DE19922052A1 - Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen sowie Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zu deren Therapie - Google Patents
Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen sowie Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zu deren TherapieInfo
- Publication number
- DE19922052A1 DE19922052A1 DE19922052A DE19922052A DE19922052A1 DE 19922052 A1 DE19922052 A1 DE 19922052A1 DE 19922052 A DE19922052 A DE 19922052A DE 19922052 A DE19922052 A DE 19922052A DE 19922052 A1 DE19922052 A1 DE 19922052A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- therapy
- bax
- genes
- mutations
- expression
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title claims description 30
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title abstract 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 claims description 41
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 claims description 38
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 22
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 21
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 9
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 7
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- -1 p16 Proteins 0.000 claims description 5
- 108700021031 cdc Genes Proteins 0.000 claims description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 claims description 3
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 claims description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 101150024147 bax gene Proteins 0.000 claims 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 3
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6809—Methods for determination or identification of nucleic acids involving differential detection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen, wobei die Expressionsprofile von Tumor- und/oder Zellwachstum- und/oder Apoptose-assoziierten Genen und/oder die individuellen Unterschiede (Mutationen) in den Gen-Sequenzen bestimmt werden. Veränderungen im Zusammenhang mit Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie werden identifiziert, dargestellt und diagnostisch bewertet. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zur Therapie maliger Erkrankungen. Es wird der Status von Zellzyklusgenen und/oder von Apoptose-assoziierten Targetgenen bzw. von deren Genprodukten in Körperflüssigkeiten, Zellen und/oder Organen bestimmt und hinsichtlich ihrer Wirkung auf entsprechende therapeutische Mittel diagnostisch ausgewertet. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Bax- und p53-Expression bzw. Mutationen untersucht und daraus abgeleitet Aussagen zur individualspezifischen Therapie-Entscheidung bei Leukämien und anderen malignen Erkrankungen bereitgestellt.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen
Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen, wobei die
Expressionsprofile von Tumor- und/oder Zellwachstum- und/oder Apoptose-assoziierten
Genen und/oder die individuellen Unterschiede (Mutationen) in den Gen-Sequenzen
bestimmt werden. Veränderungen im Zusammenhang mit Chemotherapeutika und/oder
Strahlentherapie werden identifiziert, dargestellt und diagnostisch bewertet. Weiterhin betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zur Therapie
maligner Erkrankungen. Es wird der Status von Zellzyklusgenen und/oder von Apoptose-
assoziierten Targetgenen bzw. von deren Genprodukten in Körperflüssigkeiten, Zellen
und/oder Organen bestimmt und hinsichtlich ihrer Wirkung auf entsprechende therapeutische
Mittel diagnostisch ausgewertet. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Bax- und
p53-Expression bzw. Mutationen untersucht und daraus abgeleitet Aussagen zur
individualspezifischen Therapie-Entscheidung bei leukämischen Erkrankungen und anderen
tumoralen Erkrankungen bereitgestellt.
Der Prozess einer malignen Veränderung einer Zelle beginnt sehr frühzeitig, oft mit nur einer
einzigen Veränderung im genetischen Material. Es verläuft über verschiedene Stadien bis hin
zur entarteten Zelle und ist selbst zu diesem Stadium noch nicht beendet.
Fortschritte der modernen Molekularbiologie, einhergehend mit einem besseren Verständnis
über die Entstehung bösartiger Veränderungen auf molekularer Ebene, erbrachten eine
Vielzahl neuer Informationen über im Prozess der Kanzerogenese und Tumorprogression
beteiligte Faktoren. Allerdings zeigen diese Ergebnisse auch deutlich, wie vielgestaltig,
different und komplex Veränderungen im molekularen Netzwerk sind, um sich letztlich in
einem malignen Phänotyp bzw. therapieresistenten Tumor zu präsentieren. Die Beteiligung
verschiedener Faktoren im Prozess einer Tumorentwicklung sind einerseits Ausdruck der
Kompliziertheit eines solchen Prozesses, können aber auch für eine diagnostische
Anwendung sowie prognostische Risikoabschätzung genutzt werden.
