JP2017095479A - 除去されたエフェクター機能を伴う抗体Fc突然変異 - Google Patents
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Abstract
Description
介性架橋結合によって免疫細胞による分裂応答を活性化させる能力を実質的に失うように
突然変異される、ヒト抗体IgG2定常領域(Fc領域)に関する。本発明は、突然変異
IgG2定常領域が組み込まれ得る、新規の抗体も提供する。
(FcR)結合と補体の活性化とに関連するエフェクター機能を引き起こす。標的配位子
機能を標的にし、かつ活性化又は中和するが、必要な局所的細胞又は組織を傷つける又は
破壊することのないように意図された治療用抗体及びFc融合構築物として、縮小された
(除去された)エフェクター機能を伴うFc突然変異が模索されている。
gG2、IgG3、及びIgG4)は、例えば、抗体依存性細胞傷害(ADCC、例えば
、IgG1及びIgG3)、抗体依存性細胞貪食作用(ADCP、例えば、IgG1、I
gG2、IgG3、及びIgG4)、及び補体依存性細胞傷害(CDC、例えば、IgG
1、IgG3)といった免疫機能を回復させる、差異的な能力を示す。そのような免疫機
能のアイソタイプ特異的結合は、別個の免疫細胞上のFc受容体に対する選択性と、C1
qに結合し膜攻撃複合体(MAC)のアセンブリを活性化する能力とに基づく。種々のア
イソタイプの中で、Fcγ受容体(例えば、FcγRI、FcγRIIa/b/c、Fc
γRIIIa/b)に対する相対的親和性は、IgG1及びIgG3に対して高いが、し
かしながら、IgG2に対しては親和性が最小であり(FcγRIIa 131H多型に
限定される)、またIgG4はFcγRIに対してある程度の親和性しか有さない。比較
配列分析及び共結晶構造を用いて、受容体結合に対して主に接触する残基は、より低いヒ
ンジ及びCH2領域にまたがるアミノ酸残基にマッピングされている。標準的タンパク質
工学技術を用いて、Fc受容体及びC1q補体成分に対する抗体調製物の親和性を強化又
は低減することにおいて、いくらかの成功が収められている。
。IgG2を起点として、減少されたエフェクター機能を伴いつつ、しかしFcRn結合
、長期安定性、及び低免疫原性を保持する突然変異誘発物質を見出す試みがなされている
。この類の改善された突然変異は、安全性を保持しつつ、改善された抗体治療薬を提供す
ることができる。
体様治療薬の技術作業において有用な、修飾されたグリコシル化免疫グロブリン定常ドメ
インを提供する。本発明の組成物は、減少されたFcγR結合能力を示すが保存されたF
cRn結合を有する、IgG 2Fc突然変異である。これらのIgG Fc突然変異は
、免疫エフェクター機能のFc関連結合及び補体媒介性細胞傷害を最小にしつつ、可溶性
又は細胞表面抗原を治療標的化することを可能にする。1つの態様において、IgG 2
Fc突然変異は、EU番号付け方式に従うV234A、G237A、P238Sを含む。
別の態様において、IgG2 Fc突然変異は、EU番号付け方式に従うV234A、G
237A、H268Q、又はH268A、V309L、A330S、P331Sを含む。
特定の態様において、IgG2 Fc突然変異は、EU番号付け方式に従うV234A、
G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S、及び任意
でP233Sを含む。
(ADCC)、ii)補体依存性細胞傷害(CDC)、iii)抗体依存性細胞貪食作用
(ADCP)、iv)FcR媒介性細胞活性化(例えば、FcR架橋結合を介するサイト
カイン放出)、及びv)FcR媒介性血小板活性化/枯渇といった、免疫及びエフェクタ
ー機能に関連するFcγRの活性化に由来する潜在毒性が、最小化又は排除されながら、
治療用抗体(又はFc融合体)半減期の保持がFcRnとの相互作用を通して保存される
効能において、使用される。1つの態様において、IgG2 Fc突然変異は、例えば基
底細胞神経節といった神経疾患に関与する細胞上の配位子;B細胞又はT細胞活性化に、
あるいは線維芽細胞又は幹細胞といった組織修復又は治癒に関与する細胞に関係する免疫
系疾患;を標的とする、多価結合剤等の結合剤の治療用抗体又はFc融合体に組み込まれ
る。
おいて、IgG2 Fc突然変異は薬剤活性分子の一部を含む。IgG2 Fc突然変異
又は活性IgG2 Fc突然変異含有分子を含む医薬組成物は、マクロファージ又は単核
細胞の遊走及び集結によって特徴付けられる疾患の治療に有用である。1つの態様におい
て、IgG2 Fc突然変異含有分子は、神経組織、内分泌組織、血管組織、心臓組織、
滑膜組織、皮膚組織、又は粘膜組織内の標的に結合するのに有用である。本発明のIgG
2 Fc突然変異の多くの使用のうちの1つは、移植片対宿主疾患;宿主対移植片疾患;
臓器移植拒絶反応;骨髄移植拒絶反応;血管炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小
板減少症、及び関節炎等の自己免疫;胎児/新生児同種免疫性血小板減少症等の同種免疫
;ぜんそく及びアレルギー;クローン病又は強皮症等の慢性若しくは急性炎症性疾病;ア
ルツハイマー病、冠状動脈閉塞症、の治療におけるものである。
ADCC=抗体依存性細胞傷害、ADCP=抗体依存性細胞貪食作用、CDC=補体依
存性細胞傷害、IgG=免疫グロブリンG、ITAM=免疫受容体チロシン活性化モチー
フ、ITIM=免疫受容体チロシン阻害モチーフ、Mab=モノクローナル抗体、FDC
R=Fc依存性サイトカイン放出、FcγR、FcgR、又はFcγR=Fcγ受容体。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」又は「ADCC」とは、細胞傷害性細胞(例えばナ
チュラルキラー(NK)細胞、好中球及びマクロファージ)上に存在するFc受容体(F
cR)上に結合した、分泌されたIgが、これらの細胞傷害性エフェクター細胞が抗原を
有する標的細胞に特異的に結合してその後標的細胞を細胞毒で殺傷することを可能にする
ような、細胞傷害の形態を意味する。標的細胞の表面を対象とする配位子特異的高親和性
IgG抗体は、細胞傷害性細胞を刺激し、またそのような死滅に絶対に必要である。標的
細胞の溶解は細胞外であり、直接の細胞間接触を必要とし、また補体に関与しない。
ADCC活性を評価するために、目的の抗体は、標的細胞の細胞溶解をもたらす抗原抗体
複合体によって活性化され得る免疫エフェクター細胞と共同して、標的配位子を示す、標
的細胞に添加される。細胞溶解は、通常、溶解した細胞からの標識(例えば、放射性基質
、蛍光染料、又は天然細胞内タンパク質)の放出によって検出される。そのようなアッセ
イに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核球(PBMC)及びナチュラルキラー
(NK)細胞が挙げられる。生体外ADCCアッセイの具体的な例は、Wisecarv
