JP2003528564A - 遺伝的プロファイリングに使用するプローブ - Google Patents

遺伝的プロファイリングに使用するプローブ

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Abstract

(57)【要約】 疾病、治療および予後への応答における個々人の多様性に存在する重要な因子が個人の遺伝的成り立ちにあることにはかなりの証拠が存在する。ある遺伝子内の多型性がその遺伝子によりコードされる蛋白質の機能を変え、これが生理学的応答の変化につながるという例は多数存在する。ゲノム学を医学的実用に集積化して日々の分子医学の実践を可能にするような技術的プラットホームを設計構築するために、ＤＮＡ配列データが、対象となる生理学的状態または疾病の誘発、進展、進行および結末の中央に遺伝子識別を有して配置されるような方法が発明されねばならない。本発明によると、個々人の予後に関する決定的な臨床情報を提供するために識別する必要のある遺伝子の数およびその構成（突然変異および多型）は、ヒトゲノムを構成すると考えられる１００，０００よりもかなり少ない。遺伝子のコアグループの独自性を識別することは遺伝的プロファイリング技術のための設計発明を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 人々のあいだでは、病気に対する反応だけでなく、病気の経過や進行を改善す
る目的で使用される治療的処置に対する反応においても大きく異なっている。し
かしながら、医学的治療および医学的マネージメントの提供は、患者グループの
観察および臨床試験の中で進展する患者治療計画に中心が置かれていた。このグ
ループデータは標準化された処置法を引き出すために利用され、続いてこの標準
化された処置法が個々の基準に適用される（例えば、薬剤はしばしば体重７０Ｋ
ｇの白人男性を想定して処方されているという注釈）。
【０００２】 特定の薬剤を指示に従って同じ初期投薬量で処方し、その後、患者の病気の進
行過程や治療に対する反応を見て処方箋を調整するというのが臨床医の標準的な
治療法である。患者に対する治療法を調整することにより、実際にどのような治
療効果が得られたかを観察することが、病気の予後の決定および患者看護のため
の臨床マネージメント計画の展開の基礎となる（例えば、図１を参照、図１Ｔａ
ｙｌｏｒ ａｎｄ Ｋｅｒｗｉｎ １９９７より引用した精神分裂症の臨床マネ
ージメントのためのアルゴリズム、図１Ｐａｔｈａｒｅ ａｎｄ Ｐａｔｏｎ
１９９７より引用した機能低下の処置のための図２アルゴリズム、Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから発表されている治療アルゴリズム
）。 臨床マネージメントの標準的方法には不利な点がある。とりわけ、患者マネー
ジメントに対する変更が、治療の失敗、副作用、またはその他の治療上の難題の
発生があってからなされるという逆の動きである（Ｌａｚａｒｏｕら、１９９８
）。
【０００３】 病気や治療、予後に対する反応の個人差をもたらす重要な因子は個人の遺伝的成
り立ちにあるという証拠が少なからずあがっている。ある遺伝子における多型が
その遺伝子にコードされるタンパク質の機能を変化させ、生理的な反応を変化さ
せるという多数の例がある（Ｍａｒｓｈａｌｌ １９９７ レビューのａおよび
ｂ）。 人口の１％以下の頻度で存在する遺伝子配列の変化は、より高い頻度で起こるそ
れが多型性として知られている（Ｓｃａｆｅｒ ａｎｄ Ｈａｗｋｉｎｎｓ）中
で、確たる根拠なしに突然変異と呼ばれている。
【０００４】 単一遺伝子病をもたらすＤＮＡの変化（例えば、アルツハイマー病をもたらす
プレセニリン変異、乳癌をおこすＢＲＣＡ変異）は、自然選択の結果として生じ
るもので集団では稀となっている。しかしながら、多因子遺伝病に含まれるかま
たは寄与する遺伝子の変異は単独では表現型を生じない。これらの遺伝子に対す
るこのような選択は、変異が病気を引き起こす適度な状況においてのみ生じるた
め、選択圧が異なる結果として、個々の変異は集団中に高頻度で存在することが
できる。 一つの遺伝子の変化はそれ自体では有害にならないかもしれないが、他の遺伝子
の変異との組み合わせで疾病の発現型に寄与する可能性がある（例えば、１９９
７年にｅｔ−Ｚｅｉｎらが、特定の代謝遺伝子の組み合わせを受け継ぐと肺癌に
結びつく可能性が強いことを観察した）。関連する変異遺伝子の相互作用は充分
に疾病発現型または表現型のスペクトルの根拠となるが、多くの場合、他の因子
もまた成り行きに影響を及ぼす（例えば、アルツハイマー病におけるＡｐｏＥ遺
伝子型と頭の損傷、Ｎｉｃｈｏｌｌら、１９６６）。
【０００５】 これらの危険な対立遺伝子の浸透度および表現度に影響を及ぼす変更遺伝子の識
別は個々の危険プロファイルを評価する上でキー変数となろう。疾病状態に及ぼ
す小さな別々の遺伝的影響の組み合わせおよび相互作用が医学において見られる
表現型変化の一つの大きな原因として表われることがよくある。 これは、疾病に結びつく遺伝子の識別およびこれらの遺伝子がいかにして環境と
相互作用するかについての理解が疾病と治療プロセスとの両方から得られるより
良い予測につながる可能性を開くものである。これは逆に、個々の患者に好まし
い必要性に合致するように治療および資材を仕立てることを可能にする（Ｍａｒ
ｓｈａｌｌ １９９７ａ）。純粋な結果が臨床マネージメントの改善、予防可能
性の認識、機能障害負担の低減および患者の完全に質の向上した生活となるのは
間違いない（Ｐｏｓｔｅ １９９８）。 遺伝子変化の医学に対する寄与の評価の結果として、個々の遺伝的変化がどのよ
うにして全体的健康（疾病への傾向も含む）に影響を及ぼすか、いったん疾病が
明らかになると、進行の類似パターン、処置に対する応答および全体的な予後を
判定するためにかなりの努力が払われてきた。
【０００６】 ヒトにおける遺伝的変化の境界の線引きおよび理解への探究として、１００，０
００そこそこにのぼるヒトの遺伝子すべてのコードを２００２年までに配列分析
するという使命をもってヒトゲノムプロジェクトが１９９０年に発足した。ヒト
ゲノムプロジェクトの結果としてヒトゲノムのマップ化および配列分析がよく理
解されつつあるばかりでなく個々人の間の遺伝子配列の変化の度合いもまた文書
化されつつある（Ｌａｎｄｅｒ １９９６）。個々人の間の平均的差異はおよそ
０．３％であり、これはおおざっぱに言って５００〜１０００塩基対につき１塩
基対の差異に等しい。この変化は多型性として知られており、このような多型的
変化は疾病をもつ患者および彼らの治療に対する応答において観察される多くの
臨床的多様性の根底をなしていると考えられる。 結果として生じた爆発的な遺伝子配列情報はゲノム科学およびプロテオーム科学
の浮上に結びついた。この学問の中で、個々人の配列データを読むことおよび疾
病状態にある個々人および異なる民族グループにおける多型的多様性を検知およ
び識別できるような技術（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応、一本鎖高次構造多型
法など）が発展した（Ｇｒｉｆｆｉｎら１９９７、Ｌｉｔｔｌｅら１９９７）。
【０００７】 このような研究の結果、疾病になる傾向または薬剤への副作用反応を示す個々人
の遺伝子は識別された（例えば、プレセニリン遺伝子突然変異とアルツハイマー
病の進行、ＢＲＣＡ遺伝子突然変異と乳癌の進行、ＡＣＥ多型と初期発生心臓病
、チトクロームＰ４５０多型と薬物代謝）。 しかしながら、このような研究は学問的課題として科学的発見のうちに完了し、
個々人の遺伝子および大きな患者のグループを含んでいる。 通常、特定の患者の疾病または処置にたいする応答は、多数の遺伝子、個別の環
境因子および特定の治療の取り組みの間の複雑な相互作用の結果で生じがちであ
る（例えば、図１および２のアルゴリズム）。 結果として、理論的または潜在的ゲノム科学の医学への応用に関する多くの発表
