JP2017526615A - 抗gitr抗体及びその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、かつ参照により全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。2015年5月27日に作成されたこのASCIIの複写は、3617.009PC02_SL_PatentIn_ST25.txtという名前であり、747,129バイトのサイズである。
本開示は、ヒトグルココルチコイド誘導性TNFRファミリー関連受容体(GITR)に特異的に結合する抗体及びかかる抗体を含む組成物を提供する。具体的な一態様では、本抗体は、ヒトGITRに特異的に結合し、かかる抗体を利用してGITR活性を調節する、例えば、GITRを活性化するか、またはその活性を増強もしくは誘導する。本開示は、ヒトGITRに特異的に結合し、かつGITR活性を調節する、例えば、GITRを活性化するか、またはその活性を増強もしくは誘導する抗体を投与することによって、癌及び感染症等の障害を治療するための方法も提供する。
TNFRスーパーファミリーのメンバーであるグルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)は、先天性及び適応性免疫系の多くの成分において発現し、後天性及び先天性免疫の両方を刺激する(Nocentini G et al.,(1994)PNAS 94:6216−6221、Hanabuchi S et al.,(2006)Blood 107:3617−3623、Nocentini G & Riccardi C(2005)Eur J Immunol 35:1016−1022、Nocentini G et al.,(2007)Eur J Immunol 37:1165−1169)。それは、T細胞、B細胞、樹状(DC)細胞、及びナチュラルキラー(NK)細胞を含むいくつかの細胞及び組織において発現し、抗原提示細胞(APC)、内皮細胞、かつ腫瘍細胞においても発現するそのリガンドであるGITRLによって活性化される。GITR/GITRL系は、自己免疫/炎症応答の発症に関与し、感染及び腫瘍への応答を強化する。例えば、動物をGITR−Fc融合タンパク質で治療することにより、自己免疫/炎症性疾患が改善される一方で、GITR誘発は、ウイルス感染、細菌感染、及び寄生虫感染を治療するのに有効であり、腫瘍に対する免疫応答を高めるのにも有効である(Nocentini G et al.,(2012)Br J Pharmacol 165:2089−99)。これらの効果は、エフェクターT細胞の同時活性化、制御性T(Treg)細胞の阻害、NK細胞の同時活性化、マクロファージの活性化、樹状細胞機能の調節、及び血管外遊出プロセスの制御を含む、いくつかの同時発生機構に起因する。GITRの膜発現は、T細胞の活性化後に増加する(Hanabuchi S et al.,(2006)(上記参照)、Nocentini G & Riccardi C(上記参照))。その誘発は、エフェクターTリンパ球を同時活性化する(McHugh RS et al.,(2002)Immunity 16:311−323、Shimizu J et al.,(2002)Nat Immunol 3:135−142、Roncheti S et al.,(2004)Eur J Immunol 34:613−622、Tone M et al.,(2003)PNAS 100:15059−15064)。GITR活性化は、腫瘍及びウイルス感染への耐性を増加させ、自己免疫/炎症プロセスに関与し、白血球の血管外遊出を制御する(Nocentini G & Riccardi C(2005)(上記参照)、Cuzzocrea S et al.,(2004)J Leukoc Biol 76:933−940、Shevach EM & Stephens GL(2006)Nat Rev Immunol 6:613−618、Cuzzocrea S et al.,(2006)J Immunol 177:631−641、Cuzzocrea S et al.,(2007)FASEB J 21:117−129)。
免疫応答を調節するヒトGITRの役割を考慮して、GITRに特異的に結合する抗体及びGITR活性を調節するためのそれらの抗体の使用が本明細書に提供される。
一態様では、GITR(例えば、ヒトGITR)に特異的に結合する抗体及びそれらの断片が本明細書に提供される。一実施形態では、GITR(例えば、ヒトGITR)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、当業者に既知の方法または本明細書に記載の方法(例えば、以下の項6.2.5.2及び6.2.5.4を参照されたい)によって査定される、GITRリガンド(例えば、ヒトGITRL)のGITRへの結合を部分的に阻害する。具体的な一実施形態では、1000ng/mLの濃度の本抗体またはその抗原結合断片は、懸濁アレイアッセイにおいて、抗GITR抗体またはその抗原結合断片の不在下での0.5nMのGITRLの5pg/mL/ビーズの濃度のGITRカップリングビーズへの結合に対して、0.5nMのGITRL(例えば、ヒトGITRL)の、5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングされたGITR(例えば、Luminex(登録商標)ビーズにカップリングされたヒトGITR)への結合を80%未満阻害する。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、GITRL(例えば、ヒトGITRL)のGITR(例えば、ヒトGITR)への結合を40%〜70%、50%〜70%、50%〜80%、または40%〜80%阻害する。別の具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片の不在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合するGITRL(例えば、ヒトGITRL)の量の少なくとも20%は、あるアッセイにおいて、本抗体またはその抗原結合断片の存在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合し、このアッセイは、(a)GITR(例えば、ヒトGITR)を5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングすること、(b)40ビーズ/μLの濃度のこのGITR(例えば、ヒトGITR)カップリングビーズをウェル中で本抗体とインキュベートするか、または本抗体なしでインキュベートすること、(c)標識GITRL(例えば、標識ヒトGITRL)をこのウェルに添加して、最終濃度0.5nMのGITRL(例えば、ヒトGITRL)及び最終濃度20ビーズ/μLのGITRカップリングビーズを得ること、及び(d)例えば、懸濁アレイアッセイにより、GITR(例えば、ヒトGITR)カップリングビーズに結合した標識GITRL(例えば、ヒトGITRL)を検出することである。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片の不在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合するGITRL(例えば、ヒトGITRL)の量の20%〜60%、20%〜50%、30%〜60%または30%〜50%が、本抗体またはその抗原結合断片の存在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合する。
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1であって、
式中、
X1が、D、E、G、またはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、またはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、またはHである、VH CDR1と、
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、またはTであり、
X2が、R、K、H、Q、またはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、またはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、またはAであり、
X5が、D、E、G、またはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、またはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、またはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X9が、K、R、H、Q、またはAであり、
X10が、D、E、G、またはAである、VH CDR2と、
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、またはSであり、
X2が、AまたはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、またはVである、VH CDR3と、
(d)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL)CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、またはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、またはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、またはAである、VL CDR1と、
(e)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、またはAであり、
X2が、E、D、またはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAである、VL CDR2と、
(f)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、またはYであり、
X2が、D、E、またはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、またはAである、VL CDR3と、を含む。
他の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる重鎖可変領域(VH)CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、またはGであり、
X2が、AまたはVであり、
X3が、YまたはHである、VH CDR1と、
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、VまたはLであり、
X2が、R、K、またはQであり、
X3が、YまたはFであり、
X4が、D、E、またはGであり、
X5が、VまたはLであり、
X6が、TまたはSであり、
X7が、K、R、またはQであり、
X8が、D、E、またはGである、VH CDR2と、
(c)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3と、
(d)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL)CDR1であって、
式中、
X1が、GまたはSであり、
X2が、TまたはSである、VL CDR1と、
(e)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2と、
(f)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、DまたはEであり、
X2が、Y、F、またはSである、VL CDR3と、を含む。
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1であって、
式中、
X1が、D、E、G、またはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、またはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、またはHである、VH CDR1と、
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、またはTであり、
X2が、R、K、H、Q、またはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、またはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、またはAであり、
X5が、D、E、G、またはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、またはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、またはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X9が、K、R、H、Q、またはAであり、
X10が、D、E、G、またはAである、VH CDR2と、
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、またはSであり、
X2が、AまたはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、またはVである、VH CDR3と、
(d)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL)CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、またはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、またはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、またはAである、VL CDR1と、
