JP2020183404A - 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート - Google Patents
第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020183404A JP2020183404A JP2020117047A JP2020117047A JP2020183404A JP 2020183404 A JP2020183404 A JP 2020183404A JP 2020117047 A JP2020117047 A JP 2020117047A JP 2020117047 A JP2020117047 A JP 2020117047A JP 2020183404 A JP2020183404 A JP 2020183404A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polymer
- conjugate
- group
- fviii
- rfviii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *OP(O)(OCCN)=O Chemical compound *OP(O)(OCCN)=O 0.000 description 4
- VVOZFCIKZJZABQ-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(CCOC(CC)(CC)CCC(NCC)=O)NC(CCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O Chemical compound CCC(CC)(CCOC(CC)(CC)CCC(NCC)=O)NC(CCN(C(C=C1)=O)C1=O)=O VVOZFCIKZJZABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYEACNNYFNZCST-UHFFFAOYSA-N CN(C(CC1)=O)C1=O Chemical compound CN(C(CC1)=O)C1=O KYEACNNYFNZCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPRVMIZFRCAGC-UHFFFAOYSA-N Cc(c(F)c(c(F)c1F)F)c1F Chemical compound Cc(c(F)c(c(F)c1F)F)c1F SXPRVMIZFRCAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F120/00—Homopolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F120/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F120/10—Esters
- C08F120/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
- C08F120/36—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate containing oxygen in addition to the carboxy oxygen, e.g. 2-N-morpholinoethyl (meth)acrylate or 2-isocyanatoethyl (meth)acrylate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/3332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing carboxamide group
- C08G65/33324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing carboxamide group acyclic
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
により、ポリマーが3本以上のアームを有する。場合により、ポリマーが3、4、5、6、7、8、9、10、11または12本のアームを有する。場合により、ポリマーが3、6または9本のアームを有し、好ましくはポリマーが9本のアームを有する。
本発明は、ホスホリルコリンなどの、親水基または両性イオンを有する高分子量(MW)ポリマーを提供する。本発明によると、高MWポリマーを作製するための方法および新規な出発材料も提供される。本発明によると、高MWポリマーと、機能的物質(本明細書で定義される)とのコンジュゲートも提供される。国際特許出願番号PCT/US2011/032768号パンフレットおよびPCT/US2007/005372号パンフレットが、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
「ポリマー」は、結びついている一連のモノマー群を指す。高MWポリマーは、それだけに限らないが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、ビニル−ピリジン、ビニル−ピロリドンおよびビニルエステル(酢酸ビニルなど)を含むモノマーから調製される。さらなるモノマーが本発明の高MWポリマーに有用である。2つの異なるモノマーを使用する場合、2つのモノマーを「コモノマー」と呼び、異なるモノマーを共重合して単一ポリマーを形成することを意味する。ポリマーは直鎖であっても分岐であってもよい。ポリマーが分岐である場合、各ポリマー鎖を「ポリマーアーム」と呼ぶ。開始剤部分と連結したポリマーアームの末端が近位端であり、ポリマーアームの成長鎖末端が遠心端である。ポリマーアームの成長鎖末端上では、ポリマーアーム末端基がラジカルスカベンジャーであっても別の基であってもよい。
mediated polymerization)(NMP)であってもよい。重合は、退行移動などの、「偽」制御重合であってもよい。開始剤がATRPに適している場合、これはホモリシス開裂して、ラジカル重合を開始することができるラジカルである開始剤断片、I、および成長ポリマー鎖のラジカルと反応して重合を可逆的に停止するラジカルスカベンジャー、I’を形成することができる不安定な結合を含む。ラジカルスカベンジャーI’は、典型的にはハロゲンであるが、ニトリルなどの有機部分であってもよい。
」は元のスルフヒドリル保有基の残りとチオールの硫黄原子の付着点を示す)
を有する−S−マレイミド基を形成する構造:
凝固第VIII因子(FVIII)は、極めて低濃度で血漿中を循環しており、フォン・ヴィルブランド因子(VWF)と非共有結合的に結合している。止血中、FVIIIはVWFから分離し、カルシウムおよびリン脂質または細胞膜の存在下で活性化の速度を増強することによって活性化第IX因子(FIXa)媒介第X因子(FX)活性化の補因子として作用する。
thrombin potential)分析等などの当技術分野で周知の技術(例えば、Chandlerら、上記)によってインビトロで評価することができる。本発明による第VIII因子分子は、野生型ヒトFVIIIの活性の少なくとも約10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%および100%または100%超のFVIII活性さえ有する。
を有する。
を有する。R1は、好ましくはNH2−、OH−およびSHからなる群から選択される。より好ましくは、R1がNH2−である。
からなる群から選択される}
を有する。好ましくは、XがBrである。
からなる群から選択される。好ましくは、両性イオンがホスホリルコリンである。
R9は
からなる群から選択される}
を有する活性化エステルである。
を有する。好ましくは、ZがBrであり、Xが4、8または12であり、Yが1〜10である。より好ましくは、Yが4である。
を有する。
より好ましくは、Yが4であり、Xが4、8または12であり、モノマーがHEMA−pcである。
を有する化合物が提供される。好ましくは、ZがBrであり、Xが4、8または12であり、Yが1〜10である。より好ましくは、Yが4である。
を有するポリマーが提供される。ポリMPCは、重合反応、例えば、ATRPで、2−(メタクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェートを用いて調製される。好ましくは、ポリマーの総分子量が約500,000〜約1,000,000ダルトンである。より好ましくは、ポリマーの総分子量が約650,000〜約850,000ダルトンである。さらにより好ましくは、ポリマーの総分子量が約750,000ダルトンである。
1H NMR(400MHz CDCl3):δ=Need to put in data 1.44(s,9H,OCCH3),1.96(s,18H,CC(CH3)2Br),3.31 (q,J=4.8Hz,2H,OCNHCH2CH2O),3.5−3.6(m,12H),3.99(s,2H,OCH2C),4.32(s,6H,CCH2OC=O),5.0(br s,1H,CH2NHC=OO),6.8(br s,1H,CH2NHC=OC),LC−MS(ES,m/z):[M+H]+ 計算値 C30H51Br3N2O12+H=871.1;実測値 871.8.
1H NMR(400MHz CDCl3):δ=1.94(s,18H,CC(CH3)2Br),3.2(br,2H,OCNHCH2CH2O),3.5−3.8(m,12H),3.99(s,2H,OCH2C),4.34(s,6H,CCH2OC=O),7.11(br t,1H,CH2NHC=O),7.99(br,3H,NH3+).
LC−MS(ES,m/z):[M+H]+ 計算値 C25H43Br3N2O10+H=771.1;実測値 771.6.
