JP7343528B2 - 抗cd47抗体及び抗cd20抗体を使用する抗がんレジメン - Google Patents
抗cd47抗体及び抗cd20抗体を使用する抗がんレジメン Download PDFInfo
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Description
本出願は、2018年2月12日出願の米国仮出願第62/629,340号、2018年5月31日出願の米国仮出願第62/678,468号、2018年10月9日出願の米国仮出願第62/743,060号、及び2018年10月10日出願の米国仮出願第62/743,875号の優先権を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のため参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2019年2月6日に作成された当該ASCIIコピーは、42491WO_CRF_sequencelisting.txtという名称であり、サイズは18,342バイトである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
CD20+がんを有するヒト対象を治療するか、または前記ヒト対象の前記CD20+がんのサイズを縮小させる方法であって、(a)体重1kg当たり抗体10mg以上の用量で抗CD47抗体を前記対象に投与することと、(b)抗CD20抗体を前記対象に投与することと、を含む、前記方法。
(項目2)
前記方法が、前記抗CD47抗体及び前記抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、
第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kgの追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、
第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記対象が、少なくとも1ライン、2ライン、3ライン、4ライン、5ライン、6ライン、7ライン、8ライン、9ライン、10ライン、または10ライン超の以前のがん治療に対して再発または抵抗性である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記対象が、リツキシマブに対して抵抗性である、項目3に記載の方法。
(項目5)
リツキシマブ抵抗性の状態が、いずれの以前のリツキシマブ含有レジメンにも応答しなかったか、もしくは前記レジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から6ヶ月以内に進行した状態である、項目4に記載の方法。
(項目6)
リツキシマブ抵抗性の状態が、前回の以前のリツキシマブ含有レジメンに応答しなかったか、もしくは前記レジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から6ヶ月以内に進行した状態である、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記CD20+がんが、B細胞がんである、項目1~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記B細胞がんが、非ホジキンリンパ腫(NHL)である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記NHLが、低悪性リンパ腫である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記低悪性リンパ腫が、濾胞性リンパ腫(FL)である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記低悪性リンパ腫が、辺縁帯リンパ腫である、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記NHLが、びまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、項目8に記載の方法。
(項目13)
前記CD20+がんが、DLBCL、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性白血病、原発性マクログロブリン血症/リンパ形質細胞性リンパ腫、原発性縦隔B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、未分類のB細胞リンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、または移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)であり、任意選択的に、前記CD20+がんが、組織病理学、フローサイトメトリー、分子分類、1つ以上の等価なアッセイ、またはそれらの組み合わせに基づいて分類される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記CD20+がんが、ダブルヒットリンパ腫またはmyc再構成を伴うリンパ腫である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記対象が、濾胞性リンパ腫(FL)を有し、少なくとも2つの事前全身療法を受けたことがある、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記対象が、濾胞性リンパ腫(FL)を有し、リツキシマブ含有レジメンの後に再発したか、または前記レジメンに対して抵抗性である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記対象が、2ライン以上の全身療法の後に再発または治療抵抗性の大細胞型B細胞リンパ腫を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記対象が、フロントライン治療に対して抵抗性またはセカンドラインサルベージレジメンもしくは自家造血細胞移植に対して再発もしくは抵抗性の、デノボまたは形質転換大細胞型B細胞リンパ腫を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記対象が、大細胞型B細胞リンパ腫を有し、リツキシマブ含有レジメンを含む2ライン以上の全身療法の後に再発したかまたは治療抵抗性である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記抗CD47抗体が、CD47への結合についてHu5F9-G4と競合する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記抗CD47が、Hu5F9-G4と同じCD47エピトープに結合する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記抗CD47抗体が、IgG4 