KR20040064275A - 유전자 발현 프로파일을 이용한 질병의 동정, 모니터링,치료 및 생물학적 상태의 확인 - Google Patents

유전자 발현 프로파일을 이용한 질병의 동정, 모니터링,치료 및 생물학적 상태의 확인 Download PDF

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KR20040064275A
KR20040064275A KR10-2004-7007103A KR20047007103A KR20040064275A KR 20040064275 A KR20040064275 A KR 20040064275A KR 20047007103 A KR20047007103 A KR 20047007103A KR 20040064275 A KR20040064275 A KR 20040064275A
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마이클 베비락쿠아
존 씨. 체로니스
빅터 트리욘
다뉴트 엠. 반카이티스-데이비스
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소스 프리시전 메디슨, 인코포레이티드
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Abstract

본 방법은 생물학적 상태에 대하여 대상의 샘플에 기초하여 대상의 상태를 나타내는 인덱스를 제공한다. 본 방법의 태양으로 각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 평가가 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정인, 복수의 멤버를 포함하는 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고; 프로파일 데이타 집합 유도에서, 실질적으로 반복가능한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하고; 프로파일 데이타 집합으로부터 값들을 프로파일 데이타 집합으로부터 생물학적 상태의 단일값 인덱스 함수에 적용하여 대상의 생물학적 상태에 관련된 인덱스를 만드는 것을 포함한다.

Description

유전자 발현 프로파일을 이용한 질병의 동정, 모니터링, 치료 및 생물학적 상태의 확인 {IDENTIFICATION, MONITORING AND TREATMENT OF DISEASE AND CHARACTERIZATION OF BIOLOGICAL CONDITION USING GENE EXPRESSION PROFILES}
본 발명은 유전자 발현 데이타의 사용 및 특히 질병의 확인, 모니터링 및 질병의 치료 및 대상의 생물학적 상태의 확인에 관한 것이다.
이전 기술은 유전자 발현 데이타를 사용하여 특정 상태의 진단으로서 특별한 표지의 존재나 부재를 확인하였고, 몇몇 환경에서 진단의 정확도 또는 민감도의 증대를 얻기 위해서 특별한 질병 표지의 다수의 발현에 대하여 누적 첨가를 기술하였다. 특별한 환자의 임의의 상태에 관한 정보 및 치료적 또는 영양학적 약품의 복용 및 유형에 관한 환자의 반응은 오늘날에 임상 의학에서 건강 관심 산업의 의학적 실시의 유효성의 측면 및 환자의 차도 및 이익의 개선을 위해서도 중요한 사안이 되었다.
본 발명의 다음의 특징은 수반하는 도면을 참고로 같이 하는 다음의 상세한 설명을 언급함으로써 더 용이하게 이해될 것이다.
도 1A는 한명의 남성 대상에서 시각 신경염의 과정 동안에 별개의 8일에 근원 염증 유전자 패널 (표 1에 나타남)로부터 24 유전자를 검정한 결과를 보여준다.
도 1B는 본 발명의 태양에 따라서, 도 1A의 데이타와 관련하여 염증 인덱스의 사용한 것을 도시하고 있다.
도 2는 9개의 다른 중요한 임상 지점에서 계산한 동일 염증 인덱스의 그래프를 도시한 것이다.
도 3은 인덱스에 의하여 확인된 단일 제공자의 800mg 이부프로펜으로 단일 투여량 처리한 효과를 보여준다.
도 4는 5개의 상이한 상태에 대하여 그래프적으로 도시한 계산상 급성 염증 인덱스를 보여준다.
도 5는 상기도병(URI)의 진행을 모니터링하기 위한 바이러스 반응 인덱스 (Viral Response Index)를 보여준다.
도 6 및 7은 유전자 발현 프로파일을 사용하여 두개의 상이한 집단을 비교한다 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의 48 유전자위(loci)에 관하여).
도 8은 정상 집단과 종단적 연구로부터 유도된 류마티스성 관절염 집단과 비교한다.
도 9는 하나는 종단적이고 다른 하나는 횡단적인 두개의 정상 집단을 비교하고 있다.
도 10은 정상 집단의 다양한 개체에 대한 유전자 발현값을 보여준다.
도 11은 8개월의 기간 동안 월별로 검정한 단일 대상의 4개의 유전자의 각각의 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 발현 값을 보여준다.
도 12 및 13은 개별 단일 대상의 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 48개의 유전자의 발현 수치를 각각의 경우에서, 도 12의 경우에서 4주의 기간 동안 주마다 검정하고, 도 13에서는 6개월의 기간 동안 월별로 검정하여 (각각의 경우 약물을 복용하지 않고 호전을 느끼는 것에 근거하여 선택됨) 유사하게 보여준다.
도 14는 단일 인간 대상에서 도 1의 염증 유전자 발현 패널을 사용하여 검정한 염증 유전자 발현에 관하여 항염증 스테로이드 투여의 시간에 대한 효과를 보여준다.
도 15는 도 14와 유사한 방식으로, 프레드니손의 단일 투여량을 투여하여 인간 대상으로부터 얻은 전혈 샘플을 통하여 시간에 대하여 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 5개의 유전자의 발현에 대한 효과를 보여준다.
도 16은 또한 TNF-억제 화합물을 투여한 류마티스성 관절염을 겪는 단일 인간 대상에서 염증 유전자 발현에 관한 시간에 따른 효과를 보여준다. 그러나 여기서 발현은 정상 (즉 비진단, 건강한) 집단에 대하여 (도 6 및 7에 관련하여) 이전에 결정된 동족 유전자위 평균과 비교하여 나타내고 있다.
도 17A는 추가로 한 집단의 염증 유전자 발현의 일관성을 도시한다.
도 17B는 비진단 집단으로부터 얻은 인덱스 값의 정규 분포를 보여준다.
도 17C는 도 17B에서와 같이 정상 집단의 염증 중간값을 0으로 잡고 정상 및 질병 대상을 이 중간값에 상대적인 표준 편차로 플롯한 동일 인덱스의 용도를 도시한다.
도 18은 도 17A와 유사한 방식으로 도 17A에서와 같이 동일 7 유전자위에 대한, 류마티스성 관절염 대상의 2개의 상이한 (반응자 대 비반응자) 6-대상 집단, 유전자 발현 프로파일을 플롯하고 있다.
도 19는 메톡트렉세이트로 전통적 치료에 잘 반응하지 않는 류마티스성 관절염을 겪는 단일 대상의 검정을 위한 염증 인덱스의 사용을 도시한다.
도 20은 유사하게 메토트렉세이트로 전통적 치료에 잘 반응하지 않는 류마티스성 관절염을 겪는 세 대상의 검정을 위한 염증 인덱스의 사용을 도시한다.
도 21 내지 23의 각각은 세가지 별도의 치료 처방을 받는 류마티스성 관절염을 겪는 대상의 국제 그룹에 대한 염증 인덱스를 보여준다.
도 24는 염증성 장 질환을 겪는 단일 대상의 검정에 대한 염증 인덱스의 사용을 도시한다.
도 25는 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 24 유전자위에 관하여 다른 비스테로이드 항염증 약물(NSAID)와 관련하여 시험관 내에서 이부프로펜으로 처리한 전혈에 대한 유전자 발현 프로파일을 보여준다.
도 26은 두개의 경쟁 항염증 화합물의 효과가 목적상, 정량적으로, 정밀하게 그리고 재생적으로 비교될 수 있는가를 도시한다.
도 27 내지 41은 감염 질환의 초기 확인 및 모니터링에서 유전자 발현 패널의 사용을 도시하고 있다.
도 27은 숙주 생물 시스템 내에서 다양한 박테리아 상태를 식별하기 위해 개발된 24 유전자의 신규 박테리아 유전자 발현 패널을 이용한다.
도 28은 별개의 세가지 근원 에스.피오게네스(S. pyogenes), 비.서브틸리스(B. subtilis) 및 에스.오레우스(S. aureus) 로부터 유도된 LTA에 대한 단일 유전자위 ING 에 대한 발현의 차이를 보여준다.
도 29 및 30은 그람 양성 및 그람 음성 유기체의 투여한 전혈에 각각 염증 48A 및 4B 유전자위의 2시간 후의 반응을 보여준다.
도 31 및 32는 도 29 및 30에 각각 대응되고 여기서 모니터링이 투여 후에 6시간에 했다는 점을 제외하고는 이와 유사하다.
도 33은 이.콜라이(E. coli) 및 유기체가 없는 이.콜라이 여과물에 의하여 유도된 유전자 발현 반응을 비교한다.
도 34는 도 33과 유사하나 여기서 비교 반응이 이.콜라이 여과물만으로부터와 폴리마이신 B가 첨가된 이. 콜라이 여과물로부터의 자극에 대한 것이다.
도 35는 투여후 2,6 및 24시간에 에스.오레우스에 의해 유도된 유전자 발현 반응을 도시한다.
도 36 내지 41은 다양한 농도 및 시간 하에서 이.콜라이 및 에스.오레우스에 의해 야기된 유전자 발현을 비교하고 있다.
구체 태양의 상세한 설명
용어의 정의
다음의 용어는 본문에서 다르게 요구하지 않는 한 설명된 의미를 가질 것이다.
"알고리즘"은 생물학적 상태를 기술하는 일련의 규칙이다. 규칙 집합은 대수적으로만 정의될 수 있으나, 또한 분야 특이 지식, 전문가 설명 또는 다른 임상 표지를 요구하는 양자선택적 다수의 결정 지점을 포함할 수 있다.
"약품"은 본원에서 정의하는 용어로서는 "조성물" 또는 "자극"이거나 조성물 또는 자극의 결합이다.
본문에서 양적 RT-PCR 검정의 "증폭"은 농도를 정량적으로 결정하기 위하여 실행된 DNA 복제 수의 함수이다. 여기서 "증폭"은 정량적 검정 기술의 민감도 및 특이성의 정도를 언급한다. 따라서, 증폭은 모든 구성요소를 측정하기 위한 증폭의 능률 및 민감도 및 재생성의 정도가 실질적으로 유사한 조건 하에서 평가된 구성요소의 농도의 측정을 제공한다.
"기준선 프로파일 데이타 집합"이란 수학적으로 표준 목적에 사용되는 바람직한 생물학적 상태 하에서 생물학적 샘플 (또는 샘플의 집단)의 평가로부터 얻은 유전자 발현 패널의 구성요소와 연관된 값들의 집합이다. 바람직한 생물학적 상태는 예를 들어 약품에 노출하기 전 또는 치료되지 않는 질병의 존재 하에서 또는 질병이 걸리지 않는 대상 (또는 대상의 집단)의 상태일 수 있다. 다르게 또는 부가적으로 바람직한 생물적 상태는 대상의 건강 또는 대상 집단 일 수 있다. 다르게 또는 이와 더불어, 바람직한 생물학적 상태는 연령 그룹, 성별, 민족, 지리적 위치, 식성, 의학적 질환, 임상 표지, 치료제, 물리적 활동, 체중, 및 노출 환경의 적어도 하나 이상에 근거하여 선택된 집단 대상과 관련된 것일 수 있다.
대상의 "생물학적 상태"란 관찰 하에 있는 적절한 범위 내의 대상의 상태이고 상기 범위는 예컨대 건강, 암, 외상, 노화, 감염, 조직 퇴화, 진행단계, 물리적 건강, 비만, 및 기분을 포함하는 질병과 같은 상태의 변화에 대하여 모니터링할 수 있는 대상의 임의의 측면을 포함할 수 있다. 알 수 있듯이 본문의 상태는 만성, 또는 급성 또는 단순히 일시적일 수 있다. 더구나, 표적 생물학적 상태는 세포의 유기체 또는 집단에 걸쳐 명백할 수 있거나 특정 조직(피부, 심장, 눈 또는 혈액과 같이)에 제한될 수 있다. 그러나 양자의 어느 한 경우에서, 영향받은 세포의 집단의 샘플에 의하여 직접, 또는 대상의 다른 곳에서 유도된 샘플에 의하여 간접적으로 상태가 모니터링될 수 있다. 용어 "생물학적 상태"는 "생리학적 상태"를 포함한다.
대상의 "신체 유체"는 혈액, 소변, 척수액, 림프액, 점막 분비액, 전립선 액, 정액, 혈액림프 또는 대상에 대한 당업계에서 알려진 다른 신체 유체를 포함한다.
"보정(calibrated) 프로파일 데이타 집합"란 패널 내에 주어진 구성요소에 대한 제 1 프로파일 데이타 집합의 멤버 및 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응멤버의 함수이다.
"임상 표지"란 유기체의 또는 세포의 집합의 생리학적 상태를 평가하는 데에 있어서 단독으로 또는 다른 데이타와 함께 사용되는 임의의 생리학적 데이타이다. 이 용어는 전-임상 표지를 포함한다.
"조성물"이란 임의의 물리적상태 또는 물리적 상태의 조합의 형태로 있는 화학적 화합물, 기능식품, 제약물, 유사요법적 조성물, 대증 조성물, 자연요법적 조성물, 화합물의 조합물, 독소, 음식, 음식 보충물, 미네랄 및 물질의 복합 혼합물을 포함한다.
샘플로부터 프로파일 데이타 집합을 "유도한다"는 (i) 생물학적 샘플 내의 상기 구성요소의 직접 측정에 의하여 또는 (ii) 본래 샘플에 노출되거나 본래 샘플로부터 유도된 물질에 노출된 제 2 생물학적 샘플의 상기 구성요소의 측정에 의하여 유전자 발현 패널의 구성요소와 관련된 값들의 집합을 결정하는 것을 포함한다.
구성요소의 패널에서 "개별 RNA 또는 단백질 구성요소"란 RNA 든지 단백질이든 간에 유전자의 별개의 발현된 생성물이다. 유전자의 "발현" 생성물이란 전령 RNA의 번역에 의해 얻은 RNA 또는 단백질의 유전자 생성물을 포함한다.
"유전자 발현 패널"이란 실험적으로 확인된 구성요소의 집합이고 각 구성요소는 RNA 또는 단백질이든 간에 유전자의 별개 발현 생성물이다. 상기 집합의 구성요소는 이들의 측정이 표적 생물학적 상태의 측정을 제공하도록 선택된다.
"유전자 발현 프로파일"이란 생물학적 샘플 (또는 샘플의 집단)의 평가로부터 얻은 유전자 발현 패널의 구성요소와 관련된 값들의 집합이다.
"유전자 발현 프로파일 염증 인덱스"란 유전자 발현 프로파일의 실례로부터 염증 상태의 단일값 측정치로 맵핑을 제공하는 인덱스 함수의 값이다.
대상의 "건강"은 대상의 정신적, 감정적, 육체적, 영혼적, 대증요법적, 자연요법적, 및 유사요법적 상태를 포함한다.
"인덱스"란 더 복잡한 양적 정보를 단순화, 개시 또는 분석을 알리는 데에 있어서 도움이 되도록 개발한 대수적 또는 수학적으로 유도된 수치적 특성이다. 질병 또는 집단 인덱스는 특정 알고리즘을 통상적인 생물학적 상태의 다수 대상 또는 샘플에 적용함으로써 결정할 수 있다.
"염증"은 본원에서 일반적인 의학적 용어의 의미로 사용되고, 급성 또는 만성, 단순 또는 복합, 국소 또는 산재적, 세포적 및 조직 반응, 몇몇 화학적, 물리적 또는 생물학적 약품 또는 이들의 조합에 의하여 시작되거나 지속된 것일 수 있다.
"염증 상태"란 염증으로 인하거나 염증의 정도로 특징되는 대상의 상대적인 생물학적 상태를 나타내는 데 사용된다.
유전자의 통상 패널에 기초한 데이타 집합의 "다수"란 동일 패널에 기초한 데이타 집합의 실례에 관하여 얻어진 통계적으로 중요한 결론을 허용할 만큼 충분히 큰 수의 데이타 집합이다.
조성물이 투여되는 대상의 "표준" 상태란 비록 대상이 질병을 겪고 있다고 해도 투여전의 대상의 상태를 말한다.
유전자의 "패널"이란 두개 이상의 구성요소를 포함하는 유전자의 집합이다.
대상로부터의 "샘플"이란 정맥천자, 분비, 사정, 마사지, 생체검사, 바늘 흡입, 세척 샘플, 긁기, 외과적 절개, 또는 개입을 포함하는 수단 또는 당업계에서 알려진 수단에 의하여 대상로부터 얻은 단일 세포 또는 다수 세포 또는 세포의 조각 또는 신체 체액의 분취량을 포함할 수 있다.
"시그너쳐 프로파일"이란 생물학적 상태, 약품 또는 생리학적 활동 기작을 식별하기 위하여 실험적으로 확인된 유전자 발현 프로파일의 부분집합이다.
"시그너쳐 패널"이란 이들의 구성요소가 생물학적 상태, 약품 또는 생리학적 활동 기작의 식별을 허용하기 위하여 선택된 유전자 발현 패널의 부분집합이다.
"대상"이란 인간 또는 비인간, 시험관 내, 생체 내, 생체 외이든 관찰 하에 있는 세포, 조직, 또는 유기체이다. 대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 평가한다고 하는 경우에는, 인간 대상의 상태를 평가하기 위하여 인간 대상으로부터 혈액이나 다른 조직 샘플을 사용하는 것을 포함한다. 그러나 또한 예를 들어 혈액 샘플 자체를 대상으로 사용하여 예를 들어 샘플에 대한 약품이나 치료의 효과를 평가하는 것도 포함한다.
"자극"이란 (i) 대상과의 모니터링된 물리적 반응, 예를 들면 자외선 A 또는 B, 또는 계절적으로 영향을 받는 질환에 대한 광치료 또는 솔라렌(psoralen)을 사용한 건선의 치료 또는 내장된 방사선 시드로 흑색종의 치료, 다른 방사 노출, 및 (ii) 임의의 모니터링된 대상의 물리적, 정신적, 감정적, 또는 영적 활성 또는 비활성을 포함한다.
"치료"란 대상의 모니터링된 생물학적 상태를 지속하거나 변경하고자 하는의향의 생물학적, 화학적, 물리적, 초자연적, 또는 앞선 것들의 조합의 모든 개입을 포함한다.
본원의 발명자에 의하여 발명으로 출원되고 본원에 참고문헌으로 혼입된 2001년 4월 12일 발간된 제목 "Systems and Methods for Characterizing a Biological Condition or Agent Using Calibrated Gene Expression Profiles"인 PCT 특허출원 공개 번호 WO 01/25473호는 (i) 생물학적 상태 (건강 및 질병에 대하여 포함하는) 및 (ii) 생물학적 상태에 대한 하나 이상의 약품의 효과(건강, 특성, 치료처치 및 약물 작용에 관하여 포함하는)의 평가를 위한 유전자 발현 패널의 사용을 개시하고 있다.
특히, 유전자 발현 패널은 여러 범위의 표적된 생리적 상태의 대하여 개별적으로 또는 혼합 또는 조합하여 작성될 수 있는 천연 또는 합성 조성물 또는 자극의 치료적 효능의 측정을 위하여; 개인 또는 집단에 대한 조성물 또는 복합 조성물의 독성 효과 및 투여 유효성의 예측에; 단일 치료에서 투여된 2개 이상의 상이한 약품이 상호반응하여 상승적, 부가적, 부정적, 중립적 또는 독성적 작용을 관찰하는데; 밝혀진 질병 상태에 대한 프로파일 데이타 집합 정보에 따라서 대상을 사전 선택하는 새로운 기준을 제공함으로써 전임상 및 임상 실험를 수행하는 데; 및 1단계 또는 2 단계 실험를 수행하기 앞서 이들 환자에 대한 예비적 복용 연구를 수행하는 데에 사용될 수 있다. 이들 유전자 발현 패널은 이들 생물학적 상태를 평가하기 위하여 대상으로부터 유도된 샘플에 대하여 사용될 수 있다.
유전자 발현 패널이 패널의 RNA 또는 단백질 구성요소의 양적 측정이 대상의생물학적 상태의 측정을 구성하게끔 하는 방식으로 선택된다. 이러한 정렬의 한 종류로, 보정 프로파일 데이타 집합이 사용된다. 보정 프로파일 데이타의 각 멤버는 (i) 유전자 발현 패널의 별개 구성요소의 측정 및 (ii) 기준 양의 함수이다.
본 발명자는 반복가능한 조건 하 (20퍼센트보다 양호한, 바람직하게는 5 퍼센트보다 양호한, 더 바람직하게는 3퍼센트보다 양호한 측정 반복가능성 정도 이내에서)에서 구성요소의 양적 측정을 수행시에 가치있고 예기치 않은 결과가 얻어짐을 발견하였다. 상세한 설명 및 그 다음의 청구의 범위의 목적상, 20퍼센트보다 양호한 측정 반복성의 정도를 "실질적으로 반복가능한" 측정 조건을 제공하는 것으로 간주한다. 특히, 각 시간마다 특정 샘플의 구성요소의 발현 정도에 상응하여 측정을 얻고, 실질적으로 동일 측정으로 실질적으로 동일한 발현 정도가 나오는 것이 바람직하다. 이런 방식으로 유전자 발현 패널에서 구성요소에 대한 발현 수준은 샘플과 샘플 간에 비교하는 것이 의미있다. 특정 구성요소에 대한 발현 수준 측정이 부정확하더라도 (예를 들어 너무 낮은 30%), 반복가능성의 기준은 이 구성요소에 대한 모든 측정이 기울어졌다면 그럼에도 불구하고 전체적으로 기울어지고 따라서 구성요소의 발현 수준의 측정은 의미있게 비교될 수 있다. 이런 방식으로 다양한 환경 하에서 구성요소의 발현에 관하여 가치있는 정보를 얻을 수 있고 비교할 수 있다.
반복가능성의 기준에 더하여, 제 2 기준이 또한 충족되는 것, 즉 구성요소의 양적 측정이 모든 구성요소에 대하여 증폭 효율이 실질적으로 유사한 (1 내지 2 퍼센트 이내에서 전형적으로 1 퍼센트 이하에서) 상태 하에서 수행된다. 이들 기준이 모두 충족되는 경우, 한 구성요소의 발현 수준의 측정이 샘플과 샘플 간에 그리고 주어진 샘플의 다른 구성요소의 발현 수준의 측정과 비교하는 것이 의미있을 수 있다.
본 태양은 (a) 복잡한 데이타 집합의 분석에, (b) 샘플 또는 대상 간에 유전자 발현 값의 정보성이 없는 또는 다르게는 경미한 분산의 영향을 조절하거나 정규화하는 데에, (c) 다른 복잡한 데이타 집합, 복잡한 데이타 집합으로 유도된 데이타베이스 또는 인덱스 또는 알고리즘과 비교를 위해 복잡한 데이타 집합의 특성을 단순화하기 위해, (d) 대상의 생물학적 상태를 모니터링하는 데에, (e) 표적되는 생리학적 상태의 여러 범위에 대하여 단독으로 또는 혼합물 또는 조합하여 조제될 수 있는 천연 또는 합성 조성물 또는 자극의 치료 효능의 측정을 위해, (f) 개인 또는 집단에 대한 조성물 또는 조성물의 조합의 독성 효과 및 투여 유효량의 예측을 위해, (g) 단일 치료에서 투여된 2개 이상의 상이한 약품이 어떻게 반응하여 독성 효과의 상승, 부가, 부정적, 중성 효과를 검지하는 가를 결정하기 위하여 (h) 1기 또는 2기 시험을 수행하기에 앞서 이들 환자에 대한 예비적 투여량 연구를 수행함으로써 전임상 및 임상 실험를 수행하기 위하여, 프로파일 데이타 집합 정보에 따라서 대상을 사전 선택하는 기준을 제공하기 위해서 질병상태를 밝히기 위해 그리고 임의로 이와 더불어 전문가 분석 또는 계산 생물학으로부터 유도하여 구성요소의 양적 측정으로 인한 인덱스 또는 알고리즘의 사용에 관한 것이다.