100mL丸底に、化合物D(2.96g、4.4mmol、1.0当量)、ジエチルエーテル(20mL)、引き続いて水(16mL)を添加した。氷浴を用いてフラスコを0℃に冷却した。これに、臭化水素酸溶液(水中48重量%)(1.64mL、14.5mmol、3.3当量)を添加した。反応物を0℃で1時間迅速に攪拌した。有機層を分離し、水層を0℃の反応フラスコに戻し、ここにジエチルエーテル(20mL)を添加し、攪拌を15分間続けた。有機層を再度分離し、水層を0℃の反応フラスコに戻し、ここにジエチルエーテル(20mL)を添加し、攪拌を10分間続けた。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層をpH4.5に調整した。真空下でのアセトニトリルとの共沸によって水を除去すると、化合物E2.5g(3.85mmol、87%)が白色固体として得られた。
200mL丸底フラスコに、窒素下で、ビス2,2−[(2−ブロモイソブチリル)ヒドロキシメチル]プロピオン酸(参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第13/641,342号明細書の実施例7に記載されるように調製される)(2.32g、5.37mmol、3.3当量)および化合物E(1.06g、1.63mmol、1.0当量)、引き続いてジメチルホルムアミド(15mL)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、19.5mmol、12当量)を入れた。これに、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50重量%、3.7mL、5.87mmol、3.5当量)を添加した。反応物を60分間攪拌した。反応物を、水(1mL)を添加してクエンチし、予備的HPLCカラムにロードし、水中50%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)から95%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で溶出した。生成物を含む管をプールし、真空下で濃縮し、凍結し、凍結乾燥機に入れた。これにより、化合物F640mg(0.39mmol、24%)が得られた。
氷浴を用いてフラスコを0℃に冷却した。これに、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50重量%、2.5mL、4.04mmol、5当量)を約6分間にわたって添加した。
以下の構造を有するTFA/アミン塩開始剤(化合物P)を以下の通り合成した:
実施例6 両性イオンポリマーの調製
開始剤を、典型的には約100mg/mLのDMF中ストック溶液として調製する。開始剤およびリガンド(2,2’−ビピリジル)をシュレンク管に導入した。得られた溶液を、ドライアイス/アセトン混合物を用いて−78℃に冷却し、真空下で10分間脱気した。管にアルゴンを充填し、触媒(特に指示しない限り、CuBr)を、アルゴン下で維持して、シュレンク管に導入した(開始剤上の原子臭素/触媒(CuBr)/リガンドのモル比を1/1/2に維持した)。溶液が直ちに濃褐色になった。シュレンク管を密閉し、短サイクルの真空/アルゴンを印加することによって直ちにパージした。窒素下で維持したグローブボックス中で調製した規定量のモノマーと200標準強度の脱気エタノールを混合することによって、HEMA−PCの溶液を調製した。モノマー溶液をシュレンク管に(カニューレを介して)滴加した(および光によって均質化した 攪拌:不要)。温度を−78℃で維持した。溶液からの起泡が止むまで、完全な真空を反応混合物に少なくとも10〜15分間印加した。次いで、管にアルゴンを充填し、室温に加温した。溶液を攪拌し、重合が進行するにつれて、溶液が粘性になった。3〜8時間またはちょうど一晩静置した後、Cu(I)をCu(II)に酸化するために、反応物を空気への直接暴露によってクエンチすると、混合物が青緑色になり、銅触媒を除去するためにこれをシリカカラムに通過させた。回収した溶液を回転蒸発によって濃縮し、得られた混合物をテトラヒドロフランを用いて沈殿させるかまたは水に対して透析し、引き続いて凍結乾燥させると自由流動性白色粉末が得られた。表2は本発明により作製した代表的なポリマーを示している。
バイオポリマー粉末を120℃で90分間加熱した場合、熱脱保護後に、保護されたマレイミドバイオポリマーがMpをより高い値にシフトする傾向があることが認められた。これにより、Mpのアップシフトの量がバイオポリマー(Mp、構造等)に依存するので、バイオポリマー製造がより困難になる。脱保護の代替法が必要とされる。
実施例8 マレイミドコンジュゲーション可能3−アームポリマーの調製
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能ポリマー(B3)を以下の通り調製した:
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能6−アームポリマー(F4)を以下の通り合成した:
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能6−アームポリマー(S)を以下の通り合成した:
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能9−アームポリマー(Q)を以下の通り合成した:
哺乳動物発現野生型(FVIII−WT)は、マレイミドまたはヨードアセトアミドなどの反応基を含むチオール反応性ポリマーを用いて、酸化してジスルフィド架橋を形成する、またはBドメイン中に存在する遊離システインの場合には、不対遊離システインがコンジュゲーションのために利用可能となるのを防ぐ媒体からの代謝産物によって遮断(キャップ化)される全てのシステイン残基を有することが知られている。これらのキャップ化部分をTCEPまたはDTTなどの還元剤を用いて除去し、引き続いて還元剤を除去し、タンパク質を再折り畳みすることができる。
FVIII−WTのTCEP処理型中の明らかにされた遊離システインチオールを、種々のマレイミドと表4に示されるように分子量、構造およびリンカー長が異なる上記のヨード−アセトアミド官能化ポリマーとのコンジュゲーションに使用した。コンジュゲーション反応混合物は、50mM MOPS pH7、10mM CaCl2、200mM NaCl、0.01%Tween80ならびに20mM Tris pH8、200mM
NaCl、10mM CaCl2および0.01%Tween80に溶解した5〜100×モル過剰量のマレイミドポリマー中、約0.5mg/mLのFVIII−WTタンパク質を含んでいた。反応を4℃で一晩進行させ、引き続いて非還元条件と還元条件の両方の下で、SDS−PAGEによりコンジュゲーション効率を分析した。結果は、単一重鎖−Bドメイン(HC−BD)バンドの消失を示したが、ドメインの切断型およびゲル上部の高分子量バンドの同時出現は示さず、新たに形成したコンジュゲートの存在を示した。各反応のコンジュゲーション効率(ポリマーを含まない対照と比べた、残りのHC−Bドメインバンドの百分率として計算)を表4に示す。
以下の表5は、表3の開始剤OまたはPからの9−分岐ヘマ−PCポリマーから形成したコンジュゲートの活性を示している。
を有する。
R9は
からなる群から選択される}
を有する活性化エステルである。
を有する。
より好ましくは、Yが4であり、Xが4、8または12であり、モノマーがHEMA−pcである。
1H NMR(400MHz CDCl3):δ=1.94(s,18H,CC(CH3)2Br),3.2(br,2H,OCNHCH2CH2O),3.5−3.8(m,12H),3.99(s,2H,OCH2C),4.34(s,6H,CCH2OC=O),7.11(br t,1H,CH2NHC=O),7.99(br,3H,NH3+).
LC−MS(ES,m/z):[M+H]+ 計算値 C25H43Br3N2O10+H=771.1;実測値 771.6.