(e)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、またはAであり、
X2が、E、D、またはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAである、VL CDR2と、
(f)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、またはYであり、
X2が、D、E、またはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、またはAである、VL CDR3と、を含む、GITR(例えば、ヒトGITR)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号13、19〜23、及び117〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号35及び配列番号116からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14、24〜33、及び120〜188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号114、115、及び194からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号15、34及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号16及び101〜104からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号17及び105からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号18、106〜109、192、及び193からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3を含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表6の抗体のVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。別の具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。別の具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表5の抗体のVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、当業者に既知の方法または本明細書に記載の方法(例えば、以下の項6.2.5.2及び6.2.5.4を参照されたい)によって査定される、GITRL(例えば、ヒトGITRL)のGITR(例えば、ヒトGITR)への結合を部分的に阻害する。ある特定の実施形態では、1000ng/mLの濃度の本抗体またはその抗原結合断片は、懸濁アレイアッセイにおいて、抗GITR抗体またはその抗原結合断片の不在下での0.5nMのGITRLの5pg/mL/ビーズの濃度のGITRカップリングビーズへの結合に対して、5pg/mL/ビーズの濃度で0.5nMのGITRL(例えば、ヒトGITRL)のビーズにカップリングされたGITR(例えば、Luminex(登録商標)ビーズにカップリングされたヒトGITR)への結合を80%未満阻害する。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、GITRL(例えば、ヒトGITRL)のGITR(例えば、ヒトGITR)への結合を40%〜70%、50%〜70%、50%〜80%、または40%〜80%阻害する。具体的な実施形態では、以下のステップ、(a)GITR(例えば、ヒトGITR)を5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングするステップと、(b)40ビーズ/μLの濃度のGITR(例えば、ヒトGITR)カップリングビーズをウェル中で本抗体とインキュベートするか、または本抗体なしでインキュベートするステップと、(c)標識GITRL(例えば、標識ヒトGITRL)をこのウェルに添加して、最終濃度0.5nMのGITRL(例えば、ヒトGITRL)、最終濃度20ビーズ/μLのGITRカップリングビーズを得るステップと、(d)例えば、懸濁アレイアッセイにより、GITR(例えば、ヒトGITR)カップリングビーズに結合した標識GITRL(例えば、ヒトGITRL)を検出するステップと、を含むアッセイにおいて、本抗体またはその抗原結合断片の不在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合するGITRL(例えば、ヒトGITRL)の量の少なくとも20%が、本抗体またはその抗原結合断片の存在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合する。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片の不在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合するGITRL(例えば、ヒトGITRL)の量の20%〜60%、20%〜50%、30%〜60%または30%〜50%が、本抗体またはその抗原結合断片の存在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合する。
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる重鎖可変領域(VH)CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、またはGであり、
X2が、AまたはVであり、
X3が、YまたはHである、VH CDR1と、
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、VまたはLであり、
X2が、R、K、またはQであり、
X3が、YまたはFであり、
X4が、D、E、またはGであり、
X5が、VまたはLであり、
X6が、TまたはSであり、
X7が、K、R、またはQであり、
X8が、D、E、またはGである、VH CDR2と、
(c)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3と、
(d)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になる軽鎖可変領域(VL)CDR1であって、
式中、
X1が、GまたはSであり、
X2が、TまたはSである、VL CDR1と、
(e)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2と、
(f)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、DまたはEであり、
X2が、Y、F、またはSである、VL CDR3と、を含む、GITR(例えば、ヒトGITR)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号13、19〜23、及び117〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、35及び116からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号14、24〜33、及び120〜188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号114、115、及び194からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号15、34及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号16及び101〜104からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号17及び105からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、配列番号18、106〜109、192、及び193からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3を含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む。別の具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、当業者に既知の方法または本明細書に記載の方法(例えば、以下の項6.2.5.2及び6.2.5.4を参照されたい)によって査定される、GITRL(例えば、ヒトGITRL)のGITR(例えば、ヒトGITR)への結合を阻止しない。ある特定の実施形態では、1000ng/mLの濃度の本抗体またはその抗原結合断片は、懸濁アレイアッセイにおいて、抗GITR抗体またはその抗原結合断片の不在下での0.5nMのGITRLの5pg/mL/ビーズの濃度のGITRカップリングビーズへの結合に対して、0.5nMのGITRL(例えば、ヒトGITRL)の、5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングされたGITR(例えば、Luminex(登録商標)ビーズにカップリングされたヒトGITR)への結合を80%未満阻害する。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、GITRL(例えば、ヒトGITRL)のGITR(例えば、ヒトGITR)への結合を40%〜70%、50%〜70%、50%〜80%、または40%〜80%阻害する。具体的な実施形態では、以下のステップ、(a)GITR(例えば、ヒトGITR)を5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングするステップと、(b)40ビーズ/μLの濃度のGITR(例えば、ヒトGITR)カップリングビーズをウェル中で本抗体とインキュベートするか、または本抗体なしでインキュベートするステップと、(c)標識GITRL(例えば、標識ヒトGITRL)をこのウェルに添加して、最終濃度0.5nMのGITRL(例えば、ヒトGITRL)及び最終濃度20ビーズ/μLのGITRカップリングビーズを得るステップと、(d)例えば、懸濁アレイアッセイにより、GITR(例えば、ヒトGITR)カップリングビーズに結合した標識GITRL(例えば、ヒトGITRL)を検出するステップと、を含むアッセイにおいて、本抗体またはその抗原結合断片の不在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合するGITRL(例えば、ヒトGITRL)の量の少なくとも20%が、本抗体またはその抗原結合断片の存在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合する。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片の不在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合するGITRL(例えば、ヒトGITRL)の量の20%〜60%、20%〜50%、30%〜60%または30%〜50%が、本抗体またはその抗原結合断片の存在下でGITR(例えば、ヒトGITR)に結合する。
3.1用語
5.1 抗体
(a)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、もしくはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、もしくはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはAである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、もしくはAであり、
X2が、E、D、もしくはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAである、VL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、もしくはYであり、
X2が、D、E、もしくはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、もしくはAである、VL CDR3を含む、VLを含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表1の一行のVL CDR、例えば、それらのVL CDRのすべてが抗体231−32−15由来である)。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載のVLフレームワーク領域を含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表3に示される抗体のVLフレームワーク領域(FR)(例えば、表3の一行のフレームワーク領域のうちの1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、G、もしくはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、もしくはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、もしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X2が、R、K、H、Q、もしくはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはAであり、
X5が、D、E、G、もしくはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、K、R、H、Q、もしくはAであり、
X10が、D、E、G、もしくはAである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、もしくはSであり、