（例えば、Ｍａｒｓｈａｌｌ １９９７ａおよびｂ、Ｐｏｓｔｅ １９９８、Ｃ
ｒｏｏｋｅ １９９８）にもかかわらず、これらの取り組みを実用レベルで実施
することについての進捗は非常に遅い。特に、特定の疾病状態または治療処方に
対する個々人の応答の理解または予後の可能性においてはわずかの進捗があった
だけである（Ｐｏｓｔｅ １９９８）。
【０００８】 部分的には、これはこのような研究（Ｍａｒｓｈａｌｌ ａｎｄ Ｈｏｄｇｓｏ
ｎ １９９８）に使用可能な技術のタイプに関係してきた。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＰ
（Ｇｒｉｆｆｉｎら１９９７）、配列分析（Ｄｒａｍａｎａｃら１９９８）およ
び分子ビーコン（Ｔｙａｇｉら１９９８）のような技術は複雑で相対的に遅く、
特化された研究室の使用と高度に訓練された人材を必要とする。 本分野の最近のレビューの中で発表されたことは、 ‘次の１０年間ですべての遺伝子が識別されるだけでなく共通遺伝子内での変化
もまた識別されるであろう’（Ｌａｎｄｅｒ １９９６）。 ‘理解し易い臨床データバンクおよび遺伝学と結びつけた大規模な研究でのその
応用を組み合わせて頑丈な疾病遺伝子の危険性の相関を定義すること’が重要な
技術的挑戦を構成する（Ｐｏｓｔｅ １９９８）。 ‘もしもすべてのヒトＤＮＡの多様性が判明すると、これにはすべての機能的多
型性も含まれるであろう、そしてもしもこれらがすべての個々人において分析で
きたならば、表現型の比較および遺伝子型との相関はあらゆる疾病になる傾向お
よび行動特徴も含めた非臨床的表現型の傾向を示すすべての遺伝子の機能割り当
てを可能にするであろう。この険しい任務は気持ちを打ちひしぐもので実用にな
ることはないであろう’（Ｓｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｈａｗｋｉｎｓ １９９８）
。
【０００９】 本技術の現在の状態に基づくと、ヒトゲノムプロジェクトにおける巨大な投資
を革新的な健康医療マネージメント手段に転換するには技術利用における多大な
創造性およびかなりの技術的発明の両方が実現を約束されるまでに必要となる。
医学における約束の革新を実現するためには次の二つのキー要因が考慮すべき項
目となる。 ヒトゲノムが約１００，０００の別々の遺伝子から構成されている。 ヒトの生理的機能について言えばすべての遺伝子が同等の生物学的重要性を有す
るわけではない。 第１の項目、ヒトゲノムの中に１００，０００の遺伝子の配列およびその突然変
異および多型的変化により包含された情報量を読んで追跡することはＤＮＡチッ
プ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ（Ｍａｒｓｈａｌｌ ａｎｄ Ｈｏｄｇｓｏｎ
１９９８、表１参照）およびＰＥＤＩＡＴタイプの技術（Ｆｏｘ １９９８）の
ような新興の技術により提出され始めている。
【００１０】
【表６８】 表1 現在利用可能なハイブリダイゼーションアレイフォーマットの主な特徴(Mar
shall & Hodgson 1998)
【００１１】 これらの新しい技術はゲノム情報を生物学およびヒトの健康の問題に応用する可
能性に重要な印を付けるものである。この理由は、これらが大量のＤＮＡ配列デ
ータを個人レベルで非常に高速で判定または確認できるからである。このように
して、ゲノム情報の個人患者への応用の扉は開かれる。 これらの技術はまた、ムーアの法則（コンピュータチップのパワーが１８ヶ月毎
に２倍になると設定）に従って急速に進歩している。例えば、３年前に先端企業
で作製された遺伝子チップは約２０，０００のＤＮＡプローブを有していた。現
在の遺伝子チップは６５，０００のプローブを使用することができ、最近になっ
て４００，０００のプローブを有するチップが作製された（Ｍａｒｓｈａｌｌ
ａｎｄ Ｈｏｄｇｓｏｎ １９９８）。このような技術の応用は、配列分析、診
断（癌についてＢＲＣＡ１遺伝子の突然変異検出）、遺伝子の発見、遺伝子発現
プロファイル、および遺伝子のマップ化（Ｍａｒｓｈａｌｌ ａｎｄ Ｈｏｄｇ
ｓｏｎ １９９８）をも含んでいる。
【００１２】 しかしながら、研究および診断の道具としてのこれらの価値にもかかわらず、現
存の遺伝子チップは殆ど研究道具として使用されている（Ｍａｒｓｈａｌｌ ａ
ｎｄ Ｈｏｄｇｓｏｎ １９９８）。これらは臨床予後のプロセスを可能にする
ことおよび健康危険性プロファイルの作成により健康医療マネージメントを改善
する目的を示すための道具として使用されていない。 この理由は、ヒトの機能において最も重要な語句である遺伝子の臨床的コアを識
別する適切な設計を理解または発明できていないためである。この遺伝子グルー
プにおける遺伝的多様性は臨床的および生理学的表現型における変異に対して最
も重要に寄与するものである。人体の正常な生理機能や疾病または生理的状態の
導入、進展または進行においてすべての遺伝子が同等に重要なわけではない。あ
る疾病では、異なる構成がわずか５〜１０遺伝子であっても疾病および治療取り
組みに対する個人の間の多様性の大部分を決定する根幹的重要性となり得る（Ｄ
ｒｅｗｓ １９９７、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｌｍａｎ １９９６）。
【００１３】 このような、１０，０００の遺伝子に関する情報を提供可能な装置はユーザーを
情報の過負荷という重大な危機にさらし、患者のマネージメントまたは健康医療
に必要な決定的情報を識別および分離できなくする可能性がある。 結果として、遺伝子チップにおけるこのような技術を研究道具から健康医療マネ
ージメント道具へと転換することは厳しく限定される（Ｍａｒｓｈａｌｌ ａｎ
ｄ Ｈｏｄｇｓｏｎ １９９８， Ｐｏｓｔｅ １９９８， Ｓｃｈａｆｅｒ
ａｎｄ Ｈａｗｋｉｎｓ １９９７）。 この難題を克服するための努力では、産学協同グループ（ＳＮＰ Ｃｏｎｓｏｒ
ｔｉｕｍ）がヒト遺伝子の変異に関連する重大な疾病にトライし、識別するため
に結成された。使用されるべき技術はヒトゲノム全体にわたるＳＮＰマップの作
成と組み合わせ、およびリンクする研究への応用である。 しかしながら、この取り組みは未だ揺籃期であり、巨大なデータセットの手強い
統計的分析においてかなりの技術的ハードルが幅広く存在している。 ゲノム学を医学的実用に集積化して分子的医学の日常実用を可能にする技術のプ
ラットホームを設計および構築するために、ＤＮＡ配列データを疾病または対象
となる生理的状態の導入、進展、進行および結末の中心に遺伝子の識別を有して
配置させる方法が発明されねばならない。
【００１４】 分子的健康医療の開業医は次のことを可能とする必要がある。 選択した遺伝子グループおよび多型的変異の存在または欠落を疾病または生理的
状態の導入、進展、進行および結末の中心において識別する。 遺伝子のコード領域または調節領域にあって蛋白質の構造または発現を変える結
果をもたらしがちな多型性に焦点を絞る。 患者または個々人の健康医療マネージメントのためのガイドラインおよびガイダ
ンスを作成するために、遺伝子コアグループに関するデータを活用する。
【００１５】 ここに述べた本発明は、患者の臨床的マネージメントおよび総合的健康医療マ
ネージメントといった価値ある目的の展開および製造設計のために必要な遺伝子
コアグループを識別するものである。 本発明によると、個々の予後に関する決定的な情報を供するために識別する必要
のある遺伝子の数およびその構成（突然変異および多型）は、ヒトゲノムを構成
していると考えられる１００，０００よりはかなり少ない。 遺伝子コアグループの独自性を識別することは遺伝的プロファイル化技術の設計
を発明することを可能にせしめ、これは臨床的予後情報の幅広い基盤‘ｇｅｎｏ
ｓｔｉｃｓ’を提供するために必要な遺伝子コアグループおよびその配列変異の