Trotz des bis zum heutigen Zeitpunkt erreichten Erkenntnisstandes, erfolgt die
Stadieneinteilung und darauf basierend die Behandlung von Tumorpatienten nach wie vor
nach histopathologischen bzw. klinischen Kriterien. Diese konventionelle Klassifikation ist
somit auch nach wie vor maßgebend für alle Therapieentscheidungen (Hämatologie
Onkologie, Hrsg. P. C. Ostendorfund S. Seeber, Urban und Schwarzenberg 1997;
Kompendium Internistische Onkologie, Hrsg. H. J. Schmoll, K. Höffken, K. Possinger,
Springer 1997).
Eine individualspezifische Therapierung auf der Basis einer möglichst umfassenden
molekularen Charakterisierung des Tumors konnte bisher nicht durchgeführt werden.
Der Erfindung hatte deshalb die Aufgabe, Erkenntnisse auf molekularer Ebene für eine
individualspezifische Tumortherapie einzusetzen und für die betroffenen Patienten eine
wirkungsvolle Auswahl an therapeutischen Mitteln zu finden um eine effektive Behandlung
zu ermöglichen.
Tumorentstehung, Tumorprogression und Therapieresistenz werden durch Zellzyklus- und
Apoptose-regulierende Faktoren bestimmt. Grundlage der vorliegenden Erfindung war die
überraschende Erkenntnis, daß man durch Bestimmung ihres Expressionsprofils diese Tumor-
bzw. Zellwachstum-assoziierten Gene als prognostische Marker nutzen und das Ansprechen
des Patienten auf unterschiedliche Chemotherapeutika, Strahlentherapie sowie klinische
Parameter korrelieren kann. Daraus kann in Abhängigkeit vom bestehenden Markerprofil eine
effektive und erfolgversprechende Therapieform für den Patienten abgeleitet werden.
Die Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zum Nachweis der Wirkung von
unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen
Erkrankungen. Erfindungsgemäß werden die Expressionsprofile von Tumor- und/oder
Zellwachstum-assoziierten Genen und/oder die individuellen Unterschiede (Mutationen) in
den Gen-Sequenzen bestimmt und Wechselwirkungen (Zusammenhänge) mit
Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie identifiziert, dargestellt und diagnostisch
bewertet.
Es wurde festgestellt, daß die Störung der Apoptose zusammen mit der Deregulation des
Zellzyklus ein entscheidender Mechanismus bei Entstehung, Wachstum und der Progression
maligner Tumoren ist. Die Rekonstitution der Fähigkeit zum Zellzyklus-Arrest und von
apoptosefördernden Genen ist bereits ein wichtiges Ziel experimenteller gentherapeutischer
Strategien. Es wurde gefunden, daß eine Hemmung von Apoptose-Signalkaskaden zu
Resistenz gegen Zytostatika- und Strahlen-Therapie führen kann, die vor allem bei soliden
Tumoren von enormer klinischer Bedeutung ist. Diese Resistenzmechanismen können durch
Störungen der Apoptose und des Zellzyklus dadurch entstehen, daß in spezifischen Genen und
deren Genprodukten pathologisch relevante Veränderungen enthalten sind. Wichtige
Tumorgene, die für Resistenzmechanismen verantwortlich sind, sind z. B. die Gene der bcl-2-
Familie, vzw. Bax, p53, p16, Caspasen, Rb, Zykline, Inhibitoren von Zyklin-abhängigen
Kinasen (CDKi's), ATM und Inhibitoren von Apoptose-Proteinen (IAPs).
Bevorzugt werden gemäß der Erfindung die Expressionsprofile und/oder Mutationen von den
genannten Genen mittels Protein- oder DNA/RNA-Analytik bestimmt. Es werden dabei die
Expressionsprofile und/oder Mutationen von den jeweiligen einzelnen Genen ausgewertet. Es
können aber auch die Profile und/oder Mutationen verschiedener Gene kombiniert werden,
wodurch das Erstellen individueller Therapieschema verbessert und eine individuelle
Prognose und Risikoabschätzung möglich wird. Vorzugsweise werden die Expressionsprofile
von Bax-, p53-, p16-, Caspasen- und/oder Rb- Genen oder ihre Mutationen genutzt und
diagnostisch ausgewertet. Besonders bevorzugt wird der Status von p53-Genen und von Bax-
Genen bzw. von deren Genprodukten identifiziert.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller
therapeutischer Mittel zur Therapie maligner Erkrankungen. Es ist gekennzeichnet durch
Bestimmung des Status von Zellzyklusgenen und/oder von Apoptose-assoziierten
Targetgenen bzw. von deren Genprodukten ex vivo in Körperflüssigkeiten, Zellen und
Organen, der in Zusammenhang mit der Wirkung entsprechender therapeutischer Mittel
diagnostisch ausgewertet wird.