X2が、AもしくはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはVである、VH CDR3を含む、VHを含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表2の一行のVH CDR、例えば、それらのVH CDRのすべてが抗体231−32−15由来である)。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載のVHフレームワークを含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表4に示される抗体のVHフレームワーク領域(例えば、表4の一行のフレームワーク領域のうちの1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。
(a)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、もしくはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、もしくはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはAである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、もしくはAであり、
X2が、E、D、もしくはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAである、VL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、もしくはYであり、
X2が、D、E、もしくはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、もしくはAである、VL CDR3を含む、VLを含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表5の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表5の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表5の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表5の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表5の一行のVL CDR、例えば、それらのVL CDRのすべてが抗体231−32−15に由来する)。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載のVLフレームワーク領域を含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表7に示される抗体のVLフレームワーク領域(FR)(例えば、表7の一行のフレームワーク領域のうちの1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、G、もしくはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、もしくはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、もしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X2が、R、K、H、Q、もしくはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはAであり、
X5が、D、E、G、もしくはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、K、R、H、Q、もしくはAであり、
X10が、D、E、G、もしくはAである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、もしくはSであり、
X2が、AもしくはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはVである、VH CDR3を含む、VHを含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表6の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表6の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表6の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表6の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表6の一行のVH CDR、例えば、それらのVH CDRのすべてが抗体231−32−15由来である)。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載のVHフレームワークを含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表8に示される抗体のVHフレームワーク領域(例えば、表8の一行のフレームワーク領域のうちの1、2、3、または4つ)を含む。
(a)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、もしくはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、もしくはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはAである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、もしくはAであり、
X2が、E、D、もしくはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAである、VL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、もしくはYであり、
X2が、D、E、もしくはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、もしくはAである、VL CDR3、及び/または
(d)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、G、もしくはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、もしくはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、もしくはHである、VH CDR1、及び/または
(e)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X2が、R、K、H、Q、もしくはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはAであり、
X5が、D、E、G、もしくはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、K、R、H、Q、もしくはAであり、
X10が、D、E、G、もしくはAである、VH CDR2、及び/または
(f)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、もしくはSであり、
X2が、AもしくはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはVである、VH CDR3を含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のCDRのうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表2の一行のVH CDR、例えば、それらのVH CDRのすべてが抗体231−32−15由来である)。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表1の一行のVL CDR、例えば、それらのVL CDRのすべてが抗体231−32−15由来である)。
(i)このVLが、
(a)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
X1が、L、A、V、I、P、F、もしくはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、もしくはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはAである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、もしくはAであり、
X2が、E、D、もしくはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAである、VL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、もしくはYであり、
X2が、D、E、もしくはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、もしくはAである、VL CDR3を含み、
(ii)このVHが、
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、G、もしくはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、もしくはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、もしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X2が、R、K、H、Q、もしくはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはAであり、
X5が、D、E、G、もしくはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、K、R、H、Q、もしくはAであり、
X10が、D、E、G、もしくはAである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、もしくはSであり、
X2が、AもしくはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはVである、VH CDR3を含む。
具体的な実施形態では、VLは、上記のVL CDRのうちの2つまたは3つすべてを含み、かつ/またはVHは、上記のVH CDRのうちの2つまたは3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む(例えば、表2の一行のVH CDR)。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表1の一行のVL CDR)を含む。
(a)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、GもしくはSであり、
X2が、TもしくはSである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、DもしくはEであり、
X2が、Y、F、もしくはSである、VL CDR3を含む、VLを含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表1の一行のVL CDR)を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載のVLフレームワーク領域を含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表3に示される抗体のVLフレームワーク領域(FR)(例えば、表3の一行のフレームワーク領域のうちの1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、もしくはGであり、
X2が、AもしくはVであり、
X3が、YもしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、VもしくはLであり、
X2が、R、K、もしくはQであり、
X3が、YもしくはFであり、
X4が、D、E、もしくはGであり、
X5が、VもしくはLであり、
X6が、TもしくはSであり、
X7が、K、R、もしくはQであり、
X8が、D、E、もしくはGである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3を含む、VHを含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表2の一行のVH CDR)を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべてを含むいくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に記載のVHフレームワークを含む。具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表4に示される抗体のVHフレームワーク領域(例えば、表4の一行のフレームワーク領域のうちの1つ、2つ、3つ、または4つ)を含む。
(a)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、GもしくはSであり、
X2が、TもしくはSである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、DもしくはEであり、
X2が、Y、F、もしくはSである、VL CDR3。
(d)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、もしくはGであり、
X2が、AもしくはVであり、
