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Description
本出願の一態様では、有効量の上記医薬組成物のうち任意の１つを個体に投与することを含む、個体における疾患を治療する方法が更に提供される。いくつかの実施形態では、疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、腎癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患は、炎症性疾患又は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患又は自己免疫疾患は、関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及び潰瘍性大腸炎）、大腸炎、乾癬、重症喘息、及び中等度から重度のクローン病からなる群から選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
多重特異性抗原結合タンパク質であって、
（ａ）重鎖可変ドメイン（Ｖ Ｈ ）と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ Ｌ ）と、を含み、前記Ｖ Ｈ 及びＶ Ｌ が、第１のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を共に形成する、第１の抗原結合部分と、
（ｂ）第２のエピトープに特異的に結合する単一ドメイン抗体を含む、第２の抗原結合部分と、を含み、
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、互いに融合している、多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２）
前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、同一の抗原から形成される、項目１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３）
前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、異なる抗原から形成される、項目１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が二重特異性である、項目１〜３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５）
前記第１の抗原結合部分が、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる完全長抗体である、項目１〜４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目６）
前記第１の抗原結合部分が、Ｖ Ｈ を含む重鎖と、Ｖ Ｌ を含む及び軽鎖と、を含む、抗体フラグメントである、項目１〜４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目７）
前記第２の抗原結合部分が単一ポリペプチド鎖を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目８）
前記第２の抗原結合部分のＣ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の重鎖のＮ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９）
前記第２の抗原結合部分のＣ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＮ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１０）
前記第２の抗原結合部分のＮ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の重鎖のＣ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１１）
前記第２の抗原結合部分のＮ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＣ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１２）
前記第２の抗原結合部分が、Ｃ Ｈ １ドメインに融合した第１の単一ドメイン抗体を含む第１のポリペプチド鎖と、Ｃ Ｌ ドメインに融合した第２の単一ドメイン抗体を含む第２のポリペプチド鎖とを、含む、Ｆａｂ様ドメインである、項目１〜６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１３）
前記第１の抗原結合部分が、ヒト、ヒト化若しくはキメラ抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１４）
前記第１の抗原結合部分がＦｃ領域を含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１５）
前記第２の抗原結合部分が、前記Ｆｃ領域のＮ末端に融合している、項目１４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１６）
前記Ｆｃ領域がＩｇＧ１ Ｆｃである、項目１４又は１５に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１７）
前記Ｆｃ領域が、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４ Ｆｃである、項目１６に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１８）
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、ペプチド結合又はペプチドリンカーを介して互いに融合している、項目１〜１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１９）
前記ペプチドリンカーが約３０アミノ酸長以下である、項目１８に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２０）
前記ペプチドリンカーが、配列番号１、８又は１３のアミノ酸配列を含む、項目１９に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２１）
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、化学的に互いに融合している、項目１〜１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２２）
前記単一ドメイン抗体が、ラクダ科、ヒト化、又はヒトの単一ドメイン抗体である、項目１〜２１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２３）
前記第１のエピトープが免疫チェックポイント分子由来である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２４）
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ３、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ４０からなる群から選択される、項目２３に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２５）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目２４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２６）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ及びニボルマブからなる群より選択される、項目２５に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２７）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目２４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２８）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ又はアテゾリズマブである、項目２７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２９）
前記単一ドメイン抗体が免疫チェックポイント分子に特異的に結合する、項目２３〜２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３０）
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ３、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ４０からなる群から選択される、項目２９に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３１）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＣＴＬＡ−４単一ドメイン抗体を含む、項目３０に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３２）
前記第１のエピトープが腫瘍抗原由来である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３３）
前記腫瘍抗原が、ＨＥＲ２、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤ２０、ＲＡＮＫＬ、ＣＤ３８、及びＣＤ５２からなる群から選択される、項目３２に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３４）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目３３に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３５）
