項31に記載の疾患の治療における使用のためのイムノコンジュゲート。
- 疾患の治療のための医薬の製造における、請求項2から23または28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートの使用。
- 前記疾患が、がんである、請求項33に記載の使用。
- 個体における疾患を治療する方法であって、薬学的に許容される形態で治療的有効量の請求項2から23または28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む組成物を前記個体に投与することを含む方法。
- 前記疾患が、がんである、請求項35に記載の方法。
- 個体の免疫系を刺激する方法であって、薬学的に許容される形態で有効量の請求項2から23または28のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む組成物を前記個体に投与することを含む方法。
- 本明細書の前記に記載された発明。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022000421A JP2022062001A (ja) | 2017-04-03 | 2022-01-05 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
JP2023221984A JP2024045143A (ja) | 2017-04-03 | 2023-12-27 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17164533.6 | 2017-04-03 | ||
EP17164533 | 2017-04-03 | ||
PCT/EP2018/058034 WO2018184964A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-03-29 | Immunoconjugates of an anti-pd-1 antibody with a mutant il-2 or with il-15 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022000421A Division JP2022062001A (ja) | 2017-04-03 | 2022-01-05 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020515275A true JP2020515275A (ja) | 2020-05-28 |
JP7426825B2 JP7426825B2 (ja) | 2024-02-02 |
Family
ID=58488892
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019554375A Active JP7426825B2 (ja) | 2017-04-03 | 2018-03-29 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
JP2022000421A Withdrawn JP2022062001A (ja) | 2017-04-03 | 2022-01-05 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
JP2023221984A Pending JP2024045143A (ja) | 2017-04-03 | 2023-12-27 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022000421A Withdrawn JP2022062001A (ja) | 2017-04-03 | 2022-01-05 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
JP2023221984A Pending JP2024045143A (ja) | 2017-04-03 | 2023-12-27 | 抗pd-1抗体と突然変異il-2とまたはil-15とのイムノコンジュゲート |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11413331B2 (ja) |
EP (2) | EP4201953A1 (ja) |
JP (3) | JP7426825B2 (ja) |
KR (2) | KR20190121816A (ja) |
CN (2) | CN110392692B (ja) |
AR (2) | AR111400A1 (ja) |
AU (1) | AU2018247765B2 (ja) |
BR (1) | BR112019017329A2 (ja) |
CA (1) | CA3053357A1 (ja) |
CL (1) | CL2019002346A1 (ja) |
CO (1) | CO2019009354A2 (ja) |
CR (1) | CR20190426A (ja) |
DK (1) | DK3606946T3 (ja) |
ES (1) | ES2928718T3 (ja) |
HR (1) | HRP20221254T1 (ja) |
HU (1) | HUE059885T2 (ja) |
IL (1) | IL269395B1 (ja) |
LT (1) | LT3606946T (ja) |
MA (1) | MA49033B1 (ja) |
MX (2) | MX2019011770A (ja) |
MY (1) | MY201482A (ja) |
PE (1) | PE20191494A1 (ja) |
PH (1) | PH12019502273A1 (ja) |
PL (1) | PL3606946T3 (ja) |
PT (1) | PT3606946T (ja) |
RS (1) | RS63663B1 (ja) |
RU (1) | RU2761377C2 (ja) |
SG (1) | SG11201909205YA (ja) |
TW (1) | TWI800506B (ja) |
UA (1) | UA125700C2 (ja) |
WO (1) | WO2018184964A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201905517B (ja) |
Families Citing this family (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
MX2019003755A (es) * | 2016-10-06 | 2019-08-12 | Pfizer | Regimen de dosificacion de avelumab para el tratamiento de cancer. |
JP7165717B2 (ja) | 2017-03-15 | 2022-11-04 | パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド | 標的免疫寛容 |
CN107082812B (zh) * | 2017-03-29 | 2018-11-13 | 上海科医联创生物科技有限公司 | 一种恢复衰竭性免疫细胞功能的融合蛋白及其应用 |
AU2018247765B2 (en) | 2017-04-03 | 2023-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15 |
SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
US10676516B2 (en) | 2017-05-24 | 2020-06-09 | Pandion Therapeutics, Inc. | Targeted immunotolerance |
KR20220092652A (ko) | 2017-08-03 | 2022-07-01 | 암젠 인크 | 인터류킨-21 뮤테인 및 치료 방법 |
WO2019104092A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Partial agonists of interleukin-2 |
US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
MX2020007291A (es) | 2018-01-12 | 2020-09-10 | Amgen Inc | Anticuerpos anti-pd-1 y metodos de tratamiento. |
DK3715367T3 (da) | 2018-09-17 | 2024-07-29 | Gi Innovation Inc | Fusionsprotein omfattende il-2-protein og cd80-protein, og anvendelse deraf |