Therapeutische Mittel im Sinne der Erfindung sind an sich bekannte Mittel für die Therapie
von leukämischen bzw. Lymphom-Erkrankungen und von anderen malignen Erkrankungen,
wie z. B. von Tumoren des Gastrointestinaltraktes, des Pankreas, der Prostata, von
gynäkologischen Tumoren (wie z. B. Ovar, Zervix, Mamma), Sarkomen, Hirntumoren,
Tumoren der Haut und der Lunge sowie Tumoren endokriner Organe, wie z. B. der
Schilddrüse u. a.
Es handelt sich um an sich bekannte Zytostatika, vorzugsweise um Steroidhormone (z. B.
Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, und andere Glukocorticoide), Antimetaboliten
(Cladribin (2-CDA), Fludarabin, Mercaptopurin, Arabinosid C, 5-substituierte
Didesoxynukleoside, wie 5-Fluoruracil, Azidothymidin), um Alkylantien (z. B. Mafosfamid,
Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamid), Taxane (wie Paclitaxel, Docetaxel),
Anthrazykline (z. B. Idarubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Mitoxanthrone), Topo-Isomerase-
Inhibitoren (wie Etoposid), Vinca-Alkaloide, (Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin), cis-Platin
und andere Platinanaloga u.v.a.m. sowie um Strahlentherapie.
Die Erfindung soll im folgenden am Beispiel von leukämischen Erkrankungen weiter erläutert
werden. So wurde festgestellt, daß bevorzugt zur Therapie von chronischer lymphatischer
Leukämie (CHL), unter Auswertung der Bax-Expression oder Mutationen bei Bax-
Expressionsverlust eine Therapie mit Alkylantien, Anthrazyklinen und Vinca-Alkaloiden
weitaus weniger wirksam ist. Eine solche Therapie sollte daher vermieden werden und
anderen Therapieformen der Vorzug gegeben werden. Die der Erfindung zu Grunde liegenden
Daten beweisen eindeutig, daß bei Patienten mit CLL bei einer niedrigen Bax-Expression ein
sehr schlechtes Ansprechen auf eine Zytostatika-Therapie in vitro gegenüber den Alkylantien
Mafosfamid, Chlorambucil, Melphalan, gegenüber den Anthrazyklinen Doxorubicin,
Epirubicin sowie gegen das Vinca-Alkaloid Vineristin vorliegt. Diese in vitro
Sensitivitätsdaten korrelieren mit dem Ansprechen auf Therapie in vivo.
Andererseits konnte gezeigt werden, daß zur Therapie von leukämischen Erkrankungen,
vorzugsweise von CLL, bei niedriger Bax-Expression eine in vitro Therapie mit
Steroidhormonen oder Fludarabin erfolgversprechend ist. Es gibt nämlich keinen Einfluß auf
die Ansprechbarkeit gegenüber Steroidhormonen, z. B. Prednisolon und Methylprednisolon
oder gegenüber Fludarabin.
Diese in vitro Daten zur Chemoempfindlichkeit der CHL-Zellen zeigen eine gute Korrelation
mit dem klinischen Ansprechen der Patienten auf die Substanzen in vivo.