100mL丸底フラスコに、化合物D(2.96g、4.4mmol、1.0当量)、ジエチルエーテル(20mL)、引き続いて水(16mL)を添加した。氷浴を用いてフラスコを0℃に冷却した。これに、臭化水素酸溶液(水中48重量%)(1.64mL、14.5mmol、3.3当量)を添加した。反応物を0℃で1時間迅速に攪拌した。有機層を分離し、水層を0℃の反応フラスコに戻し、ここにジエチルエーテル(20mL)を添加し、攪拌を15分間続けた。有機層を再度分離し、水層を0℃の反応フラスコに戻し、ここにジエチルエーテル(20mL)を添加し、攪拌を10分間続けた。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層をpH4.5に調整した。真空下でのアセトニトリルとの共沸によって水を除去すると、化合物E2.5g(3.85mmol、87%)が白色固体として得られた。
Claims (84)
- 組換えFVIII(rFVIII)と両性イオンポリマーとを含むコンジュゲートであって、前記ポリマーは、1つまたは複数のモノマー単位を含み、そして、少なくとも1つのモノマー単位が、両性イオン基を含む、前記コンジュゲート。
- 前記両性イオン基が、ホスホリルコリンを含む、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記モノマーが、2−(アクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェートを含む、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記モノマーが、2−(メタクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェート(HEMA−PC)を含む、請求項2に記載のコンジュゲート。
- 前記rFVIIIが、Bドメインの一部または全部の欠失を有する、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、3本以上のアームを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12本のアームを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、3、6または9本のアームを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、9本のアームを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が、300,000〜1,750,000ダルトンの間のピーク分子量を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が、500,000〜1,000,000ダルトンの間のピーク分子量を有する、請求項10に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が、600,000〜800,000ダルトンの間のピーク分子量を有する、請求項11に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、9本のアームを有する、請求項12に記載のコンジュゲート。
- 前記rFVIIIが、前記ポリマーと共有結合している、請求項4に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、rFVIIIのアミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基およびカルボキシル基の少なくとも1つと共有結合している、請求項14に記載のコンジュゲート。
- 前記スルフヒドリル基が、rFVIII中のシステイン残基からのものである、請求項15に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、組換えシステイン残基である、請求項16に記載のコンジュゲート。
- 前記組換えシステイン残基が、Y81C、F129C、K377C、H378C、K422C、Q468C、L491C、L504C、K556C、K570C、D1795C、Q1796C、R1803C、K1804C、K1808C、K1810C、T1821C、K1813C、N1864C、T1911C、N2118C、Q2091C、F2093CおよびQ2284Cからなる群から選択され、前記残基が、前記組換え第VIII因子を配列番号1と最大限に整列させた場合の、配列番号1中の対応する残基から番号付けされる、請求項17に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、rFVIII中に自然に存在する、請求項16に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、Bドメイン中にある、請求項19に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、1293C、1373C、1604Cおよび1636Cからなる群から選択される、請求項20に記載のコンジュゲート。
- 前記システイン残基が、1604Cおよび1636Cからなる群から選択される、請求項21に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、3、6または9本のアームを有する、請求項22に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、9本のアームを有する、請求項23に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が、100,000〜1,500,000ダルトンの間のピーク分子量を有する、請求項24に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が、500,000〜1,000,000ダルトンの間のピーク分子量を有する、請求項25に記載のコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの前記ポリマー部分が、600,000〜850,000ダルトンの間のピーク分子量を有する、請求項26に記載のコンジュゲート。
- Bドメインの少なくとも一部を含む組換えFVIII(rFVIII)と、両性イオンポリマーとを含むコンジュゲートであって、前記ポリマーは1つまたは複数のモノマー単位を含み、少なくとも1つのモノマー単位は両性イオン基を含み、そして前記ポリマーは前記Bドメイン中のシステイン残基を介して前記rFVIIIとコンジュゲーションしており、rFVIIIの分子1個当たり1個の分岐ポリマーがコンジュゲーションしている前記コンジュゲート。
- 前記ポリマーが、場合により9個の分岐を有する、分岐ポリマーである、請求項29に記載のコンジュゲート。
- 前記ポリマーが、前記Bドメインの一部の中の2個の最もC末端のシステイン残基の1個であるシステイン残基を介してコンジュゲーションしている、請求項28または29に記載のコンジュゲート。
- 少なくとも20時間のヒト中でのインビボ半減期を有する、請求項28に記載のコンジュゲート。
- Bドメインの少なくとも一部を含む軽鎖および重鎖を含む組換えFVIII(rFVIII)と、両性イオンポリマーとを含むコンジュゲートの分子を含む組成物であって、前記ポリマーは1つまたは複数のモノマー単位を含み、少なくとも1つのモノマー単位は両性イオン基を含み、前記ポリマーは前記Bドメイン中のシステイン残基を介して前記rFVIIIとコンジュゲーションしており、そして組成物中の前記コンジュゲートの分子の少なくとも80、90、95または99%は前記Bドメインの同じ部分を有し、rFVIIIの分子1個当たり1個のポリマーがコンジュゲーションしている、前記組成物。
- 前記ポリマーが、場合により9個の分岐を有して分岐している、請求項32に記載の組成物。
- 前記重鎖が、配列番号1の少なくとも残基1〜1604を含む、請求項32または33に記載の組成物。
- 前記重鎖が、配列番号1の少なくとも残基1〜1636を含む、請求項32または33に記載の組成物。
- 前記重鎖が、配列番号1の少なくとも残基1〜1648を含む、請求項32または33に記載の組成物。
- 前記重鎖が、配列番号1の残基1〜1648からなる、請求項32または33に記載の組成物。
- 前記Bドメインの少なくとも一部が、無傷Bドメインである、請求項32または33に記載の組成物。
- 前記分岐ポリマーが、前記Bドメイン中の2個の最もC末端のシステインの1個であるシステインを介してコンジュゲーションしている、請求項31〜38のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1〜40のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは組成物を血友病を患っている対象に投与するステップを含む、血友病を治療する方法。
- 治療上有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは組成物を、血友病の対象に、前記対象が外部または内部出血していることを分かっていない時に投与するステップを含む血友病の対象の予防方法であって、ここで、前記コンジュゲートが、その後の出血後の凝固を促進するために血液中で持続するものとする、前記方法。
- 前記コンジュゲートまたは組成物が、1週間に1回以下の頻度で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記コンジュゲートまたは組成物が、毎週〜毎月の間で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記対象が、血友病を有さない対照の対象における平均FVIII活性の1%、3%または5%超のFVIII活性のトラフレベルを有する、請求項42に記載の方法。
- 前記対象が、前記ポリマーとコンジュゲーションしていないFVIIIの以前の投与からFVIIIに対する抗体を発達させている、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- ポリマー−機能的物質コンジュゲートを合成する方法であって、前記コンジュゲートは1種または複数の機能的物質と、1本または複数のポリマーアームとを有し、各前記ポリマーアームは、1つまたは複数のモノマー型を有し、前記型の少なくとも1つは、両性イオンを含み、そして、前記方法が、
a.1つまたは複数のポリマー合成開始剤部分と第1の反応基とを含む開始剤を、重合に適した1つまたは複数のモノマー型と組み合わせるステップであって、前記モノマー型の少なくとも1つは両性イオンを含み;前記モノマー型はポリマー合成開始剤部分で反応してポリマーを形成して重合開始剤を得るステップと;
b.第2および第3の反応基を含むリンカー部分を前記重合開始剤とカップリングして未反応反応基を有するリンカー重合開始剤を得るステップと;
c.1種または複数の機能的物質を前記リンカー重合開始剤の前記未反応反応基とカップリングして前記ポリマー−機能的物質コンジュゲートを得るステップと
を含む、前記方法。 - R1が、NH2−、OH−およびSHからなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- R1が、NH2−である、請求項49に記載の方法。
- R2が、アルキル、置換アルキル、アルキレン、アルコキシ、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、環状アルキルエーテル、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、アリール、アリーレン、アリーレン−オキシ、ヘテロアリール、アミノ、アミドまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項48に記載の方法。
- mが、4である、請求項52に記載の方法。
- XがBrである、請求項54に記載の方法。
- 前記モノマーが、2−(メタクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェート(HEMA−PC)および2−(アクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェートからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記モノマーが、2−(メタクリロイルオキシエチル)−2’−(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェートである、請求項60に記載の方法。
- Zが、Brである、請求項64に記載の方法。
- Xが4、8または12であり、そしてYが1〜10である、請求項65に記載の方法。
- Yが4である、請求項66に記載の方法。
- 前記機能的物質が、タンパク質である、請求項64に記載の方法。
- 前記タンパク質が、ヒトFVIIIを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記FVIIIが、組換えFVIII(rFVIII)である、請求項69に記載の方法。
- 前記rFVIIIが、哺乳動物宿主細胞から精製される、請求項70に記載の方法。
- 前記FVIIIが、前記Bドメインの一部または全部の欠失を含む、請求項70に記載の方法。
- Yが4であり、Xが4、8または12であり、そして前記モノマーがHEMA−pcである、請求項73に記載の方法。