CA3117853A1 (en) * | 2018-10-29 | 2020-05-07 | 1Globe Biomedical Co., Ltd. | Novel rationally designed protein compositions |
CA3122899A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule directed against human pd-1 |
JP2022514702A (ja) * | 2018-12-21 | 2022-02-14 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | 二機能性抗pd-1/il-7分子 |
TW202110885A (zh) | 2019-05-20 | 2021-03-16 | 美商潘迪恩治療公司 | 靶向MAdCAM之免疫耐受性 |
CA3142738A1 (en) * | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Asher Biotherapeutics, Inc. | Fusions of mutant interleukin-2 polypeptides with antigen binding molecules for modulating immune cell function |
CN114008082A (zh) * | 2019-06-24 | 2022-02-01 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 单克隆抗体-细胞因子融合蛋白二聚体及其应用 |
CN116574183A (zh) * | 2019-08-22 | 2023-08-11 | 盛禾(中国)生物制药有限公司 | 多功能抗体、其制备及其用途 |
CN112679615B (zh) * | 2019-10-17 | 2023-09-22 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 一种融合蛋白 |
US11692020B2 (en) | 2019-11-20 | 2023-07-04 | Anwita Biosciences, Inc. | Cytokine fusion proteins, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
AU2020387479B2 (en) * | 2019-11-20 | 2024-06-06 | Gi Cell, Inc. | Composition for culturing regulatory T cells and use thereof |
CA3157575A1 (en) * | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Myoung Ho Jang | Composition for anticancer treatment, comprising nk cells and fusion protein which comprises il-2 protein and cd80 protein |
US20230093155A1 (en) * | 2019-12-13 | 2023-03-23 | Cugene Inc | Cytokine-based bioactivatable drugs and methods of uses thereof |
MX2022007754A (es) | 2019-12-20 | 2022-07-19 | Regeneron Pharma | Nuevos agonistas de il2 y metodos de uso de estos. |
US11633488B2 (en) | 2020-01-10 | 2023-04-25 | Bright Peak Therapeutics Ag | Modified IL-2 polypeptides and uses thereof |
KR102559355B1 (ko) * | 2020-01-31 | 2023-07-25 | 주식회사 제넥신 | 항-taa 항체, 항-pd-l1 항체 및 il-2를 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
WO2021160799A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for determining the loading state of an aav particle by nuclear magnetic resonance relaxometry |
EP4107187A4 (en) | 2020-02-21 | 2024-07-03 | Pandion Operations Inc | TISSUE-TARGETED IMMUNOTOLERANCE WITH A CD39 EFFECTOR |
WO2021222150A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
BR112022022614A2 (pt) | 2020-05-11 | 2023-02-07 | Hoffmann La Roche | Métodos para estimular uma resposta imune, melhorar uma imunoterapia, tratar uma doença, reduzir crescimento tumoral, produzir um imunoconjugado e produzir uma composição, método de vacinação, imunoconjugados, composição, usos e kits |
GB2602612B (en) | 2020-05-13 | 2023-11-01 | Bonum Therapeutics Inc | Compositions of protein complexes and methods of use thereof |
US20230257438A1 (en) * | 2020-06-30 | 2023-08-17 | Gi Innovation, Inc. | Fusion protein comprising anti-lag-3 antibody and il-2, and use thereof |
US11865082B2 (en) | 2020-09-09 | 2024-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination therapy of PD-1-targeted IL-2 variant immunocytokines and antibodies against human PD-L1 |
IL302276A (en) * | 2020-10-23 | 2023-06-01 | Asher Biotherapeutics Inc | Fusion with CD8 antigen binding molecules to modulate immune cell function |
WO2022098954A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Nektar Therapeutics | Tlr agonist compounds and related cancer immunotherapy methods |
IL303381A (en) * | 2020-12-04 | 2023-08-01 | Hoffmann La Roche | PH-dependent mutant interleukin-2 polypeptides |
WO2022125694A1 (en) * | 2020-12-09 | 2022-06-16 | Asher Biotherapeutics, Inc. | Fusions of interleukin polypeptides with bispecific antigen binding molecules for modulating immune cell function |
IL303809A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Neogene Therapeutics B V | Peptide markers for tracking genetically engineered cells |
CN114712495B (zh) * | 2021-01-06 | 2024-08-20 | 盛禾(中国)生物制药有限公司 | 一种多功能抗体的组合物 |
WO2022148853A1 (en) * | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
JP2024512382A (ja) | 2021-03-09 | 2024-03-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pd-1標的化il-2バリアント免疫コンジュゲートと抗tyrp1/抗cd3二重特異性抗体の併用療法 |