유전자 발현 프로파일화 및 특정 상태 또는 약품의 인덱스 특성화의 사용 또는 이 모두를 사용하여 3기 임상 시험의 비용을 감소하고, 3기 시험 지나서도 승인된 약물의 라벨링(labeling)에, 이들의 독특한 생리와 관련된 특정 환자의 치료 부류에 적합한 치료제의 선택에, 징후의 발병에 앞설 수 있는 감염 또는 의학적 상태의 예후를 진단 또는 결정하거나 다르게는 치료제의 투여와 관련된 역부작용을 진단하는 데에, 환자의 건강 관리를 유지하는 데에, 및 상이한 약품의 묶음 또는 약품의 혼합물의 양적 제어에 사용할 수 있다.
대상
개시된 본 방법은 모든 세포는 RNA를 전사하고 당업계에서 모든 유형의 세포에서 RNA를 추출하는 방법이 공지되어 있기 때문에 당업자의 부당한 실험의 필요없이 인간, 포유류 또는 다른 유기체의 세포에 적용될 수 있다.
유전자 발현 패널(Gene Expression Panel)의 구성요소 선택
유전자 발현 패널의 구성요소를 선택하는 일반적인 접근법은 PCT 출원 공보 제WO 01/25473호에 기재되었다. 광범위한 유전자 발현 패널을 설계하고, 실험적으로 증명하였으며, 각 패널은 혈액 또는 다른 조직 샘플로부터 유도된 생물적 상태의 정량적인 측정값을 제공하였다. 각 패널에 대한 실험들은 패널의 구성요소를 사용한 유전자 발현 프로파일이 생물적 상태에 대한 정보를 제공한다는 것을 증명하였다. (본 발명은 치료적 개입에 대한 표적을 제공하기 위해, 뿐만 아니라 치료의 유효성을 측정하기 위해, 생물적 상태에 대한 정보를 제공하는 다른 곳에서도, 유전자 발현 프로파일이 다른 것들 간에도 사용될 수 있음을 보여주고 있다.) 각 패널 구성요소의 간략한 설명과 함께 유전자 발현 패널의 예를 다음과 같이 하기 표에 나타내고 있다:
표 1. 염증 유전자 발현 패널
표 2. 당뇨 유전자 발현 패널
표 3. 전립선 유전자 발현 패널
표 4. 피부 반응 유전자 발현 패널
표 5. 간 대사 및 질환 유전자 발현 패널
표 6. 내피 유전자 발현 패널
표 7. 세포 건강 및 세포자멸사(Apoptosis) 유전자 발현 패널
표 8. 사이토카인 유전자 발현 패널
표 9. TNF/IL1 억제 유전자 발현 패널
표 10. 케모카인 유전자 발현 패널
표 11. 유방암 유전자 발현 패널
표 12. 감염 질환 유전자 발현 패널
본 발명에 명시된 원칙에 따라 당업자에 의해 다른 패널들이 구성되고, 실험적으로 증명될 수 있다.
검정의 설계
공통적으로, 한 패널에 대해 샘플을 4 번 수행한다; 즉, 샘플을 분취량 (aliquot)으로 나누고, 각 분취량에 대하여, 유전자 발현 패널에서의 각 구성요소의 농도를 측정한다. 4 번 수행된 각 검정을 사용한 총 900 개의 구성요소 검정을 통해, 각 검정에 대한 결과들 사이에서 2 % 미만, 전형적으로 1 % 미만의, 평균 변동 계수(표준 편차/평균) * 100을 찾았다. 이 값이 소위 "검정내 변동성(intra-assay variability)"의 측정값이다. 또한, 동일한 샘플 물질을 사용하여 다양한 경우에 대한 검정을 수행하였다. 72 개의 검정을 사용하여, 24 개의 맴버의 패널에서 구성요소의 농도 측정 및 시간에 따른 3 개의 상이한 경우에서 결정된 농도 측정으로부터, 5 % 미만, 전형적으로 2 % 미만의 평균 변동계수를 찾았다. 이를 소위 "검정간(inter-assay) 변동성"의 측정값으로 간주하였다.
본 발명자들은 통계학상 "이상점(outlier)"인 데이타 점을 찾고 제거하기 위하여 4 차례의 시험 결과를 사용하는 것이 중요하다는 것을 발견하였다; 이러한 데이타 점들은 예를 들면, 모든 4 개의 값들의 평균의 3% 보다 1 % 큰 것이고, 예를 들면, 1 %를 초과하는 임의의 전체적으로 벗어나는(sysematic skewed) 결과를 제공하지 않는 것들이다. 더욱이, 4 개의 집합 중에서 하나 이상의 데이타 점이 이 절차에 의해 제외되는 경우, 관련 구성요소에 대한 모든 데이타들이 버려진다.
패널 중 구성요소에 대한 유전자 발현 측정
샘플 중 특정 RNA의 양을 측정하기 위해, 유전자 발현 패널의 구성요소에 대한 샘플로부터 전사 RNA를 추출하고 정량화하는 당업자에게 공지된 방법을 사용하였다. (하기 상세한 프로토콜 참조. 또한, 본 명세서에서 RNA 분석 프로토콜에 대한 참고문헌으로 인용된 PCT 출원 공보 제WO 98/24935 참조). 간단히 말해서, RNA를 대상 집단이 성장중일 수 있는 샘플, 예를 들면 조직, 체액, 또는 배양액으로부터 추출한다. 예를 들면, 세포를 용균하고, RNA를 DN에이즈(DNase) 반응을 수행하는 적절한 용액 중에서 용리시킬 수 있다. 역전사효소를 사용하여 제 1 가닥을 합성할 수 있다. 그 다음, 유전자 증폭, 보다 구체적으로 정량적인 PCR 검정을수행하고, 목적하는 크기의 유전자를 18S rRNA (문헌[Hirayama et al., Blood 92, 1998: 46-52] 참조)와 같은 표지에 대해 검정할 수 있다. 다수의 복제된, 예를 들면, 4 개의 복제된 샘플들을 측정한다. 내부 대조군 및 목적하는 유전자 사이의 초기 사이클의 차이에 의해 mRNA의 상대적인 양을 결정한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 정량적인 PCR은 증폭, 보고제(reporting agent) 및 장치, 예를 들면 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems)(캘리포니아주 포스터 시티 소재)에 의해 시판되는 것들을 사용하여 수행할 수 있다. 주어진 표적 전사의 증폭의 특정된 효율에 의해, 증폭된 표적 주형으로부터 신호가 검출가능한 점 (예를 들면, 사이클 수)은 측정된 샘플 중의 특이적 메시지 전사량에 직접적으로 관련될 수 있다. 유사하게도, 다른 정량화가능한 신호, 예를 들면 형광, 효소 활성, 분 당 붕괴, 흡광도 등이 표적 주형 (예를 들면, 기준 표준 곡선)의 알려진 농도와 상호관련되어 있거나 또는 제한된 변동성을 사용하여 표준에 정상화된 경우, 미지의 샘플 중의 표적 주형의 수를 정량화하는 데 사용될 수 있다.
비록 증폭 방법에 제한되지는 않지만, 정량적인 유전자 발현 기법은 표적 전사의 증폭을 이용할 수 있다. 또한, 별법으로 또는 표적 전사의 증폭과 병용하여, 보고자(reporter) 신호의 증폭도 사용할 수 있다. 표적 주형의 증폭은 등온 유전자 증폭 전략에 의해, 또는 열 사이클링에 의한 유전자 증폭, 예를 들면 PCR에 의해 수행될 수 있다.
증폭된 표적 또는 보고자 및 출발 주형의 농도 사이의 특정가능하고 재현가능한 상호관련성을 얻는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 예를 들면, 일관된 프라이머-주형 비율에 대한 주의깊은 주목, 실험적 증폭 효율의 근접한 허용가능한 수치(예를 들면, 99.0 내지 100 %의 상대 효율, 전형적으로 99.8 내지 100 %의 상대 효율)로 엄격한 고수에 의해 이 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다. 예를 들면, 단일 유전자 발현 프로파일과 관련한 유전자 발현량을 결정함에 있어서, 각 구성요소에 대한 정확하고 정밀한 상대 측정을 허용하기 위해 패널의 모든 구성요소가 유사하고 제한된 범위의 프라이머 주형 비율(예를 들면, 1 % 미만) 및 증폭 효율(예를 들면, 10 배 범위 내)을 유지하는 것이 필요하다. 본 발명은 이 명세서 및 하기 청구항에서, 대략 10 % 이하의 차이인 경우의 증폭 효율을 "실질적으로 유사한" 것으로 간주한다. 바람직하게는, 대략 2% 미만 및 더욱 바람직하게는 약 1 % 미만으로 상이해야 한다. 관련 생물적 상태와 회합하여 측정되기 위해서는 이러한 한정이 전 범위의 농도 값에서 지켜져야 한다. 따라서, 본 명세서의 다양한 실시양태가 실질적으로 반복가능하고 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 효율이 실질적으로 유사한 측정 조건 하에서 측정이 행해진다는 기준을 만족시키는 것이 필요하며, 또한, 오차를 상쇄하는 방식으로 검정 결과를 적절하게 조정하여 기준에 만족되도록 이들 기준을 직접적으로 만족시키지 못하는 검정 결과를 조정함으로써 이러한 측정 조건을 달성하는 것도 본 명세서에서 청구되는 본 발명의 범주에 속한다.
실제로는, 본 발명은 이들 조건이 만족되는지 확인하기 위한 시험을 수행한다. 예를 들면, 전형적으로, 본 발명자들은 많은 프라이머-프로브 군을 설계하고, 제조하고, 어떤 군이 가장 우수한 성능을 제공하는지 실험적으로 결정한다. 비록당업계에 공지된 컴퓨터 기법을 사용하여 프라이머-프로브 설계 및 제조를 향상시킬 수 있더라도, 통용되는 것은 아니지만, 본 발명자들은 또한 실험적 확인이 유용함을 발견하였다. 더욱이, 실험적 확인을 통해, 본 발명은 선택된 프라이머-프로브 조합군을 한 집합의 특징과 관련시킨다:
역 프라이머는 코딩 DNA 가닥에 상보적이어야 한다. 한 실시양태에서, 프라이머는 인접하는 엑손에 상보적인 역 프라이머의 3' 말단의 3 개 이하의 염기로, 인트론-엑손 연결을 가로질러 위치해야 한다. (3 개를 초과하는 염기가 상보적인 경우, 유전체 DNA를 경쟁적으로 증폭할 수도 있을 것이다.)
본 발명의 한 실시양태에서, 프라이머 프로브는 길이가 110 개 미만인 염기의 cDNA를 증폭해야 하고, 관련되지만 생물적으로 무관한 유전자위로부터의 cDNA 또는 유전체 DNA 또는 전사를 증폭해서는 안된다.
선택된 프라이머 프로브의 적절한 표적은 제 1 가닥 cDNA이며, 이는 제조될 수 있고 한 실시양태에서 다음과 같이 기재하고 있다:
(a) 약품(agent)에 의해 영향 받는 생물적 상태의 생체외 평가를 위한 전혈의 사용.
인간 혈액을 정맥천자에 의해 수득하고, 3 개의 시점 이상에 대한 충분한 부피로 기준선(baseline), 자극원 없음, 및 자극원의 경우로 샘플들을 분류함으로써 검정을 준비한다. 전형적인 자극원은 리포폴리사카라이드(LPS), 피토헤마그글루티닌 (phytohemagglutinin)(PHA) 및 가열 사멸 스타필로코치(staphylococci)(HKS) 또는 카라제안(carrageean)을 포함하고, 개별적으로 (전형적으로) 또는 병용하여 사용될 수 있다. 헤파린첨가된 전혈의 분취량을 자극원 없이 혼합하고, 37 ℃에서 5 % C02분위기 중에서 30 분 동안 유지시킨다. 다양한 농도에서 자극원을 첨가하고, 혼합하고, 느슨하게 뚜껑을 덮은 상태로 37 ℃에서 30 분 동안 유지시킨다. 이 시점에서 추가의 시험 화합물을 첨가하고, 예상되는 시험 화합물의 약동학에 따른 다양한 시간 동안 유지시킬 수 있다. 특정된 시간에서, 세포들을 원심분리에 의해 수집하고, 혈장을 제거하고, 다양한 표준 수단에 의해 RNA를 추출한다.
핵산, RNA 및 또는 DNA를 시험군 또는 표지(indicator) 세포주의 액, 조직 또는 세포로부터 정제한다. 다양한 표준 절차들 (또는 문헌[RNA Isolation Strategies, pp. 55-104, in RNA Methodologies, A laboratory guide for isolation and characterization, 2nd edition, 1998, Robert E. Farrell, Jr., Ed., Academic Press])를 사용하여, 본 명세서에서는, 암비온(Ambion)(RNA퀴어스(RNAqueous)(등록 상표), Phenol-free Total RNA Isolation Kit, Catalog #1912, version 9908; 텍사스 오스틴 소재)으로부터의 필터 기재 RNA 단리 시스템을 사용하여, 핵산 혼합물로부터 우선적으로 RNA를 수득한다.
한 절차에 따라, 유전자 발현 프로파일의 결정을 위한 전혈 검정을 다음과 같이 수행하였다: 인간 전혈을 소듐 헤파린(Sodium Heparin)을 구비한 10 mL 바큐테이너(Vacutainer) 튜브에 넣었다. 튜브를 4-5 회 전도시키면서 혈액 샘플들을 온화하게 혼합하였다. 주입 후 10-15 분 내에 혈액을 사용하였다. 실험들에서,혈액을 즉, 시점 당 샘플 당, 0.6 mL 전혈 + 0.6 mL 자극원으로 하여 2배 희석시켰다. 검정 배지를 제조하고, 자극원을 적절히 첨가하였다.
그 다음, 전혈량 (0.6 mL)을 각 12 x 75 mm 폴리프로필렌 튜브에 첨가하였다. 0.6 mL의 2X LPS (이.콜라이세로타이(E. coliserotye) 0127:B8, Sigma#L3880 또는 세로타입(serotype) 055, Sigma#L4005, lO ng/ml, 다양한 롯(lot)에서 변화를 겪게됨)를 LPS 튜브에 첨가하였다. 다음으로, 0.6 mL의 검정 배지를 각 조건에 대하여 2 개의 튜브를 구비하여 "대조군" 튜브에 첨가하였다. 뚜껑을 단단히 닫았다. 튜브를 2-3 회 전도시켜서 샘플을 혼합시켰다. 먼저 뚜껑을 느슨하게 하여 막고, 튜브를 37 ℃, 5 % C02에서 6 시간 동안 인큐베이션하였다. 6 시간 후에, 샘플을 온화하게 혼합하여 혈액 세포를 재현탁시키고, 1 mL를 각 튜브로부터 제거하고(베리어 팁(barrier tip)이 장착된 마이크로피펫터(micropipettor) 사용), 2 mL의 "돌핀(dolphin)" 마이크로퓨즈(microfuge) 튜브 (Costar #3213)로 옮겼다.
그 다음, 샘플을 5 분 동안 500 g(중력가속도), 주위 온도에서, 원심분리하고(IEC 원심분리기 또는 등가물, 왕복 버킷(swinging bucket) 중 마이크로퓨즈 튜브 어댑터(adapter) 중), 및 각 튜브로부터의 가능한 많은 혈청을 제거하고 폐기하였다. 세포 펠릿을 얼음 위에 놓고; 암비온 RNA퀴어스 키트를 사용하여 가능한 한 빨리 RNA를 추출하였다.
(b) 증폭 전략.
특이적 RNA는 메시지 특이적 프라이머 또는 랜덤 프라이머를 사용하여 증폭된다. 특이적 프라이머는 인간 및 다른 동물로부터 수득되는 유전체 및 cDNA 라이브러리로부터의 정보를 포함하여 공공의 데이타베이스 (예를 들면, Unigene, National Center for Biotechnologies Information, National Library of Medicine, Bethesda, MD)로부터의 데이타로부터 합성된다. 프라이머는 시험 또는 표지 샘플(예를 들면, 문헌[RT PCR, Chapter 15 inRNA Methodologies, A laboratory guide for isolation and characterization, 2nd edition, 1998, Robert E. Farrell, Jr., Ed., Academic Press; or Chapter 22 pp.143-151,RNA isolation and characterization protocols, Methods in molecular biology, Volume 86, 1998, R. Rapley and D. L. Manning Eds., Human Press, or 14 in statistical refinement of primer design parameters, Chapter 5, pp. 55-72, PCR applications: protocols for funtional genomics, M.A. Innis, D. H. Gelfand and J.J. Sninsky, Eds., 1999, Academic Press)] 참조)으로부터 수득되는 특이적 RNA를 우선적으로 증폭하기 위하여 선택된다. 증폭은 등온 조건에서 또는 열 사이클러(cycler)(예를 들면, 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템스로부터 입수한 ABI 9600 또는 9700 또는 7700; 문헌[Nucleic acid detection methods, pp. 1-24, inMolecular methods for virus detection, D. L. Wiedbrauk and D. H., Farkas, Eds., 1995, Academic Press] 참조)를 사용하여 수행된다. 증폭된 핵산은 증폭 프라이머에 대해 기재된 공지의 데이타베이스로부터 동정되고 합성되는 형광 표지의 검출 프라이머를 사용하여 검출된다(예를 들면,[테그맨(Taqman)(등록 상표) PCR Reagent Kit, Protocol, part number 402823 revision A, 1996, 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템스] 참조). 이 경우, 어플라이드 바이오시스템스(캘리포니아주 포스터 시티 소재)로부터 입수한 ABI 프리즘 7700 시퀀스 디텍션 시스템(Prism 7700 Sequence Detection System)을 사용하여 증폭된 DNA를 검출하고, 정량화한다. 시험 샘플에 함유되거나 또는 지표 세포주로부터 수득한 특이적 RNA의 양은 관찰된 형광의 상대량과 관련될 수 있다(예를 들면, 문헌[Advances in quantitaive PCR technologies: 5'nuclease assays, Y.S. Lie 및 C.J. Petropolus, Current Opinion in Biotechnologies, 1998, 9:43-48, or Rapid thermal cycling and PCR kinetics, pp. 211-229, chapter 14 in PCR applications: Protocol for functional genomics, M.A. Innis, D. H. Gelfand and J.J. Sninsky, Eds., 1999, Academic Press] 참조).
본 명세서에서 기재된 접근의 특정 실시와 같이, PCR에서 사용하기 위한 제 1 가닥 cDNA 합성 절차를 상세하게 설명한다. 이 절차는 배양된 세포 (즉, THP-1 세포)로부터 추출된 RNA 및 전혈 RNA 모두에 대해 사용될 수 있다.
물질
1. 어플라이드 바이오시스템스 테그맨(TAQMAN) 역전사 시약 키트(Reverse Transcription Reagents Kit)(P/N 808-0234). 키트 성분: 10X 테그맨(TaqMan) RT 완충제, 25 mM 염화마그네슘, 데옥시NTP 혼합물, 랜덤 헥사머(Random Hexamer), RN에이즈(RNase) 억제제, 멀티스크라이브(MultiScribe) 역전사효소(50 U/mL) (2) RN에이즈/DN에이즈 제거수(암비온 (P/N 9915G)으로부터의 DEPC 처리수(TreatedWater), 또는 등가물)
방법
1. RN에이즈 억제제 및 멀티스크라이브 역전사효소를 즉시 얼음 위에 올려 놓는다. 다른 모든 반응물들은 실온에서 융해시킨 다음, 얼음 위에 놓을 수 있다.
2. -80 ℃ 냉장고에서 RNA 샘플을 꺼내고 실온에서 융해시킨 다음, 즉시 얼음 위에 올려 놓는다.
3. 각 100 mL RT 반응에 대한 역전사효소 시약들의 하기 칵테일을 제조한다 (다중 샘플들의 경우, 피펫팅(pipetting) 오차를 고려하여 과량의 칵테일을 제조한다):
1 반응 (mL) 11X, 예를 들면 10 개의 샘플 (mL)
10X RT 완충제 10.0 110.0
25 mMMgCl222.0 242.0
dNTPs 20.0 220.0
랜덤 헥사머 5.0 55.0
RN에이즈 억제제 2.0 22.0
역전사효소 2.5 27.5
물 18.5 203.5
총계: 80.0 880.0 (샘플 당 80 mL)
4. 각 RNA 샘플을 1.5mL 마이크로원심분리기 튜브 중 20 mL의 총 부피가 되게 하고(예를 들면, THP-1 RNA의 경우, 10mL RNA를 제거하고 RN에이즈/DN에이즈 제거수로 20mL로 희석시키고, 전혈 RNA의 경우 20 mL의 총 RNA를 사용한다), 단계 5,2,3으로부터 80 mL의 RT 반응 혼합물을 첨가한다. 피펫팅에 의해 위아래로 혼합한다.
5. 샘플을 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한다.
6. 샘플을 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한다.
7. 샘플을 90 ℃에서 10 분 동안 인큐베이션한다.
8. 샘플을 마이크로원심분리기 중에서 신속하게 회전시킨다.
9. 즉시 PCR을 시행하는 경우 샘플을 얼음 위에 놓고, 그렇지 않으면 추후의 사용을 위해 샘플을 - 20 ℃에서 저장한다.
10. 18S 및 b-엑틴(actin)을 사용하여 모든 RT 샘플에 대해 PCR QC를 수행해야 한다(SOP 200-020 참조).
앞서 기재한 바와 같이, 유전자 발현 패널의 구성요소를 측정할 수 있도록 하기 위해 프라이머 프로브와 제 1 가닥 cDNA를 다음과 같이 사용한다:
염증에 대한 24-유전자 인간 유전자 발현 패널 셋업(set up).
물질
1. 목적하는 각 유전자에 대한 20X 프라이머/프로브 혼합물.
2. 18S 내인성 대조군에 대한 20X 프라이머/프로브 혼합물.
3. 2X 테그맨 유니버셜 PCR 매스터 믹스(Taqman Universal PCR Master Mix).
4. 세포로부터 추출한 RNA로부터의 전사된 cDNA.
5. 어플라이드 바이오시스템스 96개의 웰 광학 반응 플레이트(Well Optical Response Plate).
6. 어플라이드 바이오시스템스 광학 캡(Cap), 또는 광학-투명 필름.
7. 어플라이드 바이오시스템 프리즘 7700 시퀀스 디텍터(Sequence Detector).
방법
1. 목적하는 유전자에 대한 프라이머/프로브 믹스, 18S 내인성 대조군에 대한 프라이머/프로브, 및 2X PCR 매스터 믹스를 함유하는 각 프라이머/프로브 혼합물 군체를 다음과 같이 생성한다. 피펫팅 오차를 고려하여 충분한 여분, 예를 들면 약 10 %의 과량을 만든다. 하기 예는 두 조건을 시험하는 4 개의 샘플들(2 개의 플레이트)을 사용하여 한 유전자에 대해 전형적으로 셋업한 것을 나타낸다.
1X(1 웰) 9X (2 개의 플레이트 정도)
2X 매스터 믹스 12.50 112.50
20X 18S 프라이머/프로브
믹스 1.25 11.25
목적하는 프라이머/프로브
믹스의 20X 유전자 1.25 11.25
총계 15.00 135.00
2. 95 ㎕의 cDNA를 2000 ㎕의 물로 희석시킴으로써 cDNA 표적 군체를 생성시킨다. cDNA의 양을 조정하여 10 내지 18, 전형적으로 12 내지 13의 Ct값을 얻는다.
3. 어플라이드 바이오시스템스 96 웰 광학 반응 플레이트 중 적절한 웰로 15 ㎕의 프라이머/프로브 혼합물을 피펫팅한다.
4. 어플라이드 바이오시스템스 96개의 웰 광학 반응 플레이트의 각 웰로 10 ㎕의 cDNA 군체 용액을 피펫팅한다.
5. 어플라이드 바이오시스템스 광학 캡, 또는 광학-투명 필름을 사용하여 플레이트를 밀봉한다.
6. AB 프리즘 7700 시퀀스 디텍터 상에서 플레이트를 분석한다.
또한, 본 명세서의 방법은 민감한 정량적인 기법, 예를 들면, 효소 결합 면역 측정법(ELISA) 또는 질량 분석이 단백질 구성요소의 양을 측정하는 데 이용가능하고 및 당업계에 공지된 경우 단백질의 사용에도 사용될 수 있다. (본 명세서에 참고문헌으로 인용된 WO 98/24935 참조).