識別を含んでいる。 文献、データ表、研究の相互参照および種々の実験の処理の慎重かつ長期にわた
る研究により、遺伝子のコアグループの識別を行なった。これは、これらの機能
変異の存在について評価ができると、個々の患者に改善された予後を供給可能に
し、遺伝的プロファイル化技術を研究道具から健康マネージメントのための汎用
的道具へと転換する基礎形成するものとなる。
【００１６】 遺伝子コアグループおよびその機能変異の識別は個人の健康の危険性プロファイ
ルを作成することおよび大規模の住民の健康の危険性をプロファイル化すること
に前記技術を使用可能にする。重要な機能変異の識別に必要な配列データの判定
および識別は当該技術に従事する者であれば容易に為し得る。 本発明は、処置の方法自体を提供するものでもないし、病気または健康の危険の
直接的診断方法自体を提供するものでもない。本発明を使用して得られる情報は
、開業医によって、個々の患者および選択した患者の集団に好ましい要求に合致
した資材と治療が仕立てられるよう使用できる。例えば、複雑な処方または臨床
マネージメントプラン（例えば図１および２参照）において、本発明は疾病およ
び採択した治療プロセスの両方の結末をより良く推測可能にする。
【００１７】 本発明を可能にせしめ、‘ｇｅｎｏｓｔｉｃｓ’に必要な情報を創出するには次
のことが必要である。 配列データの識別（実施例１）。 遺伝子コアグループにおける配列変異のタイプおよび意味の評価（実施例２、３
、４）。 遺伝的変異／疾病の関係の可能性を識別（実施例５および５ａ）。 遺伝子コアグループにおける付加的な多型性の識別および検出手段（実施例６）
。 予後に関する情報創出のためのデータ分析の実践的取り組み（実施例７）。 遺伝的プロファイリングの取り組みを使用することによって患者の臨床マネージ
メントがどのようにして促進されるかを描くこと（実施例８および９）。 （実施例１） 遺伝子配列データは公的分野で容易に利用可能である。 ＧＥＮＯＳＴＩＣ遺伝子チップ装置の設計のために、当該技術に従事する者は、
以下の公的データサービスを検索することにより遺伝子配列データを入手できる
。
【００１８】
【００１９】 組織機能または疾病においてキーとなる役割りを果たす既知の蛋白質コード遺伝
子を‘候補となるｇｅｎｏｓｔｉｃ遺伝子’とする。この遺伝子構造内部の変異
は遺伝子産物の調節および構造的保全性を変化させ、特定機能における促進また
は減退につながる（例えば、受容体結合性、酵素活性）。候補遺伝子が疾病、予
後および健康医療マネージメントにおいて果たす正確な役割りは、特定の患者グ
ループ、住民または個々人の遺伝子構造における変異の効果を評価することによ
り突きとめることができる（実施例２、３および４）。
【００２０】 （実施例２） ヒト神経酸化窒素シンセターゼ 遺伝子マップ位置：１２ｑ２４．２ｑ２４．３１（ＯＭＩＭ Ｒｅｆ．１６３７
３１） 一つの候補となる‘ｇｅｎｏｓｔｉｃ’遺伝子は酸化窒素シンセターゼ（ＮＯＳ
−１）をコードする遺伝子である。 この酵素は少なくとも３つの異なるアイソフォームを有してヒトのＮＯ合成に対
応し、誘導性、内因性、そして神経細胞の酵素である。神経細胞ＮＯシンセター
ゼ（ＮＯＳ−１）はヒト染色体１２に局在しており、神経伝達系、体液恒常性の
調節、神経内分泌生理、平滑筋運動の制御、性的機能および単球の生物学を含む
別々の生物学的プロセスに関与している。 Ｂｕｒｎｅｔｔら（１９９２）はラットのペニスの海綿体を神経刺激するニュー
ロンおよびペニス動脈の外膜層にあるニューロンの網状組織にＮＯシンセターゼ
が局在していることを突きとめた。彼らは少量のＮＯシンセターゼ阻害剤を投与
することで電気生理学的に誘導されるペニスの勃起が打ち消され、酸化窒素が勃
起機能の生理学的介在物質であることを示した。
【００２１】 Ｋｈａｒａｚｉａら（１９９４）はｓｔｒｉａｔｕｍ中のすべてのニューロンお
よび皮質中の多くのニューロンが酸化窒素シンターゼ陽性で脳機能におけるＮＯ
Ｓの役割りを示すことを見出した。 ＮＯＳ１ ｃＤＮＡクローンは共通エクソン２にスプライスされた異なる５'末
端エクソンを含んでいる。Ｘｉｅら（１９９５）は独特のエクソンが互いに３０
０ｂｐ以内の距離でしかしイントロンによりエクソン２から少なくとも２０ｋｂ
離れて位置することを示した。ＣｐＧアイランドが下流５'末端エクソンを巻き
込んでいる。対称的に、上流エクソンの殆どはこのＣｐＧアイランドの外側にあ
る。上流エクソンはＧＴジヌクレオチドの繰り返しを含んでいる。これら２つの
エクソンの発現は別々のプロモーターにより転写制御を受ける。酸化窒素は骨格
筋中でニューロンタイプのＮＯシンターゼにより合成され、速筋繊維のサルコレ
ンマに局在する。括約筋におけるＮＯ合成は収縮力に対向する。Ｂｒｅｎｍａｎ
ら（１９９５）はＮＯＳ１が酵素とジストロフィンの結びつきによってＤｕｃｈ
ｅｎｎｅ筋ジストロフィーで変異した蛋白質を骨格筋膜から仕切ることを示した
。ジストロフィン複合体はＧＬＧＦモチーフを含むＮＯＳ１のＮ末端領域と相互
作用する。ＤＭＤのヒトおよびｍｄｘマウスの両方がＮＯＳ１蛋白質および筋膜
の触媒活性の選択的欠損を示す。ＮＯＳ１欠損マウスは中脳動脈結紮に結びつく
神経打撃ダメージ耐性を示す。Ｎｅｌｓｏｎら（１９９５）はＮＯＳ１‘ノック
アウト’マウスにおいて攻撃性が増大し、過度で不適切な性行動を示すことを報
告した。初期の観察ではオス（メスにはない）のＮＯＳ１欠損マウスが慢性的な
攻撃性癖を示した。
【００２２】 Ｍａｇｅｅら（１９９６）はＰＣＲを利用してラットペニスのＲＮＡから新しい
形のニューロンＮＯＳをクローン化した。このＮＯＳ ｃＤＮＡは‘ペニスニュ
ーロンＮＯＳ’からＰｎＮＯＳと命名された。配列分析の結果、ＰｎＮＯＳ ｃ
ＤＮＡはラット脳のニューロンＮＯＳ１と、ＰｎＮＯＳに１０２ｂｐの挿入があ
る以外は、同一であることが明らかになった。ＲＴ−ＰＣＲの繰り返しにより、
ＰｎＮＯＳがラットペニス、尿道、前立腺、および骨格筋において発現するＮＯ
Ｓ１の形だけであることが判った。ＰｎＮＯＳはペニス勃起の間の酸化窒素合成
に対応し、尿道、前立腺および膀胱の調子を制御しているのであろう。 使用可能なニューロンＮＯＳ１ゲノム配列を使用し、正常な遺伝子機能を変える
のに充分な変異を示す遺伝子部分を識別することは可能である。
【００２３】 １．）転写プロモーター配列 ＮＯＳ１遺伝子のプロモーター部分における配列の突然変異は転写調節制御が変
わることで個々の識別が可能となる。 ２．）ＲＮＡ処理（スプライシング）配列 変化したＲＮＡスプライシングパターンで個々を識別するためＮＯＳ１遺伝子の
イントロン／エクソン構造における突然変異を特徴付ける。これらの結果、蛋白
質の部分切除または機能変化を伴なうスプライス変異が生じる。 ３．）メッセンジャーＲＮＡの翻訳および安定配列 ＮＯＳ１遺伝子の３'非翻訳部分にある繰り返し配列内部の突然変異の配列分析
および特徴付け。これらの個々はｍＲＮＡの異なる翻訳制御を有する。 ４．）ゲノム再配列または伸長に含まれるＤＮＡ配列 組換えを生じることで知られているＡｌｕ−１繰り返しが存在することで、染色
体の全体的再配列を検出可能となる。配列またはゲノム構造における変化は臨床
的または病理学的兆候とよく相関する。 １０２ｂｐの挿入もまた、泌尿生殖器系を含む活性の機能変化に含まれているで
あろう。 ５．）コード配列 ＮＯＳ１遺伝子のコード配列（エクソン）における突然変異および多型は機能変
化を伴なう蛋白質の構造レベルの変化につながるであろう。ニューロンＮＯＳ１
中のアミノ酸の置換は年齢／脳に関連した神経欠陥に寄与するであろう。 特異的配列は表２に詳細に示す。
【００２４】
【表６９】表 2: ニューロン一酸化窒素シンセターゼ遺伝子内ゲノム要素の要約
【００２５】 ヒトＮＯＳ１遺伝子のこれらの変異はヒトが正常または疾病状態のときのＮＯＳ
の生理的役割りを制御することに重要である。ＮＯＳの生理学的変化は重大な健
康医療上の指標となる（すなわち、脳発作、心臓および循環器系疾患、泌尿器系