X3が、YもしくはHである、VH CDR1、及び/または
(e)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、VもしくはLであり、
X2が、R、K、もしくはQであり、
X3が、YもしくはFであり、
X4が、D、E、もしくはGであり、
X5が、VもしくはLであり、
X6が、TもしくはSであり、
X7が、K、R、もしくはQであり、
X8が、D、E、もしくはGである、VH CDR2、及び/または
(f)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3を含む。
具体的な実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、上記のCDRのうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表2の一行のVH CDR)を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表1の一行のVL CDR)を含む。
(i)このVLが、
(a)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、GもしくはSであり、
X2が、TもしくはSである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、DもしくはEであり、
X2が、Y、F、もしくはSである、VL CDR3を含み、
(ii)このVHが、
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、もしくはGであり、
X2が、AもしくはVであり、
X3が、YもしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、VもしくはLであり、
X2が、R、K、もしくはQであり、
X3が、YもしくはFであり、
X4が、D、E、もしくはGであり、
X5が、VもしくはLであり、
X6が、TもしくはSであり、
X7が、K、R、もしくはQであり、
X8が、D、E、もしくはGである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3を含む。
具体的な実施形態では、VLは、上記のVL CDRのうちの2つまたは3つすべてを含み、かつ/またはVHは、上記のVH CDRのうちの2つまたは3つすべてを含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR1を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR2を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDR3を含む。いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表2の抗体のうちの1つのVH CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表2の一行のVH CDR)を含む。ある特定の実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、表1の抗体のうちの1つのVL CDRのうちの1つ、2つ、または3つすべて(例えば、表1の一行のVL CDR)を含む。
(i)このVLが、
(a)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR1であって、
式中、
X1が、GもしくはSであり、
X2が、TもしくはSである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVL CDR3であって、
式中、
X1が、DもしくはEであり、
X2が、Y、F、もしくはSである、VL CDR3を含み、
(ii)このVHが、
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、もしくはGであり、
X2が、AもしくはVであり、
X3が、YもしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR2であって、
式中、
X1が、VもしくはLであり、
X2が、R、K、もしくはQであり、
X3が、YもしくはFであり、
X4が、D、E、もしくはGであり、
X5が、VもしくはLであり、
X6が、TもしくはSであり、
X7が、K、R、もしくはQであり、
X8が、D、E、もしくはGである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むか、それからなるか、またはそれから本質的になるVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、もしくはSであり、
X2が、AもしくはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはVである、VH CDR3を含む。
(i)このVLが、
(a)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含むVL CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、もしくはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、もしくはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはAである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、もしくはAであり、
X2が、E、D、もしくはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAである、VL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、もしくはYであり、
X2が、D、E、もしくはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、もしくはAである、VL CDR3を含み、(ii)このVHが、
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含むVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、G、もしくはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、もしくはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、もしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X2が、R、K、H、Q、もしくはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、もしくはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはAであり、
X5が、D、E、G、もしくはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、もしくはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、もしくはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、もしくはAであり、
X9が、K、R、H、Q、もしくはAであり、
X10が、D、E、G、もしくはAである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含む、VH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、もしくはSであり、
X2が、AもしくはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、もしくはVである、VH CDR3を含む。
(i)このVLが、
(a)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含むVL CDR1であって、
式中、
X1が、GもしくはSであり、
X2が、TもしくはSである、VL CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むVL CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むVL CDR3であって、
式中、
X1が、DもしくはEであり、
X2が、Y、F、もしくはSである、VL CDR3を含み、(ii)このVHが、
(a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含むVH CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、もしくはGであり、
X2が、AもしくはVであり、
X3が、YもしくはHである、VH CDR1、及び/または
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むVH CDR2であって、
式中、
X1が、VもしくはLであり、
X2が、R、K、もしくはQであり、
X3が、YもしくはFであり、
X4が、D、E、もしくはGであり、
X5が、VもしくはLであり、
X6が、TもしくはSであり、
X7が、K、R、もしくはQであり、
X8が、D、E、もしくはGである、VH CDR2、及び/または
(c)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むVH CDR3を含む。
5.2 抗体産生
5.2.1 ポリヌクレオチド
5.2.2 細胞及びベクター
5.3 薬学的組成物
5.4 使用及び方法
5.4.1 治療上の使用及び方法
5.4.1.1 癌
5.4.1.2 感染症
5.4.1.3 投与経路及び投与量
5.4.2 検出及び診断用途
5.5 キット
この項(すなわち、項6)における実施例は、例証として提供されており、限定するものではない。
6.1 実施例1:ヒトGITRに対する新規の抗体の生成
6.2 実施例2:マウスモノクローナル抗体231−32−15のヒト化
6.2.1 マウス抗体231−32−15のヒト化
6.2.2 マウス抗体231−32−15の特徴付け
6.2.3.1 CHO細胞トランスフェクトにおける発現ベクターのクローニング
6.2.5 ヒト化変異型の特徴付け
6.2.5.1 懸濁アレイ技術による定量化及び結合分析
6.2.5.2 懸濁アレイ技術を使用したリガンド遮断活性
6.2.5.3 表面プラズモン共鳴による動態分析
6.3 実施例3:ヒト化抗体の機能的特徴付け
6.3.1 アゴニスト抗GITR抗体の抗CD3刺激CD4+T細胞増殖への影響
6.3.2 アゴニスト抗GITR抗体の抗CD3誘導性CD4+T細胞サイトカイン産生への影響
6.3.3 ヒト化231−32−15クローンの滴定
6.3.4 アゴニスト抗GITR抗体の抗CD3誘導PBMCサイトカイン産生への影響
6.3.5 アゴニスト抗GITR抗体の細胞内サイトカイン染色により測定されたサイトカイン産生への影響
6.3.6 架橋の抗GITR抗体のアゴニスト活性への影響
6.3.7 バフィーコート8(BC8)上でのヒト化231−32−15クローンの活性及びエフェクターT細胞またはT制御性細胞の測定
6.3.8 アゴニスト抗GITR抗体のGITR NF−κB−ルシフェラーゼレポーター細胞株への影響
6.3.9 アゴニスト抗GITR抗体のFcガンマ受容体IIIA(CD16)レポーター細胞株への影響
6.3.10 アゴニスト抗GITR抗体のアフリカミドリザル由来のT細胞のサイトカイン産生への影響
6.3.11 組換えヒトGITRリガンドとヒト化231−32−15クローンの同時結合の抗CD3刺激CD4+T細胞への影響
6.3.12 アゴニスト抗GITR抗体のT細胞上でのOX40及びPD−1表面発現への影響
6.4 実施例4:ヒト化変異型の生殖系列化
6.4.1 ライブラリ設計
6.4.2 ライブラリ生成
6.4.2.1 ヒト化重鎖ライブラリの生成
6.4.2.2 ヒト化軽鎖ライブラリの生成
6.4.3 事前選択されたpreB細胞クローンからの生殖系列化重鎖及び軽鎖の回収
6.4.4 生殖系列変異型の選択
6.4.5 生殖系列変異型の動態分析
6.5 実施例5:生殖系列変異型の機能的活性
6.5.1 生殖系列変異型の抗CD3刺激CD4+T細胞増殖及びサイトカイン産生への影響
6.5.2 生殖系列変異型のGITR NF−κB−ルシフェラーゼレポーター細胞株への影響
6.6 実施例6:抗GITR抗体のエピトープ特徴付け
6.6.1 エピトープ競合−細胞結合アッセイ
6.6.2 エピトープ競合−懸濁アレイ技術
6.6.3 エピトープ競合−表面プラズモン共鳴
6.6.4 抗GITR抗体のエピトープマッピング
6.6.4.1 ヒトGITR変異型の生成
6.6.4.2 ヒトGITR変異型を有する細胞ライブラリの生成
6.6.4.3 エピトープ分析
6.7 実施例7:アゴニスト抗GITR抗体でのT細胞のインビトロ処理に続くT細胞注入
Claims (205)
- (a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号1)を含む重鎖可変領域(VH)相補性決定領域(CDR)1であって、
式中、
X1が、D、E、G、またはAであり、
X2が、A、V、L、I、P、F、M、またはYであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、またはHである、VH CDR1と、
(b)アミノ酸配列X1IX2X3X4SGX5X6X7YX8QKFX9X10(配列番号2)を含むVH CDR2であって、
式中、
X1が、V、A、L、I、P、F、M、またはTであり、
X2が、R、K、H、Q、またはAであり、
X3が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、またはPであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、またはAであり、