erら、1985,19:211、Bruggemannら、1987,J Exp M
ed 166:1351、Wilkinsonら、2001,J Immunol Me
thods 258:183、Patelら、1995,J Immunol Meth
ods 184:29に説明される(これらのそれぞれは、参照によって組み込まれる)
。別の方法として、又は追加として、目的の抗体のADCC活性は、生体内で、例えば、
その内容が参照によってその全体において組み込まれるClynesら、1998,PN
AS USA 95:652に開示されるような動物モデルにおいて、評価されてもよい
。
分C1qによって活性化される、細胞傷害の形態を指す。
いう用語は、少なくとも免疫グロブリンCH2及びCH3ドメインを有する単量体、二量
体、又はヘテロ二量体タンパク質を指す。CH2及びCH3ドメインは、タンパク質/分
子(例えば、抗体)の二量体領域の少なくとも一部を形成することができる。
とも1つの種の重鎖又は軽鎖抗体可変ドメインのうちの少なくとも1つに対して実質的に
相同性を保持する、少なくとも1つの配位子結合ドメインを含む、Fc含有タンパク質の
特定の形態である。
重鎖の残基K218から残基K447までである、配列番号:1のアミノ酸配列又はその
断片を有する、ヒトIgG Fc領域を指す。定常領域内のアミノ酸は、ヒトIgG1抗
体、EUIgG1(配列番号:3)との整列によって番号付けされる(Cunningh
amら、1970、J.Biol. Chem.,9:3161〜70を参照)。すなわ
ち、抗体の重鎖及び軽鎖は、アミノ酸配列同一性を最大化するようにEUの重鎖及び軽鎖
と整列され、抗体内のそれぞれのアミノ酸は、EUにおける対応するアミノ酸と同じ番号
を割り当てられる。EU番号付け方式は、当該技術分野において従来使用されている(概
略的には、Kabatら、Sequences of Protein of Immu
nological Interest,NIH Publication No.91
−3242,US Department of Health and Human
Services(1991)を参照)。この慣習に従って、説明される「野生型IgG
2」定常領域は、236位でアミノ酸を欠損する(図1、配列番号:1)。
本発明は、サイトカイン放出を引き起す能力がない、又は標的配位子を示し標的とされ
る細胞を囲む細胞及び組織を損傷若しくは死滅させる能力がないという観点から改善され
た安全性を有する、治療用抗体、Fc融合体、及び類似のバイオ医薬品生物薬剤の製造に
使用するためのFcドメインを同定することへの関心によって動機付けられている。
り、FcgRIIIaだけを発現する)を引き起こさないが、しかし、マクロファージ(
FcγRI、IIa、及びIIIaを発現する)による貪食作用(ADCP)を誘発し、
かつ可能であれば、免疫複合体において特定の免疫細胞上の活性化FcγRの分布に起因
する場合に、単核細胞を活性化する能力を、保持する。残留活性を最小化する試みにより
、野生型IgG4 Fc(配列番号:2)にV234A、L235A(ala/ala)
を有する突然変異の、開発及び使用がもたらされた。
urら、1999)、並びにFcgRIIa及びIIIa(Armourら、2003)
との結合を最小化した。Muellerらの特許出願(PCT国際公開特許WO97/1
1971号)に開示される追加の突然変異は、IgG2 CH2及びIgG4 CH3ド
メインからなる、IgG2/IgG4のハイブリッドに由来し、特に、残基330及び3
31は、本発明のIgG2突然変異内のIgG4に由来する。免疫活性化作用を減少させ
るための、弱化又は発現抑制の試みはまた、IgG2又はIgG4又は2つのサブクラス
間を交換するドメインを使用し、IgG1(配列番号:3)内に最小のエフェクター機能
を伴うmAbを生成させた(Taoら、1991)。Strohlの特許出願(米国特許
出願US2007/0148167号)は、EU位置268、309、330、及び33
1位残基でのIgG2における4つの突然変異を開示している。Shieldsら、(2
001)は、追加の置換物、H268Aも開示している。
9L、A330S、及びP331Sを伴う、IgG2定常領域(Fc)の多数の位置にお
ける置換の初めての実証である。多数の残基置換の指向選択は、測定可能なエフェクター
機能を欠く治療用実体の提供の可能性に加え、予想外に抗体工学で用いるための機能的F
cドメインを提供し、融合ポリペプチドとして使用した。
acore分析によって評価された、ヒトFcR(FcγRI、FcγRIIa、Fcγ
RIIb、FcγRIIIa、及びFcRn)に対するそれらの相対親和性に基づき選択
された。これらの突然変異は、更に、CDC、ADCC、及びADCPを誘発し、またP
BMCによるTNF−α分泌を引き起こす能力について、適切な細胞システムにおいて試
験され順位付けられた。本明細書で提供される一連の実験データにおいて、IgG2突然
変異が、既知の調整物、又は野生型IgG1及びIgG2に加えてIgG1 ag及びI
gG4 Ala/Alaを含む突然変異と、比較された。いくつかの生体外生物検定にお
けるこれらの突然変異の更なる分析は、最小の検出不可能な活性レベルと、大いに除去さ
れたFcRに対する結合親和性とを実証した。これらの試験に基づき、IgG2 Fc突
然変異は、IgG2c4dとして名付けられ、FcRに対する検出可能な親和性又は結合
活性(単量体対二重〜多重配位子結合)を有しておらず、かつ前述の種々のエフェクター
/免疫活性化生物検定において活性を有していないことが確認されている。IgG2c4
d Fcは、アラニン、セリン、及びロイシンの置換物:V234A、G237A、P2
38S、H28A、V309L、A330S、P331S(EU番号付け)を含む。7つ
の残基置換されたIgG2であるIgG2c4dは、FcRに結合する能力、エフェクタ
ー機能を媒介する能力、又はFc媒介性サイトカイン放出に関与する能力がないという点
において、第1の真に「発現抑制された」Fcであると考えられ得る。
ミノ酸突然変異と組み合わされることができ、又は本突然変異は、本明細書で教示される
ようなエフェクター機能の類似又は選択的発現抑制を達成するために別のIgGアイソタ
イプにおいて使用され、また当該技術分野において既知であるものと組み合わされること
ができる。
置換物は、分子のFcRn結合親和性を維持しつつ、FcγRIIa結合親和性及びFc
γRIIa結合活性を低減し、かつADCP及びFc依存性サイトカイン放出が除去され
る。
置換のための部位は、自然抗体Fcの構造的特性、保持されたFcRn結合、良好な安
定性を有し、並びに補体カスケード、細胞溶解、細胞貪食作用、又はサイトカイン放出な
どを刺激する能力が減少された組成物を製造したいという要望に基づき、選択された。
インからなる2つの完全なFvドメインを有する。二価性は、結合活性作用と、同一又は
別個の細胞上の標的抗原又はFc受容体を架橋結合し、それによって、抗体の生物活性に