CN117083084A (zh) | 2021-03-09 | 2023-11-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1靶向il-2变体免疫缀合物和fap/4-1bb结合分子的组合疗法 |
JP2024512709A (ja) | 2021-03-30 | 2024-03-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | プロテアーゼ活性化ポリペプチド |
US20240182571A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-06-06 | Ose Immunotherapeutics | New scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
TW202317623A (zh) * | 2021-06-14 | 2023-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 基於il2之治療劑及其使用方法 |
AU2022296794A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-14 | Cytune Pharma | Interleukin-15 based immunocytokines |
KR20240024241A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-23 | 싸이튠 파마 | 인터루킨 15 변이체 |
CN115521379B (zh) * | 2021-07-16 | 2023-12-22 | 南京吉盛澳玛生物医药有限公司 | Pd-1抗体及其用途 |
TW202320862A (zh) * | 2021-09-22 | 2023-06-01 | 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 | 介白素2突變體以及其融合蛋白 |
EP4405487A1 (en) * | 2021-09-26 | 2024-07-31 | Wuxi Biologics Ireland Limited | Il-2 variants and fusion proteins thereof |
TW202330628A (zh) * | 2021-11-17 | 2023-08-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 蛋白複合體之組成物及其使用方法 |
CN118510815A (zh) * | 2022-02-11 | 2024-08-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 免疫缀合物及其用途 |
TW202413442A (zh) | 2022-06-16 | 2024-04-01 | 美商希佛隆有限責任公司 | 抗pd-1抗體減弱之il-2免疫結合物及其用途 |
WO2024043643A1 (ko) * | 2022-08-23 | 2024-02-29 | 머스트바이오 주식회사 | Il2 변이체 및 이를 포함하는 단백질 복합체 |
WO2024068705A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated polypeptides |
CN116041539B (zh) * | 2022-10-31 | 2023-07-21 | 山东博安生物技术股份有限公司 | Il-2突变体免疫缀合物 |
WO2024133823A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Anaveon AG | Il-2 fusion protein |
EP4431525A1 (en) | 2023-03-16 | 2024-09-18 | Anaveon AG | Il-2 fusion protein |
WO2024153722A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
WO2024165454A1 (en) | 2023-02-06 | 2024-08-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014506793A (ja) * | 2011-02-10 | 2014-03-20 | ロシュ グリクアート アーゲー | ミュータントインターロイキン−2ポリペプチド |
JP2017505125A (ja) * | 2014-01-23 | 2017-02-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレ | Pd−1に対するヒト抗体 |
Family Cites Families (194)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1096187A (en) | 1977-04-18 | 1981-02-24 | Souhei Monden | Ornament adapted to be fixed by permanent magnets |
US4518584A (en) | 1983-04-15 | 1985-05-21 | Cetus Corporation | Human recombinant interleukin-2 muteins |
US5116943A (en) | 1985-01-18 | 1992-05-26 | Cetus Corporation | Oxidation-resistant muteins of Il-2 and other protein |
EP0229108B1 (en) | 1985-06-26 | 1990-12-27 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE68913658T3 (de) | 1988-11-11 | 2005-07-21 | Stratagene, La Jolla | Klonierung von Immunglobulin Sequenzen aus den variablen Domänen |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
ATE503496T1 (de) | 1992-02-06 | 2011-04-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Biosynthetisches bindeprotein für tumormarker |
US5229109A (en) | 1992-04-14 | 1993-07-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Low toxicity interleukin-2 analogues for use in immunotherapy |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6066322A (en) | 1995-03-03 | 2000-05-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of immune disorders |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
DE69632967T2 (de) | 1996-11-29 | 2005-08-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Verfahren zur Verhinderung der Transplantabstoßung bei einer Transplantation und zur Herstellung einer universalen Gentherapie-Wirtszelle unter Anwendung von Lymphocyten-Aktivierungsgen (LAG-3) |
IL132560A0 (en) | 1997-05-02 | 2001-03-19 | Genentech Inc | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
JP4460155B2 (ja) | 1997-12-05 | 2010-05-12 | ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート | マウス抗体のヒト化 |
US6660843B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