疾患および機能障害、精神病兆候および骨格筋疾病）。 他の遺伝子における機能変化の評価と考え合わせると、患者集団、住民あるいは
個々人におけるＮＯＳ１遺伝子変異パターンの識別は健康医療マネージメントお
よび健康危険性の予後を提供するための強力な実践的道具となる。
【００２６】 （実施例３） 電圧制御型カルシウムチャネル 遺伝子マップ位置（ＯＭＩＮ Ｒｅｆ．６０１０１１） 他の候補となる‘ｇｅｎｏｓｔｉｃ’遺伝子はカルシウムチャネルサブユニット
遺伝子である。 カルシウムチャネルには６つの機能的サブクラスがある。電圧依存性Ｃａ（２＋
）チャネルはＣａ（２＋）イオンを励起可能な細胞に導入するのを仲介するだけ
でなく、筋肉収縮、ホルモンまたは神経伝達物質の放出および遺伝子発現を含め
たさまざまなＣａ（２＋）依存性プロセスに含まれる。 カルシウムチャネルは多数のサブユニットの複合体であり、チャネルの活性はポ
アを形成するα１サブユニットにより決められる。補助のサブユニットβ、α２
／δ、およびγがチャネル活性を調整する。Ｃａ（２＋）電流は生物物理学およ
び薬理学的性質を基本に述べられてきており、Ｌ−，Ｎ−，Ｔ−，Ｐ−，Ｑ−，
およびＲ−タイプを含んでいる。
【００２７】 Ｐ／Ｑタイプのチャネルはシナプスにおいて、ドッキングした小胞のサブセット
と共に局在し、そこにおいて種々の神経伝達物質のタイプによって、これらのチ
ャネルに特異的なブロッカーに対して示されるエキソサイトーシスを制御する。
Ｐ／ＱタイプのチャネルはＣＳＤ（表層拡張抑制−偏頭痛の雰囲気的または可視
的兆候）に含まれ、５−ＨＴ（偏頭痛患者は５−ＨＴ代謝のシステム的障害を有
する）を含めた神経伝達物質の放出に含まれる。 各Ｃａ（２＋）チャネルタイプを区別する性質はさまざまなα１アイソフォーム
の発現と関係がある（Ｄｕｎｌａｐら、１９９５）。これらは少なくとも６つの
クラスのα１サブユニット、α−１Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＳである。これら
は遺伝子ファミリーのメンバーである６つの遺伝子に由来する。α−１Ａ，Ｂお
よびＥのアイソフォームはニューロン組織で豊富に発現される。α−１Ａ，Ｂ，
およびＥアイソフォームをコードする遺伝子はＣＡＣＮＬ１Ａ４、ＣＡＣＮＬ１
Ａ５、ＣＡＣＮＬ１Ａ６とそれぞれ記号化される。
【００２８】 ＣＡＣＮＬ１Ａ４遺伝子は１９ｐ１３に割り当てられる（Ｄｉｒｉｏｎｇら、１
９９５）。この遺伝子はＯｐｈｏｆｆら（１９９６）により、マップ１９ｐ１３
による神経疾患の突然変異研究において定性的に分析された。彼らはこの遺伝子
が４７エクソンを有して３００ｋｂにわたることを見出し、１−２２６２残基の
アミノ酸配列を報告した。すべてのエクソンおよびその周辺の配列分析が３'プ
ライマーＵＴＲにある（ＣＡ）ｎ繰り返し、（ＣＡＧ）ｎ繰り返しを含む多型変
化、および２つの神経学的疾患、家族性半身不随偏頭痛および一時的運動失調タ
イプ２における異なるタイプの有害な突然変異、を明らかにした。このように、
２つの神経学的疾患は対立遺伝子によるチャネル疾患である。 カルシウムチャネルはまた、心臓の機能（特に不整脈）を調節するのに重要であ
ることでも知られ、いくつもの薬剤が心筋のＣａ（２＋）をブロックするかまた
はチャネルの活性化時間を引き延ばすことによる治療効果を表記している（Ｂｒ
ｏｄｙ， Ｌａｒｎｅｒ ａｎｄ Ｍｉｎｎｅｍａｎ １９９８）。多型変化は
怪我および疾病、心臓血管病の兆候と成り行き、システムの機能障害および損傷
に対する個々の応答を推測する手助けとなる。
【００２９】 （実施例４） リポ蛋白質リパーゼＬＰＬ 遺伝子マップ位置（ＯＭＩＮ Ｒｅｆ．２３８６００） 候補となる‘ｇｅｎｏｓｔｉｃ’遺伝子の第３の例は酵素リポ蛋白質リパーゼ（
ＬＰＬ）である。 ヒトリポ蛋白質リパーゼはリパーゼ遺伝子ファミリーのメンバーであり、肝臓お
よび膵臓リパーゼも含まれる。ＬＰＬは毛細血管の内皮細胞表面に局在し、そこ
で血漿リポ蛋白質のトリアシルグリセロールを脂肪酸とグリセロールとに加水分
解する。これらの脂肪酸はその後、細胞により摂取されてエネルギー生成に使用
される。この酵素は脂質代謝において中心的な役割りを果たし、心臓血管病に敏
感な候補遺伝子となる。 ＬＰＬ遺伝子は３０ｋｂにわたる１０のエクソンを有し、４７５アミノ酸の蛋白
質をコードし、ＡＰＯＣ−ＩＩ結合部位、ＬＰＬを内皮壁面に局在させるヘパリ
ン結合クラスタおよび活性部分に寄与する領域を含めたいくつかのよく特性解析
された機能部分を有する。
【００３０】 脂質の輸送および代謝に支障をきたす疾病は、以上に高い血漿中のトリアシルグ
リセロールおよびまたはコレステロールという結果に結びつき、これはしばしば
冠状動脈疾患、動脈硬化および／または肥満へとつながる。脂質の輸送および代
謝に含まれる多くの酵素および蛋白質（ＬＰＬを含む）をコードする遺伝子のＤ
ＮＡ配列変化は、臨床的に異常な脂質プロファイルについて識別および結びつけ
られてきた。 ＬＰＬ遺伝子配列には一版住民の間で区別できる配列変異のあることが示された
（Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎら、１９９８）。ＮｉｃｋｅｒｓｏｎらはＬＰＬ遺伝子部
分に８８通りの変異があり、その９０％が単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰｓ）で
あり、残りが挿入欠失変異であると述べている。８１の変異はイントロン領域で
見出され、７つがエクソン領域であった。エクソン変異のうち蛋白質配列を変え
たのは４つだけであった。
【００３１】 ＬＰＬ遺伝子の機能的変異を他のコア遺伝子の機能的変異と組み合わせて評価す
ることは、冠状動脈疾患、動脈硬化および／または肥満の兆候および成り行きを
含めた疾病レンジの進展のゆう度を推測する道具を提供するであろう。 以上に示したように、目的とする遺伝子の配列データは容易に入手できる。遺伝
子の特定の部分における遺伝的変異もまた判定可能である。ヒトの疾病における
キーとなる生理学および病原生理学的プロセスに重要な効果を有する遺伝子コア
グループの識別は、重要な医学的進歩を形成する。 この遺伝子コアグループを使用して構成および設計される装置または検出器（Ｇ
ＥＮＯＳＴＩＣ）は、次のような医学および健康医療マネージメントの実施にお
いて総合的な用途を有する。 疾病の経過の予後。 治療への応答の可能性推測。 可能性のある副作用プロファイル識別。
【００３２】 （実施例５） 疾病に結びつく遺伝子リスト 以下に示すのは医学および生化学の文献を伸長にレビューすることおよび実験に
よって識別され得る疾病に結びつく遺伝子の例である。多くのこのような遺伝子
は公的に利用可能なデータベース、例えば、 Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｄａｔａｂａｓｅ （ｈｔｔｐ：／
／ｗｗｗ／ｕｗｃｍ．ａｃ．ｕｋ／ｕｗｃｍ／ｍｇ／ｓｅａｒｃｈ）、 ＯＭＩＭ Ｄａｔａｂａｓｅ （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎ
ｉｈ．ｇｏｖ／ｏｍｉｍ）、あるいは ＧＥＮＥＣＡＲＤＳ （ｈｔｔｐ：／／ｂｉｏｉｎｆｏｍａｔｉｃｓ．ｗｅｉｚ
ｍａｎｎ．ａｃ．ｉｌ／ｃａｒｄｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）のレビューによっ
ても識別できる。 注）表にした遺伝子はアルファベットグループによりリストしたが、各グループ
の中での番号は連番である必要はない。
【００３３】
【００３４】 （実施例５ａ） 多型的変異 それぞれの遺伝子について、多型的変異の存在に関する配列データを捜し出すこ
とが可能である。例えば、以下は６つの遺伝子の多型的変異の詳細であり、主な
遺伝子産物／蛋白質の部類をコアリストに示したものである。
【００３５】 カテゴリー 1 -酵素 a-グルコシダーゼ