X5が、D、E、G、またはAであり、
X6が、V、A、L、I、P、F、M、またはTであり、
X7が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、P、またはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X9が、K、R、H、Q、またはAであり、
X10が、D、E、G、またはAである、VH CDR2と、
(c)アミノ酸配列SGTVRGX1X2X3(配列番号3)を含むVH CDR3であって、
式中、
X1が、F、A、V、L、I、P、M、Y、W、H、またはSであり、
X2が、AまたはDであり、
X3が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、またはVである、VH CDR3と、
(d)アミノ酸配列KSSQSX1X2X3X4X5X6X7KX8YLX9(配列番号4)を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1であって、
式中、
X1が、L、A、V、I、P、F、またはMであり、
X2が、L、A、V、I、P、F、M、またはSであり、
X3が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X4が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAであり、
X5が、G、N、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X6が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X7が、Q、G、N、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X8が、N、G、Q、S、T、C、W、Y、またはAであり、
X9が、T、G、N、Q、S、C、W、Y、V、I、またはAである、VL CDR1と、
(e)アミノ酸配列X1ASTRX2X3(配列番号5)を含むVL CDR2であって、
式中、
X1が、W、G、N、Q、S、T、C、Y、F、H、またはAであり、
X2が、E、D、またはAであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAである、VL CDR2と、
(f)アミノ酸配列QX1X2YX3X4PYT(配列番号6)を含むVL CDR3であって、
式中、
X1が、N、G、Q、S、T、C、W、またはYであり、
X2が、D、E、またはYであり、
X3が、S、G、N、Q、T、C、W、Y、またはAであり、
X4が、Y、G、N、Q、S、T、C、W、F、H、L、またはAである、VL CDR3と、を含む、ヒトグルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR)に特異的に結合する単離された抗体。 - (a)アミノ酸配列X1YX2MX3(配列番号7)を含む重鎖可変領域(VH)CDR1であって、
式中、
X1が、D、E、またはGであり、
X2が、AまたはVであり、
X3が、YまたはHである、VH CDR1と、
(b)アミノ酸配列X1IX2TX3SGX4X5X6YNQKFX7X8(配列番号8)を含むVH CDR2であって、
式中、
X1が、VまたはLであり、
X2が、R、K、またはQであり、
X3が、YまたはFであり、
X4が、D、E、またはGであり、
X5が、VまたはLであり、
X6が、TまたはSであり、
X7が、K、R、またはQであり、
X8が、D、E、またはGである、VH CDR2と、
(c)アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号9)を含むVH CDR3と、
(d)アミノ酸配列KSSQSLLNSX1NQKNYLX2(配列番号10)を含む軽鎖可変領域(VL)CDR1であって、
式中、
X1が、GまたはSであり、
X2が、TまたはSである、VL CDR1と、
(e)アミノ酸配列WASTRES(配列番号11)を含むVL CDR2と、
(f)アミノ酸配列QNX1YSX2PYT(配列番号12)を含むVL CDR3であって、
式中、
X1が、DまたはEであり、
X2が、Y、F、またはSである、VL CDR3と、を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。 - 前記VH CDR1が、配列番号13、19〜23、及び117〜119からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VH CDR1が、配列番号35及び配列番号116からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VH CDR2が、配列番号14、24〜33、及び120〜188からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VH CDR2が、配列番号114、115、及び194からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VH CDR3が、配列番号15、34、及び189からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VL CDR1が、配列番号16及び101〜104からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VL CDR2が、配列番号17及び105からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VL CDR3が、配列番号18、106〜109、192、及び193からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VH CDR1、前記VH CDR2、及び前記VH CDR3が各々、表2の抗体のVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VH CDR1、前記VH CDR2、及び前記VH CDR3が各々、表6の抗体のVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VL CDR1、前記VL CDR2、及び前記VL CDR3が各々、表1の抗体のVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- 前記VL CDR1、前記VL CDR2、及び前記VL CDR3が各々、表5の抗体のVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の抗体。
- (a)アミノ酸配列DYAMY(配列番号13)を含むVH CDR1、
アミノ酸配列VIRTYSGDVTYNQKFKD(配列番号14)を含むVH CDR2、及び
アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号15)を含むVH CDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、
(b)アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号16)を含むVL CDR1、
アミノ酸配列WASTRES(配列番号17)を含むVL CDR2、及び
アミノ酸配列QNDYSYPYT(配列番号18)を含むVL CDR3を含む軽鎖可変領域(VL)と、を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。 - 表1及び表2に示される抗体22のVL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。
- 前記抗体が、ヒトGITRリガンド(GITRL)のヒトGITRへの結合を部分的に阻害する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- 1000ng/mLの濃度の前記抗体が、懸濁アレイアッセイにおいて、前記抗GITR抗体の不在下での0.5nMのGITRLの5pg/mL/ビーズの濃度のGITRカップリングビーズへの結合に対して、0.5nMのヒトGITRLの、5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングされたヒトGITRへの結合を80%未満阻害する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
- 以下のステップ、
(a)ヒトGITRを5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングするステップと、
(b)40ビーズ/μLの濃度の前記ヒトGITRカップリングビーズをウェル中で1000ng/mLの前記抗体とインキュベートするか、または前記抗体なしでインキュベートするステップと、
(c)標識ヒトGITRLを前記ウェルに添加して、最終濃度0.5nMの前記ヒトGITRL及び最終濃度20ビーズ/μLの前記GITRカップリングビーズを得るステップと、
(d)前記ヒトGITRカップリングビーズに結合した前記標識ヒトGITRLを検出するステップと、を含むアッセイにおいて、前記抗体の不在下でヒトGITRに結合するヒトGITRLの量の少なくとも20%が、前記抗体の存在下でヒトGITRに結合する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、ヒトGITRLのヒトGITRへの結合を50%〜70%阻害する、請求項17または18に記載の抗体。
- 前記抗体の不在下でヒトGITRに結合するヒトGITRLの量の30%〜50%が、前記抗体の存在下でヒトGITRに結合する、請求項19に記載の抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合し、かつヒトGITRリガンド(GITRL)のヒトGITRへの結合を部分的に阻害する、単離された抗体。
- 1000ng/mLの濃度の前記抗体が、懸濁アレイアッセイにおいて、前記抗GITR抗体の不在下での5pg/mL/ビーズの濃度の0.5nMのGITRLのGITRカップリングビーズへの結合に対して、0.5nMのヒトGITRLの、5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングされたヒトGITRへの結合を80%未満阻害する、請求項22に記載の抗体。
- 以下のステップ、
(a)ヒトGITRを5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングするステップと、
(b)40ビーズ/μLの濃度の前記ヒトGITRカップリングビーズをウェル中で1000ng/mLの前記抗体とインキュベートするか、または前記抗体なしでインキュベートするステップと、
(c)標識ヒトGITRLを前記ウェルに添加して、最終濃度0.5nMの前記ヒトGITRL及び最終濃度20ビーズ/μLの前記GITRカップリングビーズを得るステップと、
(d)前記ヒトGITRカップリングビーズに結合した前記標識ヒトGITRLを検出するステップと、を含むアッセイにおいて査定される、前記抗体の不在下でヒトGITRに結合するヒトGITRLの量の少なくとも20%が、前記抗体の存在下でヒトGITRに結合する、請求項22に記載の抗体。 - 前記抗体が、ヒトGITRLのヒトGITRへの結合を50%〜70%阻害する、請求項22または23に記載の抗体。
- 前記抗体の不在下でヒトGITRに結合するヒトGITRLの量の30%〜50%が、前記抗体の存在下でヒトGITRに結合する、請求項24に記載の抗体。
- 前記抗体がアゴニストである、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号203の重鎖可変領域配列のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域配列をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号203のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、請求項1〜15または17〜28のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号201、配列番号206、及び配列番号215〜389からなる群から選択される重鎖可変領域配列のフレームワーク領域と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、または100%同一の重鎖可変領域配列のフレームワーク領域を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号201、206、及び配列番号215〜389からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号206のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、請求項31に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号553、554、及び567〜570からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖配列を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号581及び582からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖配列を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト由来のフレームワーク領域を有する重鎖可変領域を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト遺伝子によってコードされるアミノ酸配列であるか、またはそれ由来の重鎖可変フレームワーク領域をさらに含み、前記アミノ酸配列が、IGHV1−2*02(配列番号601)、IGHV1−3*01(配列番号602)、IGHV1−46*01(配列番号603)、IGHV1−18*01(配列番号604)、IGHV1−69*01(配列番号605)、及びIGHV7−4−1*02(配列番号606)からなる群から選択される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、アミノ酸配列配列番号601由来の重鎖可変フレームワーク領域を含み、アミノ酸配列配列番号601の少なくとも1つのアミノ酸が、対応する非ヒト重鎖可変フレームワーク領域内の類似位置におけるアミノ酸で置換される、請求項36に記載の抗体。