Sie belegen ferner, daß die diagnostische Abklärung des Bax-Status wesentlich für eine
Therapieentscheidung ist. Da der Expressionsverlust von Bax auf unterschiedlichen Stufen
der Realisierung der genetischen Information erfolgen kann, müssen für eine solche
Diagnostik auch verschiedene Nachweisverfahren einbezogen werden. Dies betrifft z. B. den
Nachweis mutativer Veränderungen auf Ebene der DNA (z. B. Punktmutationen; Frameshift
Mutationen) und den Nachweis von Hypermethylierungsmustern innerhalb der Bax-
Promoterregion als mögliche Ursache für ein transkriptionelles Silencing und
Untersuchungen der Expression- bzw. Expressionshöhe des Bax-Proteins
(Immunohistochemie oder Western Blot oder Durchflußzytometrie oder andere quantitative
Nachweisverfahren) sowie die Analyse transkriptioneller und translationaler Regulatoren und
des Proteinabbaus.
Unter Auswertung der p53-Expression oder von Mutationen des p53-Gens hat sich gezeigt,
daß zur Therapie von leukämischen Erkrankungen, vorzugsweise von CLL, bei Vorliegen von
Mutationen innerhalb der kodierenden Sequenzabschnitte des p53-Gens, eine Therapie mit
DNA-schädigenden Substanzen, insbesondere mit Alkylantien, Anthrazyklinen und mit
Fludarabin, zu vermeiden ist. Bezüglich einer positiven Korrelation von Mutationen des
Tumorsuppressorproteins p53 und einem differentiellen Ansprechen auf Zytostatika konnte
nachgewiesen werden, das für Patienten mit Mutationen innerhalb der kodierenden
Sequenzabschnitte des p53-Genes ein signifikant schlechteres Ansprechen auf Fludarabin und
auf DNA-schädigende Substanzen wie z. B. Alkylantien besteht. Auch für das Kandidatengen
p53 muß deshalb eine umfassende diagnostische Analytik auf DNA und Proteinebene
durchgeführt werden. Das gilt prinzipiell auch für die p53-homologen Kandidatengene p73
und p41.
Letztlich kann schon über die kombinierte Diagnostik der beiden Kandidatengene p53 und
Bax eine individualisierte Therapieform appliziert werden, indem man durch Kombination
des genetischen Status des p53- und Bax-Gens bzw. von deren Genprodukten und/oder
Mutationen individuelle Therapieschemata erstellt.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Statusbestimmung von Zellzyklusgenen
und/oder von Apoptose-assoziierten Targetgenen bzw. von deren Genprodukten oder
Mutationen mittels Protein-oder DNA/RNA-Analytik zur Bestimmung von Therapieresistenz
und zur gezielten Auswahl therapeutischer Mittel für zytotoxische Therapien. Bevorzugt
erfolgt die Analyse anhand von Bax-Expression oder Mutationen oder anhand von p53-
Expression oder Mutationen.
Besonders bevorzugt erfolgt die Verwendung der Statusbestimmung von Bax- und p53-Genen
für eine risikoadaptierte Tumortherapie bei leukämischen Erkrankungen, wie der CLL und
anderen Tumoren. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Verwendung
in Kombination von p53 und Bax mit weiteren Zellzyklus- und Apoptose-Regulatoren, die
auch entweder allein oder in ihrer Kombination als eine molekulare Pathway-(Signalweg-)
Diagnostik bei malignen Tumoren oder Präkanzerosen eingesetzt werden können.
Es ist zwar bekannt, daß z. B. auf Grund einer bestehenden klaren Funktionalität des
Tumorsuppressorproteins p53 innerhalb der Zellzyklus- und Apoptoseregulation ein Verlust
von p53-Funktion häufig in Tumoren z. B. durch Mutation, Deletion oder
Promotorveränderungen gefunden wird. Überraschend war jedoch, daß ein funktional
geschädigtes p53-Protein dennoch ein selektives Ansprechen auf bestimmte Zytostatika bei
Patienten mit einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ermöglicht. Das konnte
erstmalig nachgewiesen werden. Dies betrifft darüber hinaus auch eine Vielzahl weiterer
apoptoseassoziierter Targetgene und besonders deren funktionelle Kombination.
Die vorliegenden Untersuchungen wurden exemplarisch für das Tumorsuppressorprotein p53
und das proapoptotische Gen Bax bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
(CLL) durchgeführt. Weitere Daten liegen z. B. auch für diese und andere Apoptose- und
Zellzyklus-Regulatoren vor bei Tumoren des Gastrointestinaltrakte, wie z. B. Magenkarzinom,
Ösophagus-Karzinom und Sarkomen.