【００３６】 カテゴリー 2 - 輸送 及び 保存 アルブミン
【００３７】 カテゴリー 3 - 構造蛋白質 コラーゲン IV アルファ3
【００３８】 カテゴリー 4 - 免疫防御及び炎症 インターロイキン4レセプター
【００３９】 カテゴリー 5 神経刺激の発生と伝達 プリオン蛋白質
【００４０】 カテゴリー 6 - 成長及び分化 ビタミン D レセプター
【００４１】 疾病の生理学および病原生理学的プロセスに重大な効果をもつと考えられる遺伝
子コアグループの識別は、遺伝子コアグループの中の変異を突きとめて識別し、
カタログ化して確かなそしてテスト済みの技術に役立てることに注意の焦点を絞
ることを可能にする。
【００４２】 （実施例６） 遺伝子コアリストにおける多型的変異の検出および識別 ヒトゲノムは個々人の違いにより大きく変わることが知られている。違いは核酸
残基３００毎に約１つある。単一の核酸変化（単一ヌクレオチド多型、ＳＮＰ、
例えば、Ｓｃｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｈａｗｋｉｎｓ １９９７、Ｎｉｃｋｅｒｓ
ｏｎら１９９８、Ｒｉｅｄｅｒら１９９８、ＳＮＰ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ １
９９９）は最も一般的な遺伝的変異であるが、他のもっと複雑な形も生じる、例
えば、
【００４３】
【００４４】 これらのより複雑な遺伝的変異は、ヒトの疾病に結びつく遺伝的変化の４０％以
上にのぼる。 ヒトの遺伝子配列の変異は、人口の１％あまりであるが、多型性として知られて
いる。これらの遺伝子配列の変化は、直接的な配列分析および正しいヌクレオチ
ドの整列（例えば、Ｓａｎｇｅｒ法）により検出できる。しかしながら、この方
法はエラーを生じ易く、正確に確認するために何回も実施しなければならない。
ごく最近になって多くの他の技術（Ｓｃｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｈａｗｋｉｎｓ
１９９７、Ｇｉｌｌｅｓら１９９９）が正確にかつ感度良く、次の事項を基礎に
して多型的変異の存在を識別するために開発された。 サザンブロット法を使用した制限酵素処理断片長さによる多型性。 高い精度の酵素を使用した検出プライマーの対立遺伝子特異的伸長。 一本鎖構造多型についてのスキャン。 異種二本鎖のゲル移動度による検出。 ゲル電気泳動を使用したデネーチャーグラジエントの差異の検出。 ＲＮＡ：ＲＮＡまたはＲＮＡ：ＤＮＡ異種二本鎖のリボヌクレアーゼ切断。 異種二本鎖ミスマッチの化学的切断。 Ｔ４エンドヌクレアーゼを使用したリゾルベース切断のゲルベースによる検出。 放射活性標識およびマルチフォトン検出。 切断片長さの多型性を使用したゲル上のバンドパターン変化の検出。 Ｅ．ｃｏｌｉミスマッチ修復酵素を使用した異種二本鎖ミスマッチの識別。 デネーチャーＨＰＬＣを使用したＤＮＡ変異の検出。 レーザー脱離／イオン化によるタイム−オブ−フライト質量分析の応援マトリク
ス。 シリコンマイクロチップ上に形成したＤＮＡプローブの電子的アレー。 それゆえに、識別された遺伝子配列を得るために、多型的変異を識別する技術
はよく確立され、ヒトゲノムのどの部分にも一般的に適用可能である（Ｎｉｃｋ
ｅｒｓｏｎら１９９８、Ｗａｎｇら１９９８、Ｒｉｅｄｅｒら１９９９）。
【００４５】 加えて、既成の遺伝子配列データベース（Ｂｕｅｔｏｗら１９９９により確証
）にある多型的変異の検索および評価にコンピュータを使用して取り組むことが
可能である。 このようにアレーまたはチップの設計に必要なヌクレオチド配列を創出する方法
は、当該技術に従事する者によく知られている。 しかしながら、アレー設計目的にとって一般住民におけるある多型性の頻度を確
立し、臨床的重要性を評価する方法を引き出すことが有用である。多型性は人口
の１％以上存在する遺伝的変異として定義される。ある住民人口において多型頻
度を判定するためには、個々人のＤＮＡサンプルがいくつか調査される必要があ
る。統計的確率の特定の閾値でもって多型頻度の判定を行なうために検査を必要
とするＤＮＡサンプルの数を下表に示す。
【００４６】 多型を検出するのに必要なDNA試料数 （注）例えば、もしも１６６ＤＮＡサンプルで２倍の特定の変異が出た場合、変
異対立遺伝子が人口の１％以上に存在する確率は９９％である。
【００４７】 多型変異を識別および一覧表にするために必要な技術および方法論は遺伝子変異
の識別においてかなりの価値があり、医学の実践において有益となるであろう。
本発明は、ゲノムおよび薬理学的プロファイルを共に臨床関連と融合し、それに
より優れた健康医療マネージメントのために個々人に合わせて仕上げられた治療
パッケージの準備を推進し、可能にするものである。 加えて、このような装置の使用および疾病につながるかまたはその傾向を示すゲ
ノム変異を一覧表にすることは、疾病の病原生理学を革新的に洞察することにつ
ながるであろう。これらは疾病状態に対する従来の判定法を、細部に分類または
特定のゲノム構成に再構成し、（Ｄｒｅｗｓ ａｎｄ Ｒｙｓｅｒ １９９７が
示唆したように）新しい治療の取り組みの可能性を創造できるであろう。 疾病、成り行き、副作用または特定の兆候群の間の関連性を実際に示すものは、
得られた取り組みと方法を使用した臨床試験および調査の結果として浮かび上が
ってくるであろう。
【００４８】 （実施例７）−遺伝子型／表現型の関連を突きとめるためのデータベース分析 遺伝的プロファイリングデータの作成およびこれを患者の臨床情報と並べて分析
することはデータの取り扱いおよび分析のためにかなりの手応えがある。情報の
大きさ、情報部門の数、および情報の変動性（例えば、広がりをもつものかそれ
とも絶対的なものか）が遺伝的および臨床的情報を組み合わせて予後の結果をつ
くり出すデータベースを複雑な仕事にしている。 しかしながら、既成の分析的解決法を使用して処理することができる。遺伝的多
型の間の連動した分析は標準的統計技術（分散分析、メタアナリシスその他）を
多数のテスト用に適切に補正して使用することで処理できる。統計的有意の閾値
は科学的規定から引き出せるであろう（例えば、Ｂｏｎｎｆｅｒｏｎｉ補正によ
る５％レベルでの有意）。遺伝子コアグループおよび臨床的兆候および治療介入
の間での遺伝子型／表現型関係に関するデータはデータベースの中枢を構成する
であろう。 このような遺伝子型／表現型の関係を含んで念入りに作成されたデータベースは
分子的医学の実用化および健康医療マネージメントの進展にとって重要な道具と
なろう。このようなデータベースから長所を引き出すためには、（遺伝子コアグ
ループ由来の患者の遺伝子変異プロファイルを使用した疑問に従って）健康医療
の専門家に有意義な出力を提供してプロファイルを分析できなければならない。
これが患者に対して適切な予後、健康医療マネージメントおよび治療介入のガイ
ダンスを提供するであろう。
【００４９】 このような出力の創出は機械学習アルゴリズムを使用して達成できる。遺伝的ア
ルゴリズム（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ １９８９、Ｆｏｇａｒｔｙ ａｎｄ Ｉｒｅｓ
ｏｎ １９９４）は報告されてノイズの多い領域での検索に優れた結果を得られ
るような一般的プロセスが提供されている。検索範囲においてランダムに設定さ
れた点の一般住民からスタートし、これら各点について評価を行ない、遺伝的ア
ルゴリズムが検索範囲の最適点に集約するように設計される。データセットの旧
メンバーのデータ選択、融合、変形、置き換え処理が新メンバーの数値でなされ
る。遺伝的アルゴリズム処理の効果的な用途は検索範囲の表示であり、これは発
見的手法に対応し、遺伝的オペレータの中で具現化される。 ユーザーは、データセットに広がる選択オペレータがそれらを選ぶことができる
よう範囲の中の点が最適点に近づく度合いを識別する評価関数を供給しなければ