기준선 프로파일 데이타 집합
단일 개체 및 거대 군의 개체로부터의 샘플 분석은 특정 패널 또는 일련의 패널에 관련된 프로파일 데이타 집합의 라이브러리를 제공한다. 이들 프로파일 데이타 집합은 기준선 프로파일 데이타 집합으로서 사용하기 위한 라이브러리에서 레코드(record)로서 저장될 수 있다. 용어 "기준선"이 제안하는 바와 같이, 저장된 기준선 프로파일 데이타 집합은 생물적 상태 또는 약품에 관한 정보를 제공하는 보정 프로파일 데이타 집합을 제공하기 위한 비교자(comparator)로서 작용한다. 기준선 프로파일 데이타 집합은 라이브러리에 저장될 수 있고, 많은 상호 참조 방법으로 분류될 수 있다. 분류의 한 형태는 데이타 집합이 유도되는 패널의 특성에 따를 수 있다. 분류의 다른 형태는 특정 생물적 상태에 의한 것일 수 있다. 생물적 상태의 개념은 세포 또는 세포군이 언제라도 발견될 수 있는 임의의 상태를 포함한다. 이 상태는 샘플의 위치, 대상의 성 또는 기타의 식별물(discriminator)을 반영할 수 있다. 일부 식별물들은 겹칠 수 있다. 또한, 라이브러리는 단일 대상 또는 특정 임상 실험과 회합된 레코드들에 대하여 평가될 수 있다. 또한, 기준선 프로파일 데이타 집합의 분류에 대해 특정 대상, 의료 조건, 특정 약품 등에 대한 의료 정보로 주석을 달 수 있다.
보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 기준선 프로파일 데이타 집합의 선택은 평가, 모니터링 또는 예측되는 생물적 상태 뿐만 아니라, 예를 들면, 모니터 약물 개발, 품질 제어 또는 다른 사용에 관한, 검정된 패널의 의도된 사용에도 관련된다. 제 1의 프로파일 데이타 집합이 얻어지는 동일한 대상, 또는 다양한 시간, 자극에 대한 노출, 약물 또는 복합 화합물에서의 상이한 대상으로부터 기준선 프로파일 데이타 집합에 접근하는 것이 바람직할 수 있거나; 또는 유사하거나 또는 유사하지 않은 집단으로부터 유도될 수 있다.
프로파일 데이타 집합은, 샘플이 별개의 또는 유사한 시간에서, 상이한 또는 유사한 부위에서 또는 상이한 또는 유사한 생리학적 상태에서 취해진 것인, 제 1 데이타 집합이 수득되는 동일한 대상으로부터 유래한 것일 수 있다. 예를 들면, 도 5는 자극 전 또는 후에 샘플이 취해진 것인 프로토콜을 제공한다. 비자극 샘플로부터 수득된 프로파일 데이타 집합은 자극 후 취한 샘플에 대한 기준선 프로파일데이타 집합으로 작용할 수 있다. 또한, 기준선 데이타 집합은 일부 특정된 특성 또는 생물적 상태를 갖는 대상 집단의 프로파일 데이타 집합을 함유하는 라이브러리로부터 유도될 수 있다. 또한, 기준선 프로파일 데이타 집합은 시험관내 세포 배양과 회합된 일부 생체외 또는 시험관내 특성에 상응할 수 있다. 그 다음, 비록 정상적으로는 적절한 분류 기준 하에서 제 1 프로파일 데이타 집합이 기준선 프로파일 데이타 집합에 혼입하게 되지만, 생성되는 보정 프로파일 데이타 집합을 기준선 프로파일 데이타 염기 및 임의적으로 제 1 프로파일 데이타 집합과 함께 또는 별도로, 데이타베이스 또는 라이브러리 (도 6)에 레코드로 저장할 수 있다. 주어진 생물적 상태와 회합된 유전자 발현 프로파일의 현저한 일관성은 프로파일 데이타의 저장이 가치있도록 하며, 이는 표준 기준(normative reference)의 목적으로 다른 것들 사이에서 사용될 수 있다. 표준 기준은 대상이 주어진 생물적 상태 (건강하거나 또는 질환이 있는)에 합치되는 정도를 표시하는 작용을 할 수 있으며, 별법으로 또는 부가적으로, 임상 개입에 대한 표적을 제공하는 데에 작용할 수 있다.
또한, 선택된 기준선 프로파일 데이타 집합은 효능, 독성 등의 측면에서 제조 롯을 판단하는 데 표준으로서 사용될 수 있다. 치료제의 효과가 측정되는 경우, 기준선 데이타 집합은 약품의 투여 전에 취한 유전자 발현 프로파일에 상응할 수 있다. 새로이 제조된 생성물에 대한 품질 제어가 결정된 경우, 기준선 데이타 집합은 그 생성물에 대한골드(gold) 표준에 부합할 수 있다. 그러나, 임의의 적절한 정규화 기법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 평균 기준선 프로파일 데이타 집합은 천연 성장 초본 기능식품(nutriceutical)의 믿을수 있는 물질로부터 수득되고, 방출용으로 제조된 화합물의 롯에서, 일관성, 또는 일관성 결핍을 입증하기 위해, 시간 및 상이한 롯에 대하여 비교된다.
보정된 데이타
주어진 반복가능성으로부터, 본 발명은 "유전자 발현 패널" 및 "유전자 증폭"과 관련하여 앞서 기재된 유전자 발현 측정을 달성하였고, 본 발명자들은 이러한 조건 하의 측정에서 차이가 발생한 경우, 그 차이가 생물적 상태에서의 차이에 기여할 수 있다고 결론짓고 있다. 따라서, 본 발명자들은 동일한 조건 하에서 동일한 개체로부터 취한 샘플에서 보정 프로파일 데이타 집합이 매우 재현가능함을 발견하였다. 유사하게, 본 발명자들은 반복 시험된 샘플에서 보정 프로파일 데이타 집합이 재현가능함을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 대상으로부터 샘플이 생체외에서 화합물에 노출된 경우 수득되는 보정 프로파일 데이타 집합이 생체내 샘플에 노출되었던 샘플로부터 보정 프로파일 데이타에 필적한다는, 반복된 실례들을 발견하였다. 또한, 중요하게도, 본 발명자들은 많은 경우, 약품으로 처리된 지표 세포주가 생체내 또는 생체외 세포군으로부터 수득되는 것들에 필적하는 보정 프로파일 데이타 집합을 제공할 수 있음을 발견하였다. 더욱이, 본 발명자들은 대상으로부터 샘플을 지표 세포에 투여하는 것이 대상의 건강, 질환 상태, 치료적 개입, 환경적인 자극으로의 노화 또는 노출 또는 독소 물질을 포함하는 대상의 생물적 상태와 관련하여 정보를 제공하는 보정 프로파일 데이타 집합을 제공한다는 것을 발견하였다.
보정 프로파일 데이타 집합의 검정 및 컴퓨터를 사용한 보조
보정 프로파일 데이타 집합은 스프레드시트에 표현하거나 또는 그래프를 사용하여, 예를 들면 막대 그래프 또는 표 형태로 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 3차원 도해로 도시될 수도 있다. 기준선 및 프로파일 데이타에 관한 함수는 대수로서 표현되는 비율일 수 있다. 구성요소는 x-축 상에서 아이템화될 수 있고, 대수 척도는 y-축 상에 존재할 수 있다. 검정된 데이타 집합의 맴버는 기준선에 대한 유전자 발현의 상대적 증대를 나타내는 양의 값 또는 기준선에 대한 유전자 발현의 상대적 감소를 나타내는 음의 값으로서 나타낼 수 있다.
보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버는 유사한 조건 하에서 대상으로부터 취한 유사한 샘플에 대한 범위 내에서 재현가능해야 한다. 예를 들면, 보정 프로파일 데이타 집합은 유사한 조건 하에서 대상으로부터 취한 유사한 샘플에 대한 1 차의 크기에 대해 재현가능할 수 있다. 더욱 특히, 멤버는 50 % 내에서, 훨씬 더욱 특히 20 % 내에서, 전형적으로 10 % 내에서 재현가능할 수 있다. 본 발명의 실시양태에 따라, 유전자 발현 패널에서 조사된 다수의 유전자위의 각각으로부터 발현된 상대 유전자에서의 증가, 감소 및 무변화 패턴은 생물적 상태, 약품 처리 상태의 생물적 효능 또는 집단의 비교에 대하여 정보를 제공하는 보정 프로파일 군을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 마찬가지로, 이 특성의 패턴은 단독으로 또는 생물적 상태에 대한 진단 또는 예후가 되는 다른 임상 적응증들과 병용하여 사용되는 약물 실험에 대한 후보를 동정하는 데 사용될 수 있거나, 또는 제조, 시험 및 마케팅을 통한 의약 또는 기능 식품 개발을 가이드하는 데에 사용될 수 있다.
기준선 프로파일 데이타 집합에 기준하여, 정량적인 유전자 발현으로부터 수득된 수치적 데이타 및 검정된 유전자 발현으로부터 수득한 수치적 데이타들은 데이타베이스 또는 디지털 저장 매체에 저장될 수 있고, 환자 건강 관리를 포함하는 목적으로 또는 임상 실험을 위하여 또는 약물의 특성화를 위해 회수될 수 있다. 데이타들을 먼 지리적 위치로부터 수집하고 모으기 위해, 예를 들면, 전세계적인 웹(World Wide Web), 이메일, 또는 인터넷 접근 사이트를 통하여 또는 하드 카피에 의해 물리적 또는 무선 네트워크로 옮길 수 있다(도 8).
본 발명의 실시양태에서, 설명(descriptive) 레코드는 단일 데이타베이스 또는 다중 데이타베이스에 저장되며, 저장된 데이타는 기준선 프로파일 데이타 집합을 사용함으로써 형질전환 전의 원 유전자 발현 데이타 (제 1 프로파일 데이타 집합)를 포함할 뿐만 아니라, 예를 들면, 어떠한 기준선 프로파일 데이타 집합이 특정 시그너쳐 패널로부터 유도된 것인지에 관한 주석, 및 해석 및 데이타 사용을 용이하게 하는 임의의 다른 주석들을 포함하는 보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 데 사용되는 기준선 프로파일 데이타 집합의 레코드를 포함한다.
데이타는 보편적인 포멧이기 때문에, 데이타 취급은 컴퓨터를 사용하여 용이하게 이루어질 수 있다. 데이타는 결과물, 임의의 검정된 데이타 집합의 그래프식 도해에 상응하는 결과물을 제공하기 위해 체계화된다.
예를 들면, 하나 이상의 RNA 또는 단백질인 대상으로부터 유도된 특유의 샘플은 PI으로 표시될 수 있다. 샘플 PI으로부터 유도된 제 1 프로파일 데이타 집합은 Mj로 표시한다(여기서, Mj는 PI의 특유의 RNA 또는 단밸질 구성요소의 정량적인측정치이다). 레코드 Ri는 M 및 P의 비율이고, 예를 들면, 나이, 식이요법, 민족성, 성, 지리적 위치, 의료 장애, 정신 장애, 투약, 물리적 활성, 체중 및 환경적 노출과 관련된 대상에 대한 추가의 데이타로 주석을 달 수 있다. 더욱이, 데이타 취급은 현재 보정 프로파일 데이타 집합이 지지되지 않는 추가의 의료 데이타를 함유할 수 있는 제 2 조건 데이타베이스로부터 데이타를 접근시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 데이타 접근은 컴퓨터 네트워크를 통하여 이루어질 수 있다.
컴퓨터 상에서의 상기한 데이타 저장법은 사용자에 의해 접근될 수 있는 형태의 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 사용자는 다운로드 정보를 포함하는 정보를 제 2 접근 사이트에 로딩할 수 있다. 그러나, 그 안에 함유된 의료 기록을 보호하기 위해, 비밀번호 또는 다른 안전 장치를 갖는 사용자 만으로 접근을 제한할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시양태의 특징은 사용자가 데이타 집합에 대한 새로운 또는 주석화된 레코드를 첨가할 수 있어 레코드가 생물적 정보의 부분이 될 수 있다는 것이다.
약물과 같은 생성물과 관련된 보정 프로파일 데이타 집합의 그래프식 도해는 보정 프로파일, 더욱 특히 시그너쳐 프로파일에 의해 생성물의 정규화 기회를 제공한다. 프로파일은, 유사한 또는 상이한 용도에 대해 승인된 다른 약물들에 비한 작용 기전에서의 차이, 상대적 효능 등을 입증하기 위한 측면으로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시양태들은 컴퓨터 시스템으로 사용하기 위한 컴퓨터 프로그램 생성물로서 실행될 수 있다. 생성물은 제 1 프로파일 데이타 집합의 유도용 및 보정 프로파일 제조용 프로그램 코드를 포함할 수 있다.
이러한 실행은 유형의 매체, 예를 들면, 컴퓨터의 판독가능한 매체 (예를 들면, 디스켓, CD-ROM, ROM, 또는 하드 디스크(fixed disk))에 고정되거나, 또는 모뎀 또는 다른 인터페이스(interface) 장치, 예를 들면, 네트워크와 커플링된 통신 어댑터를 통하여 컴퓨터 시스템으로 전송가능한 일련의 컴퓨터 명령을 포함할 수 있다. 네트워크 커플링은 예를 들면, 광학 또는 유선 통신선 상에서 또는 무선 기법 (예를 들면, 마이크로파, 적외선 또는 다른 전송 기법) 또는 이들의 조합을 통하여 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 일련의 컴퓨터 명령은 시스템에 관해 본 명세서에 앞서 설명한 모든 또는 일부 기능을 구현한다. 당업자는 이러한 컴퓨터 명령이 많은 컴퓨터 아키텍쳐(architecture) 또는 운영 체제와 함께 사용되는 많은 프로그래밍 언어에서 쓰여질 수 있다는 것을 인식해야 한다. 또한, 이러한 명령은 임의의 기억 장치,예를 들면, 반도체, 자기, 광학 또는 다른 기억 장치들에 저장될 수 있고, 임의의 통신 기술, 예를 들면, 광학, 적외선, 마이크로파, 또는 다른 전송 기술을 사용하여 전송될 수 있다. 이러한 컴퓨터 프로그램 생성물이 컴퓨터 시스템 (예를 들면, 시스템 ROM 또는 하드 디스크 상)으로 예비로딩되거나, 또는 네트워크 (예를 들면, 인터넷 또는 전세졔적인 웹) 상에서 서버 또는 전자 게시판(bulletin board)으로부터 배포되는, 인쇄된 또는 전자 문서화 (예를 들면, 수축 랩핑된(shrink wrapped) 소프트웨어)를 수반하는 이동가능한 매체로서 배포될수 있을 것으로 예상된다. 또한, 컴퓨터 시스템에는 제 1 데이타 집합 및 보정 프로파일 데이타 집합을 유도하기 위한 유도체 모듈을 추가로 포함하여 제공된다.
패널, 데이타베이스, 데이타 집합 또는 인덱스 또는 알고리즘으로부터 추출된 정보와 함께, 데이타베이스와 회합된 그래프식 또는 표 형태의 보정 프로파일 데이타 집합, 및 계산된 인덱스 또는 유도된 알고리즘은 WO 01/25473에 기재된 바와 같이 다양한 목적으로 함께 또는 개별적으로 판매될 수 있는 상품들이다.
인덱스 구성
(i) 집단에 대한 생물적 상태에 관한 유전자 발현 프로파일의 현저한 일관성과 함께, (ii) 패널의 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 효율이 실질적으로 유사한 측정 조건 하에서, 유전자 발현 패널에서 구성요소의 실질적으로 재현가능한 측정을 제공하여 유전자 발현 프로파일을 발생시키는 절차의 사용은 유전자 발현 프로파일을 특성화하는 인덱스의 사용을 가능하게 함으로써 생물적 상태의 측정을 제공한다.
인덱스는 유전자 발현 프로파일 중의 값을 가까운 생물적 상태에 관련하는 단일 값으로 맵핑하는(map) 인덱스 함수를 사용하여 구성될 수 있다.
유전자 발현 프로파일에서의 값은 유전자 발현 프로파일에 상응하는 유전자 발현 패널의 각 구성요소의 양이다. 이들 구성요소 양은 프로파일 데이타 집합을 형성하고, 인덱스 함수는 프로파일 데이타 집합의 멤버로부터 단일 값-인덱스를 생성한다.
편리하게도, 인덱스 함수는 항들의 선형 합계로서 구성될 수 있으며, 각 항은 프로파일 데이타 집합의 멤버의 소위 "기여 함수(contribution function)"이다. 예를 들면, 기여 함수는 상수 곱의 프로파일 데이타 집합의 멤버의 거듭제곱일 수 있다. 따라서 인덱스 함수는 하기 형태를 가질 것이며, 데이타 집합 중의 멤버 수까지의 모든 정수 i 값에 대하여 합계가 형성된다.
I= ∑CiMi P(i)
상기 식 중, I는 인덱스이고, Mi는 프로파일 데이타 집합의 멤버 i의 값이고, Ci는 상수이고, P(i)는 증가하는 Mi에 대한 거듭제곱이다. 따라서, 선형 다항식 표현을 갖는다.
값 Ci및 P(i)는 많은 방법으로 결정될 수 있으므로 인덱스 I는 생물적 상태에 부합하는 정보를 제공할 수 있다. 한 방법은, 임상 데이타 또는 실험적으로 유도된 데이타, 또는 생물적 상태에 부합하는 다른 데이타들을 상호관련시키기 위하여 통계학상 기법, 예를 들면 잠재 클래스 모델링(latent class modeling)을 프로파일 데이타 집합에 적용시키는 것이다. 이와 관련하여, 예를 들면, 레이튼트 골드(Latent Gold)(등록 상표)로 불리우는 메사츄세츠주 벨몬트 소재의 스태티스티컬 이노베이션스(Statistical Innovations)로부터의 소프트웨어를 사용할 수 있다. 웹 페이지www.statisticalinnovations.com/lg/를 참조할 수 있으며, 이는 본 명세서에 참조문헌으로 인용된다.
별법으로, 다른 간단한 모델링 기법도 당업계에 공지된 방식으로 사용될 수있다. 염증에 대한 인덱스 함수는 예를 들면, 염증이 큰 정도(염증 유전자 발현 프로파일에 대한 프로파일 데이타 집합에 의해 결정된 바와 같음)가 큰 값의 인덱스 함수와 상호관련되는 방식으로 구성될 수 있다. 따라서, 간단한 실시양태에서, 각 P(i)는 염증의 증가에 따른 구성요소의 증가 또는 감소에 따라 좌우되어 + 1 또는 - 1일 수 있다. 하기의 추가 상세에서 논의되는 바와 같이, 본 발명은 하기 표현에 비례하는 중요한 염증 인덱스를 구성하였다.
1/4{IL1A} + 1/4{IL1B} + 1/4{TNF} + 1/4{INFG} - 1/{IL10},
상기 식 중, 구성요소 주위 괄호는 구성요소 측정치임을 지칭하고, 구성요소는 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 부분집합이다.
상기에서 논의된 마찬가지의 기준선 프로파일 데이타 집합은 적절한 표준 기준을 제공하는 데에 사용될 수 있고, 심지어 상기에서 논의된 바와 같이 표준 기준에 기초한 보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 데 사용될 수 있으며, 또한, 인덱스를 생성하는 데 사용되는 인덱스 함수의 표준값(normative value)과 함께 유전자 발현 프로파일을 특성화하는 인덱스가 제공될 수 있다. 이 표준값은 관련 집단에 대하여 결정될 수 있어, 인덱스는 표준값과 관련하여 해석될 수 있다. 관련 집단은 연령군, 성, 민족성, 지리적 위치, 식이 요법, 의료 장애, 임상 표지, 투약, 물리적 활성, 체중, 및 환경적 노출 중 하나 이상의 공통의 특성을 가질 수 있다.
예로서, 대략 1의 눈금(reading)이 건강한 대상의 집단에 대한 표준 유전자 발현 프로파일을 특성화하는 방식으로, 건강한 대상의 집단에 대한 표준 유전자 발현 프로파일에 관하여 인덱스를 구성할 수 있다. 인덱스의 대상이 염증인 생물적상태를 가정해 보자; 따라서, 이 예에서 1은 건강한 대상에 대한 표준(norm)에 부합하는 유전자 발현 프로파일에 상응한다. 그 다음, 실질적으로 더 높은 수의 표시는 염증 조건을 경험하는 대상을 식별할 수 있다. 1을 표준값을 식별하는 데 사용할 수 있지만, 이는 하나의 가능한 선택일 뿐이다; 또다른 논리적인 선택은 표준값을 식별하는 데에 0을 사용하는 것이다. 이 선택을 사용하여, 0부터의 인덱스에서의 편차들은 표준 편차 유닛(unit)으로 표시될 수 있어, - 1 내지 + 1 사이에 놓인 값들은 정규 분포된 기준 집단의 90 %를 포함한다. 본 발명자들이 유전자 발현 프로파일 값들 (및 따라서 이들에 기초하여 구성된 인덱스들)이 정규 분포를 이루는 경향이 있다는 것을 발견하였으므로, 이 방식으로 구성된 0-중심 인덱스는 매우 유익하다. 따라서, 이는 질환의 진단 및 치료 목적물 설정에 있어서의 인덱스의 사용을 용이하게 한다. 예를 들면, 표준값으로 0의 선택, 및 표준 편차 유닛의 사용은 하기에서 논의되는 도 17B에 설명되어 있다.
제 1 태양으로서, 대상으로부터의 샘플에 기초하여, 대상의 생물학적 상태를 평가하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 복수의 멤버를 포함하는 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 (각 멤버(member)가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 평가가 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임); 프로파일 데이타 집합 유도에서, 실질적으로 반복가능한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하는 것을 포함한다.
생물학적 상태에 관하여 대상으로부터 샘플에 기초하여 대상의 상태를 표지하는 인덱스를 제공하기 위한 관련 태양이 제공된다. 이 태양은 복수의 멤버를 포함하는 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 (각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 평가가 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임); 프로파일 데이타 집합 유도에서, 실질적으로 반복가능한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하며; 대상의 생물학적 상태에 관련된 인덱스를 생성하도록, 프로파일 데이타 집합의 실례로부터 생물학적 상태의 단일 수치 측정으로 맵핑을 제공하는 인덱스 기능에 대하여 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 포함한다. 앞선 것들과 관련된 추가의 태양에서, 프로파일 데이타 집합을 유도하는 것에 있어서 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 측정 조건 하에서 상기 구성요소에 관한 측정을 얻는 단계도 포함된다. 유사하게, 프로파일 데이타 집합을 유도하는 데에 있어서 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 측정 조건 하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하는 단계를 대체적으로 또는 추가적으로 포함한다.
인덱스를 제공하는 데에 관련된 태양에 있어서, 추가의 태양은 인덱스 함수의 표준값(normative value)에 관련 집단에 관하여 결정된 인덱스를 제공하여 인덱스가 표준값에 관련하여 설명될 수 있게 하는 것을 포함된다. 임의로는 표준값을제공하는 것은 표준값이 약 1이 되도록 인덱스 함수를 구성하는 것을 포함한다. 또한 임의로는, 관련 집단은 연령 군, 성, 민족, 지리위치, 식성, 질병, 임상 표지, 투약, 육체활동, 체중, 및 노출된 환경에 관하여 하나 이상의 공통된 특성을 갖는다.
다른 관련 태양에서, 백분율로 표현하는 증폭 정도는 모든 구성요소에 대하여 약 2 퍼센트, 임의로는 약 1퍼센트 범위 이내에 있다.
또다른 관련 태양으로, 측정 조건은 반복 가능하여 샘플로부터의 상기 측정의 반복 유도시에 각 구성요소에 관한 측정이 약 3 퍼센트 미만의 분산 계수를 갖는다. 추가의 태양으로, 패널은 세개 이상의 및 임의로 약 500 구성요소보다 적은 구성요소를 포함한다.