Mit der vorliegenden Erfindung konnte anhand der beiden apoptosebeeinflussenden Proteine
p53 und Bax der schlüssige Nachweis dafür erbracht werden, daß über eine diagnostische
Charakterisierung von entsprechenden Tumorgenen auf molekularer Ebene (DNA) und auf
Expressionsebene (Protein) die Möglichkeit besteht, Zytostatika selektiv auszuwählen, um
somit eine verbesserte Behandlung zu erreichen. Die Erkenntnisse zur molekularen
Pathogenese und Therapieresistenz von Tumoren können erfindungsgemäß als Grundlage für
eine individualspezifische Tumortherapie eingesetzt werden und auf diesem Wege eine
gezieltere und letztlich für den betroffenen Patienten auch maximal erfolgreiche Behandlung
erwirken.
Somit kann man Patienten, die nach molekularen Maßstäben eine per se gute Prognose haben,
auf zytotoxische Therapien anzusprechen und ein besseres Überleben nach Therapie zeigen,
aufwendige und kostenintensive Therapien ersparen. Gleichzeitig können bei Patienten mit
schlechtem Risikoprofil aggressivere Behandlungen durchgeführt werden, um den
Therapieeffekt zu verbessern. Weiterhin können bei nachgewiesener Resistenz durch eine
weniger aggressive Behandlung unnötige Belastungen für den Patienten und Kosten
vermieden werden.
Durch die Erfindung ist es möglich, veränderte zelluläre Tumormarker als
Entscheidungskriterium für die Auswahl verschiedener Standard-Chemotherapeutika
einzusetzen, d. h. auch positive Korrelationen zwischen veränderten Tumormarkern und der
Wirksamkeit bzw. auch Unwirksamkeit von Chemotherapeutika auszunutzen. Dies bietet die
Möglichkeit, erstmalig nach einer Charakterisierung von ausgewählten zellulären
Tumormarkern selektiv die Form des einzusetzenden Chemotherapeutikums bzw. auch einer
Strahlentherapie oder deren Kombination auszuwählen.
Aus der folgenden Tabelle 1 kann aufgrund vergleichender Untersuchungen der Expression
von Bax-Protein, das als proapoptotisch bei CLL bekannt ist, und dem Bcl-2-Protein, welches
an sich die Aufgabe hat, den Zelltod zu blockieren, die Wirkung verschiedener Zytostatika bei
einer CLL-Behandlung entnommen werden. So ist eindeutig ersichtlich, daß das Ansprechen
auf Anthrazykline und Alkylantien (Doxorubicin, Epirubicin, Chlorambucil und Mafosfamid)
sowie Vincristin eine gute Korrelation zum Bax-Expressionsniveau (Western-Blot) zeigt (p-
Wert signifikant und < 0,05). Keine Korrelation wurde hingegen bei Bestimmung der Bcl-2-
Expression gefunden. Hingegen zeigt die Wirkung von Steroidhormonen (Methylprednisolon,
Prednisolon) bzw. von Fludarabin-Gabe keine Korrelation zum Niveau der Bax-Expression,
woraus auf eine erhöhte zytotoxische Wirkung der eingesetzten Mittel auch bei Bax
negativen Tumorzellen geschlossen werden kann.
Bestätigt werden diese Aussagen durch die in Abb. 1 dargestellte Korrelation von Bax
und der ex-vivo Antwort von CLL-Patienten auf ein Panel von Zytostatika. Angegeben sind
jeweils die relativen Spiegel der Bax-Proteinexpression (densitometrische Werte von
Western-Blot-Analysen) und die LC90-Dosis für das jeweilige Zytostatikum.
In Abb. 2 ist die Korrelation zwischen Bax-Expression mit der LC90 Dosis von
Doxorubicin bei 37 CLL-Patienten beschrieben.