ならない。
【００５０】 遺伝的アルゴリズムは推測により次のような有意のカテゴリーを見出すために使
用することができる。 連続した属性値の間隔。 見かけ上の属性値のセット。 属性の組み合わせ。 これらの属性を一緒にして健康医療マネージメントの面における単純なＢａｙｅ
ｓｉａｎ分類が可能となる。 付加的な技術（例えば、Ｂａｈａｄｕｒ−Ｌａｚａｒｓｆｅｌｄ展開）は推定属
性間の依存性の二次近似を可能にする。これにより個々人の遺伝的変異プロファ
イルの複雑さおよび彼らの臨床的、心理的および社会的状態の特質を評価するこ
とが可能となり、彼らの予後、健康医療マネージメントおよび治療介入の可能性
に関する出力を創出できる。 これらのデータの組み合わせにより、ゲノム機能の特定の局面にある多型的変異
でもって受けた処理アルゴリズムの合体が可能となるであろう。これは新たなア
ルゴリズムを生み出し、それが個々の患者について予後の指示を提供し、彼らの
臨床医の専門知識と合わせることで先手をうった適切な健康医療の決定を可能に
するであろう。
【００５１】 遺伝子コアリストにおける遺伝的変異の識別とその健康医療マネージメントへの
応用は重要で有益な効果を有し、臨床医は健康医療マネージメントのプランを公
式化することができるであろう。 これは少なくとも２つの方式で見られるであろう。第１は、適当な個々人におけ
る方策の標的化を可能にさせ（実施例８）、第２に種々のタイプの治療介入（例
えば、薬剤、手術、放射線治療、職場治療）についての最適構成の危険性評価お
よび治療介入による副作用の重大な危険性についてのこれらの患者の識別（実施
例９）を可能にすることである。
【００５２】 （実施例８）−家族性のアデノーマ性ポリポーシスの臨床マネージメント 家族性のアデノーマ性ポリポーシス（ＦＡＰ）は常染色体が主となる障害で、青
年期において直腸の広範囲なアデノーマ性ポリプの第２段階で結腸直腸癌（ＣＲ
Ｃ）として現れる。ポリプは胃腸系の上部にも拡大し、脳や甲状腺を含む他の部
分に悪性腫瘍を生じることもある。有効な診断兆候は先天性の網膜色素異常発達
として知られる網膜色素障害、顎部嚢腫、脂肪嚢腫、および骨腫瘍を含む。ＦＡ
ＰではＡＰＣ遺伝子が５ｑ２１において突然変異を生じている。 臨床的兆候 家族性のアデノーマ性ポリポーシス（ＦＡＰ）は結腸および直腸のアデノーマ性
ポリプで特徴付けられ、極度のケースでは腸が無数のポリプで敷きつめられる。
これは侵攻性の前段階悪性腫瘍疾病で、診断年齢の中央値が４０歳の、一つまた
は複数のポリプが形成異常を経て悪性腫瘍へと進行するものである。カルシノー
マは後期小児期から７０年後に到るまでいつでも生じ得る。これが示す兆候は通
常悪性腫瘍のそれのように体重の減少および栄養失調、腸閉塞、血便の下痢であ
る。新たな突然変異このような方法でまだ存在するが、記録がよく体系化された
範囲ではまだ兆候を示さないときでも腸検査により大部分の他の遺伝子キャリヤ
が検出される。ときには結腸以外の症状が現れることがある。
【００５３】 Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（１９９３）は兆候が出る前にＡＰＣ突然変異を直接的に検
出する可能性を４つの家族において示した。従来のＦＡＰ結腸スクリーニング処
方を変えない方法は突然変異と認められた小児のために推奨された。対照的に、
被験者が突然変異を生じていないと直接テストが示したときは、スクリーニング
を削減するよう推奨された。突然変異のうちの３つはナンセンス変異であり、１
つは１つのヌクレオチドが挿入されたフレームシフト変異であった。家族性ポリ
ポーシスにおける分子遺伝学的診断の評価では、Ｍａｈｅｒら（１９９３）が、
殆どの家族において遺伝子内部および近接して結合したＤＮＡマーカーが情報を
与え、そして兆候前診断の臨床的有益性に加えて、危険性の低い対象者について
スクリーニングを削減することが分子遺伝学的診断を費用効率の良いものにする
と結論づけた。 Ｄａｖｉｅｓら（１９９５）は３'末端のコドン１４４４に突然変異を有する家
族の方が５'末端に突然変異を有する家族より有意差をもって歯のＸ線写真から
障害の多いこと（Ｐが０．００１以下）、およびデスモイド腫瘍の率が高いこと
を見出した。５'末端エクソン９に突然変異を有する１つを除く７家族がすべて
ＣＨＲＰＥを発現していなかった。エクソン９とコドン１４４４との間に突然変
異を有する１６家族の３８被験者すべてがＣＨＲＰＥを発現していた。３'末端
のコドン１４４４に突然変異を有する４家族の１１被験者はＣＨＲＰＥを発現し
ていなかった。これらの結果は、Ｇａｒｄｎｅｒ症候群の兆候のいくつかがＦＡ
Ｐの遺伝子型と相関をもっている可能性を示唆するものである。
【００５４】 ＡＰＣ遺伝子の変化が殆どの結腸直腸腫瘍の早期に見られるので、排泄系腫瘍Ｄ
ＮＡのＡＰＣ突然変異の検出は非侵攻性癌診断の有力なとなり得る。Ｄｅｕｔｅ
ｒとｍｕｌｌｅｒ（１９９８）はスツールＤＮＡのＡＰＣ突然変異を検出するた
めの高感度で放射活性物質を使用しない異種二本鎖ＰＣＲ（ＨＤ−ＰＣＲ）を報
告した。 Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（１９８９）はいかにして推奨基準を追跡調査のために調整
するリンク情報を使用できるかを示した。例えば、ＡＰＣ陽性家系の３６歳の健
常男性の家族において、兆候を示していない４人の小児がいた。リンク分析の前
はすべての小児の危険性は５０％であった。かれらが１２歳になってすぐにＳ状
結腸鏡による検査を行なった。リンク情報でもって、１人は９８％の信頼性で家
系を表わし、３人はその遺伝子を受け継いでいなかった。その小児は毎年スクリ
ーニング検査を受け、他の小児は１２または１３歳から３年毎にスクリーニング
検査を受けることを３５歳まで続けることになった。
【００５５】 （実施例９）−薬剤標的および薬剤代謝酵素における遺伝的変異 薬剤使用による治療介入は共通したモードの臨床的措置である。しかしながら、
これは難題を抱えており（Ｗｅａｔｈｅｒａｌｌ， Ｌｅａｄｉｎｇｈａｍ ａ
ｎｄ Ｗａｒｅｌｌ １９９６）危険ですらある（Ｌａｚａｒｏｕら １９９８
）。薬剤はさまざまな方法で身体と相互作用して効果を生じる。ある薬剤は輸送
システム（例えば、カルシウムチャネル）または酵素（アセチルコリンエステラ
ーゼ）の阻害剤の誤った基質として作用する。しかしながら大部分の薬剤は、受
容体に作用することによってその効果を発揮し、通常は細胞膜に局在し、身体内
部の化学物質に正常に応答するものである（Ｗｅａｔｈｅｒａｌｌ， Ｌｅａｄ
ｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗａｒｒｅｌｌ １９９６）。受容体を活性化して応答
を生じさせる薬剤はアゴニスト（例えば、コリノミメティックス）と呼ばれる。
アンタゴニストは受容体と結合するがそれらを活性化することはなく、こうして
伝達物質が受容体と結合する可能性を低下させ、受容体活性をブロックする。薬
剤が受容体と相互作用する能力は薬剤の受容体または‘標的’に対する特異性に
依存する（Ｂｒｏｄｙ， Ｌａｒｎｅｒ ａｎｄ Ｍｉｎｎｅｍａｎ １９９８
）。 アゴニストおよびアンタゴニストの主となるカテゴリーに加えて、薬剤は次のよ
うな特異的タイプの分子（標的）と相互作用する作用メカニズムを有する。 吸収または輸送部位のブロック（例えば、選択的セロトニン再吸収阻害剤）。 酵素阻害（例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤）。 イオンチャネルブロック（カルシウムチャネルアンタゴニスト、麻酔薬）。 しかしながら、多くの薬剤は患者間で効能および副作用が異なることが知られて
いる。この薬剤応答の違いは薬剤標的における多型的変異に結びつくものであろ
う。
【００５６】 CNS 市販薬 心臓血管市販薬 消化管(消化性潰瘍)市販薬