다른 태양으로, 평가되는 생물학적 상태는 대상의 국소 조직에 관한 것이고, 샘플은 국소 조직의 것과 구별되는 유형의 조직 또는 유체로부터 유도한다. 관련 태양으로, 생물학적 상태는 본원에서 표 1 내지 12에서 확인된 상태의 어느 하나일 수 있고, 이 경우 상응 유전자 발현 패널의 구성요소에 상응하게 수행된 측정이다. 각 경우에서 패널은 상응 유전자 발현 패널의 구성요소의 적어도 2개 및 임의로 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상을 포함한다.
다른 태양에서는, 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 [각 멤버가 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정이고, 패널이 적어도 2개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함함 (다른 태양에서는 표 1의 패널의 3, 4, 5, 6, 또는 10개의 구성요소가 패널 내에 사용될 수 있음)], 여기서, 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 상태인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것이고; 샘플 또는 대상의 생물학적 상태에 관련된 인덱스를 생성하도록, 프로파일 데이타 집합의 실례로부터 생물학적 상태(어떤 태양에서는, 이는 염증 상태일 수 있음)의 단일 수치 측정으로 맵핑을 제공하는 인덱스 함수로 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 포함하는, 대상으로부터의 샘플에 기초하여 대상의 염증 상태의 표지인 인덱스를 제공하는 방법이 제공된다.
추가적인 태양으로 인덱스 함수에 의하여 맵핑하는 것은 나아가 상응하는 관련 기준선 프로파일 데이타 집합의 실례에 기초할 수 있고, 값들은 동일한 대상 또는 유사 또는 상이한 생물학적 상태의 대상 또는 샘플의 집단으로부터 적용될 수 있다. 또한, 인덱스 함수는 구성요소의 발현의 증가의 경우(이들 증가는 염증의 증가와 관련이 있음) 및 또한 이들 감소가 염증의 증가와 관련이 있는 구성요소의 발현의 감소의 경우에 일반적으로 표준값에서 상향되게 벗어나게 구성될 수 있다. 인덱스 함수는 별법으로 발현 수준이 염증의 정도와 상호관련되게 결정되는 정도에 따라서 패널 내의 구성요소의 발현값을 가중하게끔 구성될 수 있다. 인덱스 함수는 별법으로 염증 생물학에 대한 임상적인 소견을 고려하도록 또는 실험적으로 유도된 데이타를 고려하도록 또는 인덱스 함수가 프로파일 데이타 집합과 임상 및 통계 데이타를 연관짓는 데이타 베이스의 프로파일 데이타 집합의 컴퓨터 분석으로부터 유도된 관련성을 고려하도록 구성된다. 이 관계에서, 인덱스 함수의 구성은 상기 데이타를 계산하는 통계 방법을 사용하여 얻을 수 있어 염증의 정도를 최적 예측하는 구성요소 발현 값의 모델을 설정한다.
다른 태양으로, 패널은 특이 염증 질환과 관련된 하나 이상의 구성요소를 포함한다.
상기 기술된 방법은 추가로 (i) 인덱스 함수에 의한 맵핑이 또한 통계 데이타 및 임상 데이타 중 1 이상의 실례에 기초하고, (ii) 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것은 또한 통계 데이타 및 임상 데이타 중 1 이상과 연관된 값들의 집합을 적용하는 것을 포함하는 제 1 프로파일 데이타 집합으로부터 적용되는 단계를 사용할 수 있다.
상기 방법의 다른 태양으로, 제1 프로파일 데이타 집합을 유도하는 것의 일부가 제1 위치에서 수행되고, 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것은 제2 위치에서 수행되며, 제1 프로파일 데이타 집합을 유도하는 것의 일부를 수행하는 것과 연관된 데이타는 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 제2 위치에서 가능하게 하는 네트워크를 통해 제2 위치와 상호소통(communicate)된다.
본 방법의 태양에서, 인덱스함수는 각 항(term)의 선형 합계이고, 각 항은 프로파일 데이타 집합의 멤버의 기여 함수이다. 더구나, 기여 함수는 멤버 또는 그 역수의 하나의 거듭제곱(power)의 가중 총합일 수 있고, 거듭제곱들이 인테그랄일 수 있어 멤버 또는 그 역수의 하나의 다항식일 수 있다. 임의로 다항식이 선형 다항식일 수 있다. 프로파일 데이타 집합은 IL1A, IL1B, TNF, IFNG 및 IL 10을이루는 군으로부터 선택되는 구성원에 해당하는 세개, 네개 이상 또는 모든 멤버를 포함할 수 있다. 인덱스 함수는 1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}-1/{IL10}에 비례할 수 있고, 구성요소 주변의 중괄호는 상기 구성요소의 측정량을 나타낸다.
추가의 태양으로, 염증에 적절한 정보를 위한 대상으로부터 샘플과 관련한 복합 데이타를 분석하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널(Signature Panel)에 기초한 유전자 발현 프로파일을 유도하고; 유전자 발현 프로파일을 사용하여 샘플에 대한 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함한다.
추가의 태양으로, 대상으로부터 시간에 대하여 각각의 일련의 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 유전자 발현 프로파일을 유도하고; 각각의 일련의 샘플에 대하여 상응하는 유전자 발현 프로파일을 사용하여 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함하는 대상의 생물학적 상태를 모니터링하는 방법이 제공된다.
추가의 태양으로, (i) 대상에게 투여할 약품의 유효량 및 (ii) 대상에게 약품을 투여하는 예정의 하나 이상을 결정하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 대상으로부터의 샘플에 대한 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초하는 유전자 발현 프로파일을 유도하고; 유전자 발현 프로파일을 사용하여 샘플에 대한 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하고; 및 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 유효량 및 예정 중 하나 이상을 설정하는 데에 표지로 사용하는 것을 포함한다.
추가의 태양에서, 대상의 생물학적 상태에 대한 치료를 계속하거나 변경하는결정을 이끄는 방법이 제공되며 대상으로부터 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 샘플에 대한 유전자 발현 프로파일을 유도하고; 유전자 발현 프로파일을 사용하여 샘플에 대한 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함한다.
약품의 부재하에서 대상으로부터 제1 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 제1 유전자 발현 프로파일을 유도하고; 약품의 존재하에서 대상으로부터 제2 샘플에 대하여 동일 시그너쳐 패널에 기초한 제2 유전자 발현 프로파일을 유도하며; 제1 및 제2 유전자 발현 프로파일을 사용하여 상응하게 제1 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스 및 제2 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함하는 약품에 노출한 결과로서 대상의 생물학적 상태의 변화를 예측하는 방법이 제공된다. 따라서, 약품은 화합물일 수 있고, 화합물은 치료제일 수 있다.
다른 추가의 태양으로, 순도, 효능, 품질, 유효성 또는 안전성 중 하나 이상인 약품의 특성을 평가하는 방법이 제공되며 상기 방법은 샘플로부터 (i) 샘플, 또는 (ii) 샘플이 유도되는 세포의 집단, 또는 (ii) 샘플이 유도되는 대상의 약품에 대한 노출을 반영하는 제1 유전자 발현 프로파일을 유도하고; 유전자 발현 프로파일을 사용하여 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하며; 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 특성을 측정하는 데에 사용하는 것을 포함한다.
또 다른 태양에 따르면, 대상으로부터 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 나타내는 인덱스를 제공하는 방법이 제공된다. 이 태양의 방법은 다수의 멤버를 포함하는 제 1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 (각 멤버는 구성요소의 패널에서 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량 측정치이고, 패널은 표1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소의 적어도 2개 이상을 포함한다) ; 및 제 1 프로파일 데이타 집합으로부터 값들을 프로파일 데이타 집합의 실례로부터 생물학적 상태의 단일값 측정치로 맵핑하는 것을 제공하는 인덱스 함수로 적용하여 샘플 또는 대상의 생물학적 상태에 적절한 인덱스를 생성하는 것을 포함한다.
이 방법을 수행하는 데에 있어서, 인덱스 함수는 또한 패널에 대한 기준선 프로파일 집합으로부터 데이타를 사용한다. 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널의 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 관하여 결정된 표준 측정치이다. 게다가 제 1 프로파일 데이타 집합 및 기준선 데이타 집합을 유도하는 데에 있어서, 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 상태 및 실질적으로 반복가능한 상태 하에서 각 구성요소에 관하여 수행된다.
다른 유형의 태양에서, 대상의 샘플에 기초하여 대상의 생물학적 상태를 평가하는 방법이 제공된다. 이 태양에서, 상기 방법은 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고(각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임); 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수인 패널에 대하여 보정(calibrated) 프로파일 데이타 집합을 생성하는 것을 포함한다.
이 태양에서, 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 결정된 표준 측정이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 대상의 생물학적 상태의 측정을 제공한다.
유사한 유형의 태양에서, 대상으로부터의 샘플에 기초하여 대상의 생물학적상태를 평가하는 방법이 제공되고, 이 태양의 방법은 표지 세포의 규정된 집단에 제1 샘플 또는 이의 일부를 적용하고; 표지 세포로부터 RNA 및 단백질 중 1 이상을 포함하는 제2 샘플을 얻고; 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 제2 샘플로부터 유도하고(각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임); 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이며, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 표준 측정이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 대상의 생물학적 상태의 측정을 제공하는 것인, 패널에 대하여 보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 것을 포함한다.
또한, 또다른 유사한 유형의 태양으로 약품에 의하여 영향을 받은 생물학적 상태를 평가하는 방법이 제공된다. 본 태양의 방법은 약품이 투여된 세포의 표적 집단으로부터 RNA 및 단백질 중 1 이상을 갖는 샘플을 얻고; 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고(각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임); 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이며, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 표준 측정이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 약품에 의해 영향을 받은 생물학적 상태의 측정을 제공하는 것인, 패널에 대하여 보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 것을 포함한다.
이들 마지막 세개의 태양의 추가의 태양으로, 관련 집단은 건강한 대상의 집단일 수 있다. 별법으로, 또는 이에 추가하여 관련 집단은 통상 연령 군, 성별, 민족, 지역 위치, 식성, 의학 질환, 임상 표지, 치료, 물리적 활동, 중량 및 노출 환경 중의 하나 이상인 공통된 특성을 갖는다.
별법으로 또는 이에 추가하여, 패널은 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소의 2개 이상을 포함한다 (다른 태양은 상기 구성요소의 적어도 3개, 4개, 5개, 6개 또는 10개 이상을 포함한다). 또한 별법으로 또는 이에 추가하여, 제 1 프로파일 데이타 집합을 유도하는 데에 있어서, 상기 측정은 모든 구성요소의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 상태 하에서 및 실질적으로 반복가능한 상태 하에서 수행된다. 또한 별법으로, 이러한 측정이 모든 구성요소의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 상태 하에서 및 실질적으로 반복가능한 상태 하에서 수행될 경우, 임의로 보정 프로파일 데이타 집합을 만들 필요가 없으나, 대신에 제 1 데이타 집합으로 작업할 수 있다.
다른 태양으로, 제 2 약품에 의한 영향에 관하여 제 1 약품에 의한 생물학적 상태에 대한 영향을 평가하는 방법이 제공된다. 본 태양의 방법은 제1 및 제2 약품이 각각 투여된 세포의 제1 및 제1 표적 집단으로부터 각 샘플이 RNA 및 단백질 중 1 이상을 갖는 제1 및 제2 샘플을 각각 얻고,
복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 제1 샘플로부터 제2 프로파일 데이타 집합을 제2 샘플로부터 유도하는 것을 포함하고 (각 프로파일 데이타 집합이 각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임),
(i) 제1 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이고, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 표준 측정이고, (ii) 제2 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제2 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 제2 약품에 의한 효과에 관하여 생물학적 상태에 대한 제1 약품에 의한 효과의 측정을 제공하는 것인, 제1 보정 프로파일 데이타 집합 및 제2 프로파일 데이타 집합을 패널에 대하여 생성하는 것을 포함하고,
여기서 제1 및 제2 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해진다.
이 태양에서, 제 1 및 제 2 프로파일 데이타 집합을 유도하는 데 있어서, 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 특이성 및 증폭 효율은 실질적으로 유사한 조건하에서 및 실질적으로 반복가능한 조건 하에서 각 구성원에 대하여 수행된다. 추가의 관련 태양에서, 제 1 약품은 제 1 약물이고 제 2 약품은 제 2 약물이다. 또 다른 관련 태양에서, 제 1 약품은 약물이고 제 2 약품은 복합 혼합물이다. 또한 다른 관련 태양에서는, 제 1 약품은 약물이고 제 2 약품은 기능식품이다.
실시예 1: 복잡한 데이타 집단의 분석을 보조하기 위한 급성(acute) 염증 인덱스.
본 발명의 한 실시양태에서, 인덱스값 또는 알고리즘은 복잡한 데이타 집합을 대상의 염증 상태의 측면에서 유익한 단일 인덱스값으로 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 이는 도 1A 및 1B에 도시되어 있다.
도 1A는 크고, 복잡한 데이타 집합 중에서 한 대상의 근원 프리시젼(Source Precision) 염증 프로파일 추적(Tracking) 결과로 표제화된다. 도면은 시신경염에걸린 한 남성 대상에서 8 일 간 각각의 염증 유전자 발현 패널로부터 24 개의 유전자를 검정한 결과를 도시하고 있다(표 1에 나타냄).
도 1B는 급성 염증 인덱스의 사용을 보여주고 있다. 상기 도 1A에 도시된 데이타는 하기 수학적 표현에 비례하는 인덱스 함수를 사용한 검정 후의 도면에서 나타난 것이다: (1/4 {IL1A} + 1/4{IL1B} +1/4{TNF} + 1/4{INFG} - 1/{IL10}).
실시예 2: 샘플 또는 대상의 생물적 상태를 모니터링하기 위한 급성 염증 인덱스 또는 알고리즘의 사용.
대상의 염증 상태는 생물적 상태의 과거의 경과, 미래의 경과, 치료에 대한 반응 등에 대한 정보를 밝히며, 급성 염증 인덱스는 대상의 생물적 상태에 대한 정보를 밝히는 데 사용될 수 있다. 이를 도 2에 나타낸다.
매일 염증 유전자 발현에 대해 검정한 결과(도 1A의 각 열 중의 24 개의 유전자에 대해 나타냄)를 검정 후 각각의 히스토그램으로 도시하고 있다. 인덱스는 치료적 개입과 상호관련될 수 있는 염증 상태에서의 명확한 경향(trend)을 밝혀내고 있다(도 2).
도 2는 시신경염에 대해 의료적 치료를 받은 한 환자로부터 수득한 혈액으로부터의 9 개의 상이한, 상당한 임상 마일스톤(milestones)에서 계산된 급성 염증 인덱스의 그래프식 도해이다. 급성 염증 인덱스에 대한 인덱스 값들의 변화는 치료적 개입의 예측된 효과와 강하게 상호관련되어 있다. 4 개의 임상 마일스톤은 (1)스테로이드 치료 전, (2) 일일 1 g의 IV 솔루메드롤(solumedrol)로 치료, (3) 일일 60 mg으로부터 일일 10 mg으로 구강 프레드니손(prednisone)을 사용한치료후-처치 및 (4) 치료후-처치를 포함하는 이 도면 중의 급성 염증 인덱스의 상부에서 확인되었다. 데이타 집합은 도 1의 경우와 동일하다. 인덱스는 1/4{IL1A} + 1/4{IL1B} + 1/4{TNF} + 1/4{INFG} - 1/{IL10}에 비례한다. 예상한 대로, 급성 염증 인덱스는 IV 스테로이드 치료시 급격히 떨어지고, 구강 프레드니손을 사용한 효능이 적은 치료 동안에는 상승하고, 스테로이드가 중단되고 완전히 대사된 후에는 예비 치료 수치로 회복된다.
실시예 3: 도 3에 도시한 바와 같이 인간 및 비인간 대상에서 시험되는 화합물에 대한 또는 개발 중 화합물에 대한 농도 및 시간을 포함하는투여량을 설정하기 위한 급성 염증 인덱스의 사용. 급성 염증 인덱스는 치료 화합물에 대한 공통의 표준값 또는 공통의 작용 기전 없이 개입으로서 사용될 수 있다. 인덱스에 의해 지시되는 화합물에 대한 유전자 반응을 유도하지만 공지된 생물적 상태를 개선시키지 못하는 화합물을 생물적 상태를 치료하는 데에 다양한 효능을 갖는 상이한 화합물과 비교할 수 있다.
도 3은 급성 염증 인덱스로 특성화되는 단일 공여체 중에서 800 mg의 이부프로펜(ibuprofen)으로 단일 투여 치료한 효과를 나타낸다. 800 mg의 일반 판매약 이부프로펜을 시간 = 0 및 시간 = 48 시간에서 단일 대상에게 투여하였다. 지시된 5 개의 염증-관련 유전자위에 대한 유전자 발현 값들을 시간 = 2, 4, 6, 48, 50, 56 및 96 시간에서 결정하였다. 예상한 대로, 급성 염증 인덱스는 비스테로이드계 항염증 이부프로펜 투여 후 즉시 떨어지고, 48 시간 후 기준으로 되돌아온다. T=48에서 제 2 투여한 경우 제 1 투여와 동일한 동역학을 따르며 T=96에서 실험 종반부에 기준으로 되돌아온다.
실시예 4: 개발 중이거나 및(또는) 실제로 복잡할 수 있는약품의 생리학적 작용 모드의 효능, 안전성, 및 모드를 특성화하는 급성 염증 인덱스의 사용. 이 를 도 4에 나타내고 있다.
도 4는 (A) 미처리 전혈; (B) DMSO로 시험관내 처리된 전혈, 비활성 담체 화합물; (C) 덱사메타손 (0.08 ug/ml)으로 시험관내 처리된 다른 비자극 전혈; (D) 리포폴리사카라이드로 시험관내 처리된 전혈, 공지된 전구(pro)-염증 화합물, (LPS, 1 ng/ml) 및 (E) LPS (1 ng/ml) 및 덱사메타손 (0.08 ug/ml)으로 시험관내 처리된 전혈을 포함하는 5 개의 상이한 조건에 대해 그래프식으로 도시한 계산된 급성 염증 인덱스를 나타낸다.
덱사메타손은 항염증 스테로이드 화합물로서 의료적으로 공통 사용되는 처방 화합물로서 사용된다. 급성 염증 인덱스는 단일 환자로부터 수득한 인간 전혈에서 발현된 염증-관련 유전자의 실험적으로 결정된 유전자 발현량으로부터 계산된다. mRNA 발현 결과는 이 실시예에서 Ct로서 표현되지만, 예를 들면 상대 형광 유닛, 카피 수 또는 유전자들 ILIA, IL1B, TNF, IFNG 및 IL10에 대한 임의의 다른 정량화가능한, 정밀한 및 검정된 형태로 표현될 수도 있다. 유전자 발현값으로부터, 급성 염증 값들은 1/4{IL1A} + 1/4{IL1B} + 1/4{TNF} + 1/4{INFG} - 1/{IL10}에 비례하는 표현에 따라 대수적으로 결정되었다.
실시예 5: 유전자 발현 프로파일의 집단 표준값들의 개발 및 사용
도 6 및 7은 두 별개의 환자 집단들의 전혈으로부터 수득된 유전자 발현 프로파일(표 1의 염증 유전자 발현 패널의 48 개의 유전자위 사용)에 대한 산술 평균 값들을 나타낸다. 이들 집단들은 정상이거나 또는 진단되지 않은 것이다. 본필스(Bonfils)로 확인된 제 1 집단(다이아몬드로 도시되는 플롯 점)은 콜로라도 덴버 소재의 본필스 혈액 센터(Bonfils Blood Center)에서 혈액 공여체로서 수혈받은 17 명의 환자들로 구성되어 있다. 제 2 집단은 4 주에 걸쳐 4 회 수행된 검정으로부터 수득된 유전자 발현 프로파일에 대한 9 개의 공여체이다. 이 제 2 집단에서의 대상들(사각형으로 도시되는 플롯 점)은 본 발명의 양수인인 소스 프리시젼 메디신 인크.(Source Precision Medicine, Inc.)의 피고용인들로부터 모집한 것이다. 각 집단에 대한 유전자 발현 평균을 유전자 발현 염증 패널의 48 개의 유전자위 각각에 대해 계산하였다. 유전자위 1-24(가끔 하기와 같이 염증 48A 유전자위로 지칭됨)에 대한 결과를 도 6에 나타내고, 유전자위 25-48(가끔 하기와 같이 염증 48B 유전자위로 지칭됨)에 대한 결과를 도 7에 나타내고 있다.
별개의 두 집단의 유전자 발현 수준 사이의 일관성(consistency)은 극적이다. 양 집단은 서로 현저하게 상이하지 않은 48 유전자위(loci) 각각에 대해 유전자 발현을 나타낸다. 상기 관찰은 인간 염증성 유전자에 대한 "정상" 발현 패턴이 있다는 것, 표 1의 염증 유전자 발현 패널 (또는 그의 부분집합)을 사용한 유전자 발현 프로파일이 상기 발현 패턴을 특성화한다는 것, 및 집단-정상 발현 패턴이, 예를 들어, 정상 발현 패턴으로부터 변화를 일으키는 임의의 생물적 상태에 대한 의학적 개입을 인도하는데 사용될 수 있다는 것을 시사한다.
유사한 맥락에서, 도 8은 별개의 두 환자 집단의 전혈액으로부터 또한 수득한 유전자 발현 프로파일 (역시 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 48 유전자위를 사용함)에 대한 산술 평균값을 보인다. 발현 값이 삼각형 데이타 점에 의해 나타나는 한 집단은 24 정상, 비진단된 (따라서 알려진 염증성 질병을 갖지 않는) 대상이다. 발현 값이 다이아몬드형 데이타 점에 의해 나타나는 다른 집단은 류머티스성 관절염을 앓고 있으며, 치료에 실패한 (따라서 불안정한 류머티스성 관절염을 갖는) 4명의 환자이다.
도 6 및 7에서 보인, 별개의 두 정상 집단으로부터의 데이타의 일관성과 마찬가지로 주목할만한 것은, 도 8에 나타낸 정상 및 질병 집단으로부터의 데이타의 계통적인 발산이다. 나타낸 48 염증성 유전자위 중 45개에서, 불안정한 류머티스성 관절염을 지니는 대상은 질병이 없는 대상 보다 평균적으로 증가된 염증성 유전자 발현 (보다 낮은 주기 역치; Ct)을 나타낸다. 따라서, 데이타는 기초를 이루는 분석의 정밀도 및 보정이 본원의 교시에 따라 주의 깊게 고안되고 제어된다면 유전자 발현을 이용하여 특정 생물적 상태를 갖는 군을 확인하는 것이 가능하다는 것을 추가로 나타낸다.
도 9는 도 8에서와 유사한 방식으로, 역시 별개의 두 환자 집단의 전(全)혈액으로부터 수득한 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의 24 유전자위를 사용하는) 유전자 발현 프로파일에 대한 산술평균치를 나타낸다. 발현 값이 다이아몬드형 데이타 점에 의해 나타내는 한 집단은 17 정상, 비진단된 (따라서 알려진 염증성 질병을 갖지 않는) 대상이다. 발현 값이 정사각형 데이타 점에 의해 나타나는 다른 집단은, 6개월 동안 모니터 되고, 상기 발현 값의 평균이 정사각형 데이타 점에 의해나타나는 역시 정상의, 비진단된 대상이다. 따라서 첫번째 건강 집단의 횡단면 유전자 발현-값 평균은, 유전자-대-유전자 기준에서 측정된 발현 값에서 대략 7% 이하의 변이로 두번째 건강 집단의 종방향 유전자 발현-값 평균과 일치한다.
도 10은 44 정상 비진단된 혈액 공여자 (이들 중 10 대상에 대한 데이타를 나타내었다)의 전혈액으로부터 얻은 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의 14 유전자위를 사용하는) 유전자 발현 값을 나타낸다. 각각의 유전자위에 대한 일치하는 피크 높이에 의해 시각적으로 나타낸, 각각의 집단 멤버에 대한 유전자 발현 값은 집단에 대한 값과 역시 밀접하게 일치한다. 본원에 나타낸 것 이외의 기타 집단의 대상 및 기타 유전자위는 본원에 나타낸 것과 일치하는 결과를 나타낸다.