- ZがBrである、請求項75に記載の化合物。
- Xが4、8または12であり、Yが1〜10である、請求項75に記載の化合物。
- Yが4である、請求項77に記載の化合物。
- 総分子量が約500,000〜約1,000,000ダルトンである、請求項79に記載のポリマー。
- 総分子量が約650,000〜約850,000ダルトンである、請求項80に記載のポリマー。
- 総分子量が約750,000ダルトンである、請求項81に記載のポリマー。
- Xが4、8または12であり、Yが1〜10である、請求項82に記載のポリマー。
- Yが4である、請求項83に記載のポリマー。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022184617A JP2023029851A (ja) | 2013-09-08 | 2022-11-18 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361875099P | 2013-09-08 | 2013-09-08 | |
US61/875,099 | 2013-09-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019000261A Division JP6732056B2 (ja) | 2013-09-08 | 2019-01-04 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022184617A Division JP2023029851A (ja) | 2013-09-08 | 2022-11-18 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020183404A true JP2020183404A (ja) | 2020-11-12 |
JP7232796B2 JP7232796B2 (ja) | 2023-03-03 |
Family
ID=52629093
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016540916A Active JP6463361B2 (ja) | 2013-09-08 | 2014-09-08 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
JP2019000261A Active JP6732056B2 (ja) | 2013-09-08 | 2019-01-04 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
JP2020117047A Active JP7232796B2 (ja) | 2013-09-08 | 2020-07-07 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
JP2022184617A Pending JP2023029851A (ja) | 2013-09-08 | 2022-11-18 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016540916A Active JP6463361B2 (ja) | 2013-09-08 | 2014-09-08 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
JP2019000261A Active JP6732056B2 (ja) | 2013-09-08 | 2019-01-04 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022184617A Pending JP2023029851A (ja) | 2013-09-08 | 2022-11-18 | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10702608B2 (ja) |
EP (2) | EP3760639A1 (ja) |
JP (4) | JP6463361B2 (ja) |
DK (1) | DK3041513T3 (ja) |
ES (1) | ES2819217T3 (ja) |
HU (1) | HUE052447T2 (ja) |
LT (1) | LT3041513T (ja) |
PL (1) | PL3041513T3 (ja) |
PT (1) | PT3041513T (ja) |
SI (1) | SI3041513T1 (ja) |
WO (1) | WO2015035342A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11590235B2 (en) | 2013-09-08 | 2023-02-28 | Kodiak Sciences Inc. | Factor VIII zwitterionic polymer conjugates |
US11819531B2 (en) | 2009-12-18 | 2023-11-21 | Kodiak Sciences Inc. | Multifunctional zwitterionic polymer conjugates |
US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
JP6849590B2 (ja) | 2014-10-17 | 2021-03-24 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドKodiak Sciences Inc. | ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート |
CN108712911A (zh) * | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
WO2018191548A2 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Kodiak Sciences Inc. | Complement factor d antagonist antibodies and conjugates thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005117984A2 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Celltech R & D Limited | Albumin-binding conjugates comprising a fatty acid and peg |
WO2011130694A2 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Oligasis | High molecular weight zwitterion-containing polymers |
WO2013059137A1 (en) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Oligasis | High molecular weight zwitterion-containing polymers |
JP2013515099A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | オリガシス | 多機能性の双性イオン重合体コンジュゲート |
Family Cites Families (211)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5296363A (en) | 1976-02-06 | 1977-08-12 | Takamatsu Electric Works Ltd | Device for supplementing gas in gas sealed distributing device |
JPS5472168A (en) | 1977-11-18 | 1979-06-09 | Tiger Vacuum Bottle Ind | Electric cooking implement |
JPS5846044B2 (ja) | 1979-04-14 | 1983-10-14 | 日本金属株式会社 | 圧粉鉄心 |
CH652145A5 (de) | 1982-01-22 | 1985-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur in vitro-herstellung von hybridomen welche humane monoklonale antikoerper erzeugen. |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US4634666A (en) | 1984-01-06 | 1987-01-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Human-murine hybridoma fusion partner |
EP0218712B1 (en) | 1985-04-12 | 1992-02-26 | Genetics Institute, Inc. | Novel procoagulant proteins |
US5198349A (en) | 1986-01-03 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C and analogs |
US5250421A (en) | 1986-01-03 | 1993-10-05 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C-type proteins |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
JPH0387173A (ja) | 1987-09-10 | 1991-04-11 | Teijin Ltd | ヒト活性化天然型ファクター8cの製造方法及びそれに用いる形質転換体 |
US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
US5283187A (en) | 1987-11-17 | 1994-02-01 | Brown University Research Foundation | Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion |
US4892538A (en) | 1987-11-17 | 1990-01-09 | Brown University Research Foundation | In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
WO1992013867A1 (en) | 1991-01-31 | 1992-08-20 | Cor Therapeutics, Inc. | Domains of extracellular region of human platelet derived growth factor receptor polypeptides |
US5871907A (en) | 1991-05-15 | 1999-02-16 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5858657A (en) | 1992-05-15 | 1999-01-12 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
AU666485B2 (en) | 1991-07-05 | 1996-02-15 | Biocompatibles Uk Limited | Polymeric surface coatings |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5817310A (en) | 1991-12-02 | 1998-10-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitory immunoglobulin polypeptides to human PDGF beta receptor |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
US5733743A (en) | 1992-03-24 | 1998-03-31 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
CA2133072C (en) | 1992-03-27 | 2005-02-22 | Anthony Evan Shakspeare | Packages for infusible substances |
CA2134773A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Robert J. Debs | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