由来する非標的特異的な受容体結合のスペクトルを誘発する能力とを提供する。この理由
により、本発明のFc突然変異は「結合活性関連」内で試験され、すなわち、IgGのF
c突然変異は表面上で多量体形成され、かつ特定のFc受容体の多量体との相互作用に対
して試験された。
Fc含有タンパク質は、いくつかの周知の生体外アッセイによって、機能性を比較され
得る。具体的には、Fcγ受容体のFcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIファ
ミリーのメンバーに対する親和性が対象となる。これらの測定値は、受容体の組換え可溶
型又は受容体の細胞結合型を使用して作製され得る。加えて、IgGの長期の循環半減期
に関与する受容体、FcRnに対する親和性は、例えば、組換え可溶性FcRnを使用す
る「ALPHASCREEN」の、配位子結合型ビーズフォーマットを使用して、測定す
ることができる。高処理量スクリーニングで使用される、ALPHASCREENは、結
合等の分子現象の検出を可能にする均質アッセイ技術である。コーティングされた「供与
体」及び「受容体」ビーズが、アッセイ技術の基礎である。ビーズに基づくアッセイとし
て、ALPHASCREENは、大いに増幅された信号を産生するように働く化学反応の
カスケードをもたらす、近接近したビーズの相互作用を通して機能する。例えば、競合結
合測定といった、直接又は非直接的測定は、タンパク質間の相対親和性及び結合活性を評
価するために、適用され得る。
自然進化は、それぞれに、抗体依存性細胞傷害(ADCC、例えば、IgG1及びIgG
3)、抗体依存性細胞貪食作用(ADCP、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、及
びIgG4)、及び補体依存性細胞傷害(CDC、例えば、IgG1、IgG3)等の、
免疫機能を回復させる能力の異なるスペクトルを示させることを可能にしている。これら
の機能のアイソタイプ特異的結合は、別個の免疫細胞上に存在するFc受容体に対する異
なる選択性と、C1qに結合し、かつエフェクターマクロファージ上の特定受容体結合補
体成分を通じて、CDC及びCDP(補体依存性貪食作用)をもたらす膜攻撃複合体(M
AC)のアセンブリを活性化する能力と、に基づく。ヒトアイソタイプの、補体カスケー
ドの初期成分、C1qに結合する能力の優先順位は、IgG1>IgG3>IgG2>I
gG4であり、しかし微生物感染においてはIgG2及びIgG4による補体活性化が十
分に立証されている。
異構造の可能な機能性の結果に関する見識を提供する。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(
ADCC)は細胞媒介性反応であり、Fc受容体(FcR)を発現する非特異性の細胞傷
害性細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、及びマクロファージ)は、
標的細胞上に結合した抗体を認識し、その後標的細胞の溶解を引き起こす。1つの実施形
態において、ADCCアッセイは、主要エフェクター細胞としてNK細胞を有し、これら
の細胞によって発現されることが知られている唯一のFcγ型受容体である、FcγRI
IIA上の機能的作用を反映するように構成される。
て、異なる突然変異の免疫エフェクター機能を比較することもできる。生体内モデルは、
Fc変異型の研究において有用であることが証明されている。例えば、抗CD3抗体の突
然変異を使用し、マウスにおいて、Fcドメインが、Fcγ受容体等の特異的配位子に関
与することに依存する活性であるT細胞活性化を測定することで、実証されている。マク
ロファージの抗体指向性活性化は、抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)を媒介し、オプ
ソニン化された標的細胞がマクロファージによって飲み込まれ消化されるようにする。高
レベルのFcRを発現する生体外で分化されたマクロファージは、IFNγ又はGM−C
SFを使用して単核細胞に対する全FcR(FcγRI,FcγRIIa,FcγRII
Ia)の上昇したレベルを発現する(to expressed)ことによって、M1表現型へと分化
され得る。そのようなアッセイは、当該抗体工学分野における技術者にとって既知である
。
所定の組換え処理を使用して、Fc突然変異の生成及び試験の出発点として使用される
ヒトIgG2定常ドメインに対する、配列内の定方向突然変異が作成された。当該技術分
野の技術者は、コード配列内に変化をもたらす種々の技術が、回収及び試験のための種々
の宿主細胞における、所望のアミノ酸配列の発現に好適なベクターを作成するために、使
用され得るということを理解するであろう。
本明細書で説明されるように、組換えFc含有タンパク質又はモノクローナル抗体の発
現のために選択される宿主細胞は、免疫グロブリンCH2ドメイン内でタンパク質を修飾
するオリゴ糖部分の組成物における変化を含むが、しかしそれに限定されず、最終的な組
成物にとって重要な寄与因子である。したがって、本発明の1つの態様は、所望の治療用
タンパク質を発現する産生細胞の使用及び/又は開発のために適切な、宿主細胞の選択を
含む。
、BHK21、CHO、BSC−1、Hep G2,653、SP2/0、293、He
La、骨髄腫、リンパ腫、酵母、昆虫又は植物細胞、又はそれらの任意の誘導体、不死化
細胞、若しくは形質転換細胞から選択され得る。
、又はシュードモナス菌種等の、原核細胞又は有機体といった、ポリペプチドをグリコシ
ル化する能力がない種又は有機体から選択されてもよい。
本出願で説明される抗体は、非限定的に、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、
霊長類、ヤギ、又はそれらの任意の組み合わせ等を含むか、又はそれらに由来することが
でき、また、単離したヒト、霊長類、げっ歯類、哺乳類、キメラ、ヒト化、及び/又はC
DR移植等の抗体、免疫グロブリン、開裂産物及び他の指定部分、並びにそれらの変異を
含む。
いて周知であるいくつかの方法で、得ることができる。1つの態様において、抗体は、マ
ウス又は他の動物を、標的ペプチド、細胞、又は組織抽出物によって免疫化して調製され
るハイブリドーマから、都合よく得られる。抗体はしたがって、当該技術分野において周
知である任意のハイブリドーマ技術を使用して得ることができ、例えば参照によって本明
細書に全体が組み込まれる、Harlow及びLane、antibodies,a L
aboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1
989)を参照されたい。
ジライブラリー等の、そのようなドメイン又は成分のライブラリーから選択し、得ること
もできる。ファージライブラリーは、免疫化された動物又はヒトのB細胞からのような、
ランダムオリゴヌクレオチドのライブラリー又は目的の配列を含有するポリヌクレオチド
のライブラリーを挿入することによって、作成できる(Smith,G.P.1985.