이러한 원리의 결과 및 본 발명의 다양한 실시태양에서, 유전자 발현 프로파일에 대한 집단 표준값은 건강 및(또는) 질병을 모두 포함하는 생물적 상태에 대한 개개의 대상의 비교 평가에 사용될 수 있다. 한 실시태양에서, 유전자 발현 프로파일에 대한 집단 표준값은 집단 표준값으로부터의 그 대상의 유전자 발현의 편차를 나타내는 대상에 대하여 (이 항목의 서두에 정의한 바와 같은) "보정된 프로파일 데이타 집합"를 계산하는데 기준으로 사용될 수 있다. 유전자 발현 프로파일에 대한 집단 표준값은 본 발명의 실시태양에 따른 인덱스 함수를 구축하는데 표준값으로도 사용될 수 있다. 결과적으로, 예를 들어, 인덱스 함수는 개체의 염증 발현 정도를 일반적으로 밝힐 수 있을 뿐 아니라 표준값과 상대적인 정도를 밝히는데도 사용될 수 있다.
실시예 6: 생물적 상태의 신뢰성있는 인덱스로서 시간에 따른 유전자 발현패널에서의 구성요소의 발현 값의 일관성.
도 11은 8개월 동안 매달 분석된 단일 대상의 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 4개의 유전자 각각에 대한 발현 수준을 나타낸다. 발현 수준이 시간에 따라 뚜렷하게 일관성 있는 것을 알 수 있다.
도 12 및 13는, 도 12의 경우에는 4주에 걸쳐 매주 마다, 도 13의 경우에는 6개월에 걸쳐 매달 분석된 (각각의 경우에서 호전되는 지와 약물을 복용하지 않는다는 기본하에 선택된) 별개의 단일 대상의 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 48개의 유전자 각각에 대한 발현 수준 각각에 있어서 유사하게 나타난다. 각각의 경우에, 다시, 발현 수준은 시간에 따라 뚜렷하게 일관성 있으며, 또한 개체에 걸쳐서 유사하다.
도 14는 또한, 표 1의 염증 유전자 발현 패널을 사용하여 분석한 바와 같은, 단일 인간 대상내에서 염증성 유전자 발현에 대한 항염증성 스테로이드 투여의 시간에 따른 효과를 나타난다. 이 경우에, 48 유전자위 중 24개를 나타내었다. PAX RNA 단리 튜브 내에 기준 혈액 샘플을 대상으로부터 채혈한 후, 항염증성, 처방 스테로이드인 프레드니손 단일 60 mg 투여량을 대상에 투여하였다. 상기 단일 경구 투여 후 2 시간 및 24 시간에 추가의 혈액 샘플을 채혈하였다. 유전자 발현에 대한 결과를 모든 3 시점에 대하여 나타내었으며, 여기서, 기준 샘플에 대한 값은 x-축 상에 1(unity)로 나타내었다. 예상한 대로, 2-시간 투여후 막대 그래프에서 나타낸 바와 같이, 프레드니손의 경구 투여는 염증-관련 유전자위의 대부분의 발현을 감소시켰다. 그러나, 24-시간 투여후 막대 그래프는 2시간 시점에서 감소된 유전자 발현을 갖는 대부분의 유전자위가 24 시간 시점에서는 유전자 발현이 상승되는 것을 보여준다.
도 14의 기준선이 시험되는 단일 개체와 연관된 약물의 개입 전의 유전자 발현 값에 근거한 것이지만, 이전의 실시예로부터 본 발명자들은 건강한 개체는 표 1의 염증 유전자 발현 패널 (또는 그의 부분집합)을 사용한 유전자 발현 프로파일에서 집단 표준값을 향하는 경향이 있다는 것을 알고 있다. 본 발명자들은 도 14로부터, 염증성 유전자 발현 수준을 도 6 및 7 (정상 또는 집합 수준)에 예시된 것들로 복귀시키려는 시도하에, 아마도 프레드니손이 불활성 형태로 현저하게 대사되거나 대상으로부터 제거되었기 때문에 정상 발현과의 간섭이 약물-유도된 반응에 대해 과-보상되는 보상 유전자 발현 반응을 유도한다는 것으로 결론내린다.
도 15는 도 14에서와 유사한 방식으로, (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 5개의 유전자의 발현에 대한 프레드니손이 단일 투여된 인간 대상으로부터 수득한 전혈액 샘플을 통한 시간에 따른 효과를 나타낸다. 샘플은 프레드니손의 투여 시점(t=0), 이어서, 상기 투여 후 2 시간 및 24 시간 시점에서 취했다. 각각의 전혈액 샘플을 지질다당질 (그람-음성 엔도톡신) 0.1 ng/ml을 가하여 검사하고, 검사 후 샘플의 유전자 발현 프로파일을 결정하였다. 2-시간 샘플이 투여 시점(t = 0)에서의 발현수준과 비교하여 염증 유전자 발현 패널의 5 유전자위의 유전자 발현을 현저하게 감소시키는 것을 알 수 있다. 투여 후 24 시간 시점에서, 프레드니손의 억제 효과는 더 이상 뚜렷하지 않으며, 5 개의 유전자위 중 3개는 실제로 t = 0에서 보다 높아서, 분자 수준에서의 공지된 재결합 효과를 정성적으로 나타내었다.
또한, 도 16은 류머티스성 관절염을 앓고 있는 단일 인간 대상에서의 염증성 유전자 발현에 대한 TNF-억제 화합물의 시간에 따른 효과를 또한 나타낸다. 그러나, 여기서, 상기 발현은 정상 (즉, 비진단된, 건강한) 집단에 대해 (도 6 및 7과 관련하여) 미리 결정된 동족 유전자위 평균과 비교하여 나타내었다. 류머티스성 관절염을 앓고 있는 환자와 관련된 보다 대규모의 국제적인 연구의 일부로서 상기 대상을 12주 동안 관찰하였다. 상기 대상은 류머티스성 관절에 대한 기존의 약물 요법에 반응을 나타내지 않아서, 그리고, 치료법을 변경하여 TNF-억제 화합물로 즉시 치료하려는 계획 때문에 이 실험에 참가하였다. 새로운 치료를 개시하기에 앞서서 대상으로부터 채혈하였다(진료 1). 새로운 치료법을 개시한 후, 치료 변경 후 4주(진료 2), 새로운 치료 시작 후 8 주 (진료 3), 및 12 주 (진료 4)에 채혈하였다. 혈액은 PAX RNA 단리 튜브에 모으고, 실온에서 2 시간 동안 유지시킨 후, -30℃에서 동결시켰다.
표 1의 염증 유전자 발현 패널의 48-유전자에서의 유전자 발현수준을 결정하기 위하여, 동결된 샘플을 미국 콜로라도주 보울더 소재의 본원의 양수인인 소스 프리시젼 메디신(Source Precision Medicine)의 중앙 실험실로 이동시켰다. 혈액 샘플을 해동시키고, 제조자의 추천 절차에 따라 RNA를 추출하였다. RNA를 cDNA로 전환시키고, 48 염증성 유전자의 발현 수준을 결정하였다. 발현 결과는 도 16에서 48 유전자위 중 11개에 대해 나타났다. 11 유전자위에 대한 발현 결과를 진료 1과 미국의 정상 혈액 공여자의 집단 평균에 대해 비교하면, 상기 대상은 상당한 차이점을 나타낸다. 유사하게, 각각의 유전자위에 대한 후속 의사 진료에서의 유전자발현 수준이 동일한 정상 평균 값과 비교되었다. 진료 2, 3 및 4에서의 데이타는 치료 변경의 효과를 증명한다. 치료 변경 후에 각각의 진료에서, 11 유전자위 중 10 개에 대한 염증성 유전자 발현의 수준은 정상 (즉, 비진단된, 건강한) 집단에 대해 미리 결정된 동족 유전자위 평균에 근접하였다.
도 17A는 44 정상, 비진단된 혈액 공여자 집단에서의 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 7 유전자위와 관련하여 본원에서 나타낸 염증성 유전자 발현의 일관성을 더욱 예시한다. 각각의 개체에 대해서, 유전자위가 평균 발현 값의 ±2 표준편차 이내의 값의 범위로 나타내는데, 이는 정규 분포 곡선의 95%에 해당한다. 신뢰 인터벌의 큰 폭(95%)에도 불구하고, 측정된 유전자 발현 값(△CT)은, 뚜렷하게 관련된 발현수준과 상관 없이, 여전히 평균의 10% 이내에 있다. 하기에 보다 상세히 기술하는 바와 같이, 소정의 생물적 상태에 대하여, 인덱스는 상태의 척도를 제공하도록 구성될 수 있다. 이는, 두 가지 상황의 동시발생에 의한 결과로서 가능하다: (i) 집단에 걸쳐서 생물적 상태에 대한 유전자 발현 프로파일이 뚜렷하게 일관성이 있는 경우, 및 (ii) 패널의 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 효율성이 실질적으로 유사하여 이에 따라 생물적 상태의 측정이 가능한 측정 조건 하에서, 유전자 발현 프로파일을 만드는 유전자 발현 패널 중에서 구성요소를 실질적으로 재현성 있게 측정할 수 있는 방법을 사용할 수 있는 경우. 따라서, 본원에서 도 17A의 오른쪽 부분에 나타낸 바와 같이, 눈금(reading) 1이 건강한 대상의 구성요소 발현 값에 상응하도록 정규화된 염증 인덱스 값을 생성시키는데 도 17A의 대표적 구성요소 유전자위의 발현값의 함수가 이용된다.
도 17B에서, 염증 인덱스 값은 42 정상 비진단된 혈액 공여자 집단의 멤버 각자에 대해 결정되고, 도면에 나타낸 인덱스 값의 결과적인 분포는, 비교적 작은 집단 크기에도 불구하고 정상 분포와 대략 근접한 것으로 나타낼 수 있다. 인덱스 값은 0-기본 중간값에 상대적으로 나타내며, 표준 편차 단위로 보정된 중간값으로부터의 편차를 갖는다. 따라서 집단의 90%가 0 값의 +1 내지 -1 이내에 있다. 본 발명자들은 유사한 거동을 나타내는 다양한 인덱스를 구성하였다.
도 17C은, 정상 집단에 대한 염증 중간값이 0으로 설정되고 정상 및 질병에 걸린 대상이 모두 상기 중간 값에 대한 표준 편차 단위로 도시된 도 17B에서의 동일한 인덱스의 사용을 나타낸다. 염증 인덱스 값은 70 개체의 정상, 비진단된 집단의 멤버 각각에 대하여 결정되었다(검은 막대). 도 17C에 나타낸 바와 같이, 결과 분포는 정상 분포와 대략 근접한 것을 알 수 있다. 유사하게, 인덱스 값은 두 질병 집단 군의 개체에 대하여 계산되었다, (1) 보다 효과적인 약물(예: TNF 억제제)로 치료법을 변경하려고 하는 메토트렉세이트(MTX)로 치료되는 류머티스성 관절염 환자(교차선 막대), 및 (2) 보다 효과적인 약물(예: MTX)로 치료법을 변경하려고 하는, MTX 이외의 변경된 항류마티스성 약물 (DMARDS)로 치료되는 류머티스성 관절염 환자. 양 집단은 정상 분포와 비교하여 위로 치우치는 (증가된 염증을 나타내는) 인덱스 값을 나타낸다. 따라서, 이들 도면은 질병의 상태를 평가하고 객관적이고 정량적인 치료 목표를 제공하는 유전자 발현 프로파일 데이타로부터 유도된 인덱스의 사용을 예시한다. 이들 두 집단이 적절하게 치료되는 경우, 양 집단으로부터의 인덱스 값은 보다 정상 분포 (데이타는 보이지 않음)로 복귀된다.
도 18은, 도 17A에서와 유사한 방식으로, 두 상이한 류머티스성 관절염의 6 대상 집단의 도 17A에서와 같은 동일한 7 유전자위에 대한 유전자 발현 프로파일을 도시한다. 한 집단(도면에서 "안정한"으로 지칭됨)은 치료에 양호하게 반응하는 환자의 집단이고, 다른 집단(도면에서 "불안정한"으로 지칭)은 치료에 잘 반응을 하지 않아 치료법을 변경하려는 환자의 집단이다. 7 유전자위 중 5개에 대하여 안정한 집단에 대한 발현 값은 95% 신뢰 구간 내에 있는 반면, 불안정한 집단에 대한 발현 값은 상기 범위 밖이거나 이보다 높다는 것을 알 수 있다. 도면의 오른쪽 부분은, 정상 비진단된 집단에 대한 1과 비교하여, 불안정한 집단에 대해 9.3의 평균 염증 인덱스를, 안정한 집단에 대해 1.8의 평균 염증 인덱스를 나타낸다. 따라서, 인덱스는 기초를 이루는 염증성 상태, 이 경우는 류머티스성 관절염의 정도의 척도를 제공한다. 따라서, 인덱스는 생물적 상태의 척도를 제공하는 것 이외에도, 치료법의 유효성을 측정하고, 치료 시술에 대한 목표를 제공하는데에도 사용될 수 있다.
따라서 도 19는 메토트렉세이트로 치료하는 전통적인 치료법에 잘 반응하지 않는 류머티스성 관절염을 앓고 있는 단일 대상의 평가를 위한 염증 인덱스의 사용을 예시한다. 상기 대상에 대한 염증 인덱스는 새로운 치료(TNF 억제제)의 시작 시점에는 맨 오른쪽에 나타나 있으며, 이어서, 이후 2 주, 6 주, 및 12 주 시점에는 차레로 왼쪽으로 이동한다. 인덱스는 환자가 새로운 치료에 반응한다는 의사의 관찰과 일치하여 정상을 향하여 이동하는 것을 알 수 있다.
유사하게, 도 20은 새로운 치료(역시 TNF 억제제를 사용함)의 시작 시점,이후 2 주, 및 6 주 시점에서, 메토트렉세이트로 치료하는 전통적인 치료법에 잘 반응하지 않는 류머티스성 관절염을 앓고 있는 3인의 대상의 평가를 위한 염증 인덱스의 사용을 예시한다. 각 경우에서의 인덱스는 역시 새로운 치료에 반응한다는 의사의 관찰과 일치하여 정상을 향하여 이동하는 것을 알 수 있다.
도 21 내지 23은 각자 치료 담당 의사에 의해 안정한(즉, 치료방법의 변경을 예정하고 있지 않은)것으로 특성화된 류머티스성 관절염을 앓고 있는 대상의 국제적인 그룹에 대한 염증 인덱스를 나타낸다. 도 21은 기초를 이루는 질병을 해결하지 않고 증상을 완화시키는 것으로 알려진 메토트렉세이트로 치료되는 그룹 중의 10 명의 환자 각자에 대한 인덱스를 나타낸다. 도 22는 엔브렐 (TNF 억제제)로 치료되는 그룹의 10 명의 환자 각자에 대한 인덱스를 나타내고, 도 23은 레미케이드 (다른 TNF 억제제)로 치료되는 그룹의 10 명의 환자 각자에 대한 인덱스를 나타낸다. 도 21에서의 환자 각각의 염증 인덱스는 정상과 비교하여 상승하는 반면, 도 22에서는, 엔브렐로 치료되는 것으로 분류되는 환자는 정상에 훨씬 가까운 염증 인덱스를 나타낸다(정상 범위의 80%)는 것을 알 수 있다. 도 23에서는, 레미케이드로 치료되는 환자 중 한 사람을 제외하고 모두 정상 또는 정상 이하의 염증 인덱스를 갖는 반면, 환자 중 2명은 비정상적으로 낮은 염증 인덱스를 갖는데, 이는 상기 약물에 대한 면역억제 반응을 시사하는 것임을 알 수 있다(실제로, 연구결과 레미케이드가 일부 대상에서의 심각한 감염과 관련된다는 점이 나타났으며, 여기서, 면역억제 효과를 정량화하였다). 또한, 도 23에서는, 한 대상이 정상 범위보다 현저하게 높은 염증 인덱스를 가진다. 상기 대상은 실제로 점차 양을 줄여가는 항-염증 스테로이드 (프레드니손) 요법으로 치료되고 있었으며, 염증 인덱스가 샘플화된 대략 1주일 이내에 상기 대상에서 임상적 증상이 현저하게 나타났다.
주목할만하게, 상기 실시예들은 대상으로부터 채혈된 혈액의 분석으로부터 유도된 대상의 관절염 상태에 관한 측정을 나타낸다. 상기 측정이 염증 정도에 관한 것이라고 하면, 예를 들어 심혈관 질병을 비롯한 기타 염증에 기초한 상태를 유사한 방식으로 모니터할 수 있다는 것을 예상할 수 있다.
도 24는 염증성 장 질병을 앓고 있고, 레미케이드 3회 투여로 그 치료가 개시된 단일 대상의 평가에 대한 염증 인덱스의 사용을 예시한다. 그래프는 첫 번째 치료 직전의 염증 인덱스, 및 이어서, 첫 번째 치료 후 24 시간에서의 염증 인덱스를 나타내는데, 상기 인덱스 정상 범위로 복귀하였다. 상기 인덱스는 두번째 투여 직전에는 상승하였으나, 세번째 투여전에는 정상 범위에 있었다. 또한, 상기 인덱스는 생물적 상태의 척도를 제공하는 것 이외에도, 투여량과 스케쥴의 관점에서 치료법(레미케이드)의 유효성을 측정하고, 치료 시술에 대한 목표를 제공하는데에도 사용될 수 있다.
도 25는 기타 비-스테로이드계 항염증성 약물 (NSAID)와 관련하여 시험관내에서 이부프로펜으로 치료된 전혈액에 대한 (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 24 유전자위에 대한 유전자 발현 프로파일을 나타낸다. 이부프로펜에 대한 프로파일이 전방에 있다. 유전자위에 걸쳐 유전자 발현의 패턴이 유사하다는 점에서, 이부프로펜을 비롯한 모든 NSAID가 실질적으로 유사한 프로파일을 공유한다. 이러한 유사성에도 불구하고, 각각의 개별 약물은 그 자체의 별개의 시그너쳐를 가진다.
도 26은 두 경쟁하는 항염증성 화합물의 효과가 어떻게 객관적으로, 정량적으로, 정밀하게 그리고 재현성있게 비교될 수 있는지는 예시한다. 상기 실시예에서, (표 1의 염증 유전자 발현 패널의) 2 유전자의 패널 각각의 발현을 전혈액 중의 시험관내에서 각각의 약물의 다양한 투여량 (0.08-250 ㎍/ml)에 대하여 측정하였다. 선도 (market leader) 약물은 투여량과 염증성 유전자 반응 사이에 복잡한 관계를 나타내었다. 역설적으로, 선도 약물의 경우 투여량이 증가될수록, 양 유전자위에 대한 유전자 발현이 초기에는 감소한 후, 증가하였다. 다른 화합물에 대해서는, 보다 일관성 있는 반응 결과가 나타나서, 투여량이 증가될 수록 양 유전자위에 대한 유전자 발현이 보다 일관성있게 감소하였다.
도 27 내지 41은 감염성 질병의 초기 확인 및 모니터링에 있어서, 유전자 발현 패널의 사용을 예시한다. 상기 도면은, 전혈액 중의 표지된 유전자의 발현 생성물 중에서의 반응을, 다양한 감염성 제제 또는 감염성 제제와 관련있는 생성물의 투여에 대하여 도시한 것이다. 각각의 도면에서, 유전자 발현 수준은 "보정되었"으며, 상기 용어는 관련 감염 제제를 투여하기 전의 전혈액에 대해 결정된 기준선 발현 수준과 관련하여 본원에서 정의한 바와 같다. 이러한 점에서, 상기 도면은 하기에 인용된 본 발명자의 특허 출원 WO01/25473 (예를 들어, 이 중에서 도 15)의 다양한 도면과 사실상 유사하다. 농도 변화는 비율로서(ratiometrically) 나타내었고, 특정 유전자위에 대해 1인 기준선 수준은, 자극원의 첨가 이전의 발현수준으로서 감염 제제 또는 기타 자극원의 첨가후의 상대적 시간에서 모니터되는 동일한 유전자위에 대한 발현 수준에 상응한다. 농도에서의 비율적 변화는 로그 스케일상에 도시하였다. 1(unity) 선 아래의 막대는 농도 감소를 나타내고, 1 선 위의 막대는 농도 증가를 나타내며, 각 막대의 크기는 변화의 비율의 크기를 나타낸다. 본 발명자는 WO01/25473 및 기타 실험에서, 적절한 조건 하에서, 전혈액을 자극원에 노출시켜 시험관내에서 유도된 유전자 발현 프로파일이 상응하는 자극원에 대한 생채내에서 유도된 유전자 발현 프로파일의 대표가 될 수 있다는 것을 보였다.
도 27은 숙주 생물계에서 다양한 박테리아성 조건을 구별하기 위해 개발된 24 유전자의 신규한 박테리아성 유전자 발현 패널을 사용한다. 두 가지 상이한 자극원이 사용되었다: 그람 양성 세포벽 구성요소인 리포테콘산 (lipotechoic acid) (LTA), 및 그람 음성 세포벽 구성요소인 지질다당질 (LPS). 자극원의 투여 직후의 최종 농도는 100ng/mL이었고, 투여전 수준에 대한 각각의 자극원에 대한 발현에서의 비율적인 변화는 투여 후 2시간 및 6 시간에 대하여 각각 모니터 되었다. 투여 후 두 시간 정도의 초기에는, 예를 들어, IFNA2 유전자위 뿐아니라 기타에서 차등(differential expression) 발현이 나타나서, 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 사이의 반응에 구별이 가능하게 됨을 알 수 있다.
도 28은 3개의 별개의 원인물질: S. 피오게네스, B. 서브틸리스, 및 S. 아우레우스로부터 유도된 LTA에 대한 단일 유전자위, IFNG를 나타낸다. 각각의 자극원은 100 ng/mL의 농도가 되도록 투여되고, 투여 후 1, 2, 4, 6, 및 24 시간에서의 반응을 모니터 하였다. 결과는 유전자 발현 프로파일이 상이한 감염 제제를 구별할 수 있고, 본원에서는 상이한 종의 그람 양성 박테리아를 구별할 수 있다는 것을 시사한다.
도 29 및 30은, 투여전 기준선에 대한 투여 2시간 후에 모니터된, S. 아우레우스 자극원 및 이. 콜라이 자극원의 투여(투여 직후의 표시된 농도는 각각 107및 106CFU/mL 이다)에 대한 전혈액 중의 염증 48A 및 48B의 유전자위 (각각 도 6 및 7과 관련하여 상기 논의됨)의 반응을 각각 나타낸다. 도면은 다수의 유전자위가 감염 2 시간 후 내에 박테리아성 감염의 존재에 대해 반응하는 것을 나타낸다.
도 31 및 32는 각각 도 29 및 30에 상응하며, 투여 6시간 후에 모니터 한다는 것을 제외하고는 이들과 유사하다. 더 많은 유전자위가 감염의 존재에 반응성이다. IL2와 같은 다양한 유전자위는 두 가지 감염 제제를 구분하는 발현 수준을 나타낸다.
도 33은 이. 콜라이 (역시, 투여 직후의 농도가 106CFU/mL임) 자극원의 투여 및 이. 콜라이 박테리아 부산물을 함유하나 이. 콜라이 박테리아는 없는 이. 콜라이 여과액의 투여에 대한 염증 48A 유전자위의 반응을 나타낸다. 상기 반응은 투여 후, 2, 6, 및 24 시간 시점에서 모니터 되었다. 예를 들어, 이. 콜라이 및 이. 콜라이 여과액에 대한 유전자위 IL1B, IL18 및 CSF3의 시간에 대한 반응은 상이하다.
도 34은 도 33과 유사하나, 여기서는, 비교되는 반응이 이. 콜라이 여과액 단독에 대한 반응 및 지질다당질 (LPS)에 결합한다고 알려진 항생제인 폴리마이신 B를 가한 콜라이 여과액에 대한 반응이다. 예를 들어, IL1B의 반응을 조사하면, 폴리마이신 B의 존재가 이. 콜라이 여과액에 대한 유전자위의 반응에 영향을 미치지 않음으로써, LPS가 이. 콜라이 여과액에 대한 IL1B 반응에 있어서의 인자가 되것으로는 보이지 않음을 가리킨다는 것을 나타낸다.