Abb. 3 zeigt die verminderte Zytostatika-Sensivität von CLL-Zellen in vitro gegen die
Alkylantien Chlorambucil und Melphalan sowie gegen Fludarabin bei p53-mutierten CLL-
Patienten im Vergleich zum p53 Wildtyp. Die p53-Mutationen wurden mittels SSCP-PCR für
die Exons 5 bis 8 bestimmt. Die Balkenhöhe entspricht der Dosis des Zytostatikums in µg/ml.
Claims (16)
1. Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika
und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß
die Expressionsprofile von Apoptose- und/oder Zellwachstum-regulierenden Genen
und/oder die individuellen Unterschiede (Mutationen) in den Gen-Sequenzen bestimmt
und Veränderungen im Zusammenhang mit Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie
identifiziert, dargestellt und diagnostisch bewertet werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Expressionsprofile der
Gene der bcl-2-Familie, vzw. Bax, p53, p16, Caspasen, Rb, Zyklinen, Inhibitoren von
Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKi's), ATM und Inhibitoren von Apoptose-Proteinen
(IAPs) und/oder Mutationen in den Genen mittels Protein- oder DNA/RNA-Analytik
bestimmt werden und einzeln oder in verschiedenen Kombinationen bewertet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß individuelle
Unterschiede in der Sequenz von Apoptose und/oder Zellwachstum-regulierenden Genen
und/oder der Expression ihrer Genprodukte, die bei malignen Erkrankungen vorkommen,
in Bezug zu einer individuell unterschiedlichen Ansprechbarkeit auf Arzneimittel gesetzt
und bewertet werden, insbesondere im Hinblick auf ihre Relevanz für Therapie-
Ansprechen.
4. Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zur Therapie maligner
Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Status von Zellzyklusgenen und/oder von
Apoptose-assoziierten Targetgenen bzw. von deren Genprodukten in Körperflüssigkeiten,
Zellen und/oder Organen ex vivo bestimmt und die für diesen Status wirkungsvollen
therapeutischen Mittel ausgewählt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel für die Therapie von
leukämischen Erkrankungen und anderen hämatologischen Malignomen und soliden
Tumoren, wie z. B. Tumoren des Gastrointestinaltraktes, des Pankreas, der Prostata, von
gynäkologischen Tumoren, Sarkomen, Hirntumoren, Tumoren der Haut und der Lunge
sowie Tumoren endokriner Organe bewertet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß therapeutische Mittel an
sich bekannte Zytostatika, vorzugsweise Steroidhormone, Alkylantien, Anthrazykline,
Antimetabolite, Taxane, Topo-Isomerase-Inhibitoren, Vinca-Alkaloide, cis-Platin und
andere Platin-Derivate u.v.a.m. sind.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Therapie von soliden
Tumoren bzw. leukämischen und anderen hämatologischen, malignen Erkrankungen,
vorzugsweise von chronischer lymphatischer Leukämie, die Bax-Expression oder
Mutationen ausgewertet werden und bei niedriger Bax-Expression eine Therapie mit
Alkylantien, Anthrazyklinen und Vinca-Alkaloiden vermieden und eine andere
Therapieform gewählt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Therapie von
leukämischen Erkrankungen, vorzugsweise von chronischer lymphatischer Leukämie, die
Bax-Expression oder Mutationen ausgewertet wird und bei niedriger Bax-Expression eine
Therapie mit Steroidhormonen oder Fludarabin-phosphat/2-CDA erfolgt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Therapie von
leukämischen Erkrankungen, vorzugsweise von chronischer lymphatischer Leukämie, die
p53-Expression oder Mutationen ausgewertet werden und bei Vorliegen von Mutationen
innerhalb der kodierenden Sequenzabschnitte des p53-Genes eine Therapie mit DNA-
schädigenden Substanzen, insbesondere mit Alkylantien, Anthrazyklinen und Fludarabin,
vermieden und eine andere Therapieform gewählt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß durch
Kombination der Bestimmung des Status verschiedener Apoptose- und/oder
Zellwachstum-assoziierten Gene, vorzugsweise von p53 und Bax bzw. von deren
Genprodukten und/oder Mutationen und/oder deren Homologen individuelle
Therapieschemata erstellt werden.