Science 228:1315〜1317)。抗体ファージライブラリーは、1つの
ファージ内に重鎖(H)及び軽鎖(L)の可変領域対を含有し、単一鎖Fv断片又はFa
b断片の発現を可能にする(Hoogenboomら、2000,Immunol.To
day 21(8)371〜8)。ファージミドライブラリの多様性は、ライブラリーの
モノクローナル抗体の免疫特異性を増大及び/又は変化させ、追加の望ましいヒトモノク
ローナル抗体を産生しその後同定するように、操作され得る。例えば、遺伝子を符号化す
る重鎖(H)及び軽鎖(L)の免疫グロブリン分子は、組み立てられた免疫グロブリン分
子における新規のHL対を作成するように、無作為に混合(入れ替え)され得る。更に、
遺伝子をコードするH鎖及びL鎖の一方又は双方は、免疫グロブリンポリペプチドの可変
領域の相補性決定領域(CDR)において変異誘発され、かつその後に望ましい親和性及
び中和能力について篩分けされ得る。抗体ライブラリーはまた、1つ以上のヒトフレーム
ワーク配列を選択し、かつヒト抗体レパートリーから得られるか又は設計変更を通じて得
られるCDRカセットの収集を導入することによって、合成的に作成され得る(Kret
zschmar及びvon Ruden 2000,Current Opinion
in Biotechnology,13:598〜602)。多様性の位置はCDRに
限定されないが、可変領域のフレームワークセグメントを含むこともでき、又はペプチド
等の抗体可変領域以外を含んでもよい。
レイ、酵母ディスプレイ、及び細菌ディスプレイである。リボソームディスプレイは、タ
ンパク質のRNAとの付着を保ちつつ、mRNAをそれらの同属タンパク質へと翻訳する
方法である。核酸コード配列は、RT−PCRによって回収される(Mattheaki
s,L.C.ら、1994.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91,9
022)。酵母ディスプレイは、膜結合αアグルチニン酵母接着受容体の融合タンパク質
の構築物aga1及びaga2に基づき、接合型システムの一部である(Broderら
、1997.Nature Biotechnology,15:553〜7)。細菌デ
ィスプレイは、細胞膜又は細胞壁に関係している、標的と排出された細菌タンパク質との
融合に基づく(Chen及びGeorgiou 2002.Biotechnol Bi
oeng,79:496〜503)。
体外の抗原標的に対する選択を操作する機会を与え、かつ宿主の抗原への作用の可能性を
制限せず逆もまた同様である。
のファージ発現、組成物の分泌及び/又はそれらの定方向突然変異誘発物質又は組成物の
ディスプレイと適合するベクターを含む発現ベクターの部分として、本発明の組成物をコ
ードするする核酸を提供する。
上述された方法のうちのいずれかによって生成される組成物(抗体、Fc融合体、Fc
断片)は、ヒトの疾患、又は細胞、組織、器官、体液、若しくは概して宿主における特定
の病理を、診断、治療、検出、又は調節するために使用され得る。本明細書で教示される
ように、Fcγ受容体結合及び指定のエフェクター機能を低減又は除去するために、抗体
、Fc融合タンパク質、又はFc断片の、Fc部分を修正することは、抗体が元の標的指
向化性質を保持するが、優れた活性スペクトル、生物物理学的性質、安定性、及び宿主の
身体内に持続させる能力を有する抗体及びFc構築物を提供する。
えばアルツハイマー病であるが、それに限定されない神経性疼痛を含む、神経疾患;皮膚
病;代謝病;変形性関節炎;及び火傷又は怪我から生じる症状;心筋梗塞、うっ血性心不
全、脳卒中、虚血性脳卒中、及び出血を含むがそれに限定されない、心臓血管疾患;並び
にリウマチ性疾患、乾癬、及び強皮症を含む一般的な免疫介在性疾患が挙げられるが、そ
れらに限定されない。
限定するように解釈されるべきではない以下の実施例で更に開示される。
表4に示されるヒトIgG2抗体に由来する突然変異を伴う一連の構築物は、標準的組
換え方法を使用して構築された。完全な可変ドメインを伴う抗体に対して、抗HER2及
び抗CD20抗体の既知のCDR配列が使用され、示されたようなアイソタイプ及びFc
突然変異が構築された。抗体突然変異は、標準的クローン化及び発現手順を使用し、29
3T細胞内に一時的に発現された。MAbは、次の実験的分析の前に、タンパク質Aカラ
ムを使用して、95%を超える均質性まで浄化された。
Biacore 3000光学バイオセンサー(Biacore AB,Uppsal
a,Sweden、現在は、GE Healthcareの一部である)を使用して、表
面プラズモン共鳴実験が実行された。実験は、3 mMのEDTAと0.01%の界面活
性剤P20とを含有するD−PBS緩衝剤中、摂氏25度で実行された。受容体とFc突
然変異との相互作用を分析するために、マウスの抗His IgG(R&D syste
ms cat#MAB050)をCM−5センサーチップへ共有結合させることによって
、捕捉表面が生成された。抗His Abは、10mMの酢酸ナトリウム緩衝剤pH 4
.5(Biacore AB)の中に希釈され、アミン連結化学剤製造者の説明書を使用
し、CM−5チップ(〜3000 RU)のカルボキシメチル化デキストラン表面と連結
された。表面上に残留する反応基は、エタノールアミンHCLを使用して非活性化された
。動力学的実験を実行するために、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIの、
165、351、及び208反応単位(RU)がそれぞれ、この表面上で捕捉された。受
容体捕捉の後に、野生型又はFc突然変異の一連の希釈物が(4倍希釈工程で4000n
Mから3.9nMまで)、30uL/分で注入された。会合相を3分間観察した。その後
に、20分間の緩衝剤流入が続き、結合解離を観察した。捕捉表面は、100mMのリン
酸の9秒パルスを100uL/分で使用し、その後の移動緩衝剤の注入によって再生され
た。
Software)を使用して、データの二重参照減算(double reference subtracti
on)を実行し、信号及び機器ノイズ(Myszka 1999)への緩衝剤寄与を修正し
た。この初期データ処理の後、単純1:1結合モデルを仮定とし、BIA評価ソフトウェ
ア、バージョン4.0.1(Biacore、AB)を使用して、データの動力学的分析
を実行した。AlphaScreen及び結合研究。
イ、AlphaScreen(商標)(PerkinElmer,Waltham,MA
)を使用して評価された。手短に言うと、わずかな修正を伴って、以前に説明されたよう
に実験が実行された(Lazarら、2006 Proc Natl Acad Sci