도 35는 투여 후 2, 6, 및 24 시간 시점에서 모니터된 자극원 S. 아우레우스 (투여 직후 농도 107CFU/mL)에 대한 전혈액의 염증 48A 유전자위의 시간에 따른 반응을 예시한다. 시간에 따른 반응이 발현에서의 변화의 방향 및 크기 모두에 관련될 수 있음을 알 수 있다(예를 들어, IL5 및 IL18 참조).
도 36 및 37은 이. 콜라이 (투여 직후 농도, 106및 102CFU/mL) 및 S. 아우레우스 (투여 직후 농도, 107및 102CFU/mL)로부터의 자극원에 대한 6시간 시점에서 모니터된 염증 48A 및 48B 유전자위 각각의 반응을 나타낸다. 무엇 보다, 다양한 유전자위, 예컨데 B7 (도 36), TACI, PLA2G7, 및 C1QA (도 37)에서, 이. 콜라이는 S. 아우레우스 보다 훨씬 더 현저한 반응을 나타냄을 알 수 있다. 상기 데이타는 유전자 발현 프로파일이 그람 음성 박테리아의 존재를 높은 감수성으로 확인하는데, 그리고, 그람 양성 박테리아를 식별하는데 사용될 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.
도 38 및 39는 S. 아우레우스 및 이. 콜라이 (투여 직후 각각의 농도, 107및 106CFU/mL)의 고농도 자극원에 대한 투여후 2, 6, 및 24 시간 시점에서 모니터된 염증 48A 및 48B 유전자위의 반응을 나타낸다. 많은 유전자위에서 시간에 따른 반응이 발현에서의 변화의 방향 및 크기 모두에 관련된다. 도 40은 도 39와 유사하나, 염증 48B 유전자위의 반응을 나타낸다.
도 41은 S. 아우레우스 및 이. 콜라이 (투여 직후 각각의 농도, 107및 106CFU/mL)의 고농도 자극원에 대한 투여후 24시간 시점에서 모니터된 염증 48A 및 48B 유전자위 각각의 반응을 나타낸다. 도 20 및 21의 경우에서와 같이, 일부 유전자위, 예컨데 GRO1 및 GR02에서의 반응은 감염의 형태를 구별한다.
상기 데이타는 본원에 기술한 바와 같이 충분한 정밀도 및 보정을 갖는 유전자 발현 프로파일이, (1) 알려진 생물적 상태를 갖는 개체의 하부 집단을 결절할 수 있고; (2) 환자의 치료법에 대한 반응을 모니터하는데 사용될 수 있고; (3) 치료법의 효과 및 안전도를 평가하는데 사용될 수 있고; (4) 하나 이상의 관련된 유전자 발현 프로파일을 표준값 또는 기타 원하는 또는 성취하고자 하는 값일 수 있는 목표 값의 설정에 가깝게 되도록 조정하여 환자의 의학적 관리를 인도하는데 사용될 수 있다는 본 발명자들의 결론을 뒷받침한다. 본 발명자들은 유전자 발현 프로파일이 혈액 또는 기타 조직의 생체 외 처리로 부터 유도된 경우에도 의미있는 정보를 제공할 수 있다는 것을 보였다. 또한, 본 발명자들은 말초 전혈액으로부터 유도된 유전자 발현 프로파일이 혈액과 직접적으로 또는 전형적으로 관련되지 않은 광범위한 상태에 대해 정보를 줄 수 있음을 보였다.
또한, 본 발명의 실시태양에서, 유전자 발현 프로파일은 감염성 질병, 예컨데 패혈증의 특성화 및 초기 확인(증상전 상태 포함)에 사용될 수 있다. 상기 특성화는 감염된 개체와 비감염된 개체, 박테리아성 감염과 바이러스성 감염, 병원성 물질의특정 하부형, 자연 감염의 단계(즉, 초기 또는 말기), 및 예후를 구별하는 것을 포함한다. 상기 논의한 알고리즘 및 통계적 접근을 사용하여 이와 같은 확인을 달성할 수 있고, 그러한 방식으로 구별하는 것은 본원의 다양한 실시태양의 범주내에 있다.
감염 유전자 발현 패널
기호 이름 분류 설명
IL1A 인터류킨 1, 알파 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; 다양한 세포에서 구성요소로서 및 유도적으로 발현됨. 일반적으로 세포질성이며 중증 감염 질병인 경우에만 방출됨
IL1B 인터류킨 1, 베타 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; 많은 세포형에서 구성요소로서 및 유도적으로 발현됨. 분비됨
TNFA 종양 괴사 인자, 알파 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; TH1, 박테리아성 자극원에 대한 숙주 반응을 중개하고, 세포 성장 및 분화를 조절함
IL6 인터류킨 6(인터페론, 베타 2) 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성 및 염증성 활성, TH2, 조혈 시스템을 조절하고 고유한 반응을 활성화
IL8 인터류킨 8 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; 주요 2차 염증성 중개자, 세포 부착, 시그널 형질도입, 세포-세포 시그널링, 혈관형성, 다수의 세포 형에 의해 합성됨
IFNG 인터페론 감마 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성 및 염증성 활성, TH1 사이토킨, 비특이성 감염성 중개자, 활성화된 T-세포에 의해 생산됨
IL2 인터류킨 2 사이토킨-케모카인-성장 인자 T-세포 성장 인자, 활성화된 T-세포에 의해 발현됨, 림프구 활성 및 분화를 조절함, 아포프토시스 억제, TH1 사이토킨
IL12B 인터류킨 12 p40 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; 선천성 면역의 중개자, TH1 사이토킨, IFN-g를 유도하기 위해서는 IL-18과의 동시자극이 요구됨.
IL15 인터류킨 15 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; T-세포 활성 중개, 아포프토시스 억제,IL-2와 상승작용하여 IFN-g 및 TNF-a를 유도함
IL18 인터류킨 18 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증성; TH1, 선천성 및 후천성 면역성, 아포프토시스 촉진, T- 및 NK-세포에서 TH1 사이토킨을 유도하는데는 IL-1과 IL-2의 동시자극이 요구됨.
IL4 인터류킨 4 사이토킨-케모카인-성장 인자 염증성 활성, TH2, 전염증성 사이토킨 억제, IL-1RN의 발현 증가, 림프구 활성 조절
IL5 인터류킨 5 사이토킨-케모카인-성장 인자 호산구 자극성 인자, 후기 B 세포 분화를 자극하여 Ig를 분비
IL10 인터류킨 10 사이토킨-케모카인-성장 인자 항염증성, TH2, 전염증성 사이토킨 생산 억제
IL13 인터류킨 13 사이토킨-케모카인-성장 인자 염증성 사이토킨 생산 억제
IL1RN 인터류킨 1 수용체 길항제 사이토킨-케모카인-성장 인자 IL1 수용체 길항제; 항염증성, IL-1 유사 활성을 자극하지 않고 IL-1이 IL-1 수용체에 결합하는 것을 억제함
IL18BP 인터류킨 18결합 단백질 사이토킨-케모카인-성장 인자 초기 TH1 사이토킨 반응의 억제에 관련됨
TGFB1 형질전환 성장 인자, 베타 1 사이토킨-케모카인-성장 인자 전염증 및 염증활성; 항-아포프토시스 억제,세포-세포 시그널링, 세포 성장을 억제 또는 자극할 수 있음
IFNA2 인터페론, 알파 2 사이토킨-케모카인-성장 인자 항바이러스성 효과를 갖는 대식세포에 의해 생산된인터페론
GRO1 GRO1 옹코진(멜라노마 성장자극 활성, 알파) 사이토킨-케모카인-성장 인자 AKA SCYB1;호중구에 대해 주화성
GRO2 GRO2 옹코진 사이토킨-케모카인-성장 인자 AKA MIP2, SCYB2;단핵구 및 호중구에 의해 생산되는 대식세포 염증성 단백질
TNFSF5 종양괴사인자(리간드)수퍼패밀리,멤버 5 사이토킨-케모카인-성장 인자 CD40에 대한 리간드; T-세포의 표면 상에서 발현됨.CD40을 B 세포 표면 상에 결합시킴으로써 B-세포 기능을 조절한다.
TNFSF6 종양괴사인자(리간드)수퍼패밀리,멤버 6 사이토킨-케모카인-성장 인자 AKA FasL; FAS 항원에 대한 리간드아포프토시스성 시그널을 세포로 전환시킴
CSF3 콜로니 자극인자 3(과립구) 사이토킨-케모카인-성장 인자 AKA GCSF; 과립구 발달을 자극하는 사이토킨
B7 B7 단백질 세포-시그널링 및 활성 루푸스와 관련있을 수 있는 조절 단백질
CSF2 과립구-단핵구 콜로니 자극인자 사이토킨-케모카인-성장 인자 AKA GM-CSF; 조혈 성장인자; 과립구, 대식세포, 호산구 및 적혈구를 비롯한 다양한 기원으로부터의 조혈 전구세포의 성장 및 분화를 자극함.
TNFSF13B 종양괴사인자(리간드)수퍼패밀리,멤버 13b 사이토킨-케모카인-성장 인자 B세포 활성 인자, TNF 패밀리
TACI 막투과 활성화제 및 CAML 상호반응제 사이토킨-케모카인-성장 인자 T세포 활성 인자 및 칼슘 시클로필린 조절제
VEGF 맥관 상피세포성장인자 사이토킨-케모카인-성장 인자 단핵구에 의해 생산됨
ICAM1 세포간 부착 분자 1 세포부착/기질 단백질 상피세포 표면 분자;세포 부착 및 전달을 조절함,사이토킨 자극 동안에 상향 조절됨
PTGS2 프로스타글란딘엔도퍼옥시드신타아제 2 효소/산화환원 AKA COX2; 전염증성, 아라키돈산에서 프로스타노이드로의 전환 경로의 멤버; 전염증성 사이토킨에 의해 유도됨
NOS2A 산화질소신타아제 2A 효소/산화환원 AKA iNOS; 항박테리아성/항종양성인 NO를 생산함
PLA2G7 포스포리파제 A2, 그룹 VII (혈소판 활성화 인자 아세틸히드롤라제, 혈장) 효소/산화환원 혈소판 활성화 인자
HMOX1 헴 옥시게나제(디사이클링) 1 효소/산화환원 엔도톡신 유도성
F3 F3 효소/산화환원 AKA 트롬보플라스틴, 응고인자 3;응고 효소에 대해 원인이 되는 세포 표면 글리코단백질
CD3Z GRO2 옹코진제타 폴리펩티드 세포 마커 T-세포 표면 당단백질
PTPRC 단백질 티로신 포스파타제수용체 형, C 세포 마커 AKA CD45; T-세포의 활성을 중개함
CD14 CD14 항원 세포 마커 단핵구에 대한 마커로 사용되는 LPS 수용체
CD4 CD4 항원(p55) 세포 마커 헬퍼 T-세포 마커
CD8A CD8 항원알파 폴리펩티드 세포 마커 억제제 T-세포 마커
CD19 CD19 항원 세포 마커 AKA Leu 12; B 세포 성장 인자
HSPA1A 열 충격 단백질 70 세포시그널링 및 활성화 열 충격 단백질 70 kDa
MMP3 기질 메탈로프로테나아제 3 프로테나제/프로테나제 억제제 AKA 스토멜리신;피브로넥틴, 라미닌 및 젤라틴을 분해시킴
MMP9 기질 메탈로프로테나아제 9 프로테나제/프로테나제 억제제 AKA 젤라티나제 B; 세포외 기질 분자를 분해시킴, IL-8 자극된 호중구에 의해 분비됨
PLAU 플라스미노겐활성화제우로키나제 프로테나제/프로테나제 억제제 AKA uPA; 플라스미노겐을 플라스민으로 절단함.(비특이성 세포외 기질 분해의 원인이 되는 프로테아제)
SERPINE1 세린(또는 사이토카인) 프로티에이즈 억제제 클레이드 B(오브알부민)멤버 1 프로테나제/프로테나제 억제제 플라스미노겐 활성화 억제제-1/PAI-1
TIMP1 조직메탈로프로테나제 1의 억제제 프로테나제/프로테나제 억제제 비가역적으로 결합하여 콜라게나제와 같은 메탈로프로테인을 저해함
ClQA 보조 성분 1,q 하부성분, 알파폴리펩티드 프로테나제/프로테나제 억제제 혈청 보조 시스템전효소 clr 및 cls과 함께 C1 복합체를 형성함
HLA-DRB1 주요 조직적합성 복합체부류 II, DR베타 1 조직적합성 CD4+ 세포에 대한 프리젠테이션 용 항원에 결합함
당뇨병 유전자 발현 패널
기호 명칭 분류 설명
G6PC 글루코스-6-포스파타제, 촉매적 글루코스-6-포스파타제/글리코겐 대사 당신생 및 글리코겐 분해 경로에서 최종 단계를 촉매한다. 글루코코르티코이드에 의해 자극되고 인슐린에 의해 강하게 억제된다. (PCK1 과발현과 함께) 과발현은 간의 당 생성 증가를 유도한다.
GCG 글루카곤 췌장/펩티드 호르몬 글리코겐분해 및 당신생을 자극함으로써 인슐린의 글루코스-저하 작용을 방해하는 췌장 호르몬. 글루카곤의 저발현이 바람직하다. 제2형 당뇨병 치료를 위해 제안된 글루카곤 유사 펩티드(GLP-1)는 글루카곤을 억제한다.
GCGR 글루카곤 수용체 글루카곤 수용체 GCGR의 발현은 글루코스에 의해 강하게 상향조절된다. 결핍 또는 불균형은 NIDDM에서 중요한 역할을 할 수 있다. 유전자 치료에 대한 가능성을 보였다.
GFPT1 글루타민-과당-6-포스페이트 트랜스아미나제 1 글루타민 아미도트랜스퍼라제 글루코스가 헥소아민 생합성 경로(HBP)에 들어가는 것에 대한 속도 제한 효소. 근육 및 지방조직에서의 GFA의 과발현은 HBP의 생산을 증가시키고, 이는 인슐린 저항성을 유발시키는 것으로 생각된다(글루코스에 결함을 일으킴으로써)
GYS1 글리코겐 생성효소 1 (근육) 트랜스퍼라제/글리코겐 대사 인간의 골격근에서 글리코겐 합성 조절에서의 주요 효소. 통상적으로 인슐린에 의해 자극되지만, NIDDM 환자에게서는 GS가 인슐린 자극에 대해 완전히 저항성인 것으로 나타난다 (근육에서의 활성 및 활성화의 감소)
HK2 헥소키나제 2 헥소키나제 글루코스를 글루코스-6-포스페이트로 인산화시킨다. NIDDM 환자는 인슐린 저항성에 기여할 수 있는 HK2 활성을 갖는다. GCK와 유사한 활성.
INS 인슐린 인슐린 수용체 리간드 혈당 농도를 감소시키고 간에서 글리코겐 합성을 가속화시킨다. NIDDM에서는 IDDM에서와 같이 중요하지는 않다.
기호 명칭 분류 설명
IRS1 인슐린 수용체 기질 1 신호 전달/막횡단 수용체 단백질 인슐린 작용의 양성 조절. 단백질은 인슐린이 인슐린 수용체에 결합-비만한 사람의 골격근에서 감소되는 PI 3-K의 85 kD 서브유닛에 결합할 때 활성화된다.
PCK1 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 1 속도-제한 당신생 효소 당신생에 대한 속도 제한 효소 - 인슐린 및 글루카곤에 의한 간의 글루코스 배출의 조절에 중요한 역할을 한다. 간에서의 과발현은 간 당 생성을 증가시키고 글리코겐 합성에 대한 간의 인슐린 내성을 증가시킨다.
PIK3R1 포스포이노시티드-3-키나제, 조절 서브유닛, 폴리펩티드 1(p85 알파) 조절 효소 인슐린 작용의 양성 조절. 혈장 멤브레인에서 글루코스 트랜스포터의 인슐린 자극 전위 및 글루코스 섭취의 활성화를 위해서 IRS 단백질에서의 도크(Dock) 및 Gab 1 활성이 필요하다.
PPARG 퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체, 감마 전사 인자/리간드-의존성 핵 수용체 NIDDM에서 인슐린 저항성 치료하기 위한 1차적 약물학적 표적이다. 골격근에서의 글루코스 및 대사에 관여한다.
PRKCB1 단백질 키나제 C, 베타 1 단백질 키나제 C/단백질 인산화 인슐린 작용의 음성 조절. 고혈당증에 의해 활성화됨- IRS-1의 인산화를 증가하고 인슐린 수용체 키나제 활성을 감소시킨다. PKC 활성화의 증가는 TGF-베타 및 피브로넥틴의 과발현을 유발하는 산화적 스트레스를 유도할 수 있다.
SLC2A2 솔류트 캐리어 패밀리 2 (글루코스 촉진 트랜스포터), 멤버 2 글루코스 트랜스포터 b-세포 및 간에서 발현되는 글루코스 트랜스포터. 글루코스를 b-세포로 수송한다. 통상적으로 NIDDM 환자의 췌장섬에서 저발현된다.
SLC2A4 솔류트 캐리어 패밀리 2(글루코스 촉진 트랜스포터), 멤버 4 글루코스 트랜스포터 인슐린-자극된 글루코스 섭취의 매개체인 글루코스 트랜스포터 단백질 (글루코스 흡수에 대한 속도 제한). 저발현은 중요하지 않지만, 근육 및 지방 조직에서의 과발현은 글루코스 수송을 증가시키는 것으로 일관되게 나타난다.
TGFB1 전환성장인자, 베타 1 전환성장인자 베타 수용체 리간드 글로코스에 의해 조절됨- NIDDM 환자에서 과발현(산화적 스트레스 때문 - PKC 참조)은 당뇨병성 신병증으로 유도하는 신 세포 비대를 일으킨다.
TNF 종양 괴사 인자 시토킨/종양 괴사 인자 수용체 리간드 인슐린 작용의 음성 조절. 비만 환자의 지방 조직에 의해 과잉 생산된다- IRS-1의 인산화를 증가시키고 인슐린 수용체 키나제 활성을 감소시킨다.
전립선 유전자 발현 패널
기호 명칭 분류 설명
ABCC1 ATP-결합 카셋트, 서브-패밀리 C, 멤버 1 멤브레인 트렌스포터 AKA MRP1, ABC29: 다중특이성 유기 음이온 멤브레인 트랜스포터; 과발현은 다양한 외인성물질(xenobiotics)을 세포로부터 제거함으로써 외인성물질에 대한 조직 보호 기능을 수여한다.
ACPP 산 포스파타제, 전립선 포스파타제 AKA PAP: 전립선의 주요 포스파타제; 안드로겐 조절 하에 합성됨; 전립선의 상피 세포에 의해 분비됨.
BCL2 B-세포 CLL/림프종 2 세포자멸사 억제제- 세포 주기 제어-종양발생 카스파제의 활성화에 간섭함으로써 세포자멸사를 차단.
BIRC5 바큘로바이러스 IAP 반복-함유 5 세포자멸사 억제제 AKA 서바이빈; API4: 세포 주기의 G2/M 상에서 세포자멸사의 디폴트 유도를 상쇄시킬 수 있다; 세포자멸사 중 방추사의 미세소관과 결합한다.
CDH1 카드헤린 1, 타입 1, E-카드헤린 세포-세포 부착/상호작용 AKA ECAD, UVO: 상피 세포에서 세포 대 세포 상호작용을 매개하는 칼슘 이온-의존성 세포 부착 분자
CDH2 카드헤린 2, 타입 1, N-카드헤린 세포-세포 부착/상호작용 AKA NCAD, CDHN: 세포-세포 상호작용을 매개하는 칼슘-의존성 당단백질; 신경 인식 기전에 관여될 수 있음.
CDKN2A 사이클린-의존성 키나제 억제제 2A 세포 주기 제어- 종양 억제제 AKA p16, MTS1, INK4: 다양한 악성종양에 관여하는 종양 저해 유전자; 정상 이배체 세포를 후기 G1에 정지시킨다.
CTNNA1 카테닌, 알파 1 세포 부착 카드헤린에 결합하여 이들을 액틴 세포골격에 연결시킨다.
기호 명칭 분류 설명
FOLH1 폴레이트 가수분해효소 가수분해효소 AKA PSMA, GCP2: 정상 및 신생물 전립선 세포에서 발현됨; 멤브레인 결합 당단백질; 폴레이트를 가수분해시키고 N-아세틸화된 a-연결된 산성 디펩티다제이다.
GSTT1 글루타치온-S-트랜스퍼라제, 세타 1 대사 다수의 외인성 및 내인성 소수성 친핵체에 대한 환원된 글루타치온의 포접을 촉매한다; 인간 발암에서 중요한 역할을 함.
HMGIY 고 이동성 그룹 단백질, 이성체 I 및 Y DNA 결합-전사 조절-종양유전자 프로모터 영역에 MYC 결합 부위를 갖는 잠재적 종양유전자; a+t가 많은 영역을 함유하거나 그에 가깝게 인접한 유전자의 전사 조절에 관여한다.
HSPA1A 히트 쇼크 70kD 단백질 1A 세포 신호전달 및 활성화 AKA HSP-70, HSP70-1: 분자 차페론, AU가 많은 mRNA를 안정화시킴
IGF1R 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 사이토카인-케모카인-성장 인자 인슐린으로 자극되는 DNA 합성을 매개함; IGF1으로 자극되는 세포 증식 및 분화를 매개함.
IL6 인터루킨 6 사이토카인-케모카인-성장 인자 전- 및 항-염증 활성, TH2 사이토카인, 조혈, 선천성 반응의 활성화, 파골세포 발달을 조절; 전이 암 환자의 혈청에서 상승됨
IL8 인터루킨 8 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA SCYB8, MDNCF: 전염증 케모카인; 세포 부착, 신호 전달, 세포-세포 신호전달을 일으키는 주요한 이차 염증성 매개체; 전립선 암에서 혈관생성을 조절
KAI1 캉가이 1 종양 저해 AKA SAR2, CD82, ST6: 전립선 암 세포의 전이 능력의 저해제
KLK2 칼리크레인 2, 전립선 프로테아제-칼리크레인 AKA hGK-1: 선 칼리크레인; 주로 전립선에 국한된 발현
기호 명칭 분류 설명
KLK3 칼리크레인 3 프로테아제-칼리크레인 AKA PSA: 정상적으로 정액의 액화에 있어서 기능하는 칼리크레인-유사 프로테아제. 전립선 암에서 상승된다.
KRT19 케라틴 19 구조 단백질 - 분화 AKA K19: 타입 I 상피 케라틴; 중간체 필라멘트를 형성할 수 있음
KRT5 케라틴 5 구조 단백질 - 분화 AKA EBS2: 중층 상피에서 50 kD의 타입 I 케라틴인 케라틴 14와 공동-발현된 58 kD 타입 II 케라틴. KRT5 발현은 유사분열적으로 활성 있는 각질세포의 특징이고, 분열기 상피 기저 세포의 10 nm 중간체 필라멘트의 1차 구조적 성분이다.
KRT8 케라틴 8 구조 단백질 - 분화 AKA K8, CK8: 타입 II 케라틴; 케라틴 18과 공동발현됨; 중간체 필라멘트 형성에 관여
LGALS8 렉틴, 갈락토시드-결합, 가용성 8 세포 부착 - 성장 및 분화 AKA PCTA-1: 베타 갈락토시드에 결합; 세포 부착, 세포 성장 조절, 염증, 면역조절, 세포자멸사 및 전이와 같은 생물학적 과정에 관여.
MYC V-myc 조류 골수세포종증 바이러스 종양유전자 상동체 전사 인자 - 종양유전자 성장-촉진 유전자를 활성화시킴으로써 세포 증식 및 전환을 촉진하는 전사 인자; 유전자 발현을 저해할 수도 있다.