11. Verwendung der Statusbestimmung mittels Protein-oder DNA/RNA-Analytik von
Apoptose- und/oder Zellwachstum-assoziierten Genen bzw. von deren Genprodukten zur
Ermittlung von Resistenzen gegen Strahlentherapie und gegenüber therapeutischen
Mitteln sowie zur gezielten Auswahl therapeutischer Mittel für zytotoxische Therapien.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Status, nämlich
Expressionsprofil und/oder Mutationen, von Genen der bcl-2-Familie, vzw. Bax, p53, p16,
Caspasen, Rb. Zykline, Inhibitoren Zyklin-abhängiger Kinasen (CDKi's), ATM und
Inhibitoren von Apoptose-Proteinen (IAPs) einzelner Gene oder in verschiedenen
Kombinationen bestimmt wird.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Status von Bax-
Expression oder Mutationen des Bax-Gens bzw. Bax-Promotors und Bax-Regulatoren
verwendet wird.
14. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Status von p53-
Expression oder Mutationen des p53-Gens verwendet wird.
15. Verwendung nach Anspruch 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Status von Bax und
p53 für risikoadaptierte Tumortherapien bei maligne hämatologische Erkrankungen, wie
der CLL, und anderen tumoralen Erkrankungen verwendet wird.
16. Verwendung nach Anspruch 12 bis 15 einer Kombination von p53 und Bax sowie ggf.
weiterer Zellzyklus-und Apoptose-Regulatoren entweder allein oder in ihrer Kombination
im Sinne einer molekularen Pathway-Diagnostik bei malignen Tumoren oder
Präkanzerosen.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19922052A DE19922052A1 (de) | 1999-05-14 | 1999-05-14 | Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen sowie Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zu deren Therapie |
| EP00941910A EP1181394A2 (de) | 1999-05-14 | 2000-05-10 | Verfahren zum nachweis der wirkung von unterschiedlichen chemotherapeutika und/oder einer strahlentherapie bei malignen erkrankungen |
| AU56720/00A AU5672000A (en) | 1999-05-14 | 2000-05-10 | Method for detecting the effect of different chemotherapeutic agents and/or radiation therapy in malignant diseases and method for selecting more effective therapeutic agents for the therapy thereof |
| PCT/DE2000/001444 WO2000070085A2 (de) | 1999-05-14 | 2000-05-10 | Verfahren zum nachweis der wirkung von unterschiedlichen chemotherapeutika und/oder einer strahlentherapie bei malignen erkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19922052A DE19922052A1 (de) | 1999-05-14 | 1999-05-14 | Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen sowie Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zu deren Therapie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19922052A1 true DE19922052A1 (de) | 2000-11-16 |
Family
ID=7907938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19922052A Withdrawn DE19922052A1 (de) | 1999-05-14 | 1999-05-14 | Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen sowie Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zu deren Therapie |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1181394A2 (de) |
| AU (1) | AU5672000A (de) |
| DE (1) | DE19922052A1 (de) |
| WO (1) | WO2000070085A2 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011068863A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2563074C (en) | 2004-04-09 | 2014-05-20 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for predicting response to chemotherapy |
| CN103424541B (zh) | 2006-05-18 | 2018-01-30 | 分子压型学会股份有限公司 | 确定针对病状的个性化医疗介入的系统和方法 |
| US8768629B2 (en) | 2009-02-11 | 2014-07-01 | Caris Mpi, Inc. | Molecular profiling of tumors |
| EP2474625B1 (de) * | 2011-01-05 | 2016-11-02 | Daniela Kandioler | Verfahren zur Bestimmung des p53-Status in Tumoren |
| EP2474624B1 (de) | 2011-01-05 | 2016-08-17 | Daniela Kandioler | Reaktionsvorhersage bei der Krebsbehandlung (p53-adaptierte Krebstherapie) |