USA 103(11):4005〜10)。FcγRI、IIaは、R&Dシステム
から取得された。FcγRIIIa及びFcRnは、クローン作製、発現、及び浄化され
た。IgGFc突然変異が、NLSビオチン、Pierce、2:1比率を使用してビオ
チン化された、CNT06234(非特異的制御ヒトIgG1サブクラス抗体)、又は抗
Her2/neu(ヒトIgG2抗体)に対する競合結合について、試験された。
加され、次にそれぞれの実験図に規定されている指定された最終濃度に、競合試験抗体が
添加された。FcγRが、200ng/mL最終濃度で96穴プレートへ添加され、次に
、ストレプトアビジン供与体及びNiキレート受容体ビーズが連続的に添加された。プレ
ートを密封し室温で振盪した後、プレートはEnvision plate reade
rを使用して読み取られ、GraphPad Prismにおいてデータがグラフ化され
プロットされた。結合活性研究は、試験IgG分子が2:1比率でビオチニル化され、か
つ直接FcR結合が競合の不在のもとに対照抗体に対して評価されたということ以外は、
競合研究と同様に実行された。
SPR/Biacore分析によって評価され、センサグラムから得られたヒトFcR
(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、及びFcγRIIIa)に対するIg
G変異型の相対親和性を、表5に示す。
に対応する。
トを使用してフィッティングを実行することによって、親和性が獲得された。他の全てに
対して、単純1:1結合定常状態親和性解析を使用してフィッティングを実行することに
よって、親和性が獲得された。
ッセイを使用して測定された、結合活性関連におけるヒトFcR(FcγRIIa、Fc
γRIIb、及びFcRn)に対する、すなわち高密度の標的分野に結合する二価抗体に
対するIgG突然変異の相対親和性を、図3A〜Cにそれぞれ示す。
変異が、FcRn(生体内半減期をもたらす新生児Fc受容体)と結合するそれらの能力
を保持しつつ、IgG1と比較して大幅に減少したFcγ受容体との結合親和性を示すと
いうことを実証した。具体的には、IgG2に対する競合結合における、また高親和性か
ら最低親和性まで順位付けされたFcgRIIaとの結合におけるその順序は、以下の通
りである。IgG1>IgG2c4a>IgG2m4>IgG2=IgGc4c>IgG
2c4b>IgG4ala/ala>IgG4agly>IgG2c4d。この順序は、
FcgRIIbとの結合におけるIgG1(CNTO6234)に対する競合において、
一致している。pH 6.4でのFcRnとの結合における、IgG1(CNTO623
4)に対する更なる競合結合分析は、全てのアイソタイプ及び突然変異がFcRnと比較
的均等に結合することを示した。重要なことには、IgG2c4d及びIgG1 agl
yは、仮にあったとしても、FcgRIIa及びFcgRIIbとで最小の検出可能な結
合を示す。
CDCは、3つの経路カテゴリーにおいて始まる。抗体依存性(古典経路)、多糖類依
存性(レクチン依存性)、及び外来性表面構造(代替経路)であり、その全ては、タンパ
ク質分解工程のカスケードを産生し、ついには標的細胞又は微細物の溶解に至る膜攻撃複
合体のアセンブリをもたらす(W.E.Paul Immunologyを参照)。実験
1で説明されたアイソタイプ及びFc突然変異の部分集合が、抗CD20抗体の可変ドメ
インを使用して調製され、ヒト血清存在下におけるWIL2−S B細胞リンパ腫(lymo
phoma)標的細胞を溶解させる能力が評価された。WIL2−S細胞のCDCを媒介する
ことで知られる治療用抗CD20である、市販のRituxan(登録商標)が、溶解に
対する陽性対照として使用された。CDC分析のために、Wil2−S標的細胞が96穴
プレート内に播種され、ヒト血清補体(1/6希釈)とともに培養され、AlamarB
lueを使用して相対的細胞生存率が評価された。
て、異なるIgGアイソタイプ又は変異型の種々のFcドメインと組み合わされた、抗H
ER2/neu可変ドメインを使用して実行された。アッセイは、以前に説明されたよう
に、細胞溶解検出のEuTDA法(PerkinElmer,Waltham,MA)を
使用して実行された。TDAを負荷したSkBr3乳癌標的細胞が、U−bottom
96穴プレートに播種され、指定の抗体濃度でオプソニン化され、また37℃でロイコパ
ックから単離された25倍過剰のPBMCとともに共培養された。3時間後、プレートが
遠心分離され、製造者の説明書に従って上清がTDA放出について分析された。生データ
が正規化され、GraphPad Prismを使用してプロットされた。CDC分析の
ために、Wil2−S標的細胞が、96穴プレート内に一穴あたり50,000個で播種
され、ヒト血清補体(1/6希釈)とともに培養され、AlamarBlueを使用して
相対的細胞生存率が評価された。
NK細胞上のFcgRIIIaに主として関わるADCCは、IgG2、IgG2m4
、IgG2c4d及びe、IgG1 agly、並びにIgG4 ala/ala(図5
)を含む、試験された一連の構築物に関して非検出可能であり、AlphaScreen
(商標)アッセイ(図4A)における結合活性の欠損と同様に、より高い親和性FcgR
IIIa(V)受容体に見られる減少した結合特性と一致した。乳癌細胞上のHER2/
neu等の高密度標的の使用は、FcgRIIIa(40uMより低い)に対するFc親
和性が標的細胞溶解を誘発するには不十分にしか出現しないということを実証した。同様
に、IgG1を除いて、抗体又はFc突然変異のいずれも、試験された抗CD20構築物
内のWIL2−S標的細胞に対する、有意なCDCレベルを示さなかった(図6)。試験
されたIgGサブクラス及び突然変異のうち、IgG1のみが、検出可能なCDCレベル
を示し、これは、C1q結合とは無関係に、残留する突然変異のいずれもがCDCを引き
起こすことはできないということを示唆している(図6)。先行の試みにより、IgG2
は、C1q結合及び古典経路の活性化を通じて最小のCDCを有すると指摘されているが
、我々は、先行文献の観察(Idusogie,Prestaら、2000 J Imm
unol 164(8):4178〜84)と一致する抗CD20関連において、有意な
活性レベルを観察しなかった。更に、抗CD20及びヒト血清を用いて、残留補体活性を
有するIgG1 aglyの先行文献の指摘も検出されなかった(Dorai,Muel
lerら、1991 Hybridoma 10(2):211〜7)。この矛盾に対す
る説明は、低いレベルの補体活性化がIgG2によって媒介され得るが、活性化は、オプ
ソニン化された細胞を溶解させるのに十分な膜攻撃複合体(MAC)のアセンブリを始動
させるには不十分であるかもしれない、ということである。