Fcを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記抗CD47抗体が、Hu5F9-G4を含むかまたはそれからなる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記抗CD47抗体が、体重1kg当たり抗体10~30、20~30、10、20、または30mgの用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記抗CD47抗体の投与が、90%以上の受容体飽和度、任意選択的に90~100、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100%の受容体飽和度をもたらし、任意選択的に、受容体飽和度が、フローサイトメトリーまたは等価なアッセイを使用して測定される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記抗CD20抗体が、CD20への結合についてリツキシマブと競合する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記抗CD20抗体が、CD20への結合について、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー(ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ)、またはウブリツキシマブと競合する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記抗CD20抗体が、リツキシマブと同じCD20エピトープに結合する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記抗CD20抗体が、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー(ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ)、またはウブリツキシマブと同じCD20エピトープに結合する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記抗CD20抗体が、ADCC及びADCPのうちの少なくとも1つが可能なFcを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記抗CD20抗体が、野生型Fcと比較して増強されたADCC及び/またはADCP活性をもたらす1つ以上の修飾を含むFcを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記抗CD20抗体が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー(ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ)、またはウブリツキシマブと比較して、CD20に対する高い結合親和性を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記抗CD20抗体が、リツキシマブを含むかまたはそれからなる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記抗CD20抗体が、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、リツキシマブのバイオシミラー(ブリジマ、リテムヴィア、ツキセラ)、またはウブリツキシマブを含むかまたはそれらからなる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記抗CD20抗体が、抗体375mg/m 2 の用量で投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記抗CD20抗体が、週に1回、月に1回、または2ヶ月に1回、任意選択的に各関連時点で抗体375mg/m 2 の用量で、投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記抗CD47抗体及び前記抗CD20抗体が同時または逐次投与され、任意選択的に前記抗CD20抗体が前記抗CD47抗体より前に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記抗CD47抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記抗CD47抗体が、静脈内投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記抗CD20抗体が、薬学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物に製剤化される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記抗CD20抗体が、静脈内投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記抗CD47抗体が、体重1kg当たり抗体約20~約67.5mgの範囲、任意選択的に体重1kg当たり抗体20~30mg、任意選択的に体重1kg当たり抗体20mg、体重1kg当たり抗体30mg、体重1kg当たり抗体45mg、体重1kg当たり抗体60mg、または体重1kg当たり抗体67.5mgの用量として前記対象に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記抗CD47抗体が、毎週1回、2週間に1回、または3週間に1回、前記対象に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
(a)より前に、プライミング用量の前記抗CD47抗体を前記対象に投与することをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記抗CD47抗体が、体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量として前記対象に投与される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記プライミング用量が、約3時間にわたって前記対象に投与される、項目44または45に記載の方法。
(項目47)
前記抗CD47抗体が、1日目の体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量、続いて、毎週1回の体重1kg当たり抗体30mgの用量を、11日目(2週目)の少なくとも30mg/kg(例えば30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに含む第1のサイクルで、前記対象に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記第1のサイクルの期間が4週間である、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記抗CD20抗体が、前記第1のサイクルにおいて抗体375mg/m 2 の用量で毎週1回、前記対象に投与される、項目47または48に記載の方法。
(項目50)
前記抗CD47抗体が、2週間に1回の体重1kg当たり抗体30mgの用量を含む第2のサイクルで、前記対象に投与される、項目47~49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記第2のサイクルの期間が4週間である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記抗CD20抗体が、前記第2のサイクルにおいて抗体375mg/m 2 の用量で4週間に1回、前記対象に投与される、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