NRP1 뉴로필린 1 세포 부착 AKA NRP, VEGF165R: KDR(VEGF 수용체)에의 VEGF 결합 및 추후 생물활성을 조절하여 VEGF-유도 혈관생성을 조절할 수 있는 신규 VEGF 수용체; 특정 신경 회로의 형성 중 작용하는 칼슘-비의존성 세포 부착 분자
PART1 전립선 안드로겐-조절 전사체 1 안드로겐에 노출시 LNCaP 세포에서 발현이 증가됨
기호 명칭 분류 설명
PCA3 전립선암 항원 3 AKA DD3: 전립선 특이적; 전립선 종양에서 고도로 발현됨
PCANAP7 전립선암 관련 단백질 7 AKA IPCA 7: 기능이 밝혀지지 않음; 공지의 전립선 암 유전자와 공동발현됨
PDEF 전립선 상피 특이성 Ets 전사 인자 전사 인자 PSA 프로모터의 안드로겐 비의존성 전사 활성화제로서 작용; 안드로겐 수용체의 DNA 결합 도메인과 직접 상호작용하고 PSA 프로모터의 안드로겐-매개 활성화를 상승시킴.
PLAU 유로키나제-타입 플라스미노겐 활성화제 프로테이나제 AKA UPA, URK: 플라스미노겐을 플라스민으로 절단
POV1 전립선암 과발현 유전자 1 전립선 종양 샘플에서 선택적으로 발현되는 RNA
PSCA 전립선 줄기 세포 항원 항원 안드로겐-의존성 및 비의존성 종양 모두에서 강하게 발현되는 전립선-특이 세포 표면 항원
PTGS2 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 생성효소 2 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA COX-2: 전염증성; 아라키돈산의 프로스타노이드로의 전환 경로의 멤버
SERPINB5 세린 프로테이나제 억제제, 클레이드 B, 멤버 5 프로테이나제 억제제-종양 저해제 AKA 마스핀(Maspin), PI5: 프로테아제 억제제; 종양 저해제, 특히 전이 저해제
SERPINE1 세린(또는 시스테인) 프로테이나제 억제제, 클레이드 E, 멤버 1 프로테이나제 억제제 AKA PAII: 피브린용해 조절; PLAU 억제
STAT3 신호 전달 및 전사 인자 3의 활성화제 전사 인자 AKA APRF: 급성 상 반응 유전자에 대한 전사 인자; 특정 사이토카인 및 성장 인자에 반응하여 급속히 활성화됨; IL6 반응 요소에 결합
TERT 텔로머라제 역전사효소 AKA TCS1, EST2: 시험관내에서 단일 가닥의 G가 많은 텔로미어 프라이머를 인식하고 RNA 주형을 사용하여 3' 말단에 다수의 텔로머 반복을 첨가하는 리보핵산단백
기호 명칭 분류 설명
TGFB1 전환 성장 인자, 베타 1 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA DPD1, CED: 전- 및 항염증 활성; 항-세포자멸사; 세포-세포 신호전달, 세포 성장을 억제 또는 자극할 수 있음
TNF 종양 괴사 인자, 멤버 2 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA TNF 알파: TH1 반응과 관계된 면역 반응 및 조절의 1차 매개체이고, 세균 자극에 대한 숙주 반응을 매개하고, 세포 성장 및 분화를 조절하는 전염증성 사이토카인,
TP53 종양 단백질 53 DNA 결합 단백질-세포 주기-종양 저해제 AKA P53: 종양 성장 및(또는) 침습을 억제하는 유전자의 발현을 활성화시킴; 세포 주기 조절과 관계됨(G1에서의 성장 정지에 필요); 세포-주기 정지 및 세포자멸사의 활성화를 통해 세포 성장을 억제
VEGF 혈관 내피 성장 인자 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA VPF: 혈관 투과성, 내피 세포 증식, 혈관생성을 유도
피부 반응 유전자 발현 패널
기호 명칭 분류 설명
BAX BCL2 결합된 X 단백질 세포자멸사 유도-배아 세포 발달 세포자멸사 저해제 BCL2에 결합하고 그에 길항함으로써 프로그램된 세포 사멸을 가속화함; 카스파제 활성화를 유도할 수 있음
BCL2 B-세포 CLL/림프종 2 세포자멸사 억제제-세포 주기 제어-종양발생 림프구와 같은 일부 세포의 세포자멸사적 사멸을 차단하는 완전한 미토콘드리아 멤브레인 단백질; 소포 림프종의 원인으로 생각되는 BCL2의 항시 발현
BSG 바시그닌(Basignin) 신호 전달-말초 혈장 멤브레인 단백질 Ig 수퍼패밀리의 멤버; 종양 세포-유도 콜라게나제 자극 인자; 섬유아세포에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 합성을 자극
COL7A1 타입 VII 콜라겐, 알파 1 콜라겐-분화-세포외 매트릭스 타입 VII 콜라겐의 알파 1 서브유닛; 콜라겐 원섬유를 기저막에 연결시킬 수 있음
CRABP2 세포 레티노인산 결합 단백질 레티노이드 결합-신호 전달-전사 조절 피부에서 고도로 발현된 저분자량 단백질; 피부 성장 및 분화의 RA-매개 조절에 중요할 것으로 생각됨
CTGF 연결 조직 성장 인자 인슐린-유사 성장 인자-분화-상처형성 반응 성장 인자에 의한 유도 후 발현되는 혈청-유도 즉시형 초기 유전자 생성물을 포함하는 펩티드의 패밀리의 멤버; 섬유화 장애세서 과발현됨
기호 명칭 분류 설명
DUSP1 이중 특이성 포스파타제 산화적 스트레스 반응-티로신 포스파타제 산화/열 스트레스 및 성장 인자에 의해 인간 피부 섬유아세포에서 유도됨; MAP 키나제 erk2의 탈인산화; 세포 증식의 음성 조절에 대한 역할을 할 수 있음
FGF7 섬유아세포 성장 인자 7 성장 인자-분화-상처형성 반응-신호 전달 알파 KGF; 상피 세포에 대한 강력한 미토겐; 피부 손상 후 유도됨
FN1 피브로넥틴 세포 부착-운동성-신호 전달 많은 섬유아세포의 주요 세포 표면 당단백질; 세포 부착, 몰폴러지, 상처 치유 및 세포 운동성에 대한 역할을 갖는 것으로 생각됨
FOS v-fos FBJ 쥐 골육종 바이러스 종양유전자 상동체 전사 인자-염증성 반응-세포 성장 및 유지 JUN과 작용하는 프로토-종양단백질, AP-1 조절 부위를 갖는 유전자의 전사를 자극; 어떤 경우에는 FOS 발현이 어팝토틱 세포 사멸과 관계됨
GADD45A 성장 정지 및 DNA-손상-유도성 알파 세포 주기-DNA 복구-세포자멸사 스트레스성 성장 정지 상태 및 DNA 손상 약제로 처리 후 전사적으로 유도됨; 일부 세포 분열 단백질 키나제와 그의 상호작용에 영향을 미치는 PCNA에 결합함
GRO1 GRO1 종양유전자(멜라노마 성장 자극 활성, 알파) 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA SCYB1: 호중구에 대해 화학주성
HMOX1 헴 옥시게나제 1 대사-소포체 헴 이화작용에서의 필수 효소;그의 기질 헴 및 다른 물질, 예를 들면 산화제 및 UVA에 의해 유도된 HMOX1
ICAM1 세포내 부착 분자 1 세포 부착/ 매트릭스 단백질 내피 세포 표면 분자; 사이토카인 자극 중 상향조절되는 세포 부착 및 트래피킹 조절
IL1A 인터루킨 1, 알파 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성; 다양한 세포에서 항시적 및 유도적으로 발현됨. 일반적으로 세포질에 존재하고 심한 염증성 질환 중에만 방출됨
IL1B 인터루킨 1, 베타 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성; 많은 세포 유형에서 항시적 및 유도적으로 발현되고 분비됨
IL8 인터루킨 8 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성, 주요 이차 염증성 매개체, 세포 부착, 신호 전달, 세포-세포 신호전달, 혈관생성, 다양한 세포 유형에 의해 합성됨
기호 명칭 분류 설명
IVL 인볼루크린 구조 단백질-말초 혈장 멤브레인 단백질 각질세포 가교결합 엔빌로프의 성분; 처음에는 세포질에서 나타나고 트랜스글루타미나제에 의해 멤브레인 단백질에 가교결합됨
JUN v-jun 조류 육종 바이러스 17 종양유전자 상동체 전사 인자-DNA 결합 프로토-종양단백질; 표적 DNA 서열과 직접 상호작용하여 유전자 발현을 조절하는 전사 인자 AP-1의 성분
KRT14 케라틴 14 구조 단백질-분화-세포 형상 타입 I 케라틴; 케라틴 5와 결합; 중간체 필라멘트의 성분; 유전자 결함에 의해 야기되는 몇몇 상염색체 우성 물집 피부 장애
KRT16 케라틴 16 구조 단백질-분화-세포 형상 타입 I 케라틴; 중간체 필라멘트의 성분; 상승된 증식 또는 비정상 분화가 우세한 피부 질환에서 유도됨
KRT5 케라틴 5 구조 단백질-분화-세포 형상 중층 상피에서 주로 발현되는 타입 II 중간체 필라멘트 사슬; 분열적으로 활성 있는 각질세포의 특징
MAPK8 미토겐 활성화 단백질 키나제 8 키나제-스트레스 반응-신호 전달 aka JNK1; 미토겐 활성화 단백질 키나아제는 세포 스트레스에 대해 반응하여 c-Jun을 조절함; 피부의 UV 조사는 MAPK8을 활성화시킴
MMP1 매트릭스 메탈로프로테이나제 1 프로테이나제/프로테이나제 억제제 aka 콜라게나제; 콜라겐 타입 I-III를 절단함; 정상 및 질환 상태 모두에서 발생하는 리모델링에서 중요한 역할을 함; 성장 인자, 호르몬, 사이토카인 및 세포 전환에 의해 전사적으로 조절됨
MMP2 매트릭스 메탈로프로테이나제 2 프로테이나제/프로테이나제 억제제 aka 젤라티나제; 콜라겐 타입 IV, V, VII 및 젤라틴 타입 I을 절단함; 정상 피부 섬유아세포에 의해 생산됨; 혈관신생 및 염증성 반응의 조절에 중요한 역할을 할 수 있음
MMP3 매트릭스 메탈로프로테이나제 3 프로테이나제/프로테이나제 억제제 aka 스트로멜리신; 상처 복구와 관계된다고 생각되는 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐 III, IV, IX, X, 연골 프로테오글리칸을 분해시킴; 죽상경화의 진행 및 종양 개시; 연결 조직 세포에서 주로 생산됨
MMP9 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 프로테이나제/프로테이나제 억제제 AKA 젤라티나제 B; 세포외 매트릭스 분자를 분해하고, IL-8에 의해 자극된 호중구에 의해 분비됨
기호 명칭 분류 설명
NR1I2 핵 수용체 서브패밀리 1 전사 활성화 인자-신호 전달-외인성물질 대사 aka PAR2; 리간드-활성화 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 패밀리의 멤버; 사이토크롬 P-450 유전자의 전사를 활성화시킴
PCNA 증식 세포 핵 항원 DNA 결합-DNA 복제-DNA 복구-세포 증식 DNA 복제 및 복구 모두에 필요함; DNA 중합효소 델타 및 엡실론에 대한 진행성(processivity) 인자
PI3 프로테이나제 억제제 3 피부 유래 프로테이나제 억제제-단백질 결합-세포외 매트릭스 aka SKALP; 몇몇 염증성 피부 질환의 상피에서 발견되는 프로테이나제 억제제; 이의 발현은 피부 자극성의 마커로서 사용될 수 있다.
PLAU 플라스미노겐 활성화제, 유로키나제 프로테이나제/프로테이나제 억제제 AKA uPA; 플라스미노겐을 플라스민으로 절단(비특이성 세포외 매트릭스 분해의 원인이 되는 프로테아제)
PTGS2 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 생성효소 2 효소/산화환원 aka COX2; 전염증성, 아라키돈산에서 프로스타노이드로의 전환 경로의 멤버; 전염증성 사이토카인에 의해 유도됨
S100A7 S100 칼슘-결합 단백질 7 칼슘 결합-상피 분화 칼슘 결합 단백질의 S100 패밀리의 멤버; 광범위한 세포의 세포질 및(또는) 핵에 위치; 세포 주기 진행 및 분화의 조절에 관여; 건선 환자의 피부 병변에서 현저하게 과발현됨
TGFB1 전환 성장 인자, 베타 사이토카인-케모카인-성장 인자 전- 및 항염증 활성, 항-세포자멸사; 세포-세포 신호전달, 세포 성장을 억제 또는 자극할 수 있음
TIMP1 매트릭스 메탈로프로테이나제 1의 조직 억제제 메탈로프로테이나제 억제제-ECM 유지-양성 제어 세포 증식 TIMP 패밀리의 멤버; 매트릭스 메탈로프로테이나제의 천연 억제제; 사이토카인 및 호르몬에 의해 전사적으로 유도됨; 시험관내에서 적혈구 생성을 매개
TNF 종양 괴사 인자, 알파 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성, TH1, 세균 자극에 대한 숙주 반응을 매개, 세포 성장 및 분화 조절
기호 명칭 분류 설명
TNFSF6 종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 멤버 6 리간드-세포자멸사 유도-신호 전달 aka FASL; 세포자멸사 항원 리간드 1은 FAS에 대한 리간드임; FAS와 그의 리간드의 상호작용은 림프구와 같은 일부 유형의 세포의 세포자멸사를 촉발시키는데 있어서 중요함; 단백질에서의 결함은 SLE의 일부 경우에 관련될 수 있음
TP53 종양 단백질 p53 전사 인자-DNA 결합-종양 저해제-DNA 재조합/복구 종양 단백질 p53, 핵 단백질, 세포 주기의 조절에 역할을 함; DNA p53 결합 부위에 결합하고 종양의 성장 및(또는) 침습을 억제하는 다운스트림 유전자의 발현을 활성화시킴
VEGF 혈관 내피 성장 인자 사이토카인-케모카인-성장 인자 단핵구에 의해 생산됨
간 대사 및 질환 유전자 발현 패널
기호 명칭 분류 설명
ABCC1 ATP-결합 카집합, 서브-패밀리 C, 멤버 1 간 건강 지표 AKA 복합 약물 내성 단백질 1; AKA CFTR/MRP; 다중특이성 유기 음이온 멤브레인 트랜스포터; 외인성물질을 세포 밖으로 펌프함으로써 약물 내성 매개
AHR 아릴 탄화수소 수용체 대사 수용체/전사 인자 평면 방향족 탄화수소의 결합에 반응하여 외인성물질 대사 효소 (즉 P450)의 발현을 증가시킴
ALB 알부민 간 건강 지표 혈청에서 발견되는 담체 단백질, 간에서 합성됨, 하향조절은 간 기능/건강의 감소와 연관됨
COL1A1 콜라겐, 타입 1, 알파 1 조직 리모델링 AKA 프로콜라겐; 세포외 매트릭스 단백질; 손상된 간의 섬유화 과정과 관계됨
CYP1A1 사이토크롬 P450 1A1 대사 효소 폴리시클릭 방향족 탄화수소 대사; 모노옥시게나제
CYP1A2 사이토크롬 P450 1A2 대사 효소 폴리시클릭 방향족 탄화수소 대사; 모노옥시게나제
CYP2C19 사이토크롬 P450 2C19 대사 효소 외인성물질 대사; 모노옥시게나제
CYP2D6 사이토크롬 P450 2D6 대사 효소 외인성물질 대사; 모노옥시게나제
CYP2E 사이토크롬 P450 2E1 대사 효소 외인성물질 대사; 모노옥시게나제; 작은 유기 분자(즉, 에탄올, 아집합아미노펜, 사염화탄소)로부터 반응성 중간체의 형성 촉매
기호 명칭 분류 설명
CYP3A4 사이토크롬 P450 3A4 대사 효소 외인성물질 대사; 넓은 촉매 특이성; 가장 많이 발현되는 간 P450
EPHX1 에폭시드 가수분해효소 1, 마이크로좀의 것(외인성물질) 대사 효소 반응성 에폭시드의 수용성 디히드로디올로의 가수분해 촉매
FAP 섬유아세포 활성화 단백질 간 건강 지표 암 기질에서 및 상처 치유시 발현됨
GST 글루타치온 S-트랜스퍼라제 대사 효소 대사 기질에의 글루타치온 포접을 촉매하여 수용성이 더 크고, 배설가능한 화합물을 형성함; GST 패밀리의 모든 멤버에 대해 비특이적인 프라이머-프로브 집합
GSTA1 및 A2 글루타치온 S-트랜스퍼라제 1A1/2 대사 효소 대사 기질에의 글루타치온 포접을 촉매하여 수용성이 더 크고, 배설가능한 화합물을 형성함
GSTM1 글루타치온 S-트랜스퍼라제 M1 대사 효소 대사 기질에의 글루타치온 포접을 촉매하여 수용성이 더 크고, 배설가능한 화합물을 형성함
KITLG KIT 리간드 성장 인자 AKA 줄기 세포 인자(SCF); 비만세포 성장 인자, 만성 간 염증으로 인한 섬유증/경화증에 관계됨
LGALS3 렉틴, 갈락토시드-결합, 가용성, 3 간 건강 지표 AKA 젤라틴 3; 세포 성장 조절
NR1I2 핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 I, 패밀리 2 대사 수용체/전사 인자 AKA 프레그난 X 수용체(PXR); 레티노이드 X 수용체와의 이형이량체는 CYP3A4에 대한 핵 전사 인자를 형성함
기호 명칭 분류 설명
NR1I3 핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 I, 패밀리 3 대사 수용체/전사 인자 AKA 항시적 안드로스탄 수용체 베타(CAR); 레티노이드 X 수용체와의 이형이량체는 핵 전사 인자를 형성함; 페노바비탈-유사 유도제에 의해 P450 유도를 매개
ORM1 오로소무코이드 1 간 건강 지표 AKA 알파 1 산 당단백질(AGP), 급성 상 염증 단백질
PPARA 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 대사 수용체 퍼옥시좀 증식제(즉, 지방산, 지질저하 약물)에 결합하고 지방산의 베타-산화에 대한 경로를 제어함
SCYA2 소형 유도가능 사이토카인 A2 사이토카인/케모카인 AKA 단핵구 화학주성 단백질 1(MCP1); 손상 및 감염 부위에 단핵구를 소집하고, 간 염증시 상향조절됨
UCP2 비커플링 단백질 2 간 건강 지표 당뇨병, 비만과 연관된, ATP 합성으로부터 산화적 인산화를 탈커플링시킴
UGT UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 대사 효소 대사 기질에의 글루쿠로나이드 포접을 촉매함, UGT1 패밀리의 모든 멤버에 대해 비특이적인 프라이머-프로브 집합
내피 유전자 발현 패널
기호 명칭 분류 설명
ADAMTS1 트롬보스폰딘 타입 1 모티프 1을 갖는 디스인테그린-유사 및 메탈로프로테아제(레프롤리신 타입) 프로테아제 AKA METH1; 엔도텔린 세포 증식을 억제; 혈관생성을 억제할 수 있음; 발현은 악액질의 발달과 관계될 수 있음
CLDN14 클라우딘 14 AKA DFNB29; 치밀 간극 스트랜드의 성분
ECE1 엔도텔린 전환 효소 1 메탈로프로테아제 대형 엔도텔린 1을 엔도텔린 1으로 절단함
EDN1 엔도텔린 1 펩티드 호르몬 AKA ET1; 내피-유래 펩티드; 강력한 혈관 수축제
EGR1 초기 성장 반응 1 전사 인자 AKA NGF1A; 유사분열 및 분화에 관계된 유전자의 전사 조절
ELT1 Fms-관련 티로신 키나제 1(혈관 내피 성장 인자/혈관 투과성 인자 수용체) AKA VEGFR1; FRT; VEGF에 대한 수용체; 혈관 발달 및 혈관 투과성의 조절에 관여함
GJA1 간극 연접(gap junction) 단백질, 알파 1, 43 kD AKA CX43; 간극 연접의 단백질 성분; 심장의 간극 연접의 주요 성분; 심장 수축의 동시화 및 배아 발달에 중요한 역할을 할 수 있음
GSR 글루타치온 환원효소 1 산화환원효소 AKA GR; GRASE; 세포질에서 높은 수준의 환원된 글루타치온을 유지함
HIF1A 저산소증-유도가능 인자 1, 알파 서브유닛 전사 인자 AKA MOP1; ARNT 상호작용 단백질; 산소 조절된 유전자의 전사를 매개함; 저산소증에 의해 유도됨
HMOX1 헴 옥시게나제(디사이클링(decycling)) 1 산화환원 효소 AKA HO1; 헴 이화작용에 필수적임, 헴을 절단하여 빌리베르딘 및 CO를 형성시킴; 엔도톡신으로 유도가능
ICAM1 세포내 부착 분자 1 세포 부착/매트릭스 단백질 사이토카인 자극 중 상향조절된 세포 부착 및 트래피킹을 조절하는 내피 세포 표면 분자
IGFBP3 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3 AKA IBP3; 혈관 내피 세포에 의해 발현됨; 인슐린-유사 성장 인자 활성에 영향을 미칠 수 있음
기호 명칭 분류 설명
IL15 인터루킨 15 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성; T-세포 활성화를 매개하고, 세포자멸사를 억제하고, IFN-g 및 TNF-a를 유도하는데 IL-2와 상승작용함
IL1B 인터루킨 1, 베타 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성; 많은 세포 유형에 의해 항시적 및 유도적으로 발현되고 분비됨
IL8 인터루킨 8 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성, 주요 2차 염증 매개체, 세포 부착, 신호 전달, 세포-세포 신호전달, 혈관생성, 다양한 세포 유형에 의해 합성됨
MAPK1 미토겐-활성화 단백질 키나제 1 트랜스퍼라제 AKA ERK2; 세포 주기로의 유입을 촉진할 수 있음, 성장 인자 반응성
NFKB1 핵 인자 카파 B 전사 인자 AKA KBF1 EBP1; 염증성 및 면역 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자; E-셀렉틴의 사이토카인 유도 발현에 중심적 역할
NOS2A 산화질소 생성효소 2A 효소/산화환원 AKA iNOS; 살균성/살종양성인 NO를 생성함
NOS3 내피 산화질소 생성효소 AKA ENOS, CNOS; 산소 및 아르기닌으로부터 산화질소를 합성함; 산화질소는 혈관 평활근 이완, 혈관 내피 성장 인자 유도 혈관생성, 및 혈소판의 활성화를 통한 혈액 응고에 관계함
PLAT 플라스미노겐 활성제, 조직 프로테아제 AKA TPA; 플라스미노긴을 플라스민으로 전환시킴; 피브린용해, 세포 이동에 관여
PTGIS 프로스타글란딘 I2(프로스타시클린) 생성효소 이소머라제 AKA PGIS; PTGI; CYP8; CYP8 A1; 프로스타글란딘 h2를 프로스타시클린(혈관확장제)로 전환시킴; 사이토크롬 P450 패밀리; 프로스타시클린의 불균형은 심근 경색, 졸중, 죽상경화를 일으킬 수 있음
PTGS2 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 생성효소 2 효소/산화환원 AKA COX2; 전염증성, 아라키돈산의 프로스타노이드로의 전환 경로의 멤버; 전염증성 사이토카인에 의해 유도됨
PTX3 펜탁신-관련 유전자, IL-1 베타에 의해 급속히 유도됨 AKA TSG-14; 펜탁신 3; 염증성 급성-단계 단백질의 펜탁신 서브클래스와 유사; 염증성 반응의 신규 마커
SELE 셀렉틴 E(내피 부착 분자 1) 세포 부착 AKA ELAM; 사이토카인 자극된 내피세포에 의해 발현됨; 혈관 내층에의 호중구의 부착을 매개
기호 명칭 분류 설명
SERPINE1 세린(또는 시스테인) 프로테아제 억제제, 클레이드 B(오브알부민), 멤버 1 프로테이나제 억제제 AKA PAI1; 플라스미노겐 활성화 억제제 타입 1; 조직 플라스미노겐 활성화제와 상호작용하여 피브린용해를 조절함
TEK 티로신 키나제, 내피성 트랜스퍼라제 수용체 AKA TIE2, VMCM; 안지오포이에틴-1에 대한 수용체; 내피 세포 증식 및 분화를 조절할 수 있음; 혈관 형태형성에 관여함; TEK 결함은 정맥 기형과 관계됨
VCAM1 혈관 세포 부착 분자 1 세포 부착/매트릭스 단백질 AKA L1CAM; CD106; INCAM-100; 혈액 백혈구 및 일부 종양 세포에 특이적인 세포 표면 부착 분자; 신호 전달을 매개; 죽상경화증, 류마티스성 관절염의 발달과 관련될 수 있음
VEGF 혈관 내피 성장 인자 성장 인자 AKA VPF; 혈관 투과성 및 내피 세포 성장을 유도함; 혈관생성과 관계됨
세포 건강 및 세포자멸사 유전자 발현 패널
기호 이름 분류 기재 사항
ABL1 V-abl 아벨슨 설치류 백혈병 바이러스 발암유전자 동종체 1 발암유전자 세포 분화, 분할, 부착 및 스트레스 반응에 관여하는 세포질 및 핵 단백 티로신 키나아제. ABL1의 변화는 악성세포전환을 가져옴
APAF1 세포자멸사 단백분해효소 활성 인자 1 단백분해효소 활성자 시토크롬 c가 APAF1에 결합하여 CASP3 활성화를 유발하여 세포자멸사에 이름. 프로카스파제 9 자가활성화를 촉진할 수도 있음.