KR100303872B1 (ko) | 1992-10-02 | 2001-11-22 | 크리스터 발스트룀, 프레드릭 베르그, 하랄트 알름 | 응고인자ⅷ제형을포함하는조성물,이것의제조방법및안정화제로서의계면활성제의사용방법 |
US5837242A (en) | 1992-12-04 | 1998-11-17 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
GB9301702D0 (en) | 1993-01-28 | 1993-03-17 | Biocompatibles Ltd | New materials |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
GB9324033D0 (en) | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Biocompatibles Ltd | Ethylenically unsaturated compounds |
US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
US5681746A (en) | 1994-12-30 | 1997-10-28 | Chiron Viagene, Inc. | Retroviral delivery of full length factor VIII |
US5763548A (en) | 1995-03-31 | 1998-06-09 | Carnegie-Mellon University | (Co)polymers and a novel polymerization process based on atom (or group) transfer radical polymerization |
US6541580B1 (en) | 1995-03-31 | 2003-04-01 | Carnegie Mellon University | Atom or group transfer radical polymerization |
WO1997014702A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Biocompatibles Limited | Oxidation of phosphorus compounds |
GB9521234D0 (en) | 1995-10-16 | 1995-12-20 | Biocompatibles Ltd | Synthesis of polymerisable phospho diesters |
US5807937A (en) | 1995-11-15 | 1998-09-15 | Carnegie Mellon University | Processes based on atom (or group) transfer radical polymerization and novel (co) polymers having useful structures and properties |
US5663425A (en) | 1996-01-26 | 1997-09-02 | Lignotech Usa, Inc. | Production of acid soluble humates |
US5882644A (en) | 1996-03-22 | 1999-03-16 | Protein Design Labs, Inc. | Monoclonal antibodies specific for the platelet derived growth factor β receptor and methods of use thereof |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
US5834597A (en) | 1996-05-20 | 1998-11-10 | Protein Design Labs, Inc. | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same |
US5789487A (en) | 1996-07-10 | 1998-08-04 | Carnegie-Mellon University | Preparation of novel homo- and copolymers using atom transfer radical polymerization |
JPH10139832A (ja) | 1996-11-08 | 1998-05-26 | Nof Corp | 共重合体およびグルコースセンサー |
US7125938B2 (en) | 1997-03-11 | 2006-10-24 | Carnegie Mellon University | Atom or group transfer radical polymerization |
US7365166B2 (en) | 1997-04-07 | 2008-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
EP1325932B9 (en) | 1997-04-07 | 2006-07-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
JP3052923B2 (ja) | 1997-05-30 | 2000-06-19 | 日本油脂株式会社 | (メタ)アクリレート誘導体の製造方法 |
US6555593B1 (en) | 1998-01-30 | 2003-04-29 | Albemarle Corporation | Photopolymerization compositions including maleimides and processes for using the same |
JP4162284B2 (ja) | 1998-02-04 | 2008-10-08 | 日油株式会社 | 洗浄剤組成物 |
US6121371A (en) | 1998-07-31 | 2000-09-19 | Carnegie Mellon University | Application of atom transfer radical polymerization to water-borne polymerization systems |
US6153655A (en) | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6159942A (en) | 1998-06-19 | 2000-12-12 | Bioenergy, Inc. | Compositions for increasing energy in vivo |
JP4145403B2 (ja) | 1998-09-29 | 2008-09-03 | 日油株式会社 | 免疫学的活性物質測定用高分子/酵素結合体 |
AU4195100A (en) | 1999-04-05 | 2000-10-23 | Research Foundation Of State University Of New York, The | Graft, graft-block, block-graft, and star-shaped copolymers and methods of making them |
FR2794459B1 (fr) | 1999-05-19 | 2004-09-03 | Atofina | Polyalcoxyamines issues de nitroxydes beta-substitues |
US7306799B2 (en) | 1999-06-08 | 2007-12-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders |
US7070959B1 (en) | 1999-06-08 | 2006-07-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties |
CZ299516B6 (cs) | 1999-07-02 | 2008-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Konjugát erythropoetinového glykoproteinu, zpusobjeho výroby a použití a farmaceutická kompozice sjeho obsahem |
US7754855B1 (en) | 1999-07-13 | 2010-07-13 | Bolder Biotechnology, Inc. | Immunoglobulin fusion proteins |
US7049373B2 (en) | 1999-08-06 | 2006-05-23 | Carnegie Mellon University | Process for preparation of graft polymers |
AU7025600A (en) | 1999-09-08 | 2001-04-10 | School Of Pharmacy, University Of London, The | Uniform molecular weight polymers |
US6348554B1 (en) | 1999-11-30 | 2002-02-19 | Rohmax Additives Gmbh | Method for preparation of a liquid polymer composition and use of this composition |
GB9928956D0 (en) | 1999-12-07 | 2000-02-02 | Malik Navid | Internally supported biomimetic coating systems |
WO2002028912A2 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Carnegie Mellon University | Preparation of nanocomposite structures by controlled polymerization |
DE60129148T2 (de) | 2000-10-06 | 2008-02-28 | Biocompatibles Uk Ltd., Farnham | Zwitterionische polymere |
WO2002028914A2 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Carnegie Mellon University | A catalyst system for controlled polymerization |
JP5005155B2 (ja) | 2000-10-06 | 2012-08-22 | カーネギー−メロン ユニバーシティ | イオンモノマーの重合方法 |
US6979556B2 (en) | 2000-12-14 | 2005-12-27 | Genentech, Inc. | Separate-cistron contructs for secretion of aglycosylated antibodies from prokaryotes |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
DE60236642D1 (de) | 2001-04-06 | 2010-07-22 | Univ Carnegie Mellon | Verfahren zur herstellung von nanostrukturierten materialien |
US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
EP1539233B1 (en) | 2001-07-12 | 2011-04-27 | FOOTE, Jefferson | Super humanized antibodies |
AU2002361223A1 (en) | 2001-08-27 | 2003-03-18 | Zeptosens Ag | Bioanalytical recognition surface with optimised recognition element density |
JP2003064132A (ja) | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Nof Corp | 重合体、製造方法および乳化・分散剤 |
US7176278B2 (en) | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
WO2003031481A2 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Carnegie Mellon University | Simultaneous reverse and normal initiation of atrp |
US7064166B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Carnegie Mellon University | Process for monomer sequence control in polymerizations |
