JP2016533714A - 多重特異性ドメイン交換共通可変軽鎖抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
2つまたはそれ以上の抗原に結合できる二重特異性抗体または多重特異性抗体などの操作されたタンパク質は、当技術分野において公知である。このような多重特異性結合タンパク質は、細胞融合技術、化学的結合技術、または組換えDNA技術を用いて作製することができる。
a)2本の改変された重鎖であって、各重鎖が、C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3〜1(CH3、CH2、およびCH1、この順番)および共通軽鎖の可変ドメインである軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、2本の改変された重鎖;
b)1本の、1つの態様において厳密に1本の、改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)(本明細書において「CLκ」と呼ばれる)および第1の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH1)を含む、1本の改変された軽鎖;ならびに
c)1本の、1つの態様において厳密に1本の、改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(本明細書において「CLλ」と呼ばれる)および第2の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH2)を含む、1本の改変された軽鎖
を含む、多重特異性抗体を提供する。
a)本発明による多重特異性抗体をコードする核酸分子を含む発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階;
b)多重特異性抗体分子の合成を可能にする条件下で該宿主細胞を培養する段階;および
c)培養物から該多重特異性抗体分子を回収する段階
を含む、方法である。
a)C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CLκ)および重鎖可変ドメイン(VH1)を含む軽鎖を得るために、該第1の抗体に由来する重鎖の重鎖可変ドメイン(VH1)で軽鎖可変ドメイン(VL)を置換すること、および任意で、κアイソタイプの定常軽鎖ドメインで元の定常軽鎖ドメインを置換することによって、該第1の抗体に由来する軽鎖を改変する段階;ならびに
b)C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CLλ)および重鎖可変ドメイン(VH2)を含む軽鎖を得るために、該第2の抗体に由来する重鎖の重鎖可変ドメイン(VH2)で軽鎖可変ドメイン(VL)を置換すること、および任意で、λアイソタイプの定常軽鎖ドメインで元の定常軽鎖ドメインを置換することによって、該第2の抗体に由来する軽鎖を改変する段階;
ならびに以下の段階c)およびd)のいずれか一方または両方:
c)C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3〜1(CH3、CH2、およびCH1、この順番)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む重鎖を得るために、該第1の抗体に由来する軽鎖の軽鎖可変ドメイン(VL)で重鎖可変ドメイン(VH1)を置換することによって、該第1の抗体に由来する重鎖を改変する段階;
d)C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3〜1(CH3、CH2、およびCH1、この順番)および軽鎖可変ドメイン(VL)を含む重鎖を得るために、該第2の抗体に由来する軽鎖の軽鎖可変ドメイン(VL)で重鎖可変ドメイン(VH2)を置換することによって、該第2の抗体に由来する重鎖を改変する段階
を含む、方法である。
-本発明による多重特異性抗体をコードする核酸分子を含む発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階;
-多重特異性抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階;および
-培養物から該多重特異性抗体分子を回収する段階
をさらに含む。
1 定義
一般に、用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈において特に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
本発明は、
a)2本の改変された重鎖であって、各重鎖が、C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3〜1(CH3、CH2、およびCH1、この順番)および共通軽鎖の可変ドメインである軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、2本の改変された重鎖;
b)1本の、1つの態様において厳密に1本の、改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)(本明細書において「CLκ」と呼ばれる)および第1の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH1)を含む、1本の改変された軽鎖;ならびに
c)1本の、1つの態様において厳密に1本の、改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(本明細書において「CLλ」と呼ばれる)および第2の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH2)を含む、1本の改変された軽鎖
を含む、多重特異性抗体に関する。
a)2本の改変された重鎖であって、各重鎖が、C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3〜1(CH3、CH2、およびCH1、この順番)および共通軽鎖の可変ドメインである軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、2本の改変された重鎖;