BAD 세포사의 BCL2 효능제 막 단백 BCLX와 헤테로다이머화하여 세포사 억제 활성에 대항함. BAX를 치환하여 세포자멸사 유도 활성을 회복함.
BAK1 BCL2-길항제/세포독성 1 막 단백 적당한 자극의 존재 하에서, BAK1은 억제자 BCL2 또는 이의 아데노바이러스 동종체 elb 19k 단백에 결합하여 길항함으로써 프로그램된 세포사를 촉진함.
BAX BCL2-결합된 X 단백 막 단백 BCL2 또는 이의 아데노바이러스 동종체 elb 19k 단백에 결합하여 길항함으로써 세포자멸사를 촉진함. 시토크롬 c의 방출 및 CASP3의 활성화를 유도함.
BCL2 B-세포 CLL/림프종 2 막 단백 시토크롬 c의 방출을 방지함으로써 카스파제의 활성화를 방해하여, 세포자멸사를 차단.
BCL2L1 BCL2-유사 1 (긴 형태) 막 단백 세포자멸사의 주요조절자. 긴 형태는세포사 억제 활성을나타내나, 짧은 이소폼은 세포자멸사를촉진함. BCL2L1은미토콘드리아의 전기적 및 삼투적 항상성을 조절함으로써 세포 생존을 촉진함.
BID BH3-상호작용 세포사 도메인 효능제 ICE-유사 단백분해효소 및 세포자멸사를 유도함. bcl-2의 보호 효과에 대항함(유사성에 의함). 효능제(BAX) 또는 길항제(BCL2)와 헤테로다이머화하는 신규 세포사 효능제를 코딩함.
BIK BCL-2 상호작용 세포독성 세포자멸사를 촉진. 세포자멸사 억제자 BCL2L1, bhrf1, BCL2 또는 이의 아데노바이러스 동종체 elb 19k 단백에 결합하여 세포사 촉진 활성을 억제.
BIRC2 바쿨로바이러스 IAP 반복 함유 2 세포자멸사 억제자 ICE-유사 단백분해효소의 활성화에 필요한 신호를 조절함으로써 세포자멸사를 억제할 수 있음. TRAF1 및 TRAF2와 상호작용. 세포질성
BIRC3 바쿨로바이러스 IAP 반복 함유 3 세포자멸사 억제자 세포자멸사 억제자. TRAF1 및 TRAF2와 상호작용. 세포질성
BIRC5 수르비빈 세포자멸사 억제자 세포자멸사를 억제. CASP3 및 CASP7의 억제자. 세포질성
CASP1 카스파제 1 단백분해효소 IL1B를 활성화하고, 세포자멸사를 자극함.
CASP3 카스파제 3 단백분해효소 세포자멸사를 담당하는 카스파제의 활성화 연속단계에 관여함. CASP6, CASP7, CASP9를 절단.
CASP9 카스파제 9 단백분해효소 APAF1과 결합하여 활성화됨; CASP3을절단하고 활성화함
CCNA2 사이클린 A2 사이클린 세포 주기를 G1/S 및 G2/M 기로 조종; cdk2 및 cdc2와 상호작용
CCNB1 사이클린 B1 사이클린 세포 주기를 G2/M 기로 조종; cdc2와 결합하여 유사분열 촉진 인자를 형성
CCND1 사이클린 D1 사이클린 세포 주기를 G1/S(출발)기로 조절; cdk4 및 cdk6와 상호작용; 발암유전자 기능을 가짐
CCND3 사이클린 D3 사이클린 세포 주기를 G1/S 기로 조종; G1 후반에 발현이 일어나서 S기에 높게 유지됨; cdk4 및 cdk6와 상호작용
CCNE1 사이클린 E1 사이클린 세포 주기를 G1/S 전이로 조종; CCND1의 주 하류 표적; S기 동안 cdk2-CCNE1 활성이 중심체 중복에 요구됨; RB와 상호작용
cdk2 사이클린-의존성 키나아제 2 키나아제 사이클린 A, D 및 E와 결합; S기 및 G2 동안 최대 활성; CDK2 활성화는 CDK 억제제의 카스파제 매개된 절단을 통해 카스파제 활성화 후 세포자멸사의 수행에 도움이 될 수 있음
cdk4 사이클린-의존성 키나아제 4 키나아제 cdk4 및 사이클린 D형 복합체는 G1 동안 세포 증식을 담당함; CDKN2A(p16)에 의해 억제됨
CDKN1A 사이클린-의존성 키나아제 억제제 1A (p21) 종양 억제자 사이클린-의존성 키나아제에 결합, 그 활성을 억제하여, 중요한 사이클린-의존성 키나아제 기질의 인산화를 방지하고 세포주기 진행을 차단할 수 있음; p53에 의해 활성화됨; 종양 억제자 기능
CDKN2B 사이클린-의존성 키나아제 억제제 2B (p15) 종양 억제자 cdk4 및 cdk6와 강하게 상호작용함; 성장 조절 역할을 하나, 종양 억제자로서의 역할에 제한됨
CHEK1 체크포인트, S. pombe DNA 손상이 일어나거나 비결합 DNA가 존재할 때 세포 주기 정지에 관여함; cdc2-사이클린 b 복합체의 활성화를 방지
DAD1 세포사에 대한 방어자 막 단백 DAD1 단백의 손실은 세포자멸사를 유발함
DFFB DNA 분절 인자, 40 KD, 베타 서브유닛 핵산분해효소 세포자멸사 동안 DNA 분절 및 크로마틴 응축을 유도; CASP3에 의해 활성화될 수 있음
FADD 세포사 도메인을 거쳐 Fas (TNFRSF6)-결합 공동-수용체 카스파제-8 또는 카스파제-10을 활성화된 fas(cd95) 또는 tnfr-1 수용체로 보충하는 세포자멸사 어댑터 분자; 이 세포사 유도 신호전달 복합체는 CASP8 단백분해 활성화를 수행함
GADD45A 성장 정지 및 DNA 손상 유도가능, 알파 DNA 복구 조절자 시험관내에서 DNA 절제 복구를 자극하고, 세포의 S기로의 도입을 억제함; PCNA에 결합
K-ALPHA-1 알파 튜불린, 편재 미세관 펩티드 미세관의 주 구성요소; GTP 2 분자와 결합
MADD MAP-키나아제 활성화 세포사 도메인 공동-수용체 세포사 도메인-세포사 도메인 상호작용을 통해 TNFR1과 결합; MADD의 과다발현은 MAP 키나아제 ERK2를 활성화시키고, MADD 세포사 도메인의 발현은 ERK2 및 JNK1 MAP 키나아제를 자극하며 세포질 포스포리파아제 A2의 인산화를 유도함
MAP3K14 미토겐-활성화된 단백 키나아제 키나아제 키나아제 14 키나아제 NFKB1 활성자
MRE11A 감수분열 재조합(S. cerevisiae) 11 동종체 A 핵산분해효소 DNA 이중 가닥 파열 복구에 관여된 핵산말단분해효소
NFKB1 B 세포 1(p105)에서 카파 경 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자 핵 해독 조절자 p105는 면역 반응 및 급성기 반응에 관여된 유전자의 인핸서 영역에 위치한 카파-b 컨센서스 서열에 결합하는, 핵 인자 NFKB의 p50 서브유닛의 전구체임; 상기 전구체는 DNA 자체에는 결합하지 않음
PDCD8 프로그램된 세포사 8(세포자멸사 유도 인자) 효소, 환원효소 핵 세포자멸사를 유발하는 주 미토콘드리아 인자; 카스파제 세포자멸사에 비의존성
PNKP 폴리뉴클레오티드 키나아제 3'-인산분해효소 인산분해효소 핵산의 5'-프라임 인산화를 촉매작용하고, 결합된 3-프라임 인산분해효소 활성을 가질 수 있음; 이온화 방사선 또는 산화적 손상 후 DNA 복구에서 중요 기능의 전조
PTEN 인산분해효소 및 텐신 동종체 (복수의 진행암 1에서 변이) 종양 억제자 PI3-키나아제/Akt 신호전달 경로를 음성적으로 조절함으로써G1 세포 주기 진행을조절하는 종양 억제자; 이 신호전달 과정의 한 중요한 표적이 사이클린-의존성 키나아제 억제제 p27(CDKN1B)임
RAD52 RAD52 (S. cerevisiae) 동종체 DNA 결합 프로테인서 DNA 이중 가닥 파열복구 및 감수분열/유사분열 재조합에 관여함
RB1 레티노블라스토마 1(골육종 포함) 종양 억제자 세포 성장 조절자; E2F-유사 전사 인자와 상호작용; DNA 결합 활성을 가진 핵 인단백질; 히스톤 탈아세틸효소와 상호작용하여 전사를 억제함
SMAC 2차 미토콘드리아-유도된 카스파제 활성자 미토콘드리아 펩티드 세포자멸사의 시토크롬 c/APAF-1/카스파제 9 경로에서 카스파제 활성화를 촉진함
TERT 텔로메라아제 역 전사효소 전사효소 시험관내에서 단일 가닥 G-풍부 종말체 프라이머를 인식하고 RNA 중합효소를 사용하여 복수의 종말체 반복을 그의 3-프라임 말단에 첨가하는 리보핵산단백
TNF 종양 괴사 인자 사이토카인 케모카인 성장 인자 전구염증성, TH1, 박테리아 자극에 대한 숙주 반응을 매개하고, 세포 성장 및 분화를 조절함
TNFRSF11A 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 부원 11a, NFKB 활성자 수용체 NFKB1을 활성화함; T 세포와 가지 세포의 상호작용의 중요한 조절자
TNFRSF12 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 부원 12 (전위 사슬 결합 막 단백) 수용체 세포자멸사를 유도하고, NF-카파B를 활성화함; 세포질 세포사 도메인 및 막통과 도메인을 함유
TOSO Fas-유도된 세포자멸사 조절자 수용체 Fas-유도된 세포자멸사의 강력한 억제자; FAS 및 FASL과 같이 T 세포 활성화 후 TOSO 발현이 증가하고, 그 후 세포자멸사에 대한 이환성이 감소함; TOSO를 발현하는 조혈세포는 세포자멸사 억제자 BCL2 및 BCLXL의 발현을 증가시키지 않고 FAS-, FADD- 및 TNF 유도된 세포자멸사에 저항함; TOSO를 발현하고 FAS에 의해 활성화된 세포는 감소된 CASP8 및 증가된 CFLAR 발현을 나타내며, 이는 CASP8 처리를 억제함
TP53 종양 단백 53 DNA 결합 단백질세포 주기 종양 억제자 종양 성장 및(또는) 침입을 억제하는 유전자의 발현을 활성화함; 세포주기 조절에 관여함(G1에서 성장 정지에 요구됨); 세포 주기 정지 및 세포자멸사의 활성화를 통해 세포 성장을 억제함
TRADD 세포사 도메인을 거쳐 TNFRSF1A-결합됨 공동-수용체 TRADD의 과다발현은 2개의 주요한 TNF 유도된 반응, 세포자멸사 및 NF-카파B의 활성화를 가져옴
TRAF1 TNF 수용체 결합된 인자 1 공동-수용체 TNFR2의 세포질 도메인과 상호작용
TRAF2 TNF 수용체 결합된 인자 2 공동-수용체 TNFR2의 세포질 도메인과 상호작용
VDAC1 전압-의존성 음이온 채널 1 막 단백 외측 미토콘드리아 막의 전압-관문 공극으로 기능함; 전구세포자멸사 단백질 BAX 및 BAK는 VDAC의 개방을 촉진하여 시토크롬 c가 들어오게 하는 반면, 전구세포자멸사 단백질 BCL2L1은 직접 결합에 의해 VDAC를 폐쇄함
XRCC5 중국 햄스터 세포 5에서 결손 복구를 보충하는 X-선 복구 헬리카아제 DNA 연결효소 IV-XRCC4 복합체와 함께 DNA 이중 가닥 파열의 복구에서 기능함
사이토카인 유전자 발현 패널
기호 이름 분류 기재 사항
CSF3 집락 자극 인자 3(과립구) 사이토카인/케모카인/성장 인자 AKA G-CSF, 과립구 발달을 자극하는 사이토카인
IFNG 인터페론, 감마 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구- 및 항염증 활성; TH1 사이토카인; 비특이적 염증 매개체; 활성화된 T 세포에 의해 생성됨; 형질전환된 세포에 대한 항증식 효과
IL1A 인터루킨 1, 알파 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구염증성; 다양한 세포에서 구조적으로 유도가능하게 발현됨; 일반적으로 세포질성이고 심한 염증성 질환 중에만 방출됨
IL1B 인터루킨 1, 베타 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구염증성; 다수의 세포 유형에서 구조적으로 유도가능하게 발현됨; 분비됨
IL1RN 인터루킨 1 수용체 길항제 사이토카인/케모카인/성장 인자 IL1 수용체 길항제; 항염증성; IL-1 유사 활성을 자극하지 않고 수용체에 결합함으로써 IL-1의 IL-1 수용체에 대한 결합을 억제함
IL2 인터루킨 2 사이토카인/케모카인/성장 인자 T 세포 성장 인자; 활성화된 T 세포에 의해 발현되고, 림프구 활성화 및 분화를 조절함; 세포자멸사, TH1 사이토카인을 억제함
IL4 인터루킨 4 사이토카인/케모카인/성장 인자 항염증성; TH2; 전구염증성 사이토카인을 억제하고, IL-1RN의 발현을 증가시키고, 림프구 활성화를 조절함
IL5 인터루킨 5 사이토카인/케모카인/성장 인자 호산구 자극 인자; B 세포의 Ig 분비로의 분화를 자극함
IL6 인터루킨 6 사이토카인/케모카인/성장 인자 AKA 인터페론, 베타 2; 전구- 및 항염증활성; TH2 사이토카인;조혈, 선천 반응의 활성화, 파골세포 발달을 조절함; 전이성 암 환자의 혈청에서 높음.
IL10 인터루킨10 사이토카인/케모카인/성장 인자 항염증성; TH2; 전구염증성 사이토카인의 생산을 억제함
인터루킨 12(p40) 사이토카인/케모카인/성장 인자 항염증성; 선천 면역의 매개자; TH1 사이토카인; IFN-y를 유도하기 위해 IL-18과의 공동-자극을 필요로 함
IL13 인터루킨 13 사이토카인/케모카인/성장 인자 염증성 사이토카인 생산을 억제함
IL15 인터루킨 15 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구염증성; T 세포 활성화를 매개; 세포자멸사를 억제하며, IL-2와 상승작용하여 IFN-g 및 TNF-a를 유도함
IL18 인터루킨 18 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구염증성; TH1; 선천 및 후천 면역; 세포자멸사를 촉진하고, T- 및 NK-세포에서 TH1 사이토카인을 유도하기 위해 IL-1 또는 IL-2와의 공동-자극을 필요로 함
IL18BP IL-18 결합 단백질 사이토카인/케모카인/성장 인자 초기 TH1 사이토카인 반응의 억제에 관여함
TGFA 형질전환 성장 인자, 알파 전이효소/단일 형질도입 면역 반응 및 조절의 일차 매개자인 전구염증성 사이토카인; TH1 반응과 연관되어 있고, 박테리아 자극에 대한 숙주 반응을 매개하고, 세포 성장 및 분화를 조절함; 인슐린 작용의 음성 조절.
TGFB1 형질전환 성장 인자,베타 1 사이토카인/케모카인/성장 인자 AKA DPD1, CED; 전구- 및 항염증 활성; 항세포자멸사; 세포-세포 신호전달;세포 성장을 억제 또는 자극할 수 있음; NIDDM 개체에서 포도당에 의해 조절됨; 산화적 스트레스로 인한 과다발현은 신세포 비대를 촉진하여 당뇨성 신병증을 가져옴
TNFSF5 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 부원 5 사이토카인/케모카인/성장 인자 CD40의 리간드, T 세포의 표면에 발현됨; CD40을 B 세포 표면에 결합시킴으로서 B 세포 기능을 조절함
TNFSF6 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 6원 사이토카인/케모카인/성장 인자 AKA FASL; 세포자멸사 항원 리간드 1은 FAS 항원에 대한 리간드임; 림프구와 같은 일정 종류의 세포의 세포자멸사를 유발하는데 중요; 단백질 결핍은 일정 SLE와 관련되어 있을 수 있음
TNFSF13B 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 부원 13B 사이토카인/케모카인/성장 인자 B 세포 활성화 인자, TNF 패밀리
TNF/IL1 억제 유전자 발현 패널
HUGO 기호 이름 분류 기재 사항
CD14 CD14 항원 세포 마커 단핵구의 마커로 사용되는 LPS 수용체
GRO1 GRO1 발암유전자 사이토카인/케모카인/성장 인자 AKA SCYB1, 흑색종 성장 자극 활성, 알파; 호중구에 대한 화학주성
HMOX1 헴 옥시게나아제 (데사이클링) 1 효소:산화환원 헴을 절단하여 빌리베르딘 및 CO를 형성하는 효소; 유도가능한 엔도톡신
ICAM1 세포간 부착 분자 1 세포 부착: 기질 단백질 내피 세포 표면 분자; 세포 부착 및 교섭을 조절; 사이토카인 자극 동안 증가
IL1B 인터루킨 1, 베타 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구염증성; 다수의 세포 유형에 의해 구조적으로 유도가능하게 발현됨; 분비됨
IL1RN 인터루킨 1 수용체 길항제 사이토카인/케모카인/성장 인자 항염증성; IL-1 유사 활성을 자극하지 않고 수용체에 결합함으로써 IL-1의 IL-1 수용체에 대한 결합을 억제
IL10 인터루킨 10 사이토카인/케모카인/성장 인자 항염증성; TH2 사이토카인; 전구염증성 사이토카인의 생산을 억제
MMP9 기질 금속단백분해효소 9 단백분해효소/단백분해효소 억제자 AKA 젤라티나아제 B; 세포외 기질 분자를 분해; IL-8 자극된 호중구에 의해 분비됨
SERPINE1 세린(시스테인) 단백분해효소 억제제, 클레이드 E (난백 알부민), 부원 1 단백분해효소/단백분해효소 억제자 AKA 플라스미노겐 활성자 억제자-1, PAI-1; 섬유소용해 조절자
TGFB1 형질전환 성장 인자, 베타 1 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구- 및 항염증 활성; 항세포자멸사; 세포-세포 신호전달; 세포 성장을 억제 또는 자극할 수 있음
TIMP1 금속단백분해효소 1의 조직 억제자 단백분해효소/단백분해효소 억제자 아교질분해효소와 같은 금속단백분해효소에 비가역적으로 결합하여 억제
TNFA 종양 괴사 인자, 알파 사이토카인/케모카인/성장 인자 전구염증성; TH1 사이토카인; 박테리아 자극에 대한 숙주 반응을 매개함; 세포 성장 및 분화를 조절함
케모카인 유전자 발현 패널
기호 이름 분류 기재 사항
CCR1 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 1 케모카인 수용체 베타 케모카인 수용체 패밀리의 부원 (7개의 막통과 단백질). SCYA3/MIP-1a, SCYA5/RANTES, MCP-3, HCC-1, 2 및 4, 및 MPIF-1에 결합함. 염증 부위로의 가지 세포 이동 및 단핵구 보충에서 역할을 함.
CCR3 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 3 케모카인 수용체 C-C 유형 케모카인 수용체(에탁신 수용체)는 에탁신, 에탁신-3, MCP-3, MCP-4, SCYA5/RANTES 및 mip-1 델타에 결합함으로써 세포내 칼슘 플럭스를 매개함. HIV-1 감염의 경우 CD4와 대체적 공동-수용체. 호산구의 보충에 관여함. 주로 TH2 세포 케모카인 수용체.
CCR5 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 5 케모카인 수용체 베타 케모카인 수용체 패밀리의 부원 (7개의 막통과 단백질). SCYA3/MIP-1a, SCYA5/RANTES에 결합함. T 세포 및 대식세포에 의해 발현되고, HIV를 포함하여 대식세포-친화성 바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위한 중요한 공동-수용체임. TH1 세포 이동에 역할을 함. 이 유전자의 결손 대립 유전자는 HIV 감염 저항과 관련됨.
CX3CR1 케모카인 (C-X3-C)수용체 1 케모카인 수용체 CX3CR1은 HIV 공동수용체, 및 백혈구 화학주성/프락탈킨에대한 부착 수용체임.천연 세포독성 세포는 CX3CR1을 주로 발현하고 이동 및 부착에서 프락탈킨에 반응함.
CXCR4 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 4 (푸신) 케모카인 수용체 CXC 케모카인 SDF1에대한 수용체.림프구-친화성 HIV-1바이러스에 대해 CD4와 함께 공동-수용체로 작용함. B 세포,TH2 세포 및 천연 T세포 이동에 역할을함.
GPR9 G 단백질-커플링된 수용체 9 케모카인 수용체 CXC 케모카인 수용체는 SCYB10/IP-10, SCYB9/MIG, SCYB11/ITAC에 결합함. 케모카인의 GPR9에의 결합은 인테그린 활성화, 세포골격 변화 및 화학주성 이동을 가져옴. 시험관내 배양된 효과기/기억 T 세포에서 우세하게 발현되고, TH1 세포 이동에 역할을 함.
GRO1 GRO1 발암유전자 (흑색종 성장 자극 활성, 알파) 케모카인 AKA SCYB1; 호중구에 대한 화학주성. GRO1은 인간 흑색종 세포에 의해 분비된 분열촉진 폴리펩티드이기도 함.
GRO2 GRO2 발암유전자 (MIP-2) 케모카인 AKA MIP2, SCYB2; 단핵구 및 호중구에 의해 생산된 대식세포 염증성 단백질. 인터크린 패밀리 알파(CXC 케모카인)에 속함.
IL8 인터루킨 8 케모카인 전구염증성, 주요 2차 염증성 매개자, 세포 부착, 신호 전달, 세포-세포 신호전달, 혈관형성, 광범위한 세포 유형에 의해 합성됨.
PF4 혈소판 인자 4(SCYB4) 케모카인 PF4는 혈소판 응집중에 방출되고, 호중구 및 단핵구에 대한화학주성임. PF4의주 생리적 역할은 혈관 내피 표면 상의헤파린-유사 분자의중화에 의한 국소 항트롬빈 III 활성의억제 및 응집 촉진으로 보임.
SCYA2 소 유도가능 시토카인 A2 (MCP 1) 케모카인 단핵구를 손상 및 감염 부위로 보충. IL-4 생산을 자극. 단핵구, 호염구의 조직침입을 포함하는 질병(예, 소양증, 류마티스성 관절염, 죽상경화증)에 관여함
SCYA3 소 유도가능 사이토카인 A3 (MIP 1a) 케모카인 다형핵 백혈구의 보충 및 