前記抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブである、項目３４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３６）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＣＤ３単一ドメイン抗体を含む、項目３２〜３５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３７）
前記第１の抗原結合部分が、抗Ａｎｇ２抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３８）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＶＥＧＦ単一ドメイン抗体である、項目３７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３９）
前記第１のエピトープが炎症促進性分子由来である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４０）
前記炎症促進性分子が、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、及びエオタキシン−１からなる群から選択される、項目３９に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４１）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＴＮＦ−α抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目４０に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４２）
前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブである、項目４１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４３）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＩＬ−１β単一ドメイン抗体を含む、項目４２に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４４）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＩＬ−５抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目４０に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４５）
前記抗ＩＬ−５抗体がメポリズマブである、項目４４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４６）
前記第２の抗原結合部分が、抗エオタキシン−１単一ドメイン抗体を含む、項目４５に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４７）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約１０ｍｇ／Ｌの発現レベルで組み換え的に産生され得る、項目１〜４６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４８）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約６５℃の凝集開始温度を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４９）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する、項目１〜４８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５０）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で２５℃にて少なくとも約１週間安定である、項目１〜４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５１）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも約５回の凍結融解後に安定である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５２）
項目１〜５１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質と、医薬的に許容されるキャリアと、を含む、医薬組成物。
（項目５３）
個体に、有効量の項目５２に記載の医薬組成物を投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
（項目５４）
前記疾患が癌である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記癌が、乳癌、腎癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫からなる群から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記疾患が、炎症性疾患又は自己免疫疾患である、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が、関節炎、大腸炎、乾癬、重症喘息、及び中等度から重度のクローン病からなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
多重特異性抗原結合タンパク質であって、
（ａ）重鎖可変ドメイン（Ｖ Ｈ ）と、軽鎖可変ドメイン（Ｖ Ｌ ）と、を含み、前記Ｖ Ｈ 及びＶ Ｌ が、第１のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を共に形成する、第１の抗原結合部分と、
（ｂ）第２のエピトープに特異的に結合する単一ドメイン抗体を含む、第２の抗原結合部分と、を含み、
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、互いに融合している、多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２）
前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、同一の抗原から形成される、項目１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３）
前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、異なる抗原から形成される、項目１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が二重特異性である、項目１〜３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５）
前記第１の抗原結合部分が、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる完全長抗体である、項目１〜４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目６）
前記第１の抗原結合部分が、Ｖ Ｈ を含む重鎖と、Ｖ Ｌ を含む及び軽鎖と、を含む、抗体フラグメントである、項目１〜４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目７）
前記第２の抗原結合部分が単一ポリペプチド鎖を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目８）
前記第２の抗原結合部分のＣ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の重鎖のＮ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目９）
前記第２の抗原結合部分のＣ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＮ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１０）
前記第２の抗原結合部分のＮ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の重鎖のＣ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１１）
前記第２の抗原結合部分のＮ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＣ末端に融合している、項目７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１２）
前記第２の抗原結合部分が、Ｃ Ｈ １ドメインに融合した第１の単一ドメイン抗体を含む第１のポリペプチド鎖と、Ｃ Ｌ ドメインに融合した第２の単一ドメイン抗体を含む第２のポリペプチド鎖とを、含む、Ｆａｂ様ドメインである、項目１〜６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１３）
前記第１の抗原結合部分が、ヒト、ヒト化若しくはキメラ抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１４）
前記第１の抗原結合部分がＦｃ領域を含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１５）
前記第２の抗原結合部分が、前記Ｆｃ領域のＮ末端に融合している、項目１４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１６）
前記Ｆｃ領域がＩｇＧ１ Ｆｃである、項目１４又は１５に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１７）
前記Ｆｃ領域が、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４ Ｆｃである、項目１６に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１８）