AU782626B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-08-18 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
EP1272647B1 (en) | 2000-04-11 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
KR20080074231A (ko) | 2000-06-29 | 2008-08-12 | 아보트 러보러터리즈 | 이중 특이성 항체 및 이의 제조 및 사용 방법 |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
EP1476180A4 (en) | 2001-08-13 | 2005-04-20 | Univ Southern California | INTERLEUKIN-2 MUTANTS WITH REDUCED TOXICITY |
EP1456652A4 (en) | 2001-11-13 | 2005-11-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR |
BR0214650A (pt) | 2001-12-04 | 2005-05-03 | Merck Patent Gmbh | Imunocitoquinas com seletividade modulada |
JP4694128B2 (ja) | 2002-01-30 | 2011-06-08 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル, インコーポレイテッド | TIM−3、Th1特異的細胞表面分子に関連した組成物および方法 |
WO2004087754A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Broad-spectrum in-vivo effective superantigen toxin antagonists based on the interaction between cd28 and the superantigen and uses thereof |
CA2488441C (en) | 2002-06-03 | 2015-01-27 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP2206517B1 (en) | 2002-07-03 | 2023-08-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies |
RU2349340C2 (ru) | 2002-10-10 | 2009-03-20 | Мерк Патент Гмбх | Биспецифические антитела к erb-b и их применение для лечения опухолей |
BR0316880A (pt) | 2002-12-23 | 2005-10-25 | Wyeth Corp | Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos |
WO2004065416A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
JP4532409B2 (ja) | 2003-01-23 | 2010-08-25 | 小野薬品工業株式会社 | ヒトpd−1に対し特異性を有する物質 |
US7772188B2 (en) * | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
KR20050108349A (ko) | 2003-02-06 | 2005-11-16 | 마이크로메트 에이지 | 영속적인 티 세포 반응을 유도하는 삼량체 폴리펩티드 구조물 |
CA2517287C (en) | 2003-02-28 | 2022-12-13 | The Johns Hopkins University | Regulation of t cells by lag-3 (cd223) |
PL1660057T3 (pl) | 2003-08-27 | 2012-10-31 | Ophthotech Corp | Terapia łączona do leczenia zaburzeń związanych z neowaskularyzacją gałki ocznej |
JP5128935B2 (ja) | 2004-03-31 | 2013-01-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒト化抗TGF−β抗体 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
WO2005100402A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
DK1791565T3 (en) | 2004-09-23 | 2016-08-01 | Genentech Inc | Cysteingensplejsede antibodies and conjugates |
WO2006082515A2 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-10 | Glycart Biotechnology Ag | Antigen binding molecules that bind egfr, vectors encoding same, and uses thereof |
TWI544076B (zh) | 2005-03-31 | 2016-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | A method of manufacturing a polypeptide that controls assembly |
EP3530736A3 (en) | 2005-05-09 | 2019-11-06 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
WO2006133396A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1) pathway |
JP2006345852A (ja) | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Virxsys Corp | 抗体複合体 |
WO2007005874A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
JP5102772B2 (ja) | 2005-11-29 | 2012-12-19 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー | デミボディ:二量体化活性化治療剤 |
EP1973951A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
DK1999154T3 (da) | 2006-03-24 | 2012-12-03 | Merck Patent Gmbh | Fremstillede heterodimere proteindomæner |
AU2007249408A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
CA3149553C (en) | 2006-06-12 | 2023-11-21 | Aptevo Research And Development Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
CN101490085A (zh) | 2006-06-12 | 2009-07-22 | 特鲁比昂药品公司 | 具有效应功能的单链多价结合蛋白 |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
US8231706B2 (en) | 2006-09-20 | 2012-07-31 | Mt-Biomethan Gmbh | Method and device for separating methane and carbon dioxide from biogas |
WO2008071447A2 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system |
CA3045637A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Emory University | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