JP4758608B2 (ja) | 2001-11-07 | 2011-08-31 | ネクター セラピューティックス | 分枝ポリマーおよびそれらの結合体 |
US7737260B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-06-15 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Protein complex using an immunoglobulin fragment and method for the preparation thereof |
EP1465933B1 (en) | 2002-01-16 | 2007-08-29 | Biocompatibles UK Limited | Polymer conjugates |
DE60334779D1 (en) | 2002-03-07 | 2010-12-16 | Biocompatibles Uk Ltd | Mit nucleinsäure complexierte block-copolymere |
WO2003074026A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Biocompatibles Uk Limited | Drug carriers comprising amphiphilic block copolymers |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7196142B2 (en) | 2002-04-04 | 2007-03-27 | The University Of Akron | Polyisobutylene-based block anionomers and cationomers and synthesis thereof |
JP4248189B2 (ja) | 2002-04-09 | 2009-04-02 | 株式会社資生堂 | ホスホリルコリン基含有多糖類及びその製造方法 |
AU2003241531A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Emory University | Multivalent polymers with chain-terminating binding groups |
AU2003276847A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Carnegie Mellon University | Polymers, supersoft elastomers and methods for preparing the same |
WO2004028569A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Biocompatibles Uk Limited | Polymer compositions for administration to animals |
JP2006505686A (ja) | 2002-11-07 | 2006-02-16 | ロディア・シミ | 両性又は双極性イオン性部分を含む制御された構造のコポリマー |
US20070111279A1 (en) | 2002-11-13 | 2007-05-17 | Procell, Inc. | Production of recombinant therapeutic bioscavengers against chemical and biological agents |
GB0301014D0 (en) | 2003-01-16 | 2003-02-19 | Biocompatibles Ltd | Conjugation reactions |
US20060167230A1 (en) | 2003-01-20 | 2006-07-27 | Takaki Koga | Anti-pci neutralizing antibody |
MY162623A (en) | 2003-02-10 | 2017-06-30 | Biogen Ma Inc | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
EP1613272B1 (en) | 2003-04-11 | 2013-12-18 | Antriabio, Inc. | Method for preparation of site-specific protein conjugates |
CA2510040C (en) | 2003-05-23 | 2012-01-03 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymeric reagents and polymer-biomolecule conjugates comprising carbamate linkages |
PE20050627A1 (es) | 2003-05-30 | 2005-08-10 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo |
GB0314472D0 (en) | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Warwick Effect Polymers Ltd | Polymer |
CN1208358C (zh) | 2003-07-31 | 2005-06-29 | 上海交通大学 | 含多羟基官能团多臂星状超支化聚合物刷及其制备方法 |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US7758859B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-07-20 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
EP3168304A1 (en) | 2003-08-27 | 2017-05-17 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
KR101200729B1 (ko) | 2003-09-17 | 2012-11-13 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 고분자 전구약물 |
CN1925875A (zh) | 2003-12-16 | 2007-03-07 | 尼克塔治疗亚拉巴马公司 | 化学改性的小分子 |
US8298532B2 (en) | 2004-01-16 | 2012-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion polypeptides capable of activating receptors |
KR100593443B1 (ko) | 2004-02-11 | 2006-06-28 | 삼성전자주식회사 | 트랜지스터들 및 그 제조방법들 |
JP4727938B2 (ja) | 2004-02-24 | 2011-07-20 | 泰彦 岩崎 | リビングラジカル重合開始基を持つポリリン酸の製造方法および用途 |
DE602005027673D1 (de) | 2004-03-05 | 2011-06-09 | Vegenics Pty Ltd | Materialien und verfahren für wachstumsfaktorbindende konstrukte |
JP4727941B2 (ja) | 2004-03-12 | 2011-07-20 | 泰彦 岩崎 | 生分解性重合体の製造方法および用途 |
US20050208093A1 (en) | 2004-03-22 | 2005-09-22 | Thierry Glauser | Phosphoryl choline coating compositions |
US7863238B2 (en) | 2004-06-10 | 2011-01-04 | Saint Louis University | Proteins with an attached short peptide of acidic amino acids |
CA2580141C (en) | 2004-09-23 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
EP2371856B1 (en) | 2004-11-12 | 2022-05-18 | Bayer HealthCare LLC | Site-directed modification of FVIII |
US7214759B2 (en) | 2004-11-24 | 2007-05-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same |
WO2006063055A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Bolder Biotechnology, Inc. | Enzyme conjugates for use as detoxifying agents |
TW200635608A (en) | 2004-12-15 | 2006-10-16 | Neuralab Ltd | Aβ antibodies for use in improving cognition |
ATE369486T1 (de) | 2004-12-18 | 2007-08-15 | Haldor Topsoe As | Verfahren zur regelung der zugabe eines reduktionsmittels in das abgas einer brennkraftmaschine |
TW200714290A (en) | 2005-03-08 | 2007-04-16 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Anti-M-CSF antibody compositions having reduced levels of endotoxin |
US20060234347A1 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Harding Thomas C | Targeting multiple angiogenic pathways for cancer therapy using soluble tyrosine kinase receptors |
EP1874844A4 (en) | 2005-04-29 | 2010-03-24 | Agency Science Tech & Res | HYPERRAMIFIED POLYMERS AND THEIR APPLICATIONS |
US20070005130A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Thierry Glauser | Biodegradable polymer for coating |
WO2008020827A2 (en) | 2005-08-01 | 2008-02-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Altered polypeptides, immunoconjugates thereof, and methods related thereto |
US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
US7893173B2 (en) | 2005-08-26 | 2011-02-22 | Carnegie Mellon University | Polymerization process with catalyst reactivation |
EP1968644B1 (en) | 2005-12-16 | 2012-06-27 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of glp-1 |
US7906134B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-03-15 | Abbott Laboratories | Room temperature-curable polymers |
DE102006009004A1 (de) | 2006-02-23 | 2007-09-06 | Sustech Gmbh & Co. Kg | Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung |
SI1988910T1 (en) | 2006-02-28 | 2018-02-28 | Kodiak Sciences Inc. | Polymeric conjugates containing acryloyloxyethylphosphorylcholine and their preparations |
JP2007263935A (ja) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Canon Inc | 磁性マーカー及びその製造方法 |