【００５７】 医者が直面するもう一つの問題は、ある患者は特に薬物中毒になり易い可能性が
あることである。中毒性が知られている薬剤の例はＡｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓ、
ＴｅｍａｚｅｐａｍおよびＰｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｎｅであり、これらは薬剤
として認可されている、例えばＰｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｎｅはてんかん用、が
しかし薬剤依存性および悪用という問題を引き起こす可能性がある。薬剤を処方
する前のこのような被験者の感受性についての知識が医者にとって有益となる。
どのような薬剤も不本意なあるいは予期せぬ副作用を生じ得るものであり、これ
らは取るに足らないもの（軽い吐き気）から致命的なもの（再生不良性貧血）ま
で幅がある。薬剤摂取後の副作用の主な理由の一つは身体にある非特異的または
非標的受容体への薬剤の結合である（Ｂｒｏｄｙ， Ｌａｒｎｅｒ ａｎｄ Ｍ
ｉｎｎｅｍａｎ １９９８）。もう一つの理由は、その患者が服用していた他の
薬剤との相互作用である。これは頻繁に多くの病気になって種々の薬剤服用を必
要とし、薬剤相互作用が現実になる可能性のある高齢者において特に問題である
。（Ｗｅａｔｈｅｒａｌｌ， Ｌｅａｄｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗａｒｒｅｌｌ
１９９６）。薬剤はまた、吸収され、体内に行き渡り、代謝されて排出される
までの長い時間をかけて副作用を生じることもある、例えば、薬剤の代謝産物が
反応性をもって身体に有毒となる場合である。特定の個々人が副作用を生じるゆ
う度およびその重大性の推定を可能にすることは医者にとって重要な道具となる
。薬剤代謝径路を含めた生物学的代謝系の重要な構成要素の多くは多型的変異を
有する遺伝子によりコードされる。
【００５８】 代謝酵素
【００５９】 遺伝的多型性を示す薬剤標的にマッチできる登録済みおよび開発中の薬剤の明細
登録および調剤は規格標準化の仕事において見出される、特に、Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｍａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， １９９８、Ｄｅｎｔａｌ Ｐｒａ
ｃｔｉｔｉｏｎｅｒ'ｓ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ， １９９８、Ｍａｒｔｉｎｄａ
ｌｅ， １９９８、Ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ， １９９８である。米
国で使用可能な薬剤はＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ， １９９８に見出す
ことができ、日本で使用可能な薬剤は医療薬日本医薬品集（１９９８）、一般薬
日本医薬品集（１９９８）および保健薬辞典（１９９８）に見出すことができる
。その他の国で使用可能な薬剤は適切な国定の処方書に見出すことができる。世
界中で現在開発中の薬剤リストは最新のジャーナルやテキストに見出すことがで
きる（Ｐｉｐｅｌｉｎｅ ｐｕｌｓｅ， １９９９、Ｓｃｒｉｐ， １９９８、
Ｉｄｒｕｇｓ， １９９８、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， １９９８）。
【００６０】 上述したＧｅｎｏｓｔｉｃ手法を使用することは、前述の明細登録にある薬剤の
治療応答性のゆう度および度合いを判定する上でかなり有益である。治療を必要
とするいくつかの疾病をもつ患者の状態において副作用、代謝系の違いおよび薬
剤−薬剤の相互作用から難題が生じ得る。副作用または有害な結果の可能性は上
記に関する薬剤すべてについて、個々人、患者または一般住民に対して確かめる
ことができる。これらの因子は治療介入の選択とモニタリング、および効果的な
健康医療マネージメントを可能にする上でかなりの重要性をもつ。 ‘ＧＥＮＯＳＴＩＣＳ’を設計および製造するためのコア遺伝子 我々は遺伝子を集めた中からその価値および有益性によりＧｅｎｏｓｔｉｃシス
テムのためのコア遺伝子リストを構成するものを練り上げた。 これらの遺伝子は以下に示す。 ‘タンパク質機能’欄の記号一覧 Ｅ 酵素 Ｔ 輸送および貯蔵 Ｓ 構造上のもの Ｉ 免疫性 Ｎ 神経伝達 Ｇ 成長および分化
【００６１】
【表７０】
【００６２】
【表７１】
【００６３】
【表７２】
【００６４】
【表７３】
【００６５】
【表７４】
【００６６】
【表７５】
【００６７】
【表７６】
【００６８】
【表７７】
【００６９】
【表７８】
【００７０】
【表７９】
【００７１】
【表８０】
【００７２】
【表８１】
【００７３】
【表８２】
【００７４】
【表８３】
【００７５】
【表８４】
【００７６】
【表８５】
【００７７】
【表８６】
【００７８】
【表８７】
【００７９】
【表８８】
【００８０】
【表８９】
【００８１】
【表９０】
【００８２】
【表９１】
【００８３】
【表９２】
【００８４】
【表９３】
【００８５】
【表９４】
【００８６】
【表９５】
【００８７】
【表９６】
【００８８】
【表９７】
【００８９】
【表９８】
【００９０】
【表９９】
【００９１】
【表１００】
【００９２】
【表１０１】
【００９３】
【表１０２】
【００９４】
【表１０３】
【００９５】
【表１０４】
【００９６】
【表１０５】
【００９７】
【表１０６】
【００９８】
【表１０７】
【００９９】
【表１０８】
【０１００】
【表１０９】
【０１０１】
【表１１０】
【０１０２】
【表１１１】
【０１０３】
【表１１２】
【０１０４】
【表１１３】
【０１０５】
【表１１４】
【０１０６】
【表１１５】
【０１０７】
【表１１６】
【０１０８】
【表１１７】
【０１０９】
【表１１８】
【０１１０】
【表１１９】
【０１１１】
【表１２０】
【０１１２】
【表１２１】
【０１１３】
【表１２２】
【０１１４】
【表１２３】
【０１１５】
【表１２４】
【０１１６】
【表１２５】
【０１１７】
【表１２６】
【０１１８】
【表１２７】
【０１１９】
【表１２８】
【０１２０】
【表１２９】
【０１２１】
【表１３０】
【０１２２】
【表１３１】
【０１２３】
【表１３２】
【０１２４】
【表１３３】
【０１２５】
【表１３４】
【０１２６】
【表１３５】
【０１２７】
【表１３６】
【０１２８】 遺伝子のコアリストは健康医療マネージメントに対するプロファイリング技術の
応用および設計のためのプラットホームを提供する。我々はこれらのプロファイ
リング設計を“ＧｅｎｏｓｔｉｃＴＭ”−ｇｅｎｏｍｉｃｓとｐｒｏｇｎｏｓｉ
ｓとの合成−と命名した。 患者および個人のこの“ＧｅｎｏｓｔｉｃＴＭ”プロファイリングは臨床医、健
康医療専門家および健康医療施設の計画管理や最も必要と考えられる健康医療資
材の標的を絞る他の部隊の能力を著しく促進する。 本発明を利用することは、このようなプロファイリング技術のための数多くの新
たな応用につながる。それは特殊な仕事または危険な環境にある個人の識別、求
職、トレーニングまたは特別の機会、または健康サービス、教育サービスおよび
社会サービスのプランニングと組織化に対する志願者の選別のようなものである
。
【０１２９】 引用文献 Brenman, J. E.; Chao, D. S.; Xia, H.; Aldape, K.; Bredt, D. S.Nitric oxi
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transcriptionProc. Nat. Acad. Sci 92: 1242-1246, 1995.