少なくとも1つの追加のサイクル、任意選択的に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または20超の追加のサイクルをさらに含む、項目47~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記少なくとも1つの追加のサイクルの投薬レジメンが、前記第2のサイクルと同じ投薬レジメンであり、任意選択的に、前記投薬レジメンの前記抗CD20抗体部分が、合計6サイクルを完了した後に中止される、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記少なくとも1つの追加のサイクルの期間が4週間である、項目53または54に記載の方法。
(項目56)
前記方法が、前記対象に客観的奏効(OR)をもたらす、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記方法が、前記対象に疾患制御をもたらす、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記方法が、前記対象に部分奏効(PR)をもたらす、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記方法が、前記対象に完全奏効(CR)をもたらす、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記方法が、前記対象に病勢安定(SD)をもたらす、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記方法が、前記がんのサイズをベースラインと比較して縮小させ、ここでベースラインは抗CD47抗体の投与前に決定される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記対象がリツキシマブに対して抵抗性であり、前記方法がリツキシマブに対する抵抗性の解消をもたらす、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記抗体のうちの一方または両方が、医療従事者、任意選択的に医師によって投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記抗体のうちの一方または両方が、前記対象によって投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記対象がCD20+がんを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗CD47抗体及び抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kg(例えば、30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記対象がリンパ腫、任意選択的にNHLを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗CD47抗体及び抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kg(例えば、30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記対象がDLBCLを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗CD47抗体及び抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kg(例えば、30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記対象が低悪性リンパ腫を有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗CD47抗体及び抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kg(例えば、30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記対象がFLを有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗CD47抗体及び抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kg(例えば、30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記対象が辺縁帯リンパ腫を有するヒト対象であり、前記方法が、前記抗CD47抗体及び抗CD20抗体を各々4週間の少なくとも2つの別個のサイクルで前記対象に投与することを含み、第1の前記サイクルが、(1)0時間目(T0)に体重1kg当たり抗体1mgのプライミング用量の抗CD47抗体を投与することと、(2)11日目(2週目)における少なくとも30mg/kg(例えば、30~50、30、35、40、45、50mg)の追加の(任意選択の)負荷用量とともに、T0の1週間後から始めて体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を毎週1回投与することと、(3)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を毎週1回投与することと、を含み、第2の前記サイクルが、(1)体重1kg当たり30mgの用量の抗CD47抗体を2週間に1回投与することと、(2)375mg/m 2 の用量の抗CD20抗体を4週間に1回投与することと、を含み、任意選択的に、前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返され、任意選択的に、6サイクル目に到達すると、6サイクル目から開始してそれ以降、抗CD20抗体が、375mg/m 2 の用量で8週間に1回、前記対象に投与され、任意選択的に、前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与され、任意選択的に、前記抗CD47抗体がHu5F9-G4であり、任意選択的に、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、項目68に記載の方法。
本明細書で開示されるのは、Hu5F9-G4などの抗CD47剤単独で、または抗CD20剤などの1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて、がんを有する対象を治療する方法である。
%RO=100-((MFI試験-MFI非標識)/(MFI標識STD-MFI非標識))×100
本明細書に記載の方法は、抗体の投与、すなわち、抗CD47抗体の投与、及びいくつかの実施形態では、追加の抗体の投与を含む。上述のように、「抗体」という用語は、特定の抗原と免疫学的に反応する免疫グロブリン分子への言及を含み、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。この用語はまた、キメラ抗体(例えば、ヒト化マウス抗体)及びヘテロコンジュゲート抗体などの遺伝子操作された形態を含む。「抗体」という用語はまた、抗原結合能を有する断片(例えば、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv、及びrIgG)を含む、抗体の抗原結合形態を含む。この用語はまた、組み換え単鎖Fv断片(scFv)も指す。抗体という用語はまた、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、及びテトラボディを含む。
本明細書に記載の方法は、抗CD47抗体の投与を含む。
本明細書に記載の方法は、抗CD20抗体の投与を含む。一般に、抗CD20抗体は、抗CD47抗体と併せて投与される。
