JP7232796B2 - 第viii因子両性イオンポリマーコンジュゲート - Google Patents
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Description
により、ポリマーが3本以上のアームを有する。場合により、ポリマーが3、4、5、6、7、8、9、10、11または12本のアームを有する。場合により、ポリマーが3、6または9本のアームを有し、好ましくはポリマーが9本のアームを有する。
本発明は、ホスホリルコリンなどの、親水基または両性イオンを有する高分子量(MW)ポリマーを提供する。本発明によると、高MWポリマーを作製するための方法および新規な出発材料も提供される。本発明によると、高MWポリマーと、機能的物質(本明細書で定義される)とのコンジュゲートも提供される。国際特許出願番号PCT/US2011/032768号パンフレットおよびPCT/US2007/005372号パンフレットが、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
「ポリマー」は、結びついている一連のモノマー群を指す。高MWポリマーは、それだけに限らないが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、ビニル-ピリジン、ビニル-ピロリドンおよびビニルエステル(酢酸ビニルなど)を含むモノマーから調製される。さらなるモノマーが本発明の高MWポリマーに有用である。2つの異なるモノマーを使用する場合、2つのモノマーを「コモノマー」と呼び、異なるモノマーを共重合して単一ポリマーを形成することを意味する。ポリマーは直鎖であっても分岐であってもよい。ポリマーが分岐である場合、各ポリマー鎖を「ポリマーアーム」と呼ぶ。開始剤部分と連結したポリマーアームの末端が近位端であり、ポリマーアームの成長鎖末端が遠心端である。ポリマーアームの成長鎖末端上では、ポリマーアーム末端基がラジカルスカベンジャーであっても別の基であってもよい。
mediated polymerization)(NMP)であってもよい。重合は、退行移動などの、「偽」制御重合であってもよい。開始剤がATRPに適している場合、これはホモリシス開裂して、ラジカル重合を開始することができるラジカルである開始剤断片、I、および成長ポリマー鎖のラジカルと反応して重合を可逆的に停止するラジカルスカベンジャー、I’を形成することができる不安定な結合を含む。ラジカルスカベンジャーI’は、典型的にはハロゲンであるが、ニトリルなどの有機部分であってもよい。
」は元のスルフヒドリル保有基の残りとチオールの硫黄原子の付着点を示す)
を有する-S-マレイミド基を形成する構造:
凝固第VIII因子(FVIII)は、極めて低濃度で血漿中を循環しており、フォン・ヴィルブランド因子(VWF)と非共有結合的に結合している。止血中、FVIIIはVWFから分離し、カルシウムおよびリン脂質または細胞膜の存在下で活性化の速度を増強することによって活性化第IX因子(FIXa)媒介第X因子(FX)活性化の補因子として作用する。
thrombin potential)分析等などの当技術分野で周知の技術(例えば、Chandlerら、上記)によってインビトロで評価することができる。本発明による第VIII因子分子は、野生型ヒトFVIIIの活性の少なくとも約10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%および100%または100%超のFVIII活性さえ有する。
を有する。
を有する。R1は、好ましくはNH2-、OH-およびSHからなる群から選択される。より好ましくは、R1がNH2-である。
からなる群から選択される}
を有する。好ましくは、XがBrである。
からなる群から選択される。好ましくは、両性イオンがホスホリルコリンである。
R9は
からなる群から選択される}
を有する活性化エステルである。
を有する。好ましくは、ZがBrであり、Xが4、8または12であり、Yが1~10である。より好ましくは、Yが4である。
を有する。
より好ましくは、Yが4であり、Xが4、8または12であり、モノマーがHEMA-pcである。
を有する化合物が提供される。好ましくは、ZがBrであり、Xが4、8または12であり、Yが1~10である。より好ましくは、Yが4である。
を有するポリマーが提供される。ポリMPCは、重合反応、例えば、ATRPで、2-(メタクリロイルオキシエチル)-2’-(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェートを用いて調製される。好ましくは、ポリマーの総分子量が約500,000~約1,000,000ダルトンである。より好ましくは、ポリマーの総分子量が約650,000~約850,000ダルトンである。さらにより好ましくは、ポリマーの総分子量が約750,000ダルトンである。
1H NMR(400MHz CDCl3):δ=Need to put in data 1.44(s,9H,OCCH3),1.96(s,18H,CC(CH3)2Br),3.31 (q,J=4.8Hz,2H,OCNHCH2CH2O),3.5-3.6(m,12H),3.99(s,2H,OCH2C),4.32(s,6H,CCH2OC=O),5.0(br s,1H,CH2NHC=OO),6.8(br s,1H,CH2NHC=OC),LC-MS(ES,m/z):[M+H]+ 計算値 C30H51Br3N2O12+H=871.1;実測値 871.8.