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、ペプチド結合又はペプチドリンカーを介して互いに融合している、項目１〜１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目１９）
前記ペプチドリンカーが約３０アミノ酸長以下である、項目１８に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２０）
前記ペプチドリンカーが、配列番号１、８又は１３のアミノ酸配列を含む、項目１９に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２１）
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、化学的に互いに融合している、項目１〜１７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２２）
前記単一ドメイン抗体が、ラクダ科、ヒト化、又はヒトの単一ドメイン抗体である、項目１〜２１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２３）
前記第１のエピトープが免疫チェックポイント分子由来である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２４）
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ３、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ４０からなる群から選択される、項目２３に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２５）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目２４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２６）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ及びニボルマブからなる群より選択される、項目２５に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２７）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目２４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２８）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ又はアテゾリズマブである、項目２７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目２９）
前記単一ドメイン抗体が免疫チェックポイント分子に特異的に結合する、項目２３〜２８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３０）
前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ３、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ４０からなる群から選択される、項目２９に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３１）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＣＴＬＡ−４単一ドメイン抗体を含む、項目３０に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３２）
前記第１のエピトープが腫瘍抗原由来である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３３）
前記腫瘍抗原が、ＨＥＲ２、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤ２０、ＲＡＮＫＬ、ＣＤ３８、及びＣＤ５２からなる群から選択される、項目３２に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３４）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目３３に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３５）
前記抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブである、項目３４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３６）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＣＤ３単一ドメイン抗体を含む、項目３２〜３５のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３７）
前記第１の抗原結合部分が、抗Ａｎｇ２抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３８）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＶＥＧＦ単一ドメイン抗体である、項目３７に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目３９）
前記第１のエピトープが炎症促進性分子由来である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４０）
前記炎症促進性分子が、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、及びエオタキシン−１からなる群から選択される、項目３９に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４１）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＴＮＦ−α抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目４０に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４２）
前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブである、項目４１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４３）
前記第２の抗原結合部分が、抗ＩＬ−１β単一ドメイン抗体を含む、項目４２に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４４）
前記第１の抗原結合部分が、抗ＩＬ−５抗体又はその抗原結合フラグメントである、項目４０に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４５）
前記抗ＩＬ−５抗体がメポリズマブである、項目４４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４６）
前記第２の抗原結合部分が、抗エオタキシン−１単一ドメイン抗体を含む、項目４５に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４７）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約１０ｍｇ／Ｌの発現レベルで組み換え的に産生され得る、項目１〜４６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４８）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約６５℃の凝集開始温度を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目４９）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する、項目１〜４８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５０）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で２５℃にて少なくとも約１週間安定である、項目１〜４９のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５１）
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも約５回の凍結融解後に安定である、項目１〜５０のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
（項目５２）
項目１〜５１のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質と、医薬的に許容されるキャリアと、を含む、医薬組成物。
（項目５３）
個体に、有効量の項目５２に記載の医薬組成物を投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
（項目５４）
前記疾患が癌である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記癌が、乳癌、腎癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫からなる群から選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記疾患が、炎症性疾患又は自己免疫疾患である、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が、関節炎、大腸炎、乾癬、重症喘息、及び中等度から重度のクローン病からなる群から選択される、項目５５に記載の方法。
Claims (15)
- 多重特異性抗原結合タンパク質であって、