治療用量の抗CD47剤で対象を治療するための方法が提供される。例えば、方法は、CD20+がんを有するヒト対象を治療すること、またはヒト対象のCD20+がんのサイズを縮小させることを含み得、(a)体重1kg当たり抗体10mg以上の用量で抗CD47抗体を対象に投与することと、(b)抗CD20抗体を対象に投与すること、を含む。
「がん」、「新生物」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、自律的で無秩序な成長を呈し、その結果、細胞増殖に対する制御の有意な喪失を特徴とする異常な成長表現型を呈する細胞を指す。本出願における検出、分析、または治療の対象の細胞としては、前がん性(例えば、良性)、悪性、前転移性、転移性、及び非転移性細胞が挙げられる。ほぼ全ての組織のがんが知られている。「がん負荷」という語句は、対象におけるがん細胞の量またはがんの体積を指す。したがって、がん負荷を低減するとは、対象のがん細胞の数またはがんの体積を低減することを指す。本明細書で使用される「がん細胞」という用語は、がん細胞であるか、またはがん細胞に由来する任意の細胞、例えば、がん細胞のクローンを指す。がん腫、肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、リンパ腫、骨髄腫などの固形腫瘍、及び白血病などの循環がんを含む、多くの種類のがんが当業者に既知である。
本明細書で提供されるのは、CD20+がんを有する個体を治療するか、または対象におけるそのようながんのサイズを縮小させるための方法であって、対象に治療上有効な量の抗CD47抗体、及び任意選択的に、治療上有効な量の抗CD20剤などの少なくとも1つの追加の薬剤を対象に投与することを含む、方法である。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、少なくとも1つの追加の治療剤とともに投与される。任意の好適な追加の治療剤は、本明細書で提供される抗体とともに投与されてもよい。
抗CD47剤及び抗CD20剤を投与されるがんを有する対象は、ある特定の状況を有し得る。状況は、対象の選択に使用することができる。状況は、所与の対象の、両方の薬剤の投与から利益を得る可能性を高めることができる。
本明細書に記載の方法は、治療上有効な用量の組成物、すなわち、治療上有効な用量の抗CD47抗体及び、任意選択的に、追加の薬剤の投与を含む。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療上有効な用量の抗CD47抗体を個体に投与する前に、プライミング剤を投与する。好適なプライミング剤としては、赤血球新生刺激剤(ESA)、及び/または抗CD47抗体のプライミング用量が挙げられる。プライミング剤の投与後、網状赤血球産生の増加に有効な期間を与えた後、治療用量の抗CD47抗体が投与される。投与は、参照により本明細書に明確に組み込まれる同時係属特許出願第USSN14/769,069号に記載の方法に従って行ってもよい。
CD20+がんを有するヒト対象を治療するか、またはヒト対象におけるCD20+がんのサイズを縮小させる方法は、(a)体重1kg当たり抗体10mg以上の用量で抗CD47抗体を対象に投与すること、(b)抗CD20抗体を対象に投与すること、のうちの少なくとも1つのサイクルを含み得る。
本明細書に記載の方法では、組成物、例えば、抗CD47抗体及び、任意選択的に、追加の薬剤が対象に投与される。組成物は、非経口、局所、静脈内、腹腔内、腫瘍内、経口、皮下、動脈内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内または筋肉内の手段によって投与されてもよい。典型的な投与経路は、静脈内または腫瘍内であるが、他の経路も同様に効果的であり得る。
本明細書に記載される方法は、ベースラインと比較して少なくとも1つの改善されたエンドポイントをもたらす。
本明細書に記載の方法は、抗CD47抗体及び/または追加の薬剤を含む医薬組成物の投与を含む。
また、本明細書に記載されるのは、活性薬剤、例えば抗CD47抗体、及び任意選択的に追加の薬剤、及びそれらの製剤、ならびに使用説明書を含むキットである。キットは、少なくとも1つの追加の試薬、例えばリツキシマブなどの抗CD20剤をさらに収容してもよい。キットは、典型的にはキットの内容の使用目的を示すラベルを含む。ラベルという用語には、キット上もしくはキットとともに提供される、またはキットに付随する、任意の書面または記録された資料が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される配列、例えば、本明細書に記載の重鎖、軽鎖、及び/またはCDR配列を有する抗体の投与を含む。投与される抗体の配列は、本明細書に記載される配列と例えば、少なくとも95、96、97、98、99、または100%同一であり得る。
序文
非ホジキンリンパ腫(NHL)は、アメリカ及びヨーロッパでは、中でも最も一般的ながんであり、それぞれ新しく毎年70,000件超及び93,000件超が診断されている。びまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、再発率が高く、長期生存率が悪いNHLの侵襲性サブタイプである。加えて、リツキシマブに対して再発または抵抗性である低悪性リンパ腫患者には、利用可能な治療オプションがほとんどない。これらの高い満たされていない医療ニーズに対処するためには、新規かつ効果的な治療が必要である。Hu5F9-G4は、抗食作用細胞表面タンパク質CD47を標的とするモノクローナル抗体である。非臨床研究は、この抗体を通じたCD47シグナル伝達の遮断が、マクロファージによる食作用の促進を通じてNHLを含むヒト腫瘍細胞を排除することを実証している。追加の非臨床研究は、抗CD47抗体が、リツキシマブを含むFc受容体活性化抗がん抗体と相乗効果を有し得ることを実証している。Hu5F9-G4と抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブとの併用療法は、NHLの非臨床モデルにおいて、いずれかの薬剤単独と比較して相乗的な抗がん応答を実証した。
選択基準は次の通りであった。
1.成人≧18歳
2.フェーズ1bのみ:再発または治療抵抗性の少なくとも2ラインの前治療歴がある、免疫組織化学(IHC)またはフローサイトメトリーによるCD20発現B細胞NHL
3.DLBCLフェーズ2コホート:フロントライン治療に対して抵抗性またはセカンドラインサルベージレジメンもしくは自家造血細胞移植に対して再発性もしくは抵抗性の、IHCまたはフローサイトメトリーによってCD20を発現する組織学的に新規で確認されたDLBCLまたは形質転換DLBCL
4.低悪性リンパ腫フェーズ2コホート:少なくとも2ラインの以前の治療に対して再発または抵抗性である、IHCまたはフローサイトメトリーによって組織学的に確認されたCD20を発現する辺縁帯または濾胞性リンパ腫(グレード1~3a)
5.米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)スコア0~2
6.リンパ腫についてのLugano分類に従って奏効が測定可能または評価可能な疾患
7.検査測定、血球数:
○ヘモグロビン≧9.5g/dL
○好中球絶対数(ANC)≧1.0×109/mL
○血小板≧50×109/mL
8.検査測定、肝機能:
○アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)<5×正常値上限(ULN)
○ビリルビン≦1.5×または3.0×ULN、かつ患者がギルバート症候群または遺伝的に等価の既往歴が文書化されている場合は主に非抱合型
9.検査測定、腎機能:
○血清クレアチニン≦1.5×ULN、または計算された糸球体濾過速度(GFR)>40mL/分/1.73m2
10.妊娠能力のある女性では登録前30日以内及びHu5F9-G4の最初の投与前72時間以内の尿または血清妊娠試験に陰性。