| WO2022216725A1 (en) * | 2021-04-05 | 2022-10-13 | Brown University | Methods for optimizing the treatment of colorectal cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998053103A1 (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-26 | Clontech Laboratories, Inc. | Nucleic acid arrays |
-
1999
- 1999-05-14 DE DE19922052A patent/DE19922052A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-05-10 WO PCT/DE2000/001444 patent/WO2000070085A2/de not_active Application Discontinuation
- 2000-05-10 AU AU56720/00A patent/AU5672000A/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 EP EP00941910A patent/EP1181394A2/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
| WO2011068863A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000070085A2 (de) | 2000-11-23 |
| EP1181394A2 (de) | 2002-02-27 |
| WO2000070085A3 (de) | 2001-08-09 |
| AU5672000A (en) | 2000-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60030770T2 (de) | Verwendung von taurolidin oder taurultam zur herstellung eines medikaments zur behandlung von ovarialkarzinomen | |
| DE19922052A1 (de) | Verfahren zum Nachweis der Wirkung von unterschiedlichen Chemotherapeutika und/oder einer Strahlentherapie bei malignen Erkrankungen sowie Verfahren zur Auswahl wirkungsvoller therapeutischer Mittel zu deren Therapie | |
| DE112008001164T5 (de) | Gensignatur der frühen Hypoxie zur Vorhersage des Patientenüberlebens | |
| EP1079838B1 (de) | Edelfosin zur behandlung von hirntumoren | |
| EP1514115B1 (de) | Diagnostikum und nachweisverfahren für ein karzinom und mittel zu seiner behandlung | |
| EP1091744A1 (de) | 1-octadecyl-2-methyl-sn-glycero-3-phosphocholin (et180ch3) zur behandlung von humanen mammakarzinomen | |
| DE19544333C2 (de) | Verfahren zur Beurteilung der Aktivität von Arzneistoffen | |
| Grisanti et al. | Uveal melanoma: Early detection as the key to successful personalized medicine | |
| EP2094864B1 (de) | Verwendung von genveränderungen im menschlichen gen chk1, das für die checkpointkinase 1 kodiert | |
| DE102007048636B4 (de) | Marker zur Diagnose von Krebs | |
| Müller-Schimpfle et al. | Senologische Diagnostik in einem zertifizierten Brustzentrum. | |
| EP3013972B1 (de) | Verfahren zur erstellung einer datenbank für die vorabschätzung der wirksamkeit von wirkstoffen in der tumortherapie | |
| EP1486787B1 (de) | Verfahren zur In-Vitro-Diagnose eines Glioms oder Astrozytoms und pharmazeutische Mischung zur Behandlung des Glioms, Astrozytoms oder eines Rezidivs davon | |
| Leonardelli | Genomic and non-genomic alterations in melanoma contributing to disease progression and therapy resistance | |
| DE19545892A1 (de) | Verwendung von (E)-5-(2-Bromovinyl-)-2'-deoxyuridine (BVDU) zur Resistenzbildung bei der Zytostatikabehandlung und Arzneimittel, enthaltend BVDU | |
| DE10054635A1 (de) | Klinische und funktionelle Validierung von Targets disseminierter Krebszellen | |
| Meier et al. | Solitär fibröse Tumoren der Orbita–klinisch-pathologische Charakteristik, Therapie und Prognose | |
| EP0935468B1 (de) | Verwendung von cytokinen und cytotoxischen substanzen in einem neuen verfahren zur tumorbehandlung | |
| DE10204761A1 (de) | Verwendung der Transkriptionsfaktoren Protein c-Jun und/oder AP-1 zur Diagnose des Morbus Hodgkin sowie als therapeutische Mittel | |
| Char et al. | Metastatic retinoblastoma | |
| Hartkopf et al. | Arkadius Polasik, Marie Tzschaschel1, Fabienne Schochter1, Amelie de Gregorio1, Thomas WP Friedl1, Brigitte Rack1 | |
| DE102012014614B4 (de) | Schnelles und einfaches Verfahren zur Bestimmung von Chemotherapeutika in biologischen Flüssigkeiten und darauf basierende Infusionsapparatur | |
| DE19847107A1 (de) | Verwendung von Pertussistoxin zur Behandlung von Tumorerkrankungen | |
| AT503411A1 (de) | Verfahren und testkit zur diagnose und/oder prognose von eierstockkrebs, sowie medikament zur behandlung | |
| Thorban et al. | Diagnostik und Stellenwert disseminierter Tumorzellen im Knochenmark |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: DANIEL, PETER, DR., 13469 BERLIN, DE HILLEBRAND, T |
|
| 8130 | Withdrawal |