（ａ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）と、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、第１のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を共に形成する、第１の抗原結合部分と、
（ｂ）第２のエピトープに特異的に結合する単一ドメイン抗体を含む、第２の抗原結合部分と、を含み、
前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、互いに融合している、多重特異性抗原結合タンパク質。 - （ｉ）前記単一ドメイン抗体が、ラクダ科、ヒト化、又はヒトの単一ドメイン抗体である、かつ／または
（ｉｉ）前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、同一の抗原に由来する、または前記第１のエピトープ及び前記第２のエピトープが、異なる抗原に由来する、かつ／または
（ｉｉｉ）前記多重特異性抗原結合タンパク質が二重特異性である、かつ／または
（ｉｖ）前記第１の抗原結合部分が、ヒト、ヒト化若しくはキメラ抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントを含む、
請求項１に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - （ｉ）前記第１の抗原結合部分が、２本の重鎖及び２本の軽鎖からなる完全長抗体である、または
（ｉｉ）前記第１の抗原結合部分が、Ｖ Ｈ を含む重鎖と、Ｖ Ｌ を含む及び軽鎖と、を含む、抗体フラグメントである、
請求項１または２に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記第２の抗原結合部分が単一ポリペプチド鎖を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質であって、
（ｉ）前記第２の抗原結合部分のＣ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の重鎖のＮ末端に融合している、または
（ｉｉ）前記第２の抗原結合部分のＣ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＮ末端に融合している、または
（ｉｉｉ）前記第２の抗原結合部分のＮ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＣ末端に融合している、または
（ｉｖ）前記第２の抗原結合部分のＮ末端が、前記第１の抗原結合部分の少なくとも１本の軽鎖のＣ末端に融合している、
多重特異性抗原結合タンパク質。 - Ｎ末端からＣ末端へと以下：（１）Ｖ Ｌ −Ｃ Ｌ ；（２）Ｖ Ｈ Ｈ−Ｖ Ｈ −Ｃ Ｈ １−Ｃ Ｈ ２−Ｃ Ｈ ３；（３）Ｖ Ｈ Ｈ−Ｖ Ｈ −Ｃ Ｈ １−Ｃ Ｈ ２−Ｃ Ｈ ３；および（４）Ｖ Ｌ −Ｃ Ｌ の通りの構造を有する４つのポリペプチド鎖を含む、請求項４に記載の多重特異性抗原結合タンパク質であって、ポリペプチド鎖（１）および（２）のＶ Ｈ およびＶ Ｌ は、第１のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、ポリペプチド鎖（３）および（４）のＶ Ｈ およびＶ Ｌ は、第２のエピトープに特異的に結合する抗原結合部位を形成し、それぞれのＶ Ｈ Ｈは、第３のエピトープに特異的に結合する、多重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第２の抗原結合部分が、ＣＨ１ドメインに融合した第１の単一ドメイン抗体を含む第１のポリペプチド鎖と、ＣＬドメインに融合した第２の単一ドメイン抗体を含む第２のポリペプチド鎖とを、含む、Ｆａｂ様ドメインである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第１の抗原結合部分がＦｃ領域を含み、必要に応じて、
（ｉ）前記第２の抗原結合部分が、前記Ｆｃ領域のＮ末端に融合している、かつ／または
（ｉｉ）前記Ｆｃ領域がＩｇＧ１ Ｆｃである、または
（ｉｉｉ）前記Ｆｃ領域が、Ｓ２２８Ｐ変異を有するＩｇＧ４ Ｆｃである、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - （ａ）前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、ペプチド結合又はペプチドリンカーを介して互いに融合しており、必要に応じて、
（ｉ）前記ペプチドリンカーが約３０アミノ酸長以下である、かつ／または
（ｉｉ）前記ペプチドリンカーが、配列番号１、８又は１３のアミノ酸配列を含む、あるいは
（ｂ）前記第１の抗原結合部分及び前記第２の抗原結合部分が、化学的に互いに融合している、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記第１のエピトープが免疫チェックポイント分子由来であり、必要に応じて、
（ｉ）前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ３、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ４０からなる群から選択される、かつ／または
（ｉｉ）前記第１の抗原結合部分が、抗ＰＤ−１抗体又はその抗原結合フラグメントであり、必要に応じて、前記抗ＰＤ−１抗体が、ペンブロリズマブ及びニボルマブからなる群より選択される、かつ／または
（ｉｉｉ）または前記第１の抗原結合部分が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はその抗原結合フラグメントであり、必要に応じて、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、デュルバルマブ又はアテゾリズマブである、かつ／または
（ｉｖ）前記単一ドメイン抗体が免疫チェックポイント分子に特異的に結合し、必要に応じて、前記免疫チェックポイント分子が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ３、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＶＩＳＴＡ、ＩＣＯＳ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ４０からなる群から選択され、好ましくは、前記第２の抗原結合部分が、抗ＣＴＬＡ−４単一ドメイン抗体を含む、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記第１のエピトープが腫瘍抗原由来であり、必要に応じて、
（ｉ）前記腫瘍抗原が、ＨＥＲ２、ＢＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤ２０、ＲＡＮＫＬ、ＣＤ３８、及びＣＤ５２からなる群から選択される、かつ／または
（ｉｉ）前記第１の抗原結合部分が、抗ＨＥＲ２抗体又はその抗原結合フラグメントであり、必要に応じて、前記抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブである、かつ／または
（ｉｉｉ）前記第２の抗原結合部分が、抗ＣＤ３単一ドメイン抗体を含む、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記第１の抗原結合部分が、抗Ａｎｇ２抗体又はその抗原結合フラグメントであり、必要に応じて、前記第２の抗原結合部分が、抗ＶＥＧＦ単一ドメイン抗体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記第１のエピトープが炎症促進性分子由来であり、必要に応じて、
（ｉ）前記炎症促進性分子が、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、及びエオタキシン−１からなる群から選択される、かつ／または
（ｉｉ）前記第１の抗原結合部分が、抗ＴＮＦ−α抗体又はその抗原結合フラグメントであり、必要に応じて、前記抗ＴＮＦ−α抗体がアダリムマブであり、必要に応じて、前記第２の抗原結合部分が、抗ＩＬ−１β単一ドメイン抗体を含む、または
（ｉｉｉ）前記第１の抗原結合部分が、抗ＩＬ−５抗体又はその抗原結合フラグメントであり、必要に応じて、前記抗ＩＬ−５抗体がメポリズマブであり、必要に応じて、前記第２の抗原結合部分が、抗エオタキシン−１単一ドメイン抗体を含む、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - （ｉ）前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約１０ｍｇ／Ｌの発現レベルで組み換え的に産生され得る、かつ／または
（ｉｉ）前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約６５℃の凝集開始温度を有する、かつ／または
（ｉｉｉ）前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する、かつ／または
（ｉｖ）前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で２５℃にて少なくとも約１週間安定である、かつ／または
（ｖ）前記多重特異性抗原結合タンパク質が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも約５回の凍結融解後に安定である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質。 - 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の多重特異性抗原結合タンパク質と、医薬的に許容されるキャリアと、を含む、医薬組成物。
- 個体の疾患の治療に使用するための請求項１４に記載の医薬組成物であって、
（ｉ）前記疾患が癌であり、必要に応じて、前記癌が、乳癌、腎癌、黒色腫、肺癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫からなる群から選択される、
（ｉｉ）前記疾患が、炎症性疾患又は自己免疫疾患であり、必要に応じて、前記炎症性疾患又は自己免疫疾患が、関節炎、大腸炎、乾癬、重症喘息、及び中等度から重度のクローン病からなる群から選択される、
医薬組成物。
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