11.妊娠能力のある女性は、研究中、及びリツキシマブの前回の投薬後12ヶ月間、またはHu5F9-G4の前回の投薬後4ヶ月間のいずれか直近に発生する間、1つの効果が高い避妊方法を使用する意思があるべきである
12.パートナーが妊娠能力のある女性である場合、男性は、研究中、及びリツキシマブの前回の投薬後12ヶ月間、またはHu5F9-G4の前回の投薬後4ヶ月間のいずれか直近に発生する間、1つの効果的な避妊方法を使用する意思があるべきである
13.対象はインフォームドコンセントを提供している
14.研究治験実施計画に概説されている診療所での受診及び手順を遵守する意思があり可能である必要がある
15.フェーズ2のみ:調査者が決定して実現可能でない場合を除き、1回の必須の治療前腫瘍生検及び1回の治療中腫瘍生検に同意する意思がある(理由としては、限定されないが、生検のための腫瘍組織の入手可能性の欠如及び患者の安全性の問題が挙げられる)
1.活性な脳転移を有する患者。(治療を受けた安定した中枢神経系[CNS]病変を有し、少なくとも3週間、コルチコステロイド療法を休止している患者は、活性ではないとみなす。)
2.Hu5F9-G4投薬前2週間以内または少なくとも4半減期(最大4週間)以内のいずれか長いほうの化学療法、ホルモン療法、または治験薬を含む、以前の抗がん療法。全ての状況において、最大必要なウォッシュアウト期間は、Hu5F9-G4での最初の治療日の4週間以内であろう。低用量ステロイド(経口プレドニゾンまたは1日当たり≦20mg等量)、局所非CNS放射線療法、LHRHアゴニストでの既存の前立腺がんの以前のホルモン療法、ならびにビスホスホネート及びRANKL阻害剤での治療は除外の基準ではない。
3.既知の活性もしくは慢性のB型もしくはC型肝炎感染症、またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)。
4.スクリーニング前の4週間の期間中に2単位超のRBC輸血を必要とすると定義された赤血球(RBC)輸血依存。スクリーニング中及び登録前に、ヘモグロビン選択基準を満たすために、RBC輸血は許可される。
5.過去3ヶ月の溶血性貧血またはエバンス症候群の病歴。
6.直接抗グロブリン試験(DAT)に陽性。
7.CD47またはシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPα)標的化剤による以前の治療。
8.治療された基底細胞、もしくは局所扁平上皮がん腫、局所前立腺がんを除く第2の悪性腫瘍、または除外基準2に定義される抗がん療法を受けていない患者では他の悪性腫瘍。
9.活性物質、マウスタンパク質、または以下に列挙されるリツキシマブの他の賦形剤のうちのいずれかに対する過敏症:リツキサン(登録商標)(リツキシマブ)処方情報
http://www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf、MabThera(登録商標)(リツキシマブ)処方情報
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf。各リンクは2017年4月27日現在のものである。
10.研究に参加するリスク対効果比を実質的に増加させるであろう、調査者及びスポンサーによって評価される、有意な医学的疾患または状態。これには、限定されないが、過去6ヶ月以内の急性心筋梗塞、不安定狭心症、制御不能な真性糖尿病、有意に活性な感染症、重度の免疫不全の状況、及びうっ血性心不全ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII~IVが挙げられる。
11.治験実施計画の要件を遵守するか、インフォームドコンセントを提出する能力を妨げるおそれのある精神疾患または薬物乱用の履歴。
12.妊娠または、現在授乳期間中。
主要目的
(1)Hu5F9-G4とリツキシマブの組み合わせの安全性及び忍容性の調査、ならびにフェーズ2用量の定義。
(1)フェーズ1b及び2では、Hu5F9-G4とリツキシマブの組み合わせの薬物動態(PK)プロファイルの評価。
(1)Hu5F9-G4とリツキシマブの組み合わせの免疫細胞有効性及び腫瘍浸透のバイオマーカーの評価。
主要エンドポイント
(1)用量制限毒性(DLT)(フェーズ1bのみ)及びNCI CTCAEバージョン4.03に従った有害事象(AE)。
(1)フェーズ1b及び2:最大血漿濃度(Cmax)、最大濃度までの時間(Tmax)、最終半減期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)、及び最終フェーズ中の分布量(Vz)を含む、リツキシマブ及びPKパラメータと組み合わせたHu5F9-G4の濃度対時間測定値。
(1)末梢RBC及び白血球(WBC)上の、ならびに該当する場合、リンパ腫細胞上のCD47受容体占有率。
Hu5F9-G4は、CD47に対するヒト化モノクローナル抗体であり、リツキシマブは、CD20に対するキメラモノクローナル抗体である。両方の薬物を静脈内投与した。Hu5F9-G4は、全フェーズ1bサイクルの1、8、15、及び22日目に投与し、リツキシマブは、第1のサイクルでは8、15、及び22日目に、続いて2~6サイクル目では1日目に投与した。
フェーズ1b/2:研究のフェーズ1b部分では、標準的な3+3用量漸増設計のHu5F9-G4及びリツキシマブで患者を治療した。最大忍容量(MTD)の決定に使用されるDLT安全性評価は、最初の4週間以内に行った。疾患の進行まで2サイクル(8週間)ごとに奏効評価を行った。リツキシマブは、合計6サイクル投与したか、または投与しているが、Hu5F9-G4治療は、疾患の進行がない患者には6サイクルを超えて延長したか、または延長している。
フェーズ1b:患者数合計9~18人
用量レベル当たり:
レベル1:3~6
レベル2:3~6
レベル3:3~6
有効性解析対象集団(EAS)を、フェーズ2の主要有効性エンドポイントの分析に使用する。フェーズ1bでは、DLT解析対象集団を使用してMTDを決定した。フェーズ2では、全解析対象集団(FAS)をOS、PFS、及び安全性分析に使用する。治験実施計画(PP)対象集団及びPK解析対象集団(PAS)に従って、追加の解析に使用したか、または使用する。PASは、PK濃度データ及びPKパラメータの要約に使用したか、または使用する。フェーズ1b及びフェーズ2からのデータは、別々に要約しているか、または別々に要約する。フェーズ2では、低悪性リンパ腫及びDLBCLのデータを別々に要約する。
フェーズ1b:試料サイズは、評価された用量レベル数及び新興の研究薬物に関連する毒性に基づいて決定された。このフェーズは、最大18人の患者を含む。
図1は、以下のための研究設計スキーマを示す。再発/治療抵抗性B細胞非ホジキンリンパ腫患者におけるHu5F9-G4とリツキシマブの組み合わせのフェーズ1b/2試験。
Hu5F9-G4の安全性
表Aは、Hu5F9-G4が、単剤療法環境において安全かつ十分に忍容性であったことを示す。
図2Aは、代償性網状赤血球増加症での貧血を示す。初回プライミング投与は、おそらく老化RBCのクリアランスを通じた、ヘモグロビンレベルの早期、一時的、かつ軽度の衰退をもたらす。有意に高い用量(例えば最大30mg/kg)で5F9での継続的な治療を行っても、ヘモグロビンレベルはベースラインに戻る。
表Bは、B細胞NHLにおけるHu5F9-G4+リツキシマブの忍容性を示す。
図3は、Hu5F9-G4薬物動態を示す。
図4Aは、WBC上の末梢血中のCD47受容体の占有率を示す。用量レベルにわたって高いCD47標的受容体占有率が急速に観察され、CD47受容体占有率(RO)は、>90%の飽和率を実証し、循環WBC上でほぼ100%の飽和率に近づいた。加えて、5F9腫瘍浸透は、DLBCL患者における治療の36日目に腫瘍環境で観察されている(データは示さず、20mg/kgの5F9維持量を与え、抗IgG4染色を使用して鎖骨上リンパ節で5F9を検出した)。