- 前記アミノ酸置換が、24、48、67、71、73、及び94からなる群から選択されるアミノ酸位置においてであり、各群メンバーのアミノ酸位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項37に記載の抗体。
- 前記アミノ酸置換が、24G、48I、67A、71V、73K、及び94Kからなる群から選択され、各群メンバーのアミノ酸位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項38に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号204または配列番号205の軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域配列をさらに含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号204または配列番号205のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項1〜15または17〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号202、配列番号207、配列番号208、及び配列番号400〜518からなる群から選択される軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、または100%同一の軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域をさらに含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号519の軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域と少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、または100%同一の軽鎖可変領域配列のフレームワーク領域をさらに含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号202、配列番号207、配列番号208、及び配列番号400〜518からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号519のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項42に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号207のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項44に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号208のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項44に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号555、556、及び571〜576からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト由来のフレームワーク領域を有する軽鎖可変配列を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト遺伝子によってコードされるアミノ酸配列であるか、またはそれ由来の軽鎖可変フレームワーク領域を含み、前記アミノ酸配列が、IGKV4−1*01(配列番号607)及びIGKV3−7*02(配列番号608)からなる群から選択される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IGKV4−1*01(配列番号607)及びIGKV3−7*02(配列番号608)からなる群から選択されるアミノ酸配列由来の軽鎖可変フレームワーク領域を含み、アミノ酸配列配列番号607または配列番号608の少なくとも1つのアミノ酸が、対応する非ヒト軽鎖可変フレームワーク領域内の類似位置におけるアミノ酸で置換される、請求項50に記載の抗体。
- 前記アミノ酸置換が、アミノ酸位置87においてであり、前記アミノ酸位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項51に記載の抗体。
- 前記アミノ酸置換が87Hであり、前記アミノ酸位置が、Kabat番号付けに従って示される、請求項52に記載の抗体。
- 前記抗体が、図23または図24A〜24Cのうちのいずれか1つの表の抗体のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、表17の抗体のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- (a)配列番号206のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号207のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。 - (a)配列番号206のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号208のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。 - ヒト免疫グロブリン由来のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、及びフレームワーク領域を含む重鎖可変領域(VH)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記VH CDR1が、アミノ酸配列DYAMY(配列番号13)を含み、前記VH CDR2が、アミノ酸配列VIRTYSGDVTYNQKFKD(配列番号14)を含み、前記VH CDR3が、アミノ酸配列SGTVRGFAY(配列番号15)を含む、前記抗体。
- ヒト免疫グロブリン由来のVL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、及びフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記VL CDR1が、アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT(配列番号16)を含み、前記VL CDR2が、アミノ酸配列WASTRES(配列番号17)を含み、前記VL CDR3が、アミノ酸配列QNDYSYPYT(配列番号18)を含む、前記抗体。
- 配列番号201、203、206、及び215〜389からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。
- 配列番号202、204、205、207、208、及び400〜518からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。
- 配列番号519のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体。
- 前記抗体が、ヒトGITRLのヒトGITRへの結合を部分的に阻害する、請求項58〜62のいずれか一項に記載の抗体。
- 1000ng/mLの濃度の前記抗体が、懸濁アレイアッセイにおいて、前記抗GITR抗体の不在下での0.5nMのGITRLの5pg/mL/ビーズの濃度のGITRカップリングビーズへの結合に対して、0.5nMのヒトGITRLの、5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングされたヒトGITRへの結合を80%未満阻害する、請求項58〜62のいずれか一項に記載の抗体。
- 以下のステップ、
(a)ヒトGITRを5pg/mL/ビーズの濃度でビーズにカップリングするステップと、
(b)40ビーズ/μLの濃度の前記ヒトGITRカップリングビーズをウェル中で1000ng/mLの前記抗体とインキュベートするか、または前記抗体なしでインキュベートするステップと、
(c)標識ヒトGITRLを前記ウェルに添加して、最終濃度0.5nMの前記ヒトGITRL及び最終濃度20ビーズ/μLの前記GITRカップリングビーズを得るステップと、
(d)前記ヒトGITRカップリングビーズに結合した前記標識ヒトGITRLを検出するステップと、を含むアッセイにおいて査定される、前記抗体の不在下でヒトGITRに結合するヒトGITRLの量の少なくとも20%が、前記抗体の存在下でヒトGITRに結合する、請求項58〜62のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、ヒトGITRLのヒトGITRへの結合を50%〜70%阻害する、請求項63または64に記載の抗体。
- 前記抗体の不在下でヒトGITRに結合するヒトGITRLの量の30%〜50%が、前記抗体の存在下でヒトGITRに結合する、請求項65に記載の抗体。
- 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記VH及び前記VLのアミノ酸配列が、図23の1行または図24A〜24Cのうちのいずれか1つに列記されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
- 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む、ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記VH及び前記VLのアミノ酸配列が、表17の1行に列記されるアミノ酸配列を含む、前記抗体。
- 重鎖及び/または軽鎖定常領域をさらに含む、請求項1〜32、35〜47、または49〜69のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2からなるヒト免疫グロブリンの群から選択される、請求項70に記載の抗体。
- 前記軽鎖定常領域が、IgGκ及びIgGλからなるヒト免疫グロブリンの群から選択される、請求項70または71に記載の抗体。
- 前記IgG1が非フコシル化IgG1である、請求項72に記載の抗体。
- 前記IgG1のアミノ酸配列がN297A変異を含む、請求項72に記載の抗体。
- 前記IgG1のアミノ酸配列がN297Q変異を含む、請求項72に記載の抗体。
- 前記IgG4のアミノ酸配列がS228P変異を含む、請求項72に記載の抗体。
- 前記IgG2のアミノ酸配列がC127S変異を含む、請求項72に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号557〜562からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項72に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域が、配列番号583〜584からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項72に記載の抗体。
- 前記抗体が、
(a)配列番号553、554、及び567〜570からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号555、556、及び571〜576からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号581及び582からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号555、556、及び571〜576からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号553のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号556のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号554のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号556のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号581のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号556のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項81に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号582のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号556のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項81に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号553のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号555のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号554のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号555のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号567のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号573のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号567のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号576のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号554のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号576のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項80に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号581のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号576のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項81に記載の抗体。 - 前記抗体が、