US9244059B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-01-26 | Immutep Parc Club Orsay | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
WO2009015917A2 (en) | 2007-05-14 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk |
JP5545814B2 (ja) | 2007-06-18 | 2014-07-09 | 中外製薬株式会社 | 抗体依存性細胞障害活性を模擬する抗体の結合活性測定法 |
ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
US20090028857A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
CA2703947C (en) | 2007-10-26 | 2018-12-04 | Governing Council Of The University Of Toronto | Therapeutic and diagnostic methods using tim-3 |
US8906356B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant interleukin-2 (IL-2) polypeptides |
US8592562B2 (en) | 2008-01-07 | 2013-11-26 | Amgen Inc. | Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
RU2531758C2 (ru) | 2008-02-11 | 2014-10-27 | Куретек Лтд. | Моноклональные антитела для лечения опухолей |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
EP2310509B1 (en) | 2008-07-21 | 2015-01-21 | Apogenix GmbH | Tnfsf single chain molecules |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
PE20110435A1 (es) | 2008-08-25 | 2011-07-20 | Amplimmune Inc | Composiciones antagonistas del pd-1 |
EP2662383A1 (en) | 2008-08-25 | 2013-11-13 | Amplimmune, Inc. | PD-I antagonists and methods for treating infectious disease |
CA2736816C (en) | 2008-09-12 | 2018-05-22 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
JP2012501670A (ja) | 2008-09-12 | 2012-01-26 | アイシス・イノベーション・リミテッド | Pd−1特異抗体およびその使用 |
JP6087503B2 (ja) | 2008-09-26 | 2017-03-08 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ヒト抗pd−1、pd−l1、及びpd−l2抗体とその用途 |
US9598491B2 (en) | 2008-11-28 | 2017-03-21 | Emory University | Methods for the treatment of infections and tumors |
JP5569946B2 (ja) | 2009-01-26 | 2014-08-13 | 国立大学法人 岡山大学 | 免疫抑制剤および自己免疫疾患の予防および治療剤 |
JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユUniversite D’Aix−Marseille | Pd−1抗体およびpd−l1抗体ならびにその使用 |
EP2396318A4 (en) | 2009-02-11 | 2013-06-05 | Life Technologies Corp | COLORANTS WITH HIGH STOKES DERIVATION |
EP2414391B1 (en) | 2009-04-02 | 2018-11-28 | Roche Glycart AG | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments |
CN102459346B (zh) | 2009-04-27 | 2016-10-26 | 昂考梅德药品有限公司 | 制造异源多聚体分子的方法 |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
AR077879A1 (es) | 2009-08-17 | 2011-09-28 | Roche Glycart Ag | Inmunoconjugados dirigidos |
WO2011066342A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Amplimmune, Inc. | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
BR112012016135A2 (pt) | 2009-12-29 | 2017-03-07 | Emergent Product Dev Seattle | proteínas de ligação de heterodímero e seus usos |
PL2542590T5 (pl) * | 2010-03-05 | 2020-08-10 | The Johns Hopkins University | Kompozycje i sposoby dla ukierunkowanych immunomodulatorowych przeciwciał i białek fuzyjnych |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
US8993731B2 (en) | 2010-03-11 | 2015-03-31 | Ucb Biopharma Sprl | PD-1 antibody |
EP2569337A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
WO2011155607A1 (ja) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗tim-3抗体 |
WO2011159877A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
SG187746A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-03-28 | Roche Glycart Ag | Anti-fap antibodies and methods of use |
EP2635607B1 (en) | 2010-11-05 | 2019-09-04 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
CN103476795B (zh) | 2011-03-29 | 2016-07-06 | 罗切格利卡特公司 | 抗体Fc变体 |
EP2694550B1 (en) | 2011-04-01 | 2019-11-27 | Universität Stuttgart | Recombinant tnf ligand family member polypeptides with antibody binding domain and uses thereof |
KR101970025B1 (ko) | 2011-04-20 | 2019-04-17 | 메디뮨 엘엘씨 | B7-h1 및 pd-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들 |
EA201892619A1 (ru) | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
FR2977674B1 (fr) | 2011-07-06 | 2015-08-14 | Cisbio Bioassays | Methode amelioree de detection et/ou de quantification d'un analyte present a la surface d'une cellule |
EP2543680A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-09 | Centre National de la Recherche Scientifique | Multispecific mutated antibody Fab fragments |