1H NMR(400MHz CDCl3):δ=1.94(s,18H,CC(CH3)2Br),3.2(br,2H,OCNHCH2CH2O),3.5-3.8(m,12H),3.99(s,2H,OCH2C),4.34(s,6H,CCH2OC=O),7.11(br t,1H,CH2NHC=O),7.99(br,3H,NH3+).
LC-MS(ES,m/z):[M+H]+ 計算値 C25H43Br3N2O10+H=771.1;実測値 771.6.
100mL丸底フラスコに、化合物D(2.96g、4.4mmol、1.0当量)、ジエチルエーテル(20mL)、引き続いて水(16mL)を添加した。氷浴を用いてフラスコを0℃に冷却した。これに、臭化水素酸溶液(水中48重量%)(1.64mL、14.5mmol、3.3当量)を添加した。反応物を0℃で1時間迅速に攪拌した。有機層を分離し、水層を0℃の反応フラスコに戻し、ここにジエチルエーテル(20mL)を添加し、攪拌を15分間続けた。有機層を再度分離し、水層を0℃の反応フラスコに戻し、ここにジエチルエーテル(20mL)を添加し、攪拌を10分間続けた。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層をpH4.5に調整した。真空下でのアセトニトリルとの共沸によって水を除去すると、化合物E2.5g(3.85mmol、87%)が白色固体として得られた。
200mL丸底フラスコに、窒素下で、ビス2,2-[(2-ブロモイソブチリル)ヒドロキシメチル]プロピオン酸(参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第13/641,342号明細書の実施例7に記載されるように調製される)(2.32g、5.37mmol、3.3当量)および化合物E(1.06g、1.63mmol、1.0当量)、引き続いてジメチルホルムアミド(15mL)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(3.4mL、19.5mmol、12当量)を入れた。これに、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50重量%、3.7mL、5.87mmol、3.5当量)を添加した。反応物を60分間攪拌した。反応物を、水(1mL)を添加してクエンチし、予備的HPLCカラムにロードし、水中50%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)から95%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)で溶出した。生成物を含む管をプールし、真空下で濃縮し、凍結し、凍結乾燥機に入れた。これにより、化合物F640mg(0.39mmol、24%)が得られた。
氷浴を用いてフラスコを0℃に冷却した。これに、プロピルホスホン酸無水物溶液(酢酸エチル中50重量%、2.5mL、4.04mmol、5当量)を約6分間にわたって添加した。
以下の構造を有するTFA/アミン塩開始剤(化合物P)を以下の通り合成した:
実施例6 両性イオンポリマーの調製
開始剤を、典型的には約100mg/mLのDMF中ストック溶液として調製する。開始剤およびリガンド(2,2’-ビピリジル)をシュレンク管に導入した。得られた溶液を、ドライアイス/アセトン混合物を用いて-78℃に冷却し、真空下で10分間脱気した。管にアルゴンを充填し、触媒(特に指示しない限り、CuBr)を、アルゴン下で維持して、シュレンク管に導入した(開始剤上の原子臭素/触媒(CuBr)/リガンドのモル比を1/1/2に維持した)。溶液が直ちに濃褐色になった。シュレンク管を密閉し、短サイクルの真空/アルゴンを印加することによって直ちにパージした。窒素下で維持したグローブボックス中で調製した規定量のモノマーと200標準強度の脱気エタノールを混合することによって、HEMA-PCの溶液を調製した。モノマー溶液をシュレンク管に(カニューレを介して)滴加した(および光によって均質化した 攪拌:不要)。温度を-78℃で維持した。溶液からの起泡が止むまで、完全な真空を反応混合物に少なくとも10~15分間印加した。次いで、管にアルゴンを充填し、室温に加温した。溶液を攪拌し、重合が進行するにつれて、溶液が粘性になった。3~8時間またはちょうど一晩静置した後、Cu(I)をCu(II)に酸化するために、反応物を空気への直接暴露によってクエンチすると、混合物が青緑色になり、銅触媒を除去するためにこれをシリカカラムに通過させた。回収した溶液を回転蒸発によって濃縮し、得られた混合物をテトラヒドロフランを用いて沈殿させるかまたは水に対して透析し、引き続いて凍結乾燥させると自由流動性白色粉末が得られた。表2は本発明により作製した代表的なポリマーを示している。