(a)配列番号582のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号576のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、請求項81に記載の抗体。 - (a)配列番号567のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)配列番号587のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、GITRに特異的に結合する単離された抗体。 - 請求項1〜93のいずれか一項に記載の抗体と同じヒトGITRのエピトープに結合する単離された抗体。
- 前記抗体が、配列番号701の残基26〜241を含むヒトGITRに結合し、前記抗体と変異型GITRとの間の結合が、前記抗体と前記ヒトGITRとの間の結合に対して実質的に弱められ、前記変異型GITRが、D60A及びG63Aからなる群から選択されるアミノ酸置換を除く配列番号701の残基26〜241を含む、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号701の残基60〜63を含むエピトープに結合する、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号701の残基60〜63によって示されるアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号701の残基60または63のうちの少なくとも一方を含む前記ヒトGITRのエピトープに結合する、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、i)配列番号701の残基26〜241を含むヒトGITR、及びii)配列番号699の残基26〜234を含むカニクイザルGITR変異型の各々に特異的に結合し、前記抗体が、配列番号704の残基26〜234を含むカニクイザルGITRに特異的に結合しない、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒトGITRへの結合と比較して、D60AまたはG63Aアミノ酸置換の存在を除いてヒトGITRと同一のタンパク質への結合の減少または不在を呈する、請求項1〜94のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記ヒトGITRが、配列番号701の残基26〜241を含み、前記抗体と変異型GITRとの間の結合が、前記抗体と前記ヒトGITRとの間の結合に対して実質的に弱められ、前記変異型GITRが、D60A及びG63Aからなる群から選択されるアミノ酸置換を除く配列番号701の残基26〜241を含む、前記抗体。
- 前記アミノ酸置換がD60Aである、請求項95または101に記載の抗体。
- 前記アミノ酸置換がG63Aである、請求項95または101に記載の抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記ヒトGITRが、配列番号701の残基26〜241を含み、前記抗体が、配列番号701の残基60〜63を含むエピトープに結合する、前記抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記ヒトGITRが、配列番号701の残基26〜241を含み、前記抗体が、配列番号701の残基60〜63によって示されるアミノ酸配列内の少なくとも1つの残基に結合する、前記抗体。
- 前記抗体が、配列番号701の残基60、62、及び63からなる群から選択される少なくとも1つの残基に結合する、請求項97または105に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号701の残基62及び63からなる群から選択される少なくとも1つの残基に結合する、請求項97または105に記載の抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、前記ヒトGITRが、配列番号701の残基26〜241を含み、前記抗体が、配列番号701の残基60または63のうちの少なくとも一方を含む前記ヒトGITRのエピトープに結合する、前記抗体。
- i)配列番号701の残基26〜241を含むヒトGITR、及びii)配列番号699の残基26〜234を含むカニクイザルGITR変異型の各々に特異的に結合する単離された抗体であって、配列番号704の残基26〜234を含むカニクイザルGITRに特異的に結合しない、前記抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、ヒトGITRへの結合と比較して、D60AまたはG63Aアミノ酸置換の存在を除いてヒトGITRと同一のタンパク質への結合の減少または不在を呈する、前記抗体。
- 前記抗体が、ヒトGITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強する、請求項94〜110のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜111のいずれか一項に記載の抗体がヒトGITRへの結合において自己競合する程度まで、ヒトGITRへの結合において請求項1〜111のいずれか一項に記載の抗体と競合する、単離された抗体。
- ヒトGITRへの結合において請求項1〜111のいずれか一項に記載の抗体と競合する単離された第1の抗体であって、前記第1の抗体が、以下のステップ、
(a)GITRトランスフェクト細胞を非標識形態の前記第1の抗体と容器内でインキュベートするステップと、
(b)標識形態の請求項1〜111のいずれか一項に記載の抗体を前記容器内の前記細胞に添加し、前記細胞を前記容器内でインキュベートするステップと、
(c)標識形態の請求項1〜111のいずれか一項に記載の抗体の前記細胞への結合を検出するステップと、を含むアッセイにおいて、結合において競合する、前記第1の抗体。 - ヒトGITRへの結合において請求項1〜111のいずれか一項に記載の抗体と競合する単離された第1の抗体であって、前記競合が、前記第1の抗体のヒトGITRへの結合の80%超の減少として呈される、前記第1の抗体。
- 前記抗体が、ヒトGITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強する、請求項1〜114のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、TCR誘発非依存性の細胞におけるヒトGITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強する、請求項1〜115のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、TCR誘発非依存性の細胞におけるNF−κBを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強する、請求項1〜116のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記細胞がT細胞である、請求項116または117に記載の抗体。
- 前記細胞がT細胞ではない、請求項116または117に記載の抗体。
- 前記細胞が、B細胞、形質細胞、記憶細胞、ナチュラルキラー細胞、顆粒球、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、単球、樹状細胞、形質細胞様樹状細胞、NKT細胞、及びマクロファージからなる群から選択される、請求項116または117に記載の抗体。
- 前記抗体が、多機能性(IFNγ+TNFα+)T細胞の割合を増加させる、請求項1〜120のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、活性化されたエフェクターT細胞に結合しているときに、CD16、CD32A、及びCD64からなる群から選択される活性化Fcガンマ受容体に結合する程度を超えて、前記抗体が、活性化された制御性T細胞に結合しているときに、CD16、CD32A、及びCD64からなる群から選択される前記活性化Fcガンマ受容体に結合する、請求項1〜121のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記活性化Fcガンマ受容体が、骨髄由来のエフェクター細胞及びリンパ球由来のエフェクター細胞からなる群から選択される細胞上で発現する、請求項122に記載の抗体。
- 前記抗体が、活性化されたT細胞におけるOX40、PD−1、またはそれらの組み合わせの表面発現を増加させる、請求項1〜123のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ヒト化抗体、マウス抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜68のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、約0.5nM〜5nMの範囲のKDを有するヒトGITRに結合する、請求項1〜125のいずれか一項に記載の抗体。
- 検出可能な標識をさらに含む、請求項1〜126のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体の重鎖可変領域及び/もしくは軽鎖可変領域、または軽鎖及び/もしくは重鎖をコードする、単離された核酸分子。
- 前記核酸分子が、配列番号209の核酸配列を含む重鎖可変領域をコードする、請求項128に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子が、配列番号210または配列番号211の核酸配列を含む軽鎖可変領域をコードする、請求項128または129に記載の単離された核酸分子。
- 請求項128、129、または130に記載の核酸分子を含む、単離されたベクター。
- 128、129、もしくは130に記載の単離された核酸分子、または請求項131に記載の単離されたベクターを含む、宿主細胞。
- 組織培養における大腸菌、シュードモナス、バシラス、ストレプトマイセス、酵母、CHO、YB/20、NS0、PER−C6、HEK−293T、NIH−3T3、HeLa、BHK、Hep G2、SP2/0、R1.1、B−W、L−M、COS 1、COS 7、BSC1、BSC40、BMT10細胞、植物細胞、昆虫細胞、及びヒト細胞からなる群から選択される、請求項132に記載の宿主細胞。
- ヒトGITRに結合する抗体を産生する方法であって、前記核酸分子が発現し、前記抗体が産生されるように、請求項132または133に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- ヒトGITRに特異的に結合し、かつ請求項128〜130のいずれか一項に記載の単離された核酸分子によってコードされる、単離された抗体。
- 請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体、請求項128〜130のいずれか一項に記載の核酸分子、請求項131に記載のベクター、または請求項132もしくは133に記載の宿主細胞と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 対象における免疫応答を調節する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体または請求項136もしくは137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象の前記免疫応答を増強または誘導するための方法である、請求項138に記載の方法。
- 対象におけるT細胞の拡張及びT細胞エフェクター機能を増強するための方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体または請求項136もしくは137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるCD8+T細胞の拡張を増強するための方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体または請求項136もしくは137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるTCR誘発非依存性のT細胞を活性化するための方法であって、前記対象に有効量の請求項136または137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象におけるTCR誘発非依存性のNF−κBを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強するための方法であって、前記対象に有効量の請求項136または137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象における多機能性(IFNγ+TNFα+)T細胞の割合を増加させるための方法であって、前記対象に有効量の請求項136または137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象における活性化されたT細胞におけるOX40、PD−1、またはそれらの組み合わせの表面発現を増加させるための方法であって、前記対象に有効量の請求項136または137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体または請求項136もしくは137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化管癌、ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、膠芽腫、膠腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、骨髄腫、唾液腺癌、腎臓癌、基底細胞癌、黒色腫、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、睾丸癌、食道癌、またはある種の頭部癌もしくは頸部癌である、請求項146に記載の方法。