攻撃複合体のアセンブリが、結合型IgG1以外のアイソタイプの抗体に対しては、欠乏
しているか又は不十分であるということを示唆する。
抗HER2/neu結合Fc突然変異が、オプソニン化された標的乳癌細胞であるSk
−Br3及びマクロファージを使用して、抗体依存性細胞貪食作用(ADCP)を媒介す
る能力について評価された。
末梢血単核球が、標準Ficoll−Paque(GE Healthcare)密度
勾配調製によってロイコパック(Biological Specialty Corp
oration)から単離され、細胞が等分され、かつ窒素内で貯蔵された。PBMCは
解凍され、製造者の説明書に従って、CD14陽性細胞が、CD16枯渇を伴わないCD
14 Isolation kit(Stem Cell Technologies)
を使用する陰性除去(negative depletion)によって単離された。細胞は、0.1×10
6細胞/cm2で、20ng/mLのGM−CSF(R&D Systems)の存在下で
、RPMI/5%の加熱不活性化したFBS/50μg/mLゲンタマイシン内で、7日
間平板培養され、単核細胞由来マクロファージが生成された。SK−BR−3腫瘍細胞は
、製造者の説明書に従って、PKH67(Sigma)で標識付けされた。標的細胞は洗
浄され、かつ4エフェクター細胞に対して1標的細胞の比率で単核細胞由来マクロファー
ジを用いて、抗体の存在下で、37℃で4時間5% CO2培養器内で培養された。培養
後、細胞はAccutase(Millipore)によって分離され、またマクロファ
ージは、AlexaFluor−647(Invitrogen)と複合化された抗CD
11b抗体(BD Biosciences)で標識付けされた。フローサイトメトリー
によって細胞が分析され、腫瘍細胞単独(PKH67pos、CD11bneg)、マクロファ
ージ単独(PKH67neg、CD11bpos)、及び貪食された腫瘍細胞(PKH67pos
、CD11bpos)が測定された。パーセント貪食作用が、次の等式によって決定された
。(貪食された腫瘍細胞)/(貪食された腫瘍細胞+腫瘍細胞単独)×100%。細胞は
、FACS Calibur(Becton Dickinson)上に取得され、その
結果はFloJo Software(Tree Star)によって分析された。
メトリック分析によってFcRの発現レベルについて特徴付けられた。他者の先行研究で
述べられているように、GM−CSF活性化マクロファージは、親単核細胞に対して、全
FcR(FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIIa)の上昇したレベルを発現した
(データは図示せず)。抗HER2/neu IgG Fc突然変異構築物は、その後、
M1マクロファージを使用して貪食作用アッセイで試験された。
それぞれのmAbの存在下での、SkBr3細胞を伴う4時間の共培養後、かなりのレ
ベルのADCPがIgG1に対して出現したが、しかしながら、非グリコシル化IgG1
、IgG2、IgG2m4、及びIgG4 S>P ala/alaに対しては、より高
濃度の抗体において最小レベルのADCPも観察された(図7)。対照的に、IgG2c
4dは、検出可能なレベルのADCPを示さなかった。この観察結果は、以前に実証され
たFcRに対する種々のIgGの結合プロファイルと一致している。例えば、IgG1、
IgG agly、及びIgG4 ala/alaは、多数の配位子ディスプレイビーズ
(例えば、AlphaScreen(登録商標)システムを使用して)の使用においてF
cγRIとの結合を実証したが、これら3つの全てはADCPも実証した。IgG2及び
IgG2M4及びIgG4 ala/alaは、より高濃度で最小のADCPを示した。
IgG2及びIgG2m4によるFcγRIIaの結合は、FcγRIIaの寄与を示唆
する結合活性研究によって示されるように、それ自体としては、有意なレベルのADCP
を生じさせるには不十分であるかもしれない。BiaCore及びAlphaScree
n(商標)の結果(表5、並びに図4B及び4C)は更に、IgG aglyがFcγR
Iとの結合を保持し、IgG4 ala/alaはFcγRI及びFcγRIIaの双方
との結合活性を示すが、しかしADCPは、IgG1 aglyに対してIgG4 al
a/alaよりも幾分強固であるということを示した。IgG1 aglyは、FcγR
IIaに対し、また更には高度に類似した阻害物質FcγRIIb(細胞外ドメイン(do
man)内での、配列同一性>95%に基づく)に拡大して、仮にあったとしても最小の結
合性を有するため、FcγRI信号伝達を通してのITAMの活性化は、FcγRIIb
活性化に関連するITIMを通しての信号伝達によって相殺されない。対照的に、IgG
4 S>P ala/alaは抑制された貪食作用を示し、FcγRIIbの活性化に起
因する可能性が高い。最後に、単量体又は結合活性に基づく、種々のFcRとのIgG2
c4dの検出可能な結合の完全な欠損は更に、このFc主鎖の固有の無効にされた貪食能
力を立証する。
免疫細胞上のFcRのFc結合は、架橋結合されるとサイトカイン放出を促進する。免
疫細胞上のFcRの結合活性系結合を模倣するために、mAbがポリスチレンビーズへ結
合された。
クスビーズへ直接結合した後、一晩培養してから、実行された。洗浄されたビーズが、1
mLあたり約1500個〜250,000個の指定の種々の濃度で単離したヒトPBMC
へ添加され、一晩培養した後、共培養上清を除去し、PerkinElmer(Walt
ham,MA)からの標準AlphaELISAキットを使用して、分泌されたTNFα
が測定された。
c受容体媒介性TNFα分泌を通じてサイトカイン放出を刺激する(図8)。従って、種
々のアイソタイプ及びそれらのFc突然変異による、高レベルから低レベルまでのTNF
分泌のレベルは、以下の通りである。IgG1>IgG2>IgG2m4>IgG2c4
a>IgG1agly>IgG4ala/ala>IgG2c4b>IgG2c4c>I
gG4c4d及びe留意すべき点として、IgG4d及びeFc突然変異の双方は、仮に
あったとしても、検出可能なカイトカイン(TNF)放出を誘発する最小の能力を持つ。
生体内での発現抑制レベルに関するアイソタイプ及び突然変異の能力をより良く理解す
るために、ヘパリン化ヒト全血液の存在下で、WIL2−S B細胞の生体外枯渇が測定
された。抗CD20 IgG1は、全てのエフェクター機能(ADCC、CDC、ADC
P)に関与することが知られているため、PMN(好中球、好塩基球等)、ヒト補体、及
び過剰IgGの存在を含む全血液システムは、それぞれの変異型によって与えられる「発
現抑制」のレベルを表していると見なされた。
ェクター細胞及びWIL2−S細胞を提供した。標的細胞は、BATDA(Perkin
Elmer)を用いて摂氏37度で30分間事前標識付けされ、2回洗浄されDMEM/
5%の加熱不活性化したFBS内で再懸濁され、その後50μLの標的(1穴あたり2×
104細胞)が、96穴U−bottomプレートの穴へ添加された。種々の濃度の抗体
を伴って又は伴わないで追加の50μLが添加され、細胞は室温で20分間培養された。
次に、ヒト全血液(100μL)が穴へ添加された。全ての試料は3組で実行された。プ
レートは、200gで3分間遠心分離され、5% CO2培養器において摂氏37度で3
時間培養され、次に、200gで3分間再び遠心分離された。1穴あたり合計20μLの
上清が除去され、細胞溶解が、200μLのDELPHIA Europium系試薬(
PerkinElmer)の添加によって測定された。Envision 2101 M
ultilabel Reader(PerkinElmer)を使用して、蛍光性が測
定された。データは、Triton X−100(Sigma Aldrich)で細胞
を処理することによって得られた最大の細胞傷害に対して正規化され、また標的細胞単独
からのBATDAの自然放出によって最小対照が決定された。データは、GraphPa
d Prism v5.01を使用して、S字状用量−応答モデルにフィッティングされ
た。
IgG2及びIgG2M4によって、標識付けされたWIL2−Sのエフェクター媒介に
よる重度の枯渇を明らかにした。留意すべき点として、(Fab’)2及びFab抗CD
20断片の双方は、エフェクター機能を回復する能力がある血清内の開裂IgG自己抗体
(例えば、Breskiら、2008 J Immunol 181:3183〜319
2を参照)の存在を示し得る、あるレベルのWIL2−S枯渇を誘発した。先行のADC
C、CDC、及びADCPデータと一致して、IgG2c4eに伴って、大幅な又は検出
可能なレベルのサイトカイン放出は、観察されなかった。
IgG2c4eに関連する生体内エフェクター機能が、抗CD20の確立されたカニク
イザルB細胞(Cynomologous B-cell)枯渇モデル(Reffら、1994,Blood
83:435〜445)を使用して評価された。
g/Kgでの、IgG1か又はIgG2Σかの単回ボーラス静脈内投与の7日前に、生理
食塩水を注入された。注入後の所定の日に、全血液試料からのB細胞レベルが、抗CD2
0及び抗CD3をそれぞれマーカーとして使用するB及びT細胞のフローサイトメトリー
分析によって測定された。それぞれの群に対する平均B細胞レベル(CD20+/CD3
−)が、注入後3週間の間プロットされた(図9)。IgG1の低投与量(0.2mg/
kg)は、注入後1日で全B細胞の完全に近い枯渇(99%)を誘発したのに対し、抗C
D20 IgG2c4eによっては有意な枯渇は誘発されなかった(群内平均15%)。
B細胞レベルは、抗CD20 IgG2c4eで処理された動物に対しては、後続の数日
に渡って相対的に正常なままであり、またIgG1で処理された動物に対しては、後続の
数週間の間で、徐々に回復へと向かうB細胞レベルの傾向が観察された。留意すべき点と
して、IgG2c4e及びIgG1の双方とも、2mg/Kgのより高い投与量では、完
全に近いB細胞枯渇を誘発した。
のメカニズムによって媒介されると考えられる。IgG2c4eによる、より高い投与量
(2mg/Kg)でのB細胞の枯渇を示すサルのB細胞枯渇データを考慮し、単離したB
細胞内の抗体によって誘発されるアポトーシスのレベルを測定することによって、B細胞
枯渇の基本メカニズムが更に評価された。
G2c4e、(Fab’)2、及びIgG2と、非結合性の対照mAb(BM21)とで
、4時間処理され、Annexin V陽性及び7AAD陰性細胞が、フローサイトメト
リーによって定量化された。0.2及び2mg/Kgのボーラス注入後の、概算の最大生
体内血清IgG濃度を反映するように、2.6及び26μg/mLの特定の最終濃度が選
択された。
b’)2を含む全てのIgGに対して観察され、抗CD20媒介性架橋結合は、より高い
投与量での細胞死滅の誘発に十分であるが、しかし、IgG2c4eに対するより低い投
与量では十分ではないことが示された。留意すべき点として、(Fab’)2はまた、F
cの不在下でも有意なアポトーシスを示し、抗IgG媒介性アポトーシスは、以前に観察
されたように、Fc媒介性架橋結合とは無関係に誘発され得るという考えを裏付けた。
異型によって除去されない。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 野生型Fcと比較して少なくとも1つのFcγ受容体に対する低下した親和性を
有するFc含有分子であって、突然変異したIgG定常領域を伴う抗体Fcドメインを含
み、EU番号付け方式によって定義されるアミノ酸残基233、234、235、237
、及び238が、PAAAP(配列番号:4)、PAAAS(配列番号:5)、及びSA
AAS(配列番号:6)から選択される配列を含む、Fc含有分子。
[2] 前記Fcドメインが更に、EU番号付け方式によって定義される突然変異H26
8A又はH268Q、V309L、A330S、及びP331Sを含む、[1]に記載の
Fc含有分子。
[3] 前記ドメインが、FcRnに特異的に結合することができる、[1]に記載のF
c含有分子。
[4] 前記Fcドメイン配列が、ヒトIgG2重鎖CH2ドメインと少なくとも90%
同一である、[1]に記載のFc含有分子。
[5] 前記Fc含有分子が、抗体又はFc融合タンパク質である、[1]に記載のFc
含有分子。
[6] 残基228がSからPへ突然変異される、[1]に記載のFc含有分子。
[7] 組換えポリペプチド系結合分子であって、(i)標的分子に結合することができ
る結合ドメインと、(ii)ヒト免疫グロブリン重鎖のCH2及びCH3定常ドメインの
全て又は一部に実質的に相同であるアミノ酸配列を有するFcドメインであって、EU番
号付け方式によって定義される残基233、234、235、237、及び238が、P
AAAP、PAAAS、及びSAAASから選択されるアミノ酸配列を含む、Fcドメイ
ンと、を含み、前記結合分子が、著しい補体依存性溶解又は前記標的の細胞媒介性破壊を
引き起こすことなしに、前記標的分子に結合することができる、結合分子。
[8] 前記Fcドメインが、FcRnに特異的に結合することができる、[7]に記載
の結合分子。
[9] 前記結合ドメインが、抗体、酵素、ホルモン、受容体、サイトカイン、免疫細胞
表面抗原、配位子、及び接着分子の結合部位から選択される、[8]に記載の結合分子。
[10] 前記分子が結合活性を示す、[9]に記載の結合分子。
[11] 前記結合ドメインが、神経組織、内分泌組織、血管組織、心臓組織、滑膜組織
、皮膚組織、又は粘膜組織内で標的と特異的に結合する、[7]〜[10]のいずれか一
項に記載の結合分子。
[12] マクロファージの遊走及び集結によって特徴付けられる疾患を治療するための
方法であって、請求項1〜7のいずれかに記載のFc含有タンパク質調製物を、対象又は
患者に投与する工程を含む、方法。
[13] 移植片対宿主疾患;宿主対移植片疾患;臓器移植拒絶反応;骨髄移植拒絶反応
;自己免疫、血管炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症及び関節炎;胎児
/新生児同種免疫性血小板減少症等の同種免疫;ぜんそく及びアレルギー;慢性若しくは
急性炎症性疾病、クローン病又は強皮症;アルツハイマー病、又は冠状動脈閉塞を治療す
る方法であって、請求項1〜7のいずれかに記載のFc含有分子を対象又は患者に投与す
る工程を含む、方法。
[14] [1]〜[7]のいずれかに記載のFc含有分子を対象又は患者に投与する工
程を含む、症状を治療するための方法であって、前記結合分子が、患者に投与されるか、
又は任意で前記患者が胎児である場合に前記患者の母親に投与される、方法。
[15] 野生型Fcと比較してFcγ受容体に対する低下した親和性を有するFc含有
分子であって、IgG2定常領域に基づく抗体Fcドメインを含み、EU番号付け方式に
よって定義されるアミノ酸残基233、234、235、237、及び238が、PAA
AP、PAAAS、及びSAAASから選択される配列を含み、かつEU番号付け方式に
よって定義される突然変異H268A又はH268Q、V309L、A330S、及びP
331Sを更に含む、Fc含有分子。
[16] IgG2系Fc含有分子のFcγ受容体への結合を、野生型IgG2系Fcと
比較して変化させる方法であって、EU番号付け方式によって定義される残基233、2
34、235、237、及び238でのIgG2定常領域に基づくFcドメインの配列を
、PAAAP、PAAAS、及びSAAASから選択される配列を含み、かつ突然変異H
268A又はH268Q、V309L、A330S、及びP331Sを含むように、変化
させる工程を含む、方法。
[17] 本明細書に記載されたいずれかの発明。
Claims (17)
- 野生型Fcと比較して少なくとも1つのFcγ受容体に対する低下した親和性を有する
Fc含有分子であって、突然変異したIgG定常領域を伴う抗体Fcドメインを含み、E
U番号付け方式によって定義されるアミノ酸残基233、234、235、237、及び
238が、PAAAP(配列番号:4)、PAAAS(配列番号:5)、及びSAAAS
(配列番号:6)から選択される配列を含む、Fc含有分子。 - 前記Fcドメインが更に、EU番号付け方式によって定義される突然変異H268A又
はH268Q、V309L、A330S、及びP331Sを含む、請求項1に記載のFc
含有分子。 - 前記ドメインが、FcRnに特異的に結合することができる、請求項1に記載のFc含
有分子。 - 前記Fcドメイン配列が、ヒトIgG2重鎖CH2ドメインと少なくとも90%同一で
ある、請求項1に記載のFc含有分子。 - 前記Fc含有分子が、抗体又はFc融合タンパク質である、請求項1に記載のFc含有
分子。 - 残基228がSからPへ突然変異される、請求項1に記載のFc含有分子。
- 組換えポリペプチド系結合分子であって、(i)標的分子に結合することができる結合
ドメインと、(ii)ヒト免疫グロブリン重鎖のCH2及びCH3定常ドメインの全て又
は一部に実質的に相同であるアミノ酸配列を有するFcドメインであって、EU番号付け
方式によって定義される残基233、234、235、237、及び238が、PAAA
P、PAAAS、及びSAAASから選択されるアミノ酸配列を含む、Fcドメインと、
を含み、前記結合分子が、著しい補体依存性溶解又は前記標的の細胞媒介性破壊を引き起
こすことなしに、前記標的分子に結合することができる、結合分子。 - 前記Fcドメインが、FcRnに特異的に結合することができる、請求項7に記載の結
合分子。 - 前記結合ドメインが、抗体、酵素、ホルモン、受容体、サイトカイン、免疫細胞表面抗
原、配位子、及び接着分子の結合部位から選択される、請求項8に記載の結合分子。 - 前記分子が結合活性を示す、請求項9に記載の結合分子。
- 前記結合ドメインが、神経組織、内分泌組織、血管組織、心臓組織、滑膜組織、皮膚組
織、又は粘膜組織内で標的と特異的に結合する、請求項7〜10のいずれか一項に記載の
結合分子。 - マクロファージの遊走及び集結によって特徴付けられる疾患を治療するための方法であ
って、請求項1〜7のいずれかに記載のFc含有タンパク質調製物を、対象又は患者に投
与する工程を含む、方法。 - 移植片対宿主疾患;宿主対移植片疾患;臓器移植拒絶反応;骨髄移植拒絶反応;自己免
疫、血管炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症及び関節炎;胎児/新生児
同種免疫性血小板減少症等の同種免疫;ぜんそく及びアレルギー;慢性若しくは急性炎症
性疾病、クローン病又は強皮症;アルツハイマー病、又は冠状動脈閉塞を治療する方法で
あって、請求項1〜7のいずれかに記載のFc含有分子を対象又は患者に投与する工程を
含む、方法。 - 請求項1〜7のいずれかに記載のFc含有分子を対象又は患者に投与する工程を含む、
症状を治療するための方法であって、前記結合分子が、患者に投与されるか、又は任意で
前記患者が胎児である場合に前記患者の母親に投与される、方法。 - 野生型Fcと比較してFcγ受容体に対する低下した親和性を有するFc含有分子であ
って、IgG2定常領域に基づく抗体Fcドメインを含み、EU番号付け方式によって定
義されるアミノ酸残基233、234、235、237、及び238が、PAAAP、P
AAAS、及びSAAASから選択される配列を含み、かつEU番号付け方式によって定
義される突然変異H268A又はH268Q、V309L、A330S、及びP331S
を更に含む、Fc含有分子。 - IgG2系Fc含有分子のFcγ受容体への結合を、野生型IgG2系Fcと比較して
変化させる方法であって、EU番号付け方式によって定義される残基233、234、2
35、237、及び238でのIgG2定常領域に基づくFcドメインの配列を、PAA
AP、PAAAS、及びSAAASから選択される配列を含み、かつ突然変異H268A
又はH268Q、V309L、A330S、及びP331Sを含むように、変化させる工
程を含む、方法。 - 本明細書に記載されたいずれかの発明。
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