WO2007148230A2 (en) | 2006-04-14 | 2007-12-27 | Interface Biologics Incorporated | Grafted polymers and uses thereof |
JP5030036B2 (ja) | 2006-05-23 | 2012-09-19 | 一彦 石原 | 生体成分固定化ポリマー組成物および三次元架橋体 |
EP2038320B1 (en) | 2006-06-29 | 2014-03-12 | Life Technologies AS | Particles containing multi- block polymers |
US20080008736A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Thierry Glauser | Random copolymers of methacrylates and acrylates |
EP2041196B1 (en) | 2006-07-14 | 2012-11-28 | Biocompatibles UK Limited | Polymer |
KR100808116B1 (ko) | 2006-08-22 | 2008-03-03 | 전남대학교산학협력단 | 미생물 점착 방지용 공중합체 수지 코팅재 |
ES2531934T3 (es) * | 2006-09-01 | 2015-03-20 | Novo Nordisk Health Care Ag | Glicoproteínas modificadas |
JP5111016B2 (ja) | 2006-11-01 | 2012-12-26 | 三井化学株式会社 | 表面親水性ポリオレフィン成形体およびその製造方法 |
JP5557373B2 (ja) | 2006-11-21 | 2014-07-23 | アボット ラボラトリーズ | 薬剤溶出性コーティングにおけるテトラフルオロエチレン、ヘキサフルオロプロピレン、及びフッ化ビニリデンのターポリマーの使用 |
ES2523915T5 (es) | 2006-12-01 | 2022-05-26 | Seagen Inc | Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos |
US7651527B2 (en) | 2006-12-15 | 2010-01-26 | Medtronic Vascular, Inc. | Bioresorbable stent |
US20090060906A1 (en) | 2007-01-09 | 2009-03-05 | Wyeth | Anti-IL-13 antibody formulations and uses thereof |
KR20090104847A (ko) | 2007-02-01 | 2009-10-06 | 제넨테크, 인크. | 혈관신생 억제제와의 조합 요법 |
EP2118150B1 (en) | 2007-02-14 | 2015-09-23 | Biocompatibles UK Limited | Derivatisation of biological molecules |
JP5448854B2 (ja) | 2007-03-12 | 2014-03-19 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体 |
EP2121031B1 (en) | 2007-03-12 | 2013-10-16 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
CN101053681B (zh) | 2007-04-10 | 2010-05-19 | 天津大学 | 用于血管栓塞材料的温敏性MPC-b-NIPAM二嵌段星型共聚物及制备方法和应用 |
WO2008130704A2 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Imclone Llc | PDGFRβ-SPECIFIC INHIBITORS |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
US7999051B2 (en) | 2007-05-14 | 2011-08-16 | Tyco Healthcare Group Lp | Furanone copolymers |
JP5019524B2 (ja) | 2007-06-01 | 2012-09-05 | 国立大学法人 東京大学 | 新規ポリ(メタ)アクリレート共重合体ならびに小胞体及びゴルジ体への送達方法 |
NZ580670A (en) | 2007-06-21 | 2011-09-30 | Univ Muenchen Tech | Biological active proteins having increased in vivo and/or vitro stability |
JP2009042617A (ja) | 2007-08-10 | 2009-02-26 | Canon Inc | 静電荷像現像用トナー及びその製造方法 |
US7943370B2 (en) | 2007-08-23 | 2011-05-17 | Canon Kabushiki Kaisha | Structure, target substance detection element and target substance detection kit |
NZ584514A (en) | 2007-10-19 | 2012-07-27 | Genentech Inc | Cysteine engineered anti-tenb2 antibodies and antibody drug conjugates |
ES2400107T3 (es) | 2007-10-22 | 2013-04-05 | Merck Serono S.A. | IFN-beta sencillo fusionado a un fragmento Fc de lgG mutado |
ES2613963T3 (es) | 2008-01-18 | 2017-05-29 | Medimmune, Llc | Anticuerpos manipulados con cisteína para conjugación específica de sitio |
EP2282720B1 (en) | 2008-05-15 | 2013-09-11 | Biocompatibles Uk Ltd. | Intracellular antibody delivery |
US8187623B2 (en) | 2008-06-25 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical copolymers |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
JP2010117189A (ja) | 2008-11-12 | 2010-05-27 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | 生理活性物質固定化用基板 |
US8802738B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-08-12 | University Of Massachusetts | Polyesters with grafted zwitterions |
US8822610B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-02 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
US20100158850A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer based modular platforms |
WO2010111625A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for using multispecific-binding proteins comprising an antibody-receptor combination |
CA2760687A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Ophthotech Corporation | Methods for treating or preventing ophthalmological diseases |
CN101575402B (zh) | 2009-05-31 | 2012-06-27 | 中国科学院化学研究所 | 一种多臂星型聚合物及其制备方法 |
EP2260873B1 (en) | 2009-06-08 | 2019-07-24 | Biocompatibles UK Limited | Pcylation of proteins |
UA104626C2 (ru) | 2009-06-17 | 2014-02-25 | Эббви Биотерапеутикс Инк. | Анти-vegf антитело и его применение |
AU2010270979B2 (en) | 2009-06-22 | 2015-04-23 | Medimmune, Llc | Engineered Fc regions for site-specific conjugation |
US20110165648A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-07-07 | Menno Van Lookeren Campagne | Co-crystal structure of factor D and anti-factor D antibody |
WO2011066417A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Carnegie Mellon University | Antibodies and conjugates for modulators of angiogenesis |
WO2011071577A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
JP2013519699A (ja) | 2010-02-16 | 2013-05-30 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 因子viii融合タンパク質 |
EP2536753B1 (en) | 2010-02-16 | 2017-12-20 | Novo Nordisk A/S | Factor viii molecules with reduced vwf binding |
JP2012025820A (ja) | 2010-07-21 | 2012-02-09 | Kansai Paint Co Ltd | 親水化処理剤組成物 |
KR101380009B1 (ko) | 2011-01-17 | 2014-04-02 | 주식회사 엘지화학 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자 |
JP6152090B2 (ja) | 2011-04-21 | 2017-06-21 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド,ア ボディー コーポレイトTHE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO,a body corporate | 視神経脊髄炎を処置するための組成物および方法 |
US20130071394A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | John K. Troyer | Compositions and combinations of organophosphorus bioscavengers and hyaluronan-degrading enzymes, and methods of use |
EP3539982A3 (en) | 2011-12-23 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
WO2013152020A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Humanized and chimeric anti-factor bb antibodies and uses thereof |
JP5846044B2 (ja) | 2012-05-23 | 2016-01-20 | 日油株式会社 | (メタ)アクリル酸誘導体の製造方法 |
JP6234064B2 (ja) | 2012-05-23 | 2017-11-22 | キヤノン株式会社 | 重合体、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析用または磁気共鳴イメージング用の造影剤、化合物、前記重合体を用いた核磁気共鳴分析方法および磁気共鳴イメージング方法 |
CN104704118A (zh) | 2012-10-15 | 2015-06-10 | 诺和诺德保健Ag(股份有限公司) | 凝血因子vii多肽 |