バイオポリマー粉末を120℃で90分間加熱した場合、熱脱保護後に、保護されたマレイミドバイオポリマーがMpをより高い値にシフトする傾向があることが認められた。これにより、Mpのアップシフトの量がバイオポリマー(Mp、構造等)に依存するので、バイオポリマー製造がより困難になる。脱保護の代替法が必要とされる。
実施例8 マレイミドコンジュゲーション可能3-アームポリマーの調製
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能ポリマー(B3)を以下の通り調製した:
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能6-アームポリマー(F4)を以下の通り合成した:
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能6-アームポリマー(S)を以下の通り合成した:
以下の構造を有するマレイミドコンジュゲーション可能9-アームポリマー(Q)を以下の通り合成した:
哺乳動物発現野生型(FVIII-WT)は、マレイミドまたはヨードアセトアミドなどの反応基を含むチオール反応性ポリマーを用いて、酸化してジスルフィド架橋を形成する、またはBドメイン中に存在する遊離システインの場合には、不対遊離システインがコンジュゲーションのために利用可能となるのを防ぐ媒体からの代謝産物によって遮断(キャップ化)される全てのシステイン残基を有することが知られている。これらのキャップ化部分をTCEPまたはDTTなどの還元剤を用いて除去し、引き続いて還元剤を除去し、タンパク質を再折り畳みすることができる。
FVIII-WTのTCEP処理型中の明らかにされた遊離システインチオールを、種々のマレイミドと表4に示されるように分子量、構造およびリンカー長が異なる上記のヨード-アセトアミド官能化ポリマーとのコンジュゲーションに使用した。コンジュゲーション反応混合物は、50mM MOPS pH7、10mM CaCl2、200mM NaCl、0.01%Tween80ならびに20mM Tris pH8、200mM
NaCl、10mM CaCl2および0.01%Tween80に溶解した5~100×モル過剰量のマレイミドポリマー中、約0.5mg/mLのFVIII-WTタンパク質を含んでいた。反応を4℃で一晩進行させ、引き続いて非還元条件と還元条件の両方の下で、SDS-PAGEによりコンジュゲーション効率を分析した。結果は、単一重鎖-Bドメイン(HC-BD)バンドの消失を示したが、ドメインの切断型およびゲル上部の高分子量バンドの同時出現は示さず、新たに形成したコンジュゲートの存在を示した。各反応のコンジュゲーション効率(ポリマーを含まない対照と比べた、残りのHC-Bドメインバンドの百分率として計算)を表4に示す。
以下の表5は、表3の開始剤OまたはPからの9-分岐ヘマ-PCポリマーから形成したコンジュゲートの活性を示している。
Claims (15)
- 両性イオンがホスホリルコリンである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記モノマーが、2-(メタクリロイルオキシエチル)-2’-(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェート(MPC)又は2-(アクリロイルオキシエチル)-2’-(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェートである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記モノマーが、2-(メタクリロイルオキシエチル)-2’-(トリメチルアンモニウムエチル)ホスフェート(MPC)である、請求項5に記載の化合物。
- 前記Yが4である、請求項7に記載の化合物。
- 前記Zが、ポリマーである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が約500,000~約1,000,000ダルトンの分子量を有する、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が約650,000~約850,000ダルトンの分子量を有する、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が約800,000ダルトンの分子量を有する、請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が約750,000ダルトンの分子量を有する、請求項10に記載の化合物。
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