- 前記癌が、線維形成性黒色腫、炎症性乳癌、胸腺腫、直腸癌、肛門癌、または外科的に治療可能もしくは外科的に治療不可能な脳幹膠腫である、請求項147に記載の方法。
- 前記対象にインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤を投与することをさらに含む、請求項146に記載の方法。
- 前記阻害剤が、epacadostat、F001287、indoximod、及びNLG919からなる群から選択される、請求項149に記載の方法。
- 前記阻害剤がepacadostatである、請求項149に記載の方法。
- 前記阻害剤がF001287である、請求項149に記載の方法。
- 前記阻害剤がindoximodである、請求項149に記載の方法。
- 前記阻害剤がNLG919である、請求項149に記載の方法。
- 対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体または請求項136もしくは137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記ウイルス感染が、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、単純ヘルペスもしくは他のヘルペスウイルス、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、もしくは他の肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、HIV、またはエプスタイン・バーウイルス(EBV)によって引き起こされるウイルス感染である、請求項155に記載の方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体を別の治療薬と組み合わせて投与することを含む、前記方法。
- 前記別の治療薬が、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤であり、前記抗体及び前記IDO阻害剤が、異なる薬学的組成物で、かつ別個の剤形として投与される、請求項157に記載の方法。
- 前記阻害剤が、epacadostat、F001287、indoximod、及びNLG919から選択される、請求項158に記載の方法。
- 前記別の治療薬が、チェックポイント標的薬である、請求項157に記載の方法。
- 前記チェックポイント標的薬が、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、PD−L2アンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニスト、TIM−3アンタゴニスト、LAG−3アンタゴニスト、及びOX40アゴニストからなる群から選択される、請求項160に記載の方法。
- 前記チェックポイント標的薬が、アンタゴニスト抗PD−1抗体、アンタゴニスト抗PD−L1抗体、アンタゴニスト抗PD−L2抗体、アンタゴニスト抗CTLA−4抗体、アンタゴニスト抗TIM−3抗体、アンタゴニスト抗LAG−3抗体、及びアゴニスト抗OX40抗体からなる群から選択される、請求項160に記載の方法。
- 前記別の治療薬が、PD−1アンタゴニストまたはOX40アゴニストである、請求項161に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストまたは前記OX40アゴニストが、前記抗GITR抗体の投与後に投与される、請求項161に記載の方法。
- 前記PD−1アンタゴニストまたは前記OX40アゴニストが、前記抗GITR抗体と同時に、または前記抗GITR抗体の投与前に投与される、請求項161に記載の方法。
- 前記別の治療薬が抗CD25抗体である、請求項157に記載の方法。
- 前記抗CD25抗体が、前記抗GITR抗体の投与後に投与される、請求項166に記載の方法。
- 前記抗CD25抗体が、前記抗GITR抗体と同時に、または前記抗GITR抗体の投与前に投与される、請求項166に記載の方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、抗GITR抗体を受けている対象に抗PD−1抗体を投与することを含み、前記抗GITR抗体が、前記投与時の前記対象におけるPD−1の発現に対して、前記対象におけるPD−1の発現を増加させたときに、前記抗PD−1抗体が投与される、前記方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、抗GITR抗体を受けている対象に抗OX40抗体を投与することを含み、前記抗GITR抗体が、前記投与時の前記対象におけるOX40の発現に対して、前記対象におけるOX40の発現を増加させたときに、前記抗OX40抗体が投与される、前記方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に抗GITR抗体を投与することであって、前記抗GITR抗体が、前記投与時の前記対象におけるPD−1の発現に対して、前記対象におけるPD−1の発現を増加させる、投与することと、PD−1の発現が増加したときに、前記対象に抗PD−1抗体を投与することと、を含む、前記方法。
- 対象における癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に抗GITR抗体を投与することであって、前記抗GITR抗体が、前記投与時の前記対象におけるOX40の発現に対して、前記対象におけるOX40の発現を増加させる、投与することと、OX40の発現が増加したときに、前記対象に抗OX40抗体を投与することと、を含む、前記方法。
- 前記抗GITR抗体が、GITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強する、請求項169〜172のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の対象における癌またはウイルス感染を治療する方法であって、
(a)T細胞をエクスビボで請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体とインキュベートするステップと、
(b)前記T細胞を前記第1の対象に注入するステップと、を含む、前記方法。 - ステップ(a)の前に、前記T細胞を第2の対象から単離することをさらに含み、前記T細胞が、前記第1の対象に対して自家性または同種である、請求項174に記載の方法。
- ステップ(a)の前に、
(1)GITRの細胞表面発現について前記T細胞をアッセイすることと、
(2)ステップ(1)が閾値を超えるGITRの検出をもたらさない場合、前記T細胞をT細胞受容体(TCR)複合体刺激剤とインキュベートすることによって、前記T細胞の前記表面上でのGITRの発現を誘導することと、をさらに含む、請求項174に記載の方法。 - ステップ(a)の前に、それと同時に、またはその後に、前記T細胞をTCR複合体刺激剤とインキュベートすることをさらに含む、請求項174に記載の方法。
- 前記第1の対象に抗癌剤を投与することをさらに含む、請求項174、175、176、または177に記載の方法。
- 前記抗癌剤がワクチンである、請求項178に記載の方法。
- 前記ワクチンが、抗原ペプチドと複合体形成された熱ショックタンパク質を含む熱ショックタンパク質ペプチド複合体(HSPPC)を含む、請求項179に記載の方法。
- 前記熱ショックタンパク質がgp96タンパク質であり、腫瘍関連抗原ペプチドと複合体形成され、前記HSPPCが、対象から得られた腫瘍由来である、請求項180に記載の方法。
- T細胞の拡張及びT細胞エフェクター機能を増強するためのエクスビボ方法であって、T細胞をエクスビボで請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体とインキュベートすることを含む、前記方法。
- 前記T細胞が第1の対象から単離されている、請求項182に記載の方法。
- 前記T細胞の前記抗体とのインキュベーション前に、それと同時に、またはその後に、前記T細胞をTCR複合体刺激剤とインキュベートすることをさらに含む、請求項182または183に記載の方法。
- 前記抗体とインキュベートされた前記T細胞を第2の対象に注入することをさらに含み、前記T細胞が、前記第2の対象に対して自家性または同種である、請求項182、183、または184に記載の方法。
- T細胞の刺激を増強するための方法であって、TCR複合体刺激剤で刺激されたT細胞をエクスビボで請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体とインキュベートすることを含む、前記方法。
- T細胞を活性化するための方法であって、T細胞をエクスビボでTCR複合体刺激剤及び請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体とインキュベートすることを含む、前記方法。
- 前記T細胞が、第1の対象から単離された、請求項186または187に記載の方法。
- 前記抗体とインキュベートされた前記T細胞を第2の対象に注入することをさらに含み、前記T細胞が、前記第2の対象に対して自家性または同種である、請求項186、187、または188に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項138〜173のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の対象がヒトである、請求項174、176、177、183、184、または188に記載の方法。
- 前記第1の対象及び前記第2の対象がヒトである、請求項175、178、179、180、181、185、または189に記載の方法。
- 対象におけるT制御性細胞の拡張よりもエフェクターT細胞を優先的に拡張させるための方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜127のいずれか一項に記載の抗体または請求項136もしくは137に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記対象がヒトである、請求項193に記載の方法。
- TCRアゴニストの不在下でGITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強することができる抗GITR抗体を特定する方法であって、TCRアゴニストの不在下でGITRを発現する細胞を抗GITR抗体と接触させることと、GITR活性を測定することと、を含み、前記抗GITR抗体の不在下でのGITR活性と比較して増加したGITR活性が、前記抗GITR抗体が、TCRアゴニストの不在下でGITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強することができることを示す、前記方法。
- 前記GITR活性が、NF−κB活性を測定することによって査定される、請求項195に記載の方法。
- 前記GITR活性が、正準及び非正準NF−κB経路の活性化を測定することによって査定される、請求項195に記載の方法。
- 前記GITR活性が、TRAFアダプター媒介シグナル伝達経路の活性化を測定することによって査定され、前記TRAFアダプターが、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、及びTRAF5からなる群から選択される、請求項195に記載の方法。
- 前記GITR活性が、MAPK/ERK経路の活性化を測定することによって査定される、請求項195に記載の方法。
- 前記抗GITR抗体が、前記抗GITR抗体の不在下での前記GITR活性と比較して前記GITR活性を少なくとも2倍増加させる、請求項195〜199のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞がT細胞である、請求項195〜200のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞がT細胞ではない、請求項195〜200のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、TCR誘発の不在下で細胞におけるGITRを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強することができる、前記単離された抗体。
- ヒトGITRに特異的に結合する単離された抗体であって、TCR誘発の不在下で細胞におけるNF−κBを活性化するか、またはその活性を誘導もしくは増強することができる、前記単離された抗体。
- 対象における癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項203または204に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。
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