b)1本の、1つの態様において厳密に1本の、改変された第1の軽鎖であって、C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)(本明細書において「CLκ」と呼ばれる)および第1の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH1)を含む、1本の改変された第1の軽鎖;ならびに
c)1本の、1つの態様において厳密に1本の、改変された第2の軽鎖であって、C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(本明細書において「CLλ」と呼ばれる)および第2の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH2)を含むポリペプチドを含む、1本の改変された第2の軽鎖
を含む、多重特異性抗体にも関する。
a)ドメインCH3-CH2-CH1-VLからなるポリペプチドを含み、VLが共通軽鎖の可変ドメインである、2本の改変された重鎖;
b)ドメインCLκ-VH1からなるポリペプチドを含み、VH1が、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである、1本の改変された軽鎖;および
c)ドメインCLλ-VH2からなるポリペプチドを含み、VH2が、第2の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである、1本の改変された軽鎖
を含む、多重特異性抗体に関する。
a)CH3-CH2-CH1-VLからなるポリペプチドを含み、VLが共通軽鎖の可変ドメインである、2本の改変された重鎖;
b)CLκ-VH1からなるポリペプチドを含み、VH1が、第1の抗原に結合する抗体の可変重鎖ドメインである、1本の改変された軽鎖;
c)CLλ-VH2からなるポリペプチドを含み、VH2が、第2の抗原に結合する抗体の可変重鎖ドメインである、1本の改変された軽鎖を含み、
その際、可変ドメインVH1およびVLは、第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、可変ドメインVH2およびVLは、第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成する。
a)第1の抗原に特異的に結合する抗体の第1の改変された重鎖および第1の改変された共通軽鎖;ならびに
b)第2の抗原に特異的に結合する抗体の第2の改変された重鎖および第2の改変された共通軽鎖
を含み、
a)の重鎖および第1の共通軽鎖(common light)に由来する可変ドメインVHおよびVLが互いに入れ替わり、b)の重鎖および第2の共通軽鎖に由来する可変ドメインVHおよびVLが互いに入れ替わり;かつa)の第1の共通軽鎖が、κ定常軽鎖ドメインCLκを含み;かつb)の第2の共通軽鎖が、λ定常軽鎖ドメインCLλを含み;かつa)の第1の共通軽鎖に由来するVLドメインおよびb)の第2の共通軽鎖のVLドメインの両方が、同一であり;かつa)の第1の重鎖およびb)の第2の重鎖の両方の定常領域が、同一である、
多重特異性抗体に関する。
a)第1の抗原に特異的に結合する抗体の第1の重鎖および第1の共通軽鎖を、重鎖および共通軽鎖に由来する可変ドメインVH1およびVLを互いに交換することによって、改変する段階;ならびに
b)κ定常軽鎖ドメインCLκを含むように、第1の共通軽鎖を改変する段階
c)第2の抗原に特異的に結合する抗体の第2の重鎖および第2の共通軽鎖を、重鎖および共通軽鎖に由来する可変ドメインVH2およびVLを互いに交換することによって、改変する段階;ならびに
d)λ定常軽鎖ドメインCLλを含むように、第2の共通軽鎖を改変する段階;
を含み、
b)の第2の共通軽鎖の第1の共通軽鎖に由来する両方の可変軽鎖ドメインVLが同一であり;かつ第1の重鎖および第2の重鎖の両方の定常領域が同一である、方法である。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体のアミノ酸配列変種が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変種は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製することができる。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、ならびに/または残基中への挿入、および/もしくは残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合性を所持することを条件として、欠失、挿入、および置換の任意の組合せを行って、最終構築物に到達することができる。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変種が提供される。対象となる置換変異誘発部位には、CDRおよびFRが含まれる。1つの態様において、置換変異誘発を、重鎖のCDRおよび/またはFRにおいて実施した。例示的な変更は、表1の「例示的置換」という項目の下に提供し、アミノ酸側鎖のクラスに関してさらに後述する。保存的置換は、表1の「好ましい置換」という項目の下に示す。アミノ酸置換を関心対象の抗体に導入し、その作製物を所望の活性、例えば、保持された/向上した抗原結合、低下した免疫原性、または改善したADCCもしくはCDCについてスクリーニングすることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を大きくするか、または小さくするように変更される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つまたは複数のグリコシル化部位が作り出されるかまたは取り除かれるようにアミノ酸配列を変更することによって、簡便に達成することができる。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変を本明細書において提供される抗体のFc領域中に導入し、それによってFc領域変種を作製することができる。Fc領域変種は、1つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含み得る。1つの態様において、1つまたは複数のアミノ酸位置における前記アミノ酸改変は、本発明による抗体の両方の重鎖において同一である。
特定の態様において、システインで操作された抗体、例えば、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の態様において、置換される残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が、その結果、抗体の接近可能な部位に位置づけられ、本明細書においてさらに説明するように、薬物部分またはリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の態様において、次の残基の内の任意の1つまたは複数をシステインで置換してよい:軽鎖のV205(Kabatによる番号付与);重鎖のA118(KabatのEU指標による番号付与);および重鎖Fc領域のS400(KabatのEU指標による番号付与)。システインで操作された抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号において説明されているようにして作製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である付加的な非タンパク性部分を含むようにさらに改変され得る。抗体の誘導体化に適した部分には、水溶性ポリマーが含まれるがそれに限定されるわけではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定であるため、製造の際に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものでよく、分枝状または非分枝状でよい。抗体に結合されるポリマーの数は変動してよく、複数のポリマーが結合される場合、それらは同じ分子または異なる分子であってよい。通常、誘導体化のために使用されるポリマーの数および/またはタイプは、限定されるわけではないが、改善しようとする抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が所定の条件下で治療法において使用されるかどうかなどを含む考慮すべき事柄に基づいて決定することができる。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号において説明されているようにして、組換え法および組換え組成物を用いて作製することができる。
a)本発明による多重特異性抗体をコードする核酸分子を含む発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階;
b)多重特異性抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階;および
c)培養物から該多重特異性抗体分子を回収する段階
を含む、方法である。
本明細書において説明する多重特異性抗体の薬学的組成物は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を1種または複数種の任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))と混合することによって、凍結乾燥組成物または水性液剤の形態で調製される。通常、薬学的に許容される担体は、使用される投与量および濃度において受容者に非毒性であり、限定されるわけではないが、次のものが含まれる:リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリ(ビニルピロリドン)のような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩を形成する対イオン;金属複合体(例えばZn-タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン系界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、さらに、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような侵入型(interstitial)薬物分散剤、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)のようなヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質が含まれる。rhuPH20を含む、いくつかの例示的なsHASEGPおよび使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号および同第2006/0104968号において説明されている。1つの局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼのような1種または複数種の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
以下に、本発明の具体的な態様を挙げる:
1 a)2本の改変された重鎖であって、各重鎖が、C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3、2、および1(CH3、CH2、およびCH1)ならびに共通軽鎖の可変ドメインである軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、2本の改変された重鎖;
b)1本の改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)および第1の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH1)を含む、1本の改変された軽鎖;ならびに
c)1本の改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメインおよび第2の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH2)を含む、1本の改変された軽鎖
を含む、多重特異性抗体であって、
可変ドメインVH1およびVLが、第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、可変ドメインVH2およびVLが、第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成する、多重特異性抗体。
2 二重特異性である、態様1記載の抗体。
3 二価である、態様1または2記載の抗体。
4 二重特異性かつ二価である、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
5 IgG1サブクラスまたはIgG4サブクラスのものである、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
6 IgG1サブクラスのものである、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
7 IgG4サブクラスのものである、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
8 改変された重鎖が、アミノ酸配列が100%同一であるVL-CH1ドメインを含む、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
9 多重特異性抗体の重鎖定常ドメインCH3が、ヘテロ二量体化を支援するためにアミノ酸置換によって変更されない、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
10 多重特異性抗体の重鎖定常ドメインCH3が、ヘテロ二量体化を支援するために、ノブイントゥーホール技術によるアミノ酸置換によって変更されない、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
11 多重特異性抗体の重鎖定常ドメインCH3のアミノ酸配列が100%同一である、前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
12 a)改変された重鎖が、C末端からN末端の方向にCH3-CH2-ヒンジ-CH1-VLからなり、VLが共通軽鎖の可変ドメインであり;
b)第1の改変された軽鎖が、C末端からN末端の方向に、κアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)および第1の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH1)からなり;かつ
c)第2の改変された軽鎖が、C末端からN末端の方向に、λアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)および第2の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH2)からなる、
前記態様のいずれか1つに記載の抗体。
13 a)前記態様のいずれか1つに記載の多重特異性抗体をコードする核酸分子を含む発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階;
b)多重特異性抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階;および
c)培養物から該多重特異性抗体分子を回収する段階
を含む、前記態様のいずれか1つに記載の多重特異性抗体を調製するための方法。
14 宿主細胞が、3種の異なる発現ベクターを用いて形質転換され、第1の発現ベクターが、κアイソタイプの定常軽鎖ドメインを含む改変された軽鎖をコードする核酸分子を含み、第2の発現ベクターが、λアイソタイプの定常軽鎖ドメインを含む改変された軽鎖をコードする核酸分子を含み、かつ第3の発現ベクターが、改変された重鎖をコードする核酸分子を含む、態様13記載の方法。
15 態様1〜12のいずれか1つに記載の抗体の軽鎖をコードする核酸。
16 態様1〜12のいずれか1つに記載の抗体の重鎖をコードする核酸。
17 態様1〜12のいずれか1つに記載の多重特異性抗体をコードする核酸。
18 態様15〜17のいずれか1つに記載の核酸を含む発現ベクター。
19 原核宿主細胞または真核宿主細胞において核酸を発現することができる、態様18記載の発現ベクター。
20 態様18または19に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
21 3種の異なる発現ベクターを含み、第1の発現ベクターが、κアイソタイプの定常軽鎖ドメインを含む改変された軽鎖をコードする核酸分子を含み、第2の発現ベクターが、λアイソタイプの定常軽鎖ドメインを含む改変された軽鎖をコードする核酸分子を含み、かつ第3の発現ベクターが、改変された重鎖をコードする核酸分子を含む、態様20記載の宿主細胞。
22 真核生物または原核生物である、態様20または21記載の宿主細胞。
23 真核生物である、態様20または21記載の宿主細胞。
24 原核生物である、態様20または21記載の宿主細胞。
25 第1の抗原に特異的に結合する第1の抗体および第2の抗原に特異的に結合する第2の抗体に基づく多重特異性抗体であって、第1の抗体および第2の抗体が共通軽鎖を含む多重特異性抗体を作製するための方法であって、
a)C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメインおよび重鎖可変ドメイン(VH1)を含む軽鎖を得るために、該第1の抗体に由来する重鎖の重鎖可変ドメイン(VH1)で軽鎖可変ドメイン(VL)を置換すること、および任意で、κアイソタイプの定常軽鎖ドメインで元の定常軽鎖ドメインを置換することによって、該第1の抗体に由来する軽鎖を改変する段階;
b)C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメインおよび重鎖可変ドメイン(VH2)を含む軽鎖を得るために、該第2の抗体に由来する重鎖の重鎖可変ドメイン(VH2)で軽鎖可変ドメイン(VL)を置換すること、および任意で、λアイソタイプの定常軽鎖ドメインで元の定常軽鎖ドメインを置換することによって、該第2の抗体に由来する軽鎖を改変する段階;
c)C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3、2、および1(CH3、CH2、およびCH1)ならびに軽鎖可変ドメイン(VL)を含む重鎖を得るために、該第1の抗体に由来する軽鎖の軽鎖可変ドメイン(VL)で重鎖可変ドメイン(VH1)を置換することによって、該第1の抗体に由来する重鎖を改変する段階;ならびに/または
C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3、2、および1(CH3、CH2、およびCH1)ならびに軽鎖可変ドメイン(VL)を含む重鎖を得るために、該第2の抗体に由来する軽鎖の軽鎖可変ドメイン(VL)で重鎖可変ドメイン(VH2)を置換することによって、該第2の抗体に由来する重鎖を改変する段階
を含む、方法。
26 態様1〜12のいずれか1つに記載の多重特異性抗体を作製するための、態様25記載の方法。
27 態様25または26記載の方法によって得られる多重特異性抗体。
28 少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体を含む、薬学的組成物。
29 治療的有効量の多重特異性抗体を含む、態様28記載の薬学的組成物。
30 医薬として使用するための、態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体。
31 癌を治療する際に使用するための、態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体。
32 医薬として使用するための、態様28または29記載の薬学的組成物。
33 癌を治療する際に使用するための、態様28または29記載の薬学的組成物。
34 医薬を製造するための、態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体の使用。
35 癌を治療するための医薬を製造するための、態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体の使用。
36 治療的有効量の態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体を患者に投与することを特徴とする、治療法を必要とする患者を治療するための方法。
37 治療的有効量の態様1〜12および26のいずれか1つに記載の多重特異性抗体を患者に投与することを特徴とする、治療法を必要とする癌患者を治療するための方法。
SEQ ID NO: 1 改変された重鎖CH3-CH2-CH1-VL(VLは、共通軽鎖の可変ドメインである)(CLC-Fcクロス(cross)-Mab)のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO: 2 CLκ-VH1-CLκ(VH1は、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)からなるポリペプチドを含む改変された軽鎖([抗DR5 2A11 VH1]-CLκ)のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO: 3 CLκ-VH1-CLκ(VH1は、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)からなるポリペプチドを含む改変された軽鎖([抗DR5 8E11 VH1]-CLκ)のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO: 4 CLκ-VH1-CLκ(VH1は、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)からなるポリペプチドを含む改変された軽鎖([抗DR5 21C11 VH1]-CLκ)のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO: 5 改変された軽鎖VH2-CLλ(VH2は、第2の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)([抗FAP 3C6 VH2]-CLλ)のヌクレオチド配列。
SEQ ID NO: 6 改変された重鎖CH3-CH2-CH1-VL(VLは、共通軽鎖の可変ドメインである)(CLC-Fc クロス(cross)-Mab)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO: 7 CLκ-VH1-CLκ(VH1は、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)からなるポリペプチドを含む改変された軽鎖([抗DR5 2A11 VH1]-CLκ)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO: 8 CLκ-VH1-CLκ(VH1は、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)からなるポリペプチドを含む改変された軽鎖([抗DR5 8E11 VH1]-CLκ)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO: 9 CLκ-VH1-CLκ(VH1は、第1の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)からなるポリペプチドを含む改変された軽鎖([抗DR5 21C11 VH1]-CLκ)のアミノ酸配列。
SEQ ID NO: 10 改変された軽鎖VH2-CLλ(VH2は、第2の抗原に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメインである)([抗FAP 3C6 VH2]-CLλ)のアミノ酸配列。
共通軽鎖ライブラリー(CLCL)の作製および結合物の作製
重鎖中に位置する多様性のすべてを有するファージディスプレイのためのライブラリーを作製した。軽鎖は、以前のヒト化プロジェクトに由来する既存の抗体から選択した(WO 2013/026832において説明される抗MCSP抗体LC007のヒト化軽鎖ML1(LC007ヒト化抗体ML1 VL))。
およびJH6
であった。2本の重鎖のCDR3は、(Virnekas et al.; Nucleic Acids Res. 1994 Dec 25;22(25):5600-7)において説明されているトリヌクレオチド構成単位(building block)に基づくランダム化プライマーを用いて多様化した。両方のライブラリー中のCDR3ループの長さは、Dエレメントに対応するそのストレッチについて、4アミノ酸長、6アミノ酸長、または8アミノ酸長のいずれかであった(アミノ酸95〜98、95〜100、または95〜100b)。抗体ライブラリーは、従来のM13ファージディスプレイ系にFab形態でクローニングした(de Haard et al.; Journal of Biological Chemistry Volume 274, Issue 26, 25 June 1999, Pages 18218-18230)。
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体の作製
いかなるヘテロ二量体化アプローチ(例えばノブイントゥーホール技術)も用いずに、2種の異なる抗原に同時に結合できる二重特異性抗体(各抗原に対して一価)を作製するために、いわゆるCrossMab技術を用いる共通軽鎖ライブラリーの組合せを適用した:共通軽鎖(CLC)の可変領域を標準的なヒトIgG1抗体のCH1ドメインに融合して、両方の特異性に対して共通である(Fcに融合された)VL/VH交差(crossed)分子を形成させた。交差対応物(VH-CL)を作製するために、(共通軽鎖ライブラリーから単離された)抗原Aに特異的な可変重鎖ドメインを、定常ヒトk軽鎖に融合し、一方で、(同様に共通軽鎖ライブラリーから単離された)抗原Bに特異的な可変重鎖ドメインを、定常ヒトl軽鎖に融合した。これにより、望まれないホモ二量体抗体を除去するためのKappaSelectカラムおよびLambdaFabSelectカラム(GE Healthcare)を用いる精製段階を続いて適用することにより、所望の二重特異性抗体を精製することが可能になる。
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体の発現および精製
ポリエチレンイミンを用いて、懸濁状態で増殖しているHEK293-EBNA細胞に哺乳動物用発現ベクターを同時トランスフェクトすることによって、この分子を産生させる。これらの細胞に、1:1:2の比の対応する発現ベクターをトランスフェクトする(「改変されたVH1-κ軽鎖のベクター(DR5-CLκ)」:「改変されたVH2-λ軽鎖のベクター(FAP-CLλ)」:「共通軽鎖VLを有する改変された重鎖のベクター(CLC-Fcクロス-Mab)」)。
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体の特徴付け
280nmにおける光学濃度(OD)を測定し、アミノ酸配列に基づいて算出したモル吸光係数を用いることによって、精製タンパク質試料のタンパク質濃度を決定する。
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体の脱グリコシル
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体GA803_G27_H14D_001が均質に調製されていることを2つの連続的なアフィニティークロマトグラフィー段階によって確認するために、最終タンパク質溶液をLC-MS解析によって解析する。炭水化物によってもたらされる(introduced)異成分を除去するために、改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体をPNGaseFで処理する。したがって、濃度0.5mg/mlの20μgタンパク質に2μlの2M Trisを添加することによって、タンパク質溶液のpHをpH7.0に調整する。IdeS 0.8μgを添加し、25℃で68時間、インキュベートする。
TOF 6441質量分析計(Agilent)と連結したAgilent HPLC 1200を用いて、LC-MS法を実施する。クロマトグラフィー分離は、Macherey Nagelポリステレン(Polysterene)カラム;RP1000-8(粒径8μm、4.6×250mm;カタログ番号719510)を用いて実施する。溶離液Aは、水に溶かした5%アセトニトリルおよび0.05%(v/v)ギ酸であり、溶離液Bは、95%アセトニトリル、5%水、および0.05%ギ酸である。流速は1ml/分であり、分離を40℃で実施し、前述の処理によって、7μg(15μl)の抗体試料を得た。
一例としての改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体3C6/8E11について、LC-MSにより、均質に調製されたことが図4に示されている。144697.1Daの位置の主要ピークは、2つの酸化部位を有するタンパク質の正確な分子量に対応している。2本のκ軽鎖または2本のλ軽鎖のいずれかを有する分子はLC-MSにおいて検出されていない(図4)。
表面プラズモン共鳴による、改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体の2種の異なる抗原への同時結合の解析
いずれの表面プラズモン共鳴(SPR)実験も、HBS-EPをランニング緩衝液として用い(0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005% Surfactant P20、Biacore、Freiburg/Germany)、25℃で、Biacore(登録商標)T100において実施する。
表面プラズモン共鳴測定により、改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体(GA803_G25_H14D_001)が両方の抗原に同時に結合できることを確認した(図6に示している)。
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体の細胞表面結合
DR5を発現するMDA-MB 231腫瘍細胞株の細胞およびFAPを発現する線維芽細胞細胞株GM05389の細胞への、改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λヒト二重特異性抗体の結合を、FACSによって測定した。対照として、同じ結合物を含む別の四価の二重特異性DR5/FAP抗体構築物を使用した。手短に言えば、96ウェル丸底プレートのウェル1つ当たり20万個の細胞を、指定濃度の構築物40μlと共に4℃で30分間、インキュベートした。0.1%BSAを含むPBSで細胞を洗浄することによって、未結合の構築物を除去した。結合した構築物を、Dylight649結合AffiniPure F(ab')2断片ヤギ抗ヒトIgG Fcg断片特異的二次抗体(Jackson ImmunoResearch 109-496-098番;使用溶液(working solution) PBS、0.1% BSAで1:50希釈)を用いて検出した。4℃で30分間のインキュベーションの後、洗浄によって未結合抗体を除去し、1% PFAを用いて細胞を固定した。BD FACS CantoII(ソフトウェアBD DIVA)を用いて細胞を解析した。結果を図7および8に示す。改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体GA803_G25_H14D_001の結合を、DR5陽性MDA-MB231細胞において試験した。構築物は、濃度依存的にMDA-MB231細胞に結合する(図7)。
アポトーシスアッセイ法
改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λヒト二重特異性抗体のアポトーシス誘導を、同時培養アッセイ法において細胞死検出ELISAplus(Roche Applied Science 11774425001番)を用いて測定した。簡単に説明すると、10'000個のFAP発現細胞GM05389を96ウェル平底細胞培養プレートに播種し、インキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、希釈した構築物を指定濃度で添加し、10分間インキュベートして、抗体を結合させた。次いで、10'000個のアポトーシス感受性MDA-MB 231腫瘍細胞をプレートに添加した。陰性対照として、GM05389の非存在下でアポトーシス誘導を試験する。24時間のインキュベーション後、製造業者の取扱説明書で説明されているようにして、細胞死検出ELISAを実施した。結果を図9に示す。異なるDR5結合物を有する3種の改変された共通軽鎖DR5/FAP-κ-λ二重特異性抗体のアポトーシス誘導を、FAP発現線維芽細胞(GM05389)の非存在下または存在下でMDA-MB 231において試験した。構築物はいずれも、FAPの存在下で特異的アポトーシスを誘導することができる。
Claims (15)
- a)2本の改変された重鎖であって、各重鎖が、C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3、2、および1(CH3、CH2、およびCH1)ならびに共通軽鎖の可変ドメインである軽鎖可変ドメイン(VL)を含む、2本の改変された重鎖;
b)1本の改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメイン(CL)および第1の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH1)を含む、1本の改変された軽鎖;ならびに
c)1本の改変された軽鎖であって、C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメインおよび第2の抗原に特異的に結合する抗体に由来する可変重鎖ドメイン(VH2)を含む、1本の改変された軽鎖;
を含む、多重特異性抗体であって、
可変ドメインVH1およびVLが、第1の抗原に特異的に結合する第1の抗原結合部位を形成し、可変ドメインVH2およびVLが、第2の抗原に特異的に結合する第2の抗原結合部位を形成する、多重特異性抗体。 - 二価の二重特異性抗体である、請求項1に記載の多重特異性抗体。
- IgGクラスのものである、請求項1または2に記載の多重特異性抗体。
- IgG1サブクラスまたはIgG4サブクラスのものである、前記請求項のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の多重特異性抗体をコードする、核酸。
- 原核宿主細胞または真核宿主細胞において核酸を発現することができる、請求項5に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項6に記載の発現ベクターを含む、原核宿主細胞または真核宿主細胞。
- a)請求項1〜4のいずれか一項に記載の多重特異性抗体をコードする核酸分子を含む発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階;
b)多重特異性抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階;および
c)培養物から該多重特異性抗体分子を回収する段階
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多重特異性抗体を調製するための方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の多重特異性抗体および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多重特異性抗体。
- 医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多重特異性抗体の使用。
- 治療的有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の多重特異性抗体を患者に投与することを特徴とする、治療法を必要とする患者を治療するための方法。
- 第1の抗原に特異的に結合する第1の抗体および第2の抗原に特異的に結合する第2の抗体に基づく多重特異性抗体を作製するための方法であって、該第1の抗体および該第2の抗体が共通軽鎖を含み、
a)C末端からN末端の方向にκアイソタイプの定常軽鎖ドメインおよび重鎖可変ドメイン(VH1)を含む軽鎖を得るために、該第1の抗体に由来する重鎖の重鎖可変ドメイン(VH1)で軽鎖可変ドメイン(VL)を置換すること、および任意で、κアイソタイプの定常軽鎖ドメインで元の定常軽鎖ドメインを置換することによって、該第1の抗体に由来する軽鎖を改変する段階;
b)C末端からN末端の方向にλアイソタイプの定常軽鎖ドメインおよび重鎖可変ドメイン(VH2)を含む軽鎖を得るために、該第2の抗体に由来する重鎖の重鎖可変ドメイン(VH2)で軽鎖可変ドメイン(VL)を置換すること、および任意で、λアイソタイプの定常軽鎖ドメインで元の定常軽鎖ドメインを置換することによって、該第2の抗体に由来する軽鎖を改変する段階;
c)C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3、2、および1(CH3、CH2、およびCH1)ならびに軽鎖可変ドメイン(VL)を含む重鎖を得るために、該第1の抗体に由来する軽鎖の軽鎖可変ドメイン(VL)で重鎖可変ドメイン(VH1)を置換することによって、該第1の抗体に由来する重鎖を改変する段階、ならびに/または
C末端からN末端の方向に重鎖定常ドメイン3、2、および1(CH3、CH2、およびCH1)ならびに軽鎖可変ドメイン(VL)を含む重鎖を得るために、該第2の抗体に由来する軽鎖の軽鎖可変ドメイン(VL)で重鎖可変ドメイン(VH2)を置換することによって、該第2の抗体に由来する重鎖を改変する段階
を含む、前記方法。 - a)得られる多重特異性抗体をコードする核酸分子を含む発現ベクターを用いて宿主細胞を形質転換する段階、
b)該多重特異性抗体分子の合成を可能にする条件下で該宿主細胞を培養する段階;および
c)培養物から該多重特異性抗体分子を回収する段階
をさらに含む、請求項13に記載の方法。 - 請求項13または14に記載の方法によって得られる多重特異性抗体。
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