表C1は、2018年1月現在のR/R-NHLにおけるHu5F9とリツキシマブとの組み合わせで観察された抗腫瘍活性の概要を示す。
表D1は、2018年1月現在のフェーズ1bのNHL患者人口統計を示す。
図5は、Hu5F9-G4+リツキシマブでの治療を介して全てのがんが排除された重度の治療抵抗性疾患患者の2つの例を示す。濾胞性リンパ腫及びびまん性大型B細胞リンパ腫の両方の患者は、Hu5F9-G4+リツキシマブ療法でがんの完全な排除を達成している。
図6Aは、Hu5F9-G4+リツキシマブでの治療を介して全てのがんが排除された、重度の治療抵抗性疾患患者の追加の例を示す。
2018年1月現在で再発/治療抵抗性B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)患者における、Hu5F9-G4とリツキシマブの組み合わせの試験の用量漸増フェーズ1b部分で治療された全ての患者の、患者人口統計(表D)及び有効性分析(表E)が示されている。奏効データの予備時間を表Fに示す。1サイクル目における毎週及び2~6サイクル目における毎月の375mg/m2のリツキシマブの投薬を、1日目のプライミング用量1mg/kgのHu5F9-G4と、その後の10mg/kgから30mg/kgへと毎週漸増した維持用量のHu5F9-G4と組み合わせて用いた。びまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)及び濾胞性リンパ腫(FL)の両方の患者をフェーズ1b部分に登録した。患者は、少なくとも2ラインの以前の治療に対して少なくとも再発または抵抗性であったが、登録された患者は概して、2つの臨床定義によって患者の大部分がリツキシマブに対して抵抗性であった、事前治療を受けたはるかに重度の集団を表した(表D)。加えて、登録された患者のうちの多くは、有意な病勢進行に起因して急速に治療を必要としていた。広範な事前治療、及びほとんどが以前のリツキシマブ療法に対して抵抗性であったにもかかわらず、有意な割合の患者が客観的奏効を経験した。
1リツキシマブ抵抗性-任意のレジメン:いずれの以前のリツキシマブ含有レジメン(単剤療法または化学療法との組み合わせ)にも応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から6ヶ月以内に進行したこととして定義する(Sehn et al.Lancet Oncol:GADOLIN trial 2016)。
2リツキシマブ抵抗性-前回のレジメン:前回の以前のリツキシマブ含有レジメン(単剤療法または化学療法との組み合わせ)に応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回のリツキシマブ投薬から6ヶ月以内に進行したこととして定義する。
3前回のレジメンに対して抵抗性:前回の事前レジメンに応答しなかったか、もしくはそのレジメン中に進行したか、または前回の治療用量から6ヶ月以内に進行したこととして定義する。毒性に起因して前回の事前治療を中止した患者は、前回のレジメンに対して抵抗性として計上しない。
4ダブルヒットリンパ腫は、リンパ新生物についてのWHOの分類に従って、MYC、ならびにBCL2及び/またはBCL6再構成を有する高悪性度B細胞リンパ腫として定義する(Swerdlow et al.,Blood 2016)。
5最良奏効を示す
6奏効期間は、最初に文書化された客観的奏効のときから、進行が文書化されたとき、または進行の証拠がなければ2018年1月22日のデータカットオフ日までの時間として定義する*患者は、CRで同種幹細胞移植に進み、奏効期間は研究訪問の終了時に打ち切った
+データカットオフ時に奏効が持続中であることを示す
2016年11月~2017年10月に、再発/治療抵抗性DLBCLまたはFLを有する22人の患者を、3つの用量コホートにわたって登録した。2018年4月までのデータを提示する。5F9は、リツキシマブと組み合わせて十分に忍容性であったが、これまでにMTDは達成されていない。標的の貧血は一過性であり、プライミング/維持投薬レジメンの使用によって有意に軽減された。抗腫瘍活性は、それぞれ、2018年4月現在で、DLBCL及びFLにおいて33%及び43%のCR率で観察された。6.2~8.1ヶ月のフォローアップでは、奏効期間の中央値に到達しなかった。
治療中に発生した有害事象の大部分は、グレード1及び2であった。最も一般的な治療関連の有害事象は、悪寒(41%)、頭痛(41%)、貧血(41%)、及び注入関連の反応(36%)であった(図S3A)。治療関連の有害事象の大部分は、最初の数週間以内に発生し、長期毒性は観察されなかった。重篤な有害事象は上述されている。3つの用量制限毒性が観察された。コホート2では、グレード3の肺血栓塞栓症が見られた。この患者は、5F9注入中に呼吸器症状を経験し、その後、肺血栓塞栓症の原因である可能性が高いリンパ腫からの血管圧迫の結果としての、潜深部静脈血栓症を有することが見出された。症状解消を伴う抗凝固で患者を治療し、数週間後に疾患が進行するまで治療を継続した。この毒性は、追加の用量制限毒性は観察されず、6人の患者へのコホート拡大に至った。コホート3は、用量制限毒性が観察されなかった6人の患者を最初に登録した。このコホートを13人の患者に拡大して、追加のPK及び薬物力学データを収集した。追加の2人の患者は用量制限毒性を有した:1人はグレード4の好中球減少症、1人はグレード3の特発性血小板減少症紫斑病を有した。グレード4の好中球減少症患者は、G-CSFサポートで解消し、さらなる成長因子サポートなしに好中球減少症が完全に解消して研究を継続した。グレード3の特発性血小板減少性紫斑病患者は治療を中止し、血小板減少症の解消を伴うグルココルチコイド及び静脈内免疫グロブリン治療を受けた。コホート3の用量制限毒性頻度は、最大忍容量閾値を超えるであろう33%の比率を下回る15%であった。したがって、最大忍容量には到達しなかった。リツキシマブと組み合わせた30mg/kgの5F9維持用量は、循環細胞上でのCD47結合の飽和度を記録する薬物動態データ及び薬物力学データに基づいて、さらなる研究のための推奨フェーズ2用量として確立した。
10~30mg/kgの用量では、4回目の維持用量後に用量に比例する薬物動態的プロファイルが観察され、CD47抗原シンクの飽和を示した。飽和が達成されると、5F9の明らかな最終半減期は、およそ13日間であった。ベースライン時及び5F9治療開始後の1人(4.5%)の対象からの血清試料を、抗5F9抗体が陽性かどうかを試験した。この患者の薬物動態に影響はなかった。CD47受容体占有率を薬力学的エンドポイントとして測定した。1mg/kgの5F9プライミング用量、続いて30mg/kgの維持投薬で、循環RBC及びWBC上でほぼ100%のCD47受容体占有率が観察された。5F9で治療したDLBCL患者において、5F9抗体腫瘍透過が観察された。
治療意図分析では、全ての患者の全体的な奏効率は50%であり、36%が完全奏効を達成した。DLBCLでは、奏効率は6/15(40%)であり、5/15(33%)が完全反応を達成した。FLでは、奏効率は5/7(71%)であり、3/7(43%)が完全反応を達成した。奏効までの時間の中央値は、1.7ヶ月(範囲1.6~6.6ヶ月)であった。それぞれ6.2ヶ月及び8.1ヶ月のフォローアップの中央値を有するDLBCLまたはFLのいずれかの患者の奏効期間の中央値に到達しなかった。奏効患者11人のうちの10人(91%)は、データカットオフ時に奏効の持続を維持している。巨大腫瘤病変及び骨髄浸潤が自家幹細胞移植から3ヶ月以内に再発した、事前治療を受けた重度の1人のDLBCL患者は、研究中に完全奏効を達成した。次いでこの患者は、関連ドナーが適合し、同種幹細胞移植に進み、データカットオフ時には7ヶ月を超えて完全奏効の持続が継続していた。研究中の2人のDLBCL患者は、療法中に経時的に奏効性が改善した。1人の患者は、6ヶ月目に安定した疾患から完全奏効に改善し、別の患者は、2ヶ月目に部分奏効に、4ヶ月目には完全奏効に改善した。両方の患者は、データカットオフ時に完全奏効を継続していた。巨大腫瘤病変患者にも完全奏効が見られた。複数のDLBCLサブタイプにわたる奏効も観察されている。
前治療歴の中央値が4(範囲2~10)である22人の患者[15人のびまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)及び7人の濾胞性リンパ腫(FL)]が登録され、95%はリツキシマブ抵抗性であった。有害事象は、主にグレード1/2であった。一般的なほとんどの有害事象は、貧血及び注入反応であった。貧血(予想される標的への効果)は、5F9プライミング/維持投薬によって緩和された。用量制限の副作用は観察されなかった。30mg/kgの5F9用量を選択したフェーズ2は、循環白血球及び赤血球上で約100%のCD47受容体占有率を達成した。患者のうちの50%が客観的奏効を、36%が完全奏効を有した。奏効/完全奏効は、DLBCLで40%/33%、FLで71%/43%であった。DLBCLでは6.2ヶ月、FLでは8.1ヶ月のフォローアップの期間の中央値では、奏効のうちの91%が持続中である。
図8は、臨床試験のためのフェーズ2の用量セットを示す。
Hu5F9-G4とリツキシマブとの組み合わせは、リツキシマブのFc受容体による抗体依存性細胞食作用を介した食作用促進シグナルの増強とともに抗食作用CD47シグナルの同時遮断を通じて、独特なMOAの食作用相乗効果を有する。臨床前モデルでは、この新規のMOAは、リツキシマブ抵抗性/耐性環境で抗腫瘍有効性をもたらしている。
CD47は正常組織の大部分で発現され、したがってCD47は、大きな組織抗原シンクを表す。したがって、高用量のHu5F9-G4を使用して、この正常な抗原シンクを克服し、腫瘍内への抗体浸透をもたらして、抗がん有効性を達成する。この課題を克服するために、Hu5F9-G4は、プライミング、負荷、及び維持用量スケジュールを投薬し、それにより、標的の貧血を緩和するために初回低(プライミング)用量を与え、続いて2週目に追加の負荷用量を伴う維持用量を与え、2サイクル目を通して毎週の維持投薬を継続する(表G)。次いで、Hu5F9-G4は、3サイクル目以降は2週間隔(Q2W)での投薬が開始される。追加の負荷用量パラダイムを用いた毎週の維持量は、CD47正常抗原シンクを急速に飽和させるように設計され、抗体腫瘍浸透をもたらし、それにより飽和後に直線的な薬物動態が観察される。実際に、最初の2サイクル(数ヶ月)の間、追加の2週目の負荷用量を伴う毎週の5F9投薬は、第1サイクルのみの毎週5F9投薬と比較して、より高い5F9濃度をもたらした(図12)。飽和薬物濃度を急速に達成することに加えて、より高い用量の5F9はまた、療法有効性を増強し得る。上述のフェーズ1b試験では、プラトーに達成せずに、10、20、及び30mg/kgの範囲の5F9用量で有効性を有する明確な用量反応が観察された。したがって、30mg/kg超の用量は、有効性の増強をもたらし得る。この所見に基づいて、5F9は、30mg/kgの投薬レジメンに加えて、45mg/kgの投薬レジメン(表G)で試験し、有効性を実証する。
DLBCL患者は、胚中心B細胞(GCB)及び活性化B細胞(ABC)の遺伝子発現パターンに基づいて起源細胞カテゴリに細分化することができ、これにより有意な予後診断及び治療的実施態様がもたらされた。上のフェーズ1b/2試験における小さい試料のサイズでは、ABC表現型を有するDLBCL患者3人のうちの2人(67%)が客観的奏効を有し、一方、GCB患者6人のうちの1人(17%)が奏効を有した(図10)。この臨床奏効性の差は、ABC表現型患者の有効性の充実、またはGCB患者の除外を可能にし得る。
タンパク質のBcl-2ファミリーは、アポトーシス経路の主要な媒介物質である。特異的タンパク質Bcl-2は、細胞の生存を促進する抗アポトーシスタンパク質である。いくつかのNHLサブタイプは、多くの場合、Bcl-2を複数の様式で過剰発現する(BCL2に関与する転座、染色体18q21増幅、及びBcl-2発現を調節するマイクロRNAの変化)。これらのリンパ腫におけるBcl-2の過剰発現は、細胞増殖の増加をもたらす。それによってリンパ腫細胞のアポトーシス及び細胞死をもたらすBcl-2機能を阻害するための、複数の薬剤が開発されている。例えば、FDA承認の経口Bcl-2阻害剤であるベネトクラックスは、Bcl-2タンパク質に直接結合し、カスパーゼ活性化を誘発することによってアポトーシスを回復する。ベネトクラックス及びナビトクラックスなどのBcl-2阻害剤がアポトーシスを誘導することを考慮すると、これらの薬剤はまた、アポトーシスをもたらす食作用促進シグナルを誘導し得る。この見地によれば、CD47遮断は、抗食作用シグナルCD47の遮断と組み合わせたリンパ腫細胞上の食作用促進シグナルの誘導を通じて、Bcl-2阻害との相乗効果を有し得る。次いで、CD47遮断がBcl-2阻害と組み合わせられると、これらの相補的機序は、増強された食作用をもたらすであろう。例えば、5F9とベネトクラックスとの組み合わせは、いずれかの薬剤単独と比較して、NHL患者における抗リンパ腫活性の増強をもたらし得る。加えて、抗CD20抗体及びベネトクラックスと5F9の三重の組み合わせはまた、Bcl-2阻害による誘導及びFc受容体係合を通じたリツキシマブによる外的食作用促進シグナルの送達の2つの方式で、リンパ腫細胞上での食作用促進シグナルの送達を通じて有効性を増強する可能性を有する。加えて、NHL患者における5F9+リツキシマブ及びベネトクラックス+リツキシマブによる臨床活性。5F9+リツキシマブでは、DLBCLとFLとの組み合わせの患者のフェーズ1b試験において、50%のORRが観察された。リツキシマブ+ベネトクラックスでは、慢性リンパ性白血病患者の86%がORR(Seymour JF,Kipps TJ,Eichhorst B,et al.Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia.N Engl J Med 2018;378:1107-20)、及びFL患者では33%のORR(Zinzani PL TM,Yuen S,Rusconi C,Fleury I,Pro B,Gritti G,Crump M,Hsu W,Punnoose E,Hilger J,Mobasher M,Hiddermann W.Phase 2 Study of Venetoclax Plus Rituximab or Randomized Ven Plus Bendamustine+Rituximab(BR)Versus BR in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma:Interim Data.Blood ASH abstract 2016;128:617.)が観察された。臨床データと科学的根拠との組み合わせは、5F9+ベネトクラックスの二重の組み合わせ、または5F9+ベネトクラックス+リツキシマブの三重の組み合わせの強い根拠をもたらす。
以下は、再発/治療抵抗性B細胞非ホジキンリンパ腫患者における、Hu5F9-G4とリツキシマブ及びアテゾリズマブとの組み合わせを評価するための治験実施計画である。
Claims (19)
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するヒト対象を治療するか、または前記ヒト対象の前記NHLのがん負荷を低減させる方法における使用のための、抗CD47抗体および抗CD20抗体を含む組み合わせ物であって、
前記方法が、
(a)投与ステップの前に、前記対象がリツキシマブ抵抗性であることを決定することと、
(b)前記抵抗性の対象を治療のために選択することと、
(c)前記抵抗性の対象に、4週間にわたって第1のサイクルを投与することであって、前記第1のサイクルが、(1)0時間目(T0)における体重1kg当たり抗体約1mgの抗CD47抗体のプライミング用量、(2)T0の1週間後から始めて毎週1回の体重1kg当たり少なくとも30mgの抗CD47抗体の用量、および、(3)毎週1回の375mg/m2の抗CD20抗体の用量、を含む、ことと、
(d)前記抵抗性の対象に、4週間にわたって第2のサイクルを投与することであって、前記第2のサイクルが、(1)2週間に1回の体重1kg当たり少なくとも30mgの抗CD47抗体の用量、および、(2)4週間に1回の375mg/m2の抗CD20抗体の用量、を含む、ことと、
を含み、
前記投与ステップの後に、前記対象が、少なくとも40%の全奏効率(ORR)を示し、前記抗CD47抗体が、配列番号1に記載の重鎖配列と配列番号2に記載の軽鎖配列とを有するHu5F9-G4を含むかまたはそれからなり、前記抗CD20抗体が、リツキシマブを含むかまたはそれからなる、前記組み合わせ物。 - 前記NHLが、低悪性リンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)、またはびまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、少なくとも2ライン、3ライン、4ライン、5ライン、6ライン、7ライン、8ライン、9ライン、10ライン、または10ライン超の以前のがん治療に対して再発または抵抗性である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗CD20抗体が、ADCC及びADCPのうちの少なくとも1つが可能なFcを含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記第1のサイクルが、11日目(2週目)の少なくとも30mg/kgの追加の負荷用量をさらに含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記第2のサイクルが、制限なく、または臨床的利益が低減もしくは失われるまで、1つ以上の追加のサイクルとして繰り返される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、DLBCLを有する対象である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、低悪性リンパ腫を有する対象である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が、FLを有する対象である、請求項8に記載の組み合わせ物。
- 工程(a)および(b)を複数回繰り返すことを含み、工程(a)および(b)が3回繰り返されるとき、前記抗CD20抗体が、8週間に1回375mg/m2の用量で前記対象に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記対象が臨床的利益を失うまで抗CD47抗体及び抗CD20抗体が前記対象に投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗CD47抗体が、配列番号1に記載の重鎖配列と配列番号2に記載の軽鎖配列とを有するHu5F9-G4であり、前記抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記NHLが、組織病理学、フローサイトメトリー、分子分類、1つ以上の等価なアッセイ、またはそれらの組み合わせに基づいて分類される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗CD47抗体及び前記抗CD20抗体が同時投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗CD47抗体及び前記抗CD20抗体が逐次投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗CD47抗体が、静脈内投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記抗CD20抗体が、静脈内投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するヒト対象を治療するか、または前記ヒト対象の前記NHLのがん負荷を低減させる方法における使用のための、抗CD47抗体を含む組成物であって、
前記方法が、
(a)投与ステップの前に、前記対象がリツキシマブ抵抗性であることを決定することと、
(b)前記抵抗性の対象を治療のために選択することと、
(c)前記抵抗性の対象に、4週間にわたって第1のサイクルを投与することであって、前記第1のサイクルが、(1)0時間目(T0)に、体重1kg当たり抗体約1mgの抗CD47抗体のプライミング用量で前記組成物を投与すること、(2)T0の1週間後から始めて毎週1回、体重1kg当たり少なくとも30mgの抗CD47抗体の用量で前記組成物を投与すること、および、(3)毎週1回、375mg/m2の抗CD20抗体の用量を投与すること、を含む、ことと、
(d)前記抵抗性の対象に、4週間にわたって第2のサイクルを投与することであって、前記第2のサイクルが、(1)2週間に1回、体重1kg当たり少なくとも30mgの抗CD47抗体の用量で前記組成物を投与すること、および、(2)4週間に1回、375mg/m2の抗CD20抗体の用量を投与すること、を含む、ことと、
を含み、
前記投与ステップの後に、前記対象が、少なくとも40%の全奏効率(ORR)を示し、前記抗CD47抗体が、配列番号1に記載の重鎖配列と配列番号2に記載の軽鎖配列とを有するHu5F9-G4を含むかまたはそれからなり、前記抗CD20抗体が、リツキシマブを含むかまたはそれからなる、前記組成物。 - 非ホジキンリンパ腫(NHL)を有するヒト対象を治療するか、または前記ヒト対象の前記NHLのがん負荷を低減させる方法における使用のための、抗CD20抗体を含む組成物であって、
前記方法が、
(a)投与ステップの前に、前記対象がリツキシマブ抵抗性であることを決定することと、
(b)前記抵抗性の対象を治療のために選択することと、
(c)前記抵抗性の対象に、4週間にわたって第1のサイクルを投与することであって、前記第1のサイクルが、(1)0時間目(T0)に、体重1kg当たり抗体約1mgの抗CD47抗体のプライミング用量を投与すること、(2)T0の1週間後から始めて毎週1回、体重1kg当たり少なくとも30mgの抗CD47抗体の用量を投与すること、および、(3)毎週1回、375mg/m2の抗CD20抗体の用量で前記組成物を投与すること、を含む、ことと、
(d)前記抵抗性の対象に、4週間にわたって第2のサイクルを投与することであって、前記第2のサイクルが、(1)2週間に1回、体重1kg当たり少なくとも30mgの抗CD47抗体の用量を投与すること、および、(2)4週間に1回、375mg/m2の抗CD20抗体の用量で前記組成物を投与すること、を含む、ことと、
を含み、
前記投与ステップの後に、前記対象が、少なくとも40%の全奏効率(ORR)を示し、前記抗CD47抗体が、配列番号1に記載の重鎖配列と配列番号2に記載の軽鎖配列とを有するHu5F9-G4を含むかまたはそれからなり、前記抗CD20抗体が、リツキシマブを含むかまたはそれからなる、前記組成物。
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