【０１３６】
【表１３７】
【０１３７】
【表１３８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 CA03 CA04 HA12 HA19 4B029 AA23 BB20 4B063 QA12 QA19 QQ43 QR32 QR55 QS34

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 関連変異体（突然変異および多型）、例えば遺伝子の標的グ
    ループにおけるヌクレオチドの置換（ミスセンス、ナンセンス、スプライシング
    および調節）、小規模の欠失、小規模の挿入、小規模の挿入欠失、大規模の挿入
    、大規模の欠失、重複、複雑な再配列および繰り返しの変化を検出するためのヌ
    クレオチドプローブであって、前記プローブが前記遺伝子のグループのＤＮＡお
    よびＲＮＡ配列に相補的であり、前記グループが下記のすべてを実質的に構成す
    るコアグループであることを特徴とするヌクレオチドプローブのセット。 タンパク質の機能の欄の略号 E 酵素 T 輸送及び貯蔵 S 構造 I 免疫性 N 神経伝達 G 成長及び分化 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 【表２０】 【表２１】 【表２２】 【表２３】 【表２４】 【表２５】 【表２６】 【表２７】 【表２８】 【表２９】 【表３０】 【表３１】 【表３２】 【表３３】 【表３４】 【表３５】 【表３６】 【表３７】 【表３８】 【表３９】 【表４０】 【表４１】 【表４２】 【表４３】 【表４４】 【表４５】 【表４６】 【表４７】 【表４８】 【表４９】 【表５０】 【表５１】 【表５２】 【表５３】 【表５４】 【表５５】 【表５６】 【表５７】 【表５８】 【表５９】 【表６０】 【表６１】 【表６２】 【表６３】 【表６４】 【表６５】 【表６６】 【表６７】
  2. 【請求項２】 プローブのセットであって、前記プローブが遺伝子グループ
    の遺伝子配列によりコードされる特定の発現蛋白質と相互作用する抗体または抗
    体断片であり、前記プローブが関連変異体（突然変異および多型）、例えば遺伝
    子の標的グループにおけるヌクレオチドの置換（ミスセンス、ナンセンス、スプ
    ライシングおよび調節）、小規模の欠失、小規模の挿入、小規模の挿入欠失、大
    規模の挿入、大規模の欠失、重複、複雑な再配列および繰り返しの変化を検出す
    るためのものであり、前記グループが実質的に請求項１に規定する遺伝子のすべ
    てを構成する遺伝子のコアグループであることを特徴とするプローブセット。
  3. 【請求項３】 リストに挙げた遺伝子の前記プローブの少数部分が欠落した
    請求項１または２に記載のセット。
  4. 【請求項４】 実質的にリストに挙げた遺伝子のためのすべてのプローブと
    共に一定限度の数の付加的プローブが存在する請求項１または２に記載のセット
    。
  5. 【請求項５】 一定限度の数のプローブがリストに挙げていない遺伝子のた
    めのプローブにより置換された請求項１または２に記載のセット。
  6. 【請求項６】 プロービングされるそれぞれの遺伝子が、遺伝子のコアリス
    トのそれぞれのメンバーと配列において実質的に同様（８５％以上が同一）であ
    る請求項１から５のいずれか一項に記載の遺伝子コアグループのためのプローブ
    セット。
  7. 【請求項７】 コアグループのサブグループのメンバーのためのプローブか
    ら成る請求項１から６のいずれか一項に記載のセット。
  8. 【請求項８】 前記プローブがアレーの形を有しており、基板上の周知の位
    置に間隔を有して配置されている前述の請求項のうちのいずれか一項に記載のセ
    ット。
  9. 【請求項９】 前記プローブが基板上にあってその一部をなしているか、ま
    たは一つないし複数のチッププレートから構成され、前記遺伝子変異体の検出の
    ためのチップ測定に使用される前述の請求項のうちのいずれか一項に記載のセッ
    ト。
  10. 【請求項１０】 前記プローブが質量、静電または蛍光タグ化されたプロー
    ブである前述の請求項のうちのいずれか一項に記載のセット。
  11. 【請求項１１】 前記基板が半導体マイクロチップである請求項８または９
    に記載のセット。
  12. 【請求項１２】 前記遺伝子変異体の検出のために生物学的測定に使用され
    る前述の請求項のうちのいずれか一項に記載のセット。
  13. 【請求項１３】 遺伝子発現レベルの差異を測定するのに使用するための前
    述の請求項のうちのいずれか一項に記載のセット。
  14. 【請求項１４】 前記遺伝子変異体を検出する分析に使用するための前述の
    請求項のうちのいずれか一項に記載のセットを含む医療装置。
  15. 【請求項１５】 遺伝子発現レベルの差異を検出するアレーに使用するため
    の請求項１から１３のうちいずれか一項に記載のセットを含む医療装置。
  16. 【請求項１６】 患者または個人のゲノムプロファイルを評価することに使
    用するための方法であって、標的遺伝子グループにおいて関連する構造的変異体
    （請求項１で定義）をコードするＤＮＡまたはＲＮＡの存在または欠落を、前記
    患者または個人からの核酸含有サンプルを請求項１および３から１３に記載のセ
    ットとハイブリッド形成させることによりテストおよび検出し、前記変異に対し
    てプローブハイブリッド形成パターンを相関付ける方法。
  17. 【請求項１７】 患者または個人のゲノムプロファイルを評価することに使
    用するための方法であって、標的遺伝子グループにおいて関連する構造的変異体
    （請求項２で定義）をコードするＤＮＡまたはＲＮＡの存在または欠落を、前記
    患者または個人からの発現蛋白質含有サンプルを請求項２から１３のうちいずれ
    かに記載のプローブセットと相互作用させることによりテストおよび検出し、前
    記変異に対して相関付ける方法。
  18. 【請求項１８】 疾病を羅患しているかまたは危険性のある患者の予後およ
    びマネージメントのための請求項１から１３のうちのいずれか一項に記載のセッ
    トまたは装置の用途。
  19. 【請求項１９】 治療による応答および副作用を予測したのちに治療を介入
    するための請求項１から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の
    用途。
  20. 【請求項２０】 可能性のある疾病の兆候群（兆候プロファイル）およびそ
    れに続く偶発的な疾病または兆候のゆう度を予測するための請求項１から１３の
    うちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の用途。
  21. 【請求項２１】 総合的健康審査、職業的保健目的、一般住民ベースの健康
    医療プランニングおよび他の健康医療マネージメントに利用するための請求項１
    から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の用途。
  22. 【請求項２２】 治療介入および臨床試験の新たな戦略を展開するための請
    求項１から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の用途。
  23. 【請求項２３】 患者および健康医療マネージメントのアルゴリズムを作成
    構築するための請求項１から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装
    置の用途。
  24. 【請求項２４】 個々人、グループ、患者集団または一般住民の疾病または
    健康医療マネージメント戦略の影響力を評価またはモデル化するための請求項１
    から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の用途。
  25. 【請求項２５】 個々人、グループ、患者集団または一般住民の疾病または
    健康医療マネージメント戦略の影響力を評価、モデル化または調査するための請
    求項１から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の用途。
  26. 【請求項２６】 治療介入の最適構成／マネージメントを推測するための請
    求項１から１３のうちのいずれか一項に記載のセットまたは装置の用途。
  27. 【請求項２７】 遺伝子変異の識別が患者または個人の臨床的兆候を進展さ
    せるより高い危険性を示すものである請求項１６または１７に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 患者または個人または一般住民またはグループが臨床的兆
    候を進展させる傾向にあるかどうかを評価するモデルを作成するための方法であ
    って、ｉ）兆候があると診断された患者または個々人からＤＮＡまたはＲＮＡま
    たは蛋白質サンプルを採取し、ｉｉ）兆候がないと診断された被験者の比較対照
    グループからＤＮＡまたはＲＮＡまたは蛋白質サンプルを採取し、ｉｉｉ）請求
    項１から７のうちのいずれかにおいて定義されたコア遺伝子グループでコードさ
    れる多型変化を識別するためにｉ）およびｉｉ）で採取したサンプルを分析し、
    ｉｖ）これらの対立遺伝子の頻度をｉ）およびｉｉ）のサンプルについて算出し
    、ｖ）ｉ）およびｉｉ）におけるこれら対立遺伝子の頻度を比較し、ｖｉ）兆候
    進展の危険性評価のためのモデルを作成するためにｖ）からの結果を統計的に分
    析する方法。
  29. 【請求項２９】 ある被験者が兆候進展の危険性にあるかどうかを評価する
    方法であって、前記被験者の遺伝子型を請求項２８の方法により作成したモデル
    と比較することを含む方法。
  30. 【請求項３０】 少なくとも一つのステップがコンピュータ制御されている
    請求項１６、１７、２８および２９のうちのいずれか一項に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１６、１７、２８および２９のうちのいずれか一項
    に記載の方法において使用するための分析であって、前記分析が生物学的サンプ
    ルにおいて請求項１から７のうちのいずれか一項に定義されるコア遺伝子グルー
    プの関連する多型変異の存在または欠落を判定する手段を有する分析。
  32. 【請求項３２】 患者または個人の兆候進展の危険性を評価することに使用
    するためのフォーマット化された分析技術（キット）であって、ｉ）ヒトＤＮＡ
    サンプルにおいて請求項１または３から７に定義された関連するコア遺伝子グル
    ープの多型変異をコードするＤＮＡまたはＲＮＡの存在または欠落をテストする
    手段、ｉｉ）検出プロセスに使用する試薬、ｉｉｉ）患者または個人の兆候進展
    の可能性を示す読み出し部を含む分析技術（キット）。
  33. 【請求項３３】 患者または個人の兆候進展の危険性を評価することに使用
    するためのフォーマット化された分析技術（キット）であって、ｉ）ヒトの発現
    蛋白質含有サンプルにおいて請求項２から７のうちのいずれか一項に定義された
    コア遺伝子グループおよび／または関連するコア遺伝子グループの多型変異体に
    よりコードされる蛋白質の存在または欠落をテストする手段、ｉｉ）検出プロセ
    スに使用する試薬、ｉｉｉ）患者または個人の兆候進展の可能性を示す読み出し
    部を含む分析技術（キット）。
  34. 【請求項３４】 プローブがオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドの
    グループから選択される請求項１に記載のプローブセット。
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