CN103193819A (zh) | 2013-03-13 | 2013-07-10 | 苏州蔻美新材料有限公司 | 一锅法合成mpc的方法 |
PT2968461T (pt) | 2013-03-13 | 2022-12-26 | Genzyme Corp | Proteínas de fusão que compreendem porções de ligação ao pdgf e ao vegf e seus métodos de utilização |
AU2014274660B2 (en) | 2013-06-06 | 2019-05-16 | Pierre Fabre Médicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
CN103421039B (zh) | 2013-09-03 | 2015-12-23 | 重庆工商大学 | 2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的合成方法 |
PL3041513T3 (pl) | 2013-09-08 | 2021-01-25 | Kodiak Sciences Inc. | Obojnaczojonowe polimerowe koniugaty czynnika viii |
WO2015200905A2 (en) | 2014-06-28 | 2015-12-30 | Oligasis, Llc | Dual pdgf/vegf antagonists |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
JP6849590B2 (ja) | 2014-10-17 | 2021-03-24 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドKodiak Sciences Inc. | ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート |
CN108712911A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
WO2018191548A2 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Kodiak Sciences Inc. | Complement factor d antagonist antibodies and conjugates thereof |
WO2019169341A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Kodiak Sciences Inc. | Il-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof |
US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
-
2014
- 2014-09-08 PL PL14841835T patent/PL3041513T3/pl unknown
- 2014-09-08 ES ES14841835T patent/ES2819217T3/es active Active
- 2014-09-08 PT PT148418353T patent/PT3041513T/pt unknown
- 2014-09-08 WO PCT/US2014/054622 patent/WO2015035342A2/en active Application Filing
- 2014-09-08 LT LTEP14841835.3T patent/LT3041513T/lt unknown
- 2014-09-08 EP EP20188750.2A patent/EP3760639A1/en active Pending
- 2014-09-08 JP JP2016540916A patent/JP6463361B2/ja active Active
- 2014-09-08 DK DK14841835.3T patent/DK3041513T3/da active
- 2014-09-08 US US14/916,180 patent/US10702608B2/en active Active
- 2014-09-08 EP EP14841835.3A patent/EP3041513B1/en active Active
- 2014-09-08 HU HUE14841835A patent/HUE052447T2/hu unknown
- 2014-09-08 SI SI201431684T patent/SI3041513T1/sl unknown
-
2019
- 2019-01-04 JP JP2019000261A patent/JP6732056B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-04 US US16/781,869 patent/US11590235B2/en active Active
- 2020-07-07 JP JP2020117047A patent/JP7232796B2/ja active Active
-
2022
- 2022-11-18 JP JP2022184617A patent/JP2023029851A/ja active Pending
-
2023
- 2023-02-07 US US18/165,774 patent/US20230173081A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005117984A2 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Celltech R & D Limited | Albumin-binding conjugates comprising a fatty acid and peg |
JP2013515099A (ja) * | 2009-12-18 | 2013-05-02 | オリガシス | 多機能性の双性イオン重合体コンジュゲート |
WO2011130694A2 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Oligasis | High molecular weight zwitterion-containing polymers |
WO2013059137A1 (en) * | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Oligasis | High molecular weight zwitterion-containing polymers |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11819531B2 (en) | 2009-12-18 | 2023-11-21 | Kodiak Sciences Inc. | Multifunctional zwitterionic polymer conjugates |
US11590235B2 (en) | 2013-09-08 | 2023-02-28 | Kodiak Sciences Inc. | Factor VIII zwitterionic polymer conjugates |
US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI3041513T1 (sl) | 2020-11-30 |
DK3041513T3 (da) | 2020-10-26 |
ES2819217T3 (es) | 2021-04-15 |
JP2023029851A (ja) | 2023-03-07 |
JP6463361B2 (ja) | 2019-01-30 |
WO2015035342A3 (en) | 2015-04-30 |
JP6732056B2 (ja) | 2020-07-29 |
HUE052447T2 (hu) | 2021-04-28 |
JP2016530302A (ja) | 2016-09-29 |
EP3041513B1 (en) | 2020-08-05 |
US10702608B2 (en) | 2020-07-07 |
JP2019081765A (ja) | 2019-05-30 |
US11590235B2 (en) | 2023-02-28 |
JP7232796B2 (ja) | 2023-03-03 |
US20230173081A1 (en) | 2023-06-08 |
LT3041513T (lt) | 2020-11-25 |
EP3041513A4 (en) | 2017-04-12 |
EP3760639A1 (en) | 2021-01-06 |
PT3041513T (pt) | 2020-09-07 |
PL3041513T3 (pl) | 2021-01-25 |
EP3041513A2 (en) | 2016-07-13 |
WO2015035342A2 (en) | 2015-03-12 |
US20160199501A1 (en) | 2016-07-14 |
US20200261590A1 (en) | 2020-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7232796B2 (ja) | 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート | |
JP6704429B2 (ja) | Peg化された組換えヒト成長ホルモン化合物 | |
RU2744860C2 (ru) | Антитела и их конъюгаты | |
JP6568748B2 (ja) | 高分子量双性イオン含有重合体 | |
JP6849590B2 (ja) | ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート | |
CA2953698A1 (en) | Dual pdgf/vegf antagonists | |
JP2011184442A (ja) | Il−21の誘導体 | |
EA037512B1 (ru) | Улучшенные ингибиторы простатического специфического мембранного антигена (псма), меченные 18f, и их применение в качестве визуализирующих агентов при раке простаты | |
JP2023083380A (ja) | インターロイキン-22の治療用誘導体 | |
JP4465193B2 (ja) | リン酸塩輸送インヒビター | |
JP2021513990A (ja) | 疎水性アウリスタチンf化合物およびそのコンジュゲート | |
Gelb et al. | Poly (trehalose methacrylate) as an Excipient for Insulin Stabilization: Mechanism and Safety | |
JP2007533298A (ja) | Il−21の誘導体 | |
US20230381329A1 (en) | Zwitterion Polymer-Drug Conjugates | |
RU2802215C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ лечения связанных с гормоном роста заболеваний у человека | |
JP2005281302A (ja) | 修飾インターロイキン−11及びそれを含有する医薬組成物 | |
RU2530714C9 (ru) | Пэгилированные соединения рекомбинантного гормона роста человека | |
WO2005085283A1 (ja) | 修飾インターロイキン−11及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200717 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200717 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210831 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220225 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220719 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221118 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221118 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221212 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230214 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7232796 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |