JP2016041071A - 化学療法剤に対する応答を予測するための遺伝子発現マーカー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】臨床的に検証された癌、例えば乳癌の試験、関連の遺伝子セットにおける全てのマーカーのアッセイのための、保管されたパラフィン包埋生検材料の使用に適合し、最も広く利用可能なタイプの生検材料と適合性である、癌患者が化学療法に対して有益な処置応答を有する可能性が高いか否かを予測するための有用な遺伝子発現情報を提供し、又、複数遺伝子RNA分析を用いる化学療法に対する患者の応答を予測する。
【選択図】なし
Description
Golubら、Science (1999年)286:531〜537 Bhattacharjaeら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2001年)98:13790〜13795 Chen−Hsiangら、Bioinformatics (2001年)17(補遺.1):S316−S322 Ramaswamyら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2001年)98:15149〜15154 Martinら、Cancer Res.(2000年)60:2232〜2238 Westら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2001年)98:11462〜11467 Sorlieら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2001年)98:10869〜10874 Yanら、Cancer Res.(2001年)61:8375〜8380 Perouら、Nature (2000年)406:747−752
本発明は、化学療法に対する癌、例えば乳癌の患者の応答を予測するのに有用な遺伝子セットを提供する。さらに、本発明は、複数遺伝子RNA分析(multi−gene RNA analysis)を用いる、化学療法に対する患者の応答を予測する、臨床的に検証された癌、例えば乳癌の試験を提供する。本発明は、関連の遺伝子セットにおける全てのマーカーのアッセイのための、保管されたパラフィン包埋生検材料の使用に適合し、従って、最も広く利用可能なタイプの生検材料と適合性である。
(a)ILT.2;CD18;GBP1;CD3z;fas1;MCM6;E2F1;ID2;FBXO5;CDC20;HLA.DPB1;CGA;MMP12;CDC25B;IL6;CYBA;DR4;CRABP1;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;MCM2;GBP2;CD31;ER2;STAT1;TK1;ERBB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2およびCD68のうちの1つ以上;または対応する発現産物の発現増大のあらゆる単位について、この被験体は、化学療法に対する応答の可能性が増大していると予測され;かつ
(b)TBP;ABCC5;GATA3;DICER1;MSH3;IRS1;TUBB;BAD;ERCC1;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;G.カテニン;FHIT;MTA1;ErbB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;STAT3;ERK1;SGCB;DHPS;MGMT;CRIP2;ErbB3;RAP1GDS1;CCND1;PRKCD;ヘプシン;AK055699;ZNF38;SEMA3F;COL1A1;BAG1;AKT1;COL1A2;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;GSTM1、BCL2、ESR1の1つ以上;または対応する発現産物の発現の増大のあらゆる単位について、この被験体は、化学療法に対する応答の可能性が減少していると予測される、方法に関する。
(a)この患者から得た癌細胞において、TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;TK1、ErbB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2、CD68、GSTM1、BCL2、ESR1からなる群より選択される遺伝子または遺伝子セットのRNA転写物または発現産物の正規化された発現レベルを決定する工程と;
(b)この遺伝子発現分析によって得られたデータを要約している報告を作成する工程と;を包含する方法に関する。
(a)以下の遺伝子ACTB、BAG1、BCL2、CCNB1、CD68、SCUBE2、CTSL2、ESR1、GAPD、GRB7、GSTM1、GUSB、ERBB2、MKI67、MYBL2、PGR、RPLPO、STK6、MMP11、BIRC5、TFRCのRNA転写物、またはそれらの発現産物の発現レベルを決定する工程と;
(b)再発スコア(RS)を算出する工程と;を包含する方法に関する。
(i)増殖因子サブセット:GRB7およびHER2;
(ii)エストロゲンレセプターサブセット:ER、PR、Bcl2およびCEGP1;
(iii)増殖サブセット:SURV、Ki.67、MYBL2、CCNB1、およびSTK15;ならびに
(iv)浸潤サブセット:CTSL2、およびSTMY3;
を作製する工程であって、
ここで、任意のサブセット(i)〜(iv)内の遺伝子が、この腫瘍において0.40以上というピアソン相関係数でこの遺伝子と同時発現する代替遺伝子によって置換され得る工程と;
(c)サブセット(i)〜(iv)の各々の寄与を重み付けすることによってこの被験体の乳癌再発に対する再発スコア(RS)を算出する工程と;によって、決定される。
RS=(0.23〜0.70)×GRB7axisthresh−(0.17〜0.55)×ERaxis+(0.52〜1.56)×prolifaxisthresh+(0.07〜0.21)×invasionaxis+(0.03〜0.15)×CD68−(0.04〜0.25)×GSTM1−(0.05〜0.22)×BAG1
を用いることによって決定され得、
ここで
(i)GRB7 axis=(0.45〜1.35)×GRB7+(0.05〜0.15)×HER2;
(ii)GRB7 axis<−2であるならば、GRB7 axis thresh=−2であり、かつGRB7 axis≧−2であるならば、GRB7 axis thresh=GRB7 axisであり;
(iii)ER axis=(Est1+PR+Bcl2+CEGP1)/4;
(iv)prolifaxis=(SURV+Ki.67+MYBL2+CCNB1+STK15)/5;
(v)prolifaxis<−3.5であるならば、prolifaxisthresh=−3.5であり、
prolifaxis≧−3.5であるならば、prolifaxishresh=prolifaxisであり;そして
(vi)invasionaxis=(CTSL2+STMY3)/2
であり、
ここで(iii)、(iv)および(vi)における遺伝子の個々の寄与は、0.5〜1.5の係数で重み付けされ、かつRSが高いほど、乳癌再発の可能性の増大を示す。
RS(範囲、0〜100)=+0.47×HER2群スコア
−0.34×ER群スコア
+1.04×増殖群スコア
+0.10×浸潤群スコア
+0.05×CD68
−0.08×GSTM1
−0.07×BAG1
を用いることによって決定される。
(A.定義)
他のように定義されない限り、本明細書において用いられる技術用語および科学用語は、本発明が属する当該分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology、第2版、J.Wiley & Sons(New York,NY 1994),およびMarch,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure、第4版、John Wiley & Sons(New York,NY 1992)は、本出願において用いられる用語の多くについての一般的手引きを当業者に与える。
本発明の実施は、他に示さない限り、当該分野の技術の範囲内である、分子生物学(組み換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、および生物化学の従来の技術を使用する。このような技術は、文献、例えば、「Molecular Cloning:A Laboratory Manual」,第2版、(Sambrookら、1989);「Oligonucleotide Synthesis」(M.J.Gait編、1984);「Animal Cell Culture」(R.I.Freshney編,1987);「Methods in Enzymology」(Academic Press,Inc.);「Handbook of Experimental Immunology」、第4版(D.M.Weir & C.C.Blackwell編,Blackwell Science Inc.,1987);「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(J.M.MillerおよびM.P.Calos編1987);「Current Protocols in Molecular Biology」(F.M.Ausubelら編,1987);および「PCR:The Polymerase Chain Reaction」、(Mullisら編,1994)に詳細に説明される。
遺伝子発現プロファイリングの方法としては、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく方法、ポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法、およびプロテオミクスに基づく方法が挙げられる。サンプル中のmRNA発現の定量のために当該分野で公知の最も一般的に用いられる方法としては、ノーザンブロットおよびインサイチュハイブリダイゼーション(ParkerおよびBarnes,Methods in Molecular Biology 106:247−283(1999));RNAse保護アッセイ(RNAse protection assays)(Hod,Biotechniques 13:852〜854(1992));およびPCRに基づく方法、例えば、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Weisら、Trends in Genetics 8:263−264(1992))が挙げられる。あるいは、DNA二重鎖、RNA二重鎖およびDNA−RNAハイブリッド二重鎖またはDNA−タンパク質二重鎖を含む特定の二重鎖を認識し得る抗体が使用され得る。配列決定に基づく遺伝子発現分析のための代表的な方法としては、連続遺伝子発現解析(Serial Analysis of Gene Expression)(SAGE)、および超並列的遺伝子ビーズクローン解析(massively parallel signature sequencing)(MPSS)が挙げられる。
(a.逆転写酵素PCR(RT−PCR))
最も高感度でかつ最も融通の利く定量的なPCRベースの遺伝子発現プロファイリング方法の1つはRT−PCRであり、これは、種々のサンプル集団における、正常組織および腫瘍組織において、mRNAレベルを薬物処置の有無で比較して、遺伝子発現のパターンを特徴付けて、密接に関係するmRNAの間を識別し、そしてRNA構造を分析するために用いられ得る。
Sequenom,Inc.(San Diego,CA)によって開発された、MassARRAYベースの遺伝子発現プロファイリング方法では、RNAおよび逆転写酵素の単離後、得られたcDNAは、単独塩基以外の全ての位置で、標的されたcDNA領域に適合しかつ内部標準として機能する合成DNA分子(競合因子)でスパイクされる。このcDNA/競合因子混合物をPCR増幅して、残りのヌクレオチドの脱ホスホリル化を生じるPCR後のエビアルカリホスファターゼ(SAP)酵素処理に供する。アルカリホスファターゼの不活性化後、競合因子およびcDNA由来のPCR生成物は、プライマー伸長に供され、これによって競合因子由来およびcDNA由来のPCR産物についての別個の質量シグナルを作成する。精製後、これらの生成物は、チップアレイ上に分配され、これをマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析(MALDI−TOF MS)分析での分析に必要な成分とともに事前ローディングする。次いで反応物中に存在するcDNAは、作成した質量スペクトルにおけるピーク面積の比を分析することによって定量される。さらなる詳細については、例えば、DingおよびCantor,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:3059−3064(2003)を参照のこと。
さらなるPCRベースの技術としては、例えば、ディファレンシャルディスプレイ(LiangおよびPardee,Science 257:967〜971(1992));増幅フラグメント長多形性(amplified fragment length polymorphism)(iAFLP)(Kawamotoら,Genome Res.12:1305〜1312(1999));BeadArrayTM技術(Illumina,San Diego,CA;Oliphantら,Discovery of Markers for Disease(Biotechniquesに対する補遺),2002年6月;Fergusonら,Analytical Chemistry 72:5618(2000));遺伝子発現のための迅速なアッセイにおいて、市販のLuminex100LabMAPシステムおよび複数の色でコードされたミクロスフェア(Luminex Corp.,Austin,TX)を用いる、BeadsArray for Detection of Gene Expression(BADGE)(Yangら,Genome Res.11:1888〜1898(2001));ならびにハイ・カバレッジ発現プロファイリング(high coverage expression profiling)(HiCEP)分析(Fukumuraら,Nucl.Acids.Res.31(16)e94(2003))が挙げられる。
示差的遺伝子発現はまた、マイクロアレイ技術を用いて同定されてもよいし、確認されてもよい。従って、乳癌関連遺伝子の発現プロファイルは、マイクロアレイ技術を用いて、新鮮な腫瘍組織、またはパラフィン包埋された腫瘍組織のいずれかにおいて測定され得る。この方法では、目的のポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)を、マイクロチップ基板上にプレートするか、配列する。次いで、この配列された配列を目的の細胞または組織由来の特定のDNAプローブとハイブリダイズさせる。ちょうどRT−PCR法でのとおり、mRNAの供給源は、代表的には、ヒト腫瘍または腫瘍細胞株、および対応する正常な組織または細胞株から単離される総RNAである。従って、RNAは、種々の原発性腫瘍または腫瘍細胞株から単離され得る。mRNAの供給源が原発性腫瘍である場合、mRNAは、例えば、凍結されるかまたは保管された、パラフィン包埋され、そして固定された(例えば、ホルマリン固定された)組織サンプルであって、毎日の臨床実務で慣用的に調製されて保存されるサンプルから抽出され得る。
連続遺伝子発現解析(serial analysis of gene expression)(SAGE)は、各々の転写物についての個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに、多数の遺伝子転写物の同時分析および定量分析を可能にする方法である。第一に、転写物を固有に同定するための十分な情報を含む短い配列タグ(約10〜14bp)が、このタグが各々の転写物内の固有の位置から得られるという条件下で、生成される。次いで、多くの転写物は、一緒に連結されて、長い連続分子を形成し、これが配列決定され得、これによって複数のタグを同時に同定する。転写物の任意の集団の発現パターンは、個々のタグの量を決定すること、および各々のタグに対応する遺伝子を同定することによって定量的に評価され得る。さらなる詳細については、例えば、Velculescuら,Science 270:484〜487(1995);およびVelculescuら,Cell 88:243〜51(1997)を参照のこと。
免疫組織化学方法はまた、本発明の予測マーカーの発現レベルを検出するために適切である。従って、抗体および抗血清、好ましくはポリクローナル抗血清、そして最も好ましくは各々のマーカーに特異的なモノクローナル抗体を用いて発現を検出する。この抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ハプテン標識(例えば、ビオチン)、または酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ)を用いる抗体自体の直接標識によって検出され得る。あるいは、未標識の一次抗体は、一次抗体に特異的な抗血清、ポリクローナル抗血清またはモノクローナル抗体を含む、標識された二次抗体と組み合わせて用いられる。免疫組織化学プロトコールおよびキットは、当該分野で周知であり、そして市販される。
「プロテオーム(proteome)」という用語は、特定の時点でサンプル(例えば、組織、生物体または細胞培養物)中に存在するタンパク質の全体として規定される。プロテオミクスとしては、とりわけ、サンプル中のタンパク質発現の全体的変化の研究を包含する(「発現プロテオミクス(expression proteomics)」とも呼ばれる)。プロテオミクスは代表的には、以下の工程を包含する:(1)2−Dゲル電気泳動(2−D PAGE)による、サンプル中の個々のタンパク質の分離;(2)例えば、ゲルから回収した個々のタンパク質の同定(例えば、質量分析法またはN末端配列決定);ならびに(3)バイオインフォマティクスを用いるデータの分析。プロテオミクス法は、遺伝子発現プロファイリングの他の方法に対する有用な補完であり、本発明の予測マーカーの生成物を検出するために、単独で、または他の方法と組み合わせて使用され得る。
mRNA単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む、RNA供給源として固定されたパラフィン包埋組織を用いる、遺伝子発現をプロファイリングするために代表的なプロトコールの工程は、種々の公表された学術論文(例えば:T.E.Godfreyら,J.Molec.Diagnostics 2:84〜91[2000];K.Spechtら,Am.J.Pathol.158:419−29[2001])に示される。要するに、代表的なプロセスは、パラフィン包埋された腫瘍組織サンプルの約10μmの厚みの切片を切断することで開始する。次いで、RNAを抽出し、そしてタンパク質およびDNAを除去する。RNA濃度の分析後、RNA修復および/または増幅工程が、必要な場合に含まれてもよく、そしてRNAは、遺伝子特異的プロモーター、続いてRT−PCRを用いて逆転写される。最終的に、試験された腫瘍サンプルにおいて同定された特徴的な遺伝子発現パターンに基づいて、患者に対して利用可能な最適の処置の選択肢(単数または複数)を特定するために、このデータを分析する。
癌処置において用いられる化学療法剤は、その作用機序に依存して、数個の群に分けることができる。いくつかの化学療法剤は、DNAおよびRNAを直接損傷する。DNAの複製を破壊することによって、このような化学療法は、複製を完全に停止させるか、またはノンセンスDNAまたはRNAの生成を生じる。このカテゴリーとしては、例えば、シスプラチン(Platinol(登録商標))、ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、およびエトポシド(VePesid(登録商標))が挙げられる。癌の化学療法剤の別の群は、ヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドの形成を妨げ、その結果RNA合成および細胞複製がブロックされる。このクラスの薬物の例としては、メトトレキセート(Abitrexate(登録商標))、メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、フルオロウラシル(Adrucil(登録商標))、およびヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))が挙げられる。化学療法剤の第三のクラスは、紡錘体の合成または破壊を生じ、そして結果として、細胞分裂を中断する。このクラスの薬物の例としては、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))およびタキサン、例えば、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、およびトセタキセル(Tocetaxel)(Taxotere(登録商標))が挙げられる。トセタキセルは現在、米国において、先の化学療法の失敗後に局所的に進行するかまたは転移した乳癌を有する患者、および先の白金ベースの化学療法の失敗後に局所的に進行したかまたは転移性の非小細胞肺癌を有する患者を処置するために、承認されている。
本発明の重要な局面は、乳癌組織による特定の遺伝子の発現の測定を用いて予後情報を提供することである。この目的のために、アッセイされたRNAの量、用いられるRNAの量の変動、および他の要因における相違(例えば、機械および操作者の相違)について補正(正規化する)ことが必要である。従って、このアッセイは代表的には、周知のハウスキーピング遺伝子(例えば、GAPDおよびACTB)から転写されるRNAを含む、参照RNAの使用を測定し、組み込む。遺伝子発現データを正規化するための正確な方法は、ABI PRISM 7700 Sequence Detection System(Applied Biosystems;1997)のための「User Bulletin #2」に示されている。あるいは、正規化は、アッセイされた遺伝子の全てまたはその大きいサブセットの平均またはメジアンのシグナル(Ct)に基づいてもよい(全体的な正規化アプローチ)。以下の実施例に記載される研究では、いわゆる中央正規化ストラテジーが用いられたが、これは、正規化のために、臨床上の結果との相関が欠失することに基づいて選択されたスクリーニングされた遺伝子のサブセットを利用した。
2003年7月10日出願の同時係属中の出願番号第60/486,302号は、癌再発の可能性および/または患者が処置様式によく応答する可能性を決定するためのアルゴリズムベースの予後試験を記載する。他の癌予後方法からそれを識別するアルゴリズムの特徴としては以下が挙げられる:1)再発の可能性を決定するために用いられる試験mRNA(または対応する遺伝子発現産物)の固有のセット、2)発現データを式に組み合わせるために用いられる特定の重量、および3)種々のレベルのリスクの群(例えば、低リスク、中リスクおよび高リスクの群)に患者を分けるために用いられる閾値。このアルゴリズムによって、数値的な再発スコア(RS)が得られるか、または処置に対する患者応答を評価する場合は治療に対する応答スコア(RTS)が得られる。
(a)被験体から得た癌細胞を含む生物学的サンプルを、遺伝子またはタンパク質の発現プロファイリングに供する工程;
(b)各々の遺伝子についての発現値を決定するために、複数の個々の遺伝子の発現レベル[すなわち、mRNAまたはタンパク質のレベル]を定量する工程;
(c)遺伝子発現値のサブセットであって、各々のサブセットが癌関連の生物学的機能によって、そして/または同時発現によって関連される遺伝子についての発現値を含むサブセットを作成する工程;
(d)サブセット内の各々の遺伝子の発現レベルと、このサブセット内の治療に対する癌の再発または応答へのその相対的な寄与を反映する係数を掛けて、乗算の結果を加えてこのサブセットの項を得る工程;
(e)各々のサブセットの項と、治療に対する癌の再発または応答へのその寄与を反映する係数とを掛ける工程;ならびに
(f)この係数を掛けた各々のサブセットについての項の合計を算出して、再発スコア(RS)または治療に対する応答スコア(RTS)を得る工程;
によって決定され、
ここで、治療に対する癌再発または応答との線形の相関を示さない各々のサブセットの寄与は、事前に決定された閾値レベルをわずかに超えて含まれ、そして
特定の遺伝子の発現増大が癌再発のリスクを下げるサブセットは、負の値を割り当てられ、特定の遺伝子の発現が癌の再発のリスクを増大するサブセットは正の値を割り当てられる。
(a)被験体から得られた腫瘍細胞を含む生物学的サンプルにおける、GRB7、HER2、EstR1、PR、Bcl2、CEGP1、SURV、Ki.67、MYBL2、CCNB1、STK15、CTSL2、STMY3、CD68、GSTM1、およびBAG1、またはそれらの発現産物の発現レベルを決定する工程;ならびに
(b)以下の式:
RS=(0.23〜0.70)×GRB7axisthresh−(0.17〜0.51)×ERaxis+(0.53〜1.56)×prolifaxisthresh+(0.07〜0.21)×invasionaxis+(0.03〜0.15)×CD68−(0.04〜0.25)×GSTM1−(0.05〜0.22)×BAG1
によって再発スコア(RS)を算出する工程であって、
ここで
(i)GRB7 axis=(0.45〜1.35)×GRB7+(0.05〜0.15)×HER2;
(ii)GRB7 axis<−2であるならば、GRB7 axis thresh=−2であり、かつGRB7 axis≧−2であるならば、GRB7 axis thresh=GRB7 axisであり;
(iii)ER axis=(Est1+PR+Bcl2+CEGP1)/4;
(iv)prolifaxis=(SURV+Ki.67+MYBL2+CCNB1+STK15)/5;
(v)prolifaxis<−3.5であるならば、prolifaxisthresh=−3.5であり、
prolifaxis≧−3.5であるならば、prolifaxishresh=prolifaxisであり;そして
(vi)invasionaxis=(CTSL2+STMY3)/2
である工程、
によって決定され、
ここで範囲が特に示されない個々の遺伝子全てについての項は、約0.5〜1.5の間で変化し得、かつRSが高いほど、癌再発の可能性の増大を示す。
(パラフィン包埋されたコア生検組織の遺伝子発現プロファイリング)
これは、Genomic Health,Inc.,(Redwood City California)、およびInstitute Tumori,Milan,Italyが関与する共同研究であった。この研究の主な目的は、局所的に進行した乳癌において、処置前の分子プロフィールと新補助化学療法に対する病理学上の完全寛解(pathologic complete response)(pCR)との間の相関を調査することであった。
侵襲性乳癌(手術日1998年〜2002年)の組織学的診断;局所的に進行した乳癌の診断は、皮膚浸潤および/またはN2腋窩の節の状態およびまたは同側の鎖骨上の陽性節によって規定した;コア生検、新補助化学療法および外科的切除はIstituto Nazionale Tumori,Milanで行った;組織学的診断または診断手順について得られた生物学的物質を検索に用いるというインフォームドコンセントにサインをもらった;そして組織病理学的評価によって、この探索研究に包含するための腫瘍組織の適切な量が示される。
遠位の転移;最初のコア生検から、もしくは外科的切除から入手可能な腫瘍ブロックがない;または病理学者がH&Eスライドの試験で評価した場合ブロック中に腫瘍がないかごくわずかしかない(スライド上の全体的組織の5%未満)。
89例の評価可能な患者(96例の臨床上評価可能な患者のセット由来)を同定して研究した。384個のmRNA種のレベルをRT−PCRによって測定し、これによって生物医学的研究の文献から選択された候補の癌関連遺伝子の産物が示される。不十分なシグナルに起因して遺伝子の1つだけ欠失した。
生検由来の固定されたパラフィン包埋(FPE)腫瘍組織を、化学療法の前後に得た。コア生検は、化学療法の前に採取した。その場合、病理学者は、ほとんどの代表的な原発性の腫瘍ブロックを選択し、RNA分析のために9つの10ミクロンの切片にした。詳細には、全部で9つの切片(各々の厚みが10ミクロン)を調製して、3つのCostar Brand Microcentrifuge Tubes(ポリプロピレン、1.7mL試験管、透明;各々の試験管に3切片)に入れて、プールした。
腫瘍組織を384遺伝子について分析した。各々の患者についての閾値サイクル(CT)値を、臨床結果との相関がないことに基づいて選択した、その特定の患者についてスクリーニングされた遺伝子のサブセットの中央値に基づいて正規化した(中央正規化ストラテジー)。化学療法に対する患者の有益な応答は、病理学上の完全寛解(pCR)と規定した。患者を全ての化学療法の終了の際に応答について正式に評価した。
RS(範囲、0〜100)=+0.47×HER2群スコア
−0.34×ER群スコア
+1.04×増殖群スコア
+0.10×浸潤群スコア
+0.05×CD68
−0.08×GSTM1
−0.07×BAG1。
1.癌と診断された被験体の化学療法に対する応答を予測するための方法であって、該被験体から得られた癌細胞を含む生物学的サンプル中における1つ以上の予後予測的なRNA転写物またはそれらの発現産物の発現レベルを決定する工程を包含し、該予測的なRNA転写物は、TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;TK1、ErbB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2、CD68、GSTM1、BCL2、ESR1からなる群より選択された1つ以上の遺伝子の転写物であり、
(a)ILT.2;CD18;GBP1;CD3z;fas1;MCM6;E2F1;ID2;FBXO5;CDC20;HLA.DPB1;CGA;MMP12;CDC25B;IL6;CYBA;DR4;CRABP1;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;MCM2;GBP2;CD31;ER2;STAT1;TK1;ERBB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2およびCD68のうちの1つ以上;または対応する発現産物の発現増大のあらゆる単位について、該被験体は、化学療法に対する応答の可能性が増大していると予測され;かつ
(b)TBP;ABCC5;GATA3;DICER1;MSH3;IRS1;TUBB;BAD;ERCC1;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;G.カテニン;FHIT;MTA1;ErbB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;STAT3;ERK1;SGCB;DHPS;MGMT;CRIP2;ErbB3;RAP1GDS1;CCND1;PRKCD;ヘプシン;AK055699;ZNF38;SEMA3F;COL1A1;BAG1;AKT1;COL1A2;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;GSTM1、BCL2、ESR1の1つ以上;または対応する発現産物の発現の増大のあらゆる単位について、該被験体は、化学療法に対する応答の可能性が減少していると予測される、
方法。
2.実施形態1に記載の方法であって、前記予測的なRNA転写物が、TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;およびTK1からなる群より選択される1つ以上の遺伝子の転写物である、方法。
3.前記応答が病理学上の完全寛解である、実施形態2に記載の方法。
4.前記被験体がヒト患者である、実施形態2に記載の方法。
5.前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌および肺癌からなる群より選択される、実施形態2に記載の方法。
6.前記癌が乳癌である、実施形態5に記載の方法。
7.前記癌が浸潤性の乳癌である、実施形態6に記載の方法。
8.前記癌が第II期または第III期の乳癌である、実施形態7に記載の方法。
9.前記化学療法が補助化学療法である、実施形態2に記載の方法。
10.前記化学療法が新補助化学療法である、実施形態2に記載の方法。
11.前記新補助化学療法がタキサン誘導体の投与を含む、実施形態10に記載の方法。
12.前記タキサンがドセタキセルまたはパクリタキセルである、実施形態11に記載の方法。
13.前記タキサンがドセタキセルである、実施形態12に記載の方法。
14.前記化学療法がさらなる抗癌剤の投与をさらに含む、実施形態11に記載の方法。
15.前記さらなる抗癌剤がアントラサイクリンクラスの抗癌剤のメンバーである、実施形態14に記載の方法。
16.前記さらなる抗癌剤がドキソルビシンである、実施形態15に記載の方法。
17.前記さらなる抗癌剤がトポイソメラーゼインヒビターである、実施形態15に記載の方法。
18.前記予後予測転写物またはその発現産物のうち少なくとも2つの発現レベルを決定する工程を包含する、実施形態2に記載の方法。
19.前記予後予測転写物またはそれらの発現産物のうち少なくとも5つの発現レベルを決定する工程を包含する、実施形態2に記載の方法。
20.前記予後予測転写物またはそれらの発現産物の全ての発現レベルを決定する工程を包含する、実施形態2に記載の方法。
21.前記生物学的サンプルが癌細胞を含む組織サンプルである、実施形態2に記載の方法。
22.前記組織が固定されるか、パラフィン包埋されるか、または新鮮であるかもしくは凍結される、実施形態21に記載の方法。
23.前記組織が微細な針、コアまたは他のタイプの生検由来である、実施形態21に記載の方法。
24.前記組織サンプルが、微細針吸引、気管支洗浄または経気管支生検によって得られる、実施形態21に記載の方法。
25.前記予後予測RNA転写物の発現レベルが、RT−PCRまたは他のPCRに基づく方法によって決定される、実施形態2に記載の方法。
26.前記発現産物の発現レベルが、免疫組織化学によって決定される、実施形態2に記載の方法。
27.前記発現産物の発現レベルが、プロテオミクス技術によって決定される、実施形態2に記載の方法。
28.前記予後予測RNA転写物またはそれらの発現産物の測定のためのアッセイがキットの形式で提供される、実施形態2に記載の方法。
29.前記予後予測転写物が、イントロンに基づく配列であって、その発現が対応するエキソン配列の発現と相関する配列を含む、実施形態1に記載の方法。
30.以下の遺伝子:TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;TK1、ErbB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2、CD68、GSTM1、BCL2、ESR1のうちの複数に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、アレイ。
31.以下の遺伝子:TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;TK1のうちの複数に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
32.以下の遺伝子:ILT.2;CD18;GBP1;CD3z;fas1;MCM6;E2F1;ID2;FBXO5;CDC20;HLA.DPB1;CGA;MMP12;CDC25B;IL6;CYBA;DR4;CRABP1;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;MCM2;GBP2;CD31;ER2;STAT1;TK1;ERBB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2およびCD68のうちの複数に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
33.以下の遺伝子:ILT.2;CD18;GBP1;CD3z;fas1;MCM6;E2F1;ID2;FBXO5;CDC20;HLA.DPB1;CGA;MMP12;CDC25B;IL6;CYBA;DR4;CRABP1;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;MCM2;GBP2;CD31;ER2;STAT1;TK1のうちの複数に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
34.以下の遺伝子:TBP;ABCC5;GATA3;DICER1;MSH3;IRS1;TUBB;BAD;ERCC1;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;G.カテニン;FHIT;MTA1;ErbB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;STAT3;ERK1;SGCB;DHPS;MGMT;CRIP2;ErbB3;RAP1GDS1;CCND1;PRKCD;ヘプシン;AK055699;ZNF38;SEMA3F;COL1A1;BAG1;AKT1;COL1A2;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;GSTM1、BCL2、ESR1のうちの複数に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
35.以下の遺伝子:TBP;ABCC5;GATA3;DICER1;MSH3;IRS1;TUBB;BAD;ERCC1;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;G.カテニン;FHIT;MTA1;ErbB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;STAT3;ERK1;SGCB;DHPS;MGMT;CRIP2;ErbB3;RAP1GDS1;CCND1;PRKCD;ヘプシン;AK055699;ZNF38;SEMA3F;COL1A1;BAG1;AKT1;COL1A2;Wnt.5a;PTPD1;RAB6Cのうちの複数に対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
36.前記ポリヌクレオチドのうちの少なくとも5つを含む、実施形態30に記載のアレイ。
37.前記ポリヌクレオチドのうちの少なくとも10個を含む、実施形態30に記載のアレイ。
38.前記ポリヌクレオチドのうちの少なくとも15個を含む、実施形態30に記載のアレイ。
39.前記遺伝子の全てに対してハイブリダイズするポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
40.同じ遺伝子に対してハイブリダイズする1より多いポリヌクレオチドを含む、実施形態30に記載のアレイ。
41.前記ポリヌクレオチドのうちの少なくとも1つが、イントロンに基づく配列であって、その発現が対応するエキソン配列の発現と相関している配列を含む、実施形態30に記載のアレイ。
42.前記ポリヌクレオチドがcDNAである、実施形態30〜41のいずれか1項に記載のアレイ。
43.前記ポリヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、実施形態30〜41のいずれか1項に記載のアレイ。
44.患者についての個人化されたゲノミクスプロフィールを調製する方法であって、以下の工程:
(a)該患者から得た癌細胞において、TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;TK1、ErbB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2、CD68、GSTM1、BCL2、ESR1からなる群より選択される遺伝子または遺伝子セットのRNA転写物または発現産物の正規化された発現レベルを決定する工程と;
(b)該遺伝子発現分析によって得られたデータを要約している報告を作成する工程と;
を包含する、方法。
45.前記癌細胞が固形腫瘍から得られる、実施形態44に記載の方法。
46.前記固形腫瘍が、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌、前立腺癌および肺癌からなる群より選択される、実施形態45に記載の方法。
47.前記癌細胞が、前記腫瘍の固定されたパラフィン包埋生検サンプルから得られる、実施形態45に記載の方法。
48.前記RNAが断片化される、実施形態47に記載の方法。
49.前記報告が前記患者の処置様式についての提案を包含する、実施形態45に記載の方法。
50.実施形態45に記載の方法であって、ILT.2;CD18;GBP1;CD3z;fas1;MCM6;E2F1;ID2;FBXO5;CDC20;HLA.DPB1;CGA;MMP12;CDC25B;IL6;CYBA;DR4;CRABP1;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;MCM2;GBP2;CD31;ER2;STAT1;TK1;ERBB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2およびCD68のうちの1つ以上;またはその対応する発現産物の発現増大が確認される場合、前記報告は、前記被験体が化学療法に対する応答の可能性が増大しているという予測を含む、方法。
51.化学療法剤を用いて前記患者を処置する工程をさらに包含する、実施形態50に記載の方法。
52.前記患者が補助化学療法に供される、実施形態51に記載の方法。
53.前記患者が新補助化学療法に供される、実施形態51に記載の方法。
54.前記新補助化学療法がタキサン誘導体の投与を含む、実施形態53に記載の方法。
55.前記タキサンがドセタキセルまたはパクリタキセルである、実施形態54に記載の方法。
56.前記タキサンがドセタキセルである、実施形態55に記載の方法。
57.前記化学療法がさらなる抗癌剤の投与をさらに含む、実施形態54に記載の方法。
58.前記さらなる抗癌剤がアントラサイクリンクラスの抗癌剤のメンバーである、実施形態57に記載の方法。
59.前記さらなる抗癌剤がドキソルビシンである、実施形態57に記載の方法。
60.前記さらなる抗癌剤がトポイソメラーゼインヒビターである、実施形態57に記載の方法。
61.実施形態45に記載の方法であって、TBP;ABCC5;GATA3;DICER1;MSH3;IRS1;TUBB;BAD;ERCC1;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;G.カテニン;FHIT;MTA1;ErbB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;STAT3;ERK1;SGCB;DHPS;MGMT;CRIP2;ErbB3;RAP1GDS1;CCND1;PRKCD;ヘプシン;AK055699;ZNF38;SEMA3F;COL1A1;BAG1;AKT1;COL1A2;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;GSTM1、BCL2、ESR1;または対応する発現産物のうちの1つ以上の発現増大が確認される場合、前記報告は、該被験体が化学療法に対する応答の可能性が低下しているという予測を含む、方法。
62.前記RNA転写物が、イントロンに基づく配列であって、その発現が対応するエキソン配列の発現と相関する配列を含む、実施形態44に記載の方法。
63.化学療法に対する患者の応答の可能性を決定するための方法であって:
(a)以下の遺伝子:ACTB、BAG1、BCL2、CCNB1、CD68、SCUBE2、CTSL2、ESR1、GAPD、GRB7、GSTM1、GUSB、ERBB2、MKI67、MYBL2、PGR、RPLPO、STK6、MMP11、BIRC5、TFRCのRNA転写物、またはそれらの発現産物の発現レベルを決定する工程と;
(b)再発スコア(RS)を算出する工程と;
を包含する、方法。
64.RSが50を超える患者が、化学療法に対して応答する可能性が高い患者の上方の50パーセントにある、実施形態63に記載の方法。
65.RSが35未満である患者が、化学療法に対して応答する可能性が高い患者の下方の50パーセントにある、実施形態63に記載の方法。
66.実施形態63に記載の方法であって、RSが、
以下の遺伝子サブセット:
(i)増殖因子サブセット:GRB7およびHER2;
(ii)エストロゲンレセプターサブセット:ER、PR、Bcl2およびCEGP1;
(iii)増殖サブセット:SURV、Ki.67、MYBL2、CCNB1、およびSTK15;ならびに
(iv)浸潤サブセット:CTSL2、およびSTMY3;
を作製する工程であって、
ここで、任意のサブセット(i)〜(iv)内の遺伝子が、該腫瘍において0.40以上というピアソン相関係数で該遺伝子と同時発現する代替遺伝子によって置換され得る工程と;
サブセット(i)〜(iv)の各々の寄与を重み付けすることによって該被験体の乳癌再発に対する再発スコア(RS)を算出する工程と;
によって、決定される、方法。
67.実施形態66に記載の方法であって、CD68、GSTM1およびBAG1のRNA転写物、もしくはそれらの発現産物、または対応する代替遺伝子もしくはそれらの発現産物を決定する工程と、RSの算出において乳癌再発に対する該遺伝子または代替遺伝子の寄与を含める工程とをさらに包含する、方法。
68.実施形態66に記載の方法であって、RSが以下の式:
RS=(0.23〜0.70)×GRB7axisthresh−(0.17〜0.55)×ERaxis+(0.52〜1.56)×prolifaxisthresh+(0.07〜0.21)×invasionaxis+(0.03〜0.15)×CD68−(0.04〜0.25)×GSTM1−(0.05〜0.22)×BAG1
を用いることによって決定され、
ここで
(i)GRB7 axis=(0.45〜1.35)×GRB7+(0.05〜0.15)×HER2;
(ii)GRB7 axis<−2であるならば、GRB7 axis thresh=−2であり、かつGRB7 axis≧−2であるならば、GRB7 axis thresh=GRB7 axisであり;
(iii)ER axis=(Est1+PR+Bcl2+CEGP1)/4;
(iv)prolifaxis=(SURV+Ki.67+MYBL2+CCNB1+STK15)/5;
(v)prolifaxis<−3.5であるならば、prolifaxisthresh=−3.5であり、
prolifaxis≧−3.5であるならば、prolifaxishresh=prolifaxisであり;そして
(vi)invasionaxis=(CTSL2+STMY3)/2
であり、
ここで(iii)、(iv)および(vi)における遺伝子の個々の寄与は、0.5〜1.5の係数で重み付けされ、かつRSが高いほど、乳癌再発の可能性の増大を示す、方法。
69.実施形態66に記載の方法であって、RSが以下の式:
RS(範囲、0〜100)=+0.47×HER2群スコア
−0.34×ER群スコア
+1.04×増殖群スコア
+0.10×浸潤群スコア
+0.05×CD68
−0.08×GSTM1
−0.07×BAG1
を用いることによって決定される、実施形態66に記載の方法。
70.実施形態63に記載の方法であって、RNA転写物が、イントロンに基づく配列であって、その発現が対応するエキソン配列の発現と相関している配列を含む、方法。
Claims (1)
- 癌と診断された被験体の化学療法に対する応答を予測するための方法であって、
該被験体から得られた癌細胞を含む生物学的サンプル中における1つ以上の予後予測的なRNA転写物またはそれらの発現産物の発現レベルを決定する工程を包含し、該予測的なRNA転写物は、TBP;ILT.2;ABCC5;CD18;GATA3;DICER1;MSH3;GBP1;IRS1;CD3z;fas1;TUBB;BAD;ERCC1;MCM6;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;E2F1;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;ID2;G.カテニン;FBXO5;FHIT;MTA1;ERBB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;CDC20;STAT3;ERK1;HLA.DPB1;SGCB;CGA;DHPS;MGMT;CRIP2;MMP12;ErbB3;RAP1GDS1;CDC25B;IL6;CCND1;CYBA;PRKCD;DR4;ヘプシン;CRABP1;AK055699;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;ZNF38;MCM2;GBP2;SEMA3F;CD31;COL1A1;ER2;BAG1;AKT1;COL1A2;STAT1;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;TK1、ErbB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2、CD68、GSTM1、BCL2、ESR1からなる群より選択された1つ以上の遺伝子の転写物であり、
(a)ILT.2;CD18;GBP1;CD3z;fas1;MCM6;E2F1;ID2;FBXO5;CDC20;HLA.DPB1;CGA;MMP12;CDC25B;IL6;CYBA;DR4;CRABP1;コンティグ.51037;VCAM1;FYN;GRB7;AKAP.2;RASSF1;MCP1;MCM2;GBP2;CD31;ER2;STAT1;TK1;ERBB2、CCNB1、BIRC5、STK6、MKI67、MYBL2、MMP11、CTSL2およびCD68のうちの1つ以上;または対応する発現産物の発現増大のあらゆる単位について、該被験体は、化学療法に対する応答の可能性が増大していると予測され;かつ
(b)TBP;ABCC5;GATA3;DICER1;MSH3;IRS1;TUBB;BAD;ERCC1;PR;APC;GGPS1;KRT18;ESRRG;AKT2;A.カテニン;CEGP1;NPD009;MAPK14;RUNX1;G.カテニン;FHIT;MTA1;ErbB4;FUS;BBC3;IGF1R;CD9;TP53BP1;MUC1;IGFBP5;rhoC;RALBP1;STAT3;ERK1;SGCB;DHPS;MGMT;CRIP2;ErbB3;RAP1GDS1;CCND1;PRKCD;ヘプシン;AK055699;ZNF38;SEMA3F;COL1A1;BAG1;AKT1;COL1A2;Wnt.5a;PTPD1;RAB6C;GSTM1、BCL2、ESR1の1つ以上;または対応する発現産物の発現の増大のあらゆる単位について、該被験体は、化学療法に対する応答の可能性が減少していると予測される、
方法。
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