KR20140041598A (ko) | 2011-07-24 | 2014-04-04 | 큐어 테크 리미티드 | 인간화된 면역조절 모노클로날 항체의 변이체 |
SG2014012298A (en) | 2011-08-11 | 2014-06-27 | Medarex Llc | Human antibodies that bind lymphocyte activation gene-3 (lag-3), and uses thereof |
FR2980271B1 (fr) | 2011-09-16 | 2013-10-11 | Cisbio Bioassays | Procede de determination de la glycosylation d'un anticorps |
WO2013096291A2 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Medimmune, Llc | Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds |
BR112014017630A8 (pt) | 2012-02-01 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | Métodos para a determinação de presença e/ou da quantidade de um antígeno |
EP2814587B1 (en) | 2012-02-15 | 2018-05-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
US9291563B2 (en) | 2012-03-22 | 2016-03-22 | Mitsui Engineering & Shipbuilding | FRET measurement device and FRET measurement method |
EA035344B1 (ru) | 2012-04-20 | 2020-05-29 | Мерюс Н.В. | Способ получения двух антител из одной клетки-хозяина |
CA2871706C (en) | 2012-04-30 | 2019-12-03 | Biocon Limited | Targeted/immunomodulatory fusion proteins and methods for making same |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
NZ702201A (en) | 2012-07-13 | 2018-01-26 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
TR201816437T4 (tr) | 2012-08-07 | 2018-11-21 | Roche Glycart Ag | Azalmış ve artmış efektör fonksiyonuna sahip olacak şekilde tasarlanmış iki antikor içeren bileşim. |
JP6581505B2 (ja) | 2012-10-03 | 2019-09-25 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 重鎖および軽鎖ポリペプチドの対を定量化する方法 |
LT2970464T (lt) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-lag-3 surišantys baltymai |
RS61400B1 (sr) | 2013-05-02 | 2021-02-26 | Anaptysbio Inc | Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1) |
EA031080B1 (ru) * | 2013-08-08 | 2018-11-30 | Ситюн Фарма | МОДУЛОКИНЫ НА ОСНОВЕ ДОМЕНА SUSHI IL-15 И IL-15Rα |
HRP20230603T1 (hr) | 2013-09-20 | 2023-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Kombinacija anti-lag-3 antitijela i anti-pd-1 antitijela za liječenje tumora |
US10570204B2 (en) | 2013-09-26 | 2020-02-25 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
PE20160953A1 (es) | 2013-12-12 | 2016-09-26 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso medico de este |
US20150190506A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-09 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
MX2016008539A (es) | 2014-01-15 | 2016-09-26 | Hoffmann La Roche | Variantes de region fc con propiedades de union a receptor fc neonatal (fcrn) modificadas y de union a proteina a mantenidas. |
US10794898B2 (en) | 2014-01-17 | 2020-10-06 | Regents Of The University Of Minnesota | High-throughput, high-precision methods for detecting protein structural changes in living cells |
JOP20200094A1 (ar) * | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
PT3556775T (pt) | 2014-01-28 | 2021-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorpos anti-lag-3 para tratar neoplasias malignas hematológicas |
AU2015229103C9 (en) | 2014-03-14 | 2020-11-26 | Immutep S.A.S | Antibody molecules to LAG-3 and uses thereof |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
SG10201809411PA (en) | 2014-04-25 | 2018-11-29 | Genentech Inc | Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
ES2774380T3 (es) | 2014-08-29 | 2020-07-20 | Hoffmann La Roche | Politerapia de inmunocitocinas de variante de IL-2 dirigida a tumor y anticuerpos frente a PD-L1 humano |
NZ731467A (en) | 2014-11-06 | 2021-12-24 | Hoffmann La Roche | Anti-tim3 antibodies and methods of use |
CN108064237B (zh) | 2014-11-14 | 2022-02-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含tnf家族配体三聚体的抗原结合分子 |
WO2016079050A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of t cell activating bispecific antigen binding molecules cd3 abd folate receptor 1 (folr1) and pd-1 axis binding antagonists |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
EP3237446B1 (en) | 2014-12-22 | 2021-05-05 | PD-1 Acquisition Group, LLC | Anti-pd-1 antibodies |
MA41463A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Anaptysbio Inc | Anticorps dirigés contre le gène d'activation 3 des lymphocytes (lag-3) |
EP3064507A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
CA3006224A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-29 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Novel pd-1 immune modulating agents |
CN114853891A (zh) | 2015-07-22 | 2022-08-05 | 索伦托药业有限公司 | 与lag3结合的抗体治疗剂 |
KR20180042412A (ko) | 2015-09-02 | 2018-04-25 | 이뮤텝 에스.에이.에스. | 항-lag-3 항체 |
EP3356407B1 (en) | 2015-10-02 | 2021-11-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bispecific anti-cd19xcd3 t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
JP6654694B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-02-26 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗pd1抗体と使用方法 |
EP3150636A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetravalent multispecific antibodies |
PE20181089A1 (es) | 2015-10-02 | 2018-07-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano con alta afinidad |
JP6734919B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 同時結合を測定するための細胞ベースのfretアッセイ法 |
CA2992900A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies with tetravalency for a costimulatory tnf receptor |
AU2016349685A1 (en) | 2015-11-03 | 2018-03-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of an HBV capsid assembly inhibitor and an interferon |
KR20180085793A (ko) | 2015-12-02 | 2018-07-27 | 주식회사 에스티큐브 | 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
CN108137579B (zh) | 2015-12-10 | 2022-01-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 桥连哌啶衍生物 |
EP3436475A1 (en) | 2016-03-29 | 2019-02-06 | STCube & Co., Inc. | Methods for selecting antibodies that specifically bind glycosylated immune checkpoint proteins |
CN109071652B (zh) | 2016-05-11 | 2022-09-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含tnf家族配体三聚体和生腱蛋白结合模块的抗原结合分子 |
EP3243836A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
EP3243832A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety |
CN106519034B (zh) * | 2016-12-22 | 2020-09-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
EP3606947B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody |
AU2018247765B2 (en) | 2017-04-03 | 2023-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15 |
CR20190434A (es) | 2017-04-05 | 2019-11-01 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-lag3 |
MX2019011945A (es) | 2017-04-05 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion contra cancer. |
CA3185303A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Symphogen A/S | Combination therapies targeting pd-a, tim-3, and lag-3 |
SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
AU2018359506A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with targeted OX40 agonists |
PE20210844A1 (es) | 2017-11-01 | 2021-05-10 | Hoffmann La Roche | Contorsbodies 2 + biespecificos |
KR20220028035A (ko) | 2019-07-31 | 2022-03-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Gprc5d에 결합하는 항체 |
CR20220512A (es) | 2020-04-15 | 2022-11-07 | Hoffmann La Roche | Inmunoconjugados |
WO2021259890A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistic cd28 antigen binding molecules targeting her2 |
CN115916830A (zh) | 2020-06-25 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd3/抗cd28双特异性抗原结合分子 |
US11865082B2 (en) | 2020-09-09 | 2024-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination therapy of PD-1-targeted IL-2 variant immunocytokines and antibodies against human PD-L1 |
MX2023007846A (es) | 2021-01-06 | 2023-07-07 | Hoffmann La Roche | Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20. |
WO2022148853A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
CN117083084A (zh) | 2021-03-09 | 2023-11-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Pd-1靶向il-2变体免疫缀合物和fap/4-1bb结合分子的组合疗法 |
JP2024512382A (ja) | 2021-03-09 | 2024-03-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Pd-1標的化il-2バリアント免疫コンジュゲートと抗tyrp1/抗cd3二重特異性抗体の併用療法 |
-
2018
- 2018-03-29 AU AU2018247765A patent/AU2018247765B2/en active Active
- 2018-03-29 CR CR20190426A patent/CR20190426A/es unknown
- 2018-03-29 PT PT187150081T patent/PT3606946T/pt unknown
- 2018-03-29 HR HRP20221254TT patent/HRP20221254T1/hr unknown
- 2018-03-29 PL PL18715008.1T patent/PL3606946T3/pl unknown
- 2018-03-29 CN CN201880017251.7A patent/CN110392692B/zh active Active
- 2018-03-29 BR BR112019017329A patent/BR112019017329A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-29 UA UAA201910599A patent/UA125700C2/uk unknown
- 2018-03-29 IL IL269395A patent/IL269395B1/en unknown
- 2018-03-29 JP JP2019554375A patent/JP7426825B2/ja active Active
- 2018-03-29 LT LTEPPCT/EP2018/058034T patent/LT3606946T/lt unknown
- 2018-03-29 WO PCT/EP2018/058034 patent/WO2018184964A1/en unknown
- 2018-03-29 DK DK18715008.1T patent/DK3606946T3/da active
- 2018-03-29 MY MYPI2019005796A patent/MY201482A/en unknown
- 2018-03-29 EP EP22191366.8A patent/EP4201953A1/en not_active Withdrawn
- 2018-03-29 ES ES18715008T patent/ES2928718T3/es active Active
- 2018-03-29 MA MA49033A patent/MA49033B1/fr unknown
- 2018-03-29 KR KR1020197027871A patent/KR20190121816A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-03-29 CN CN202310831443.4A patent/CN117003887A/zh active Pending
- 2018-03-29 RS RS20220957A patent/RS63663B1/sr unknown
- 2018-03-29 EP EP18715008.1A patent/EP3606946B1/en active Active
- 2018-03-29 CA CA3053357A patent/CA3053357A1/en active Pending
- 2018-03-29 PE PE2019001547A patent/PE20191494A1/es unknown
- 2018-03-29 RU RU2019134338A patent/RU2761377C2/ru active
- 2018-03-29 HU HUE18715008A patent/HUE059885T2/hu unknown
- 2018-03-29 SG SG11201909205Y patent/SG11201909205YA/en unknown
- 2018-03-29 MX MX2019011770A patent/MX2019011770A/es unknown
- 2018-03-29 KR KR1020217031434A patent/KR102461885B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-02 TW TW107111572A patent/TWI800506B/zh active
- 2018-04-02 US US15/943,237 patent/US11413331B2/en active Active
- 2018-04-03 AR ARP180100833A patent/AR111400A1/es unknown
-
2019
- 2019-08-20 CL CL2019002346A patent/CL2019002346A1/es unknown
- 2019-08-21 ZA ZA2019/05517A patent/ZA201905517B/en unknown
- 2019-08-28 CO CONC2019/0009354A patent/CO2019009354A2/es unknown
- 2019-09-30 MX MX2023003397A patent/MX2023003397A/es unknown
- 2019-10-02 PH PH12019502273A patent/PH12019502273A1/en unknown
-
2022
- 2022-01-05 JP JP2022000421A patent/JP2022062001A/ja not_active Withdrawn
- 2022-06-30 US US17/810,041 patent/US12023368B2/en active Active
- 2022-09-06 AR ARP220102406A patent/AR126987A2/es unknown
-
2023
- 2023-12-27 JP JP2023221984A patent/JP2024045143A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014506793A (ja) * | 2011-02-10 | 2014-03-20 | ロシュ グリクアート アーゲー | ミュータントインターロイキン−2ポリペプチド |
JP2017505125A (ja) * | 2014-01-23 | 2017-02-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレ | Pd−1に対するヒト抗体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US12023368B2 (en) | Immunoconjugates | |
US20230071733A1 (en) | Immunoconjugates | |
JP6801006B2 (ja) | Tnfファミリーリガンドトリマーとpd1結合部分とを含む抗原結合分子 | |
JP7285076B2 (ja) | Tnfファミリーリガンドトリマーとテネイシン結合部分とを含む抗原結合分子 | |
JP2017536121A (ja) | FolR1及びCD3を標的とする二重特異性抗体 | |
TW202219065A (zh) | 免疫活化 Fc 域結合分子 | |
US20230192795A1 (en) | Immunoconjugates | |
EP3994169A1 (en) | Immunoconjugates comprising a mutant interleukin-2 and an anti-cd8 antibody | |
WO2022148853A1 (en) | Immunoconjugates | |
WO2024153722A1 (en) | Immunoconjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201117 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210514 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210907 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220105 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230322 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230418 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230711 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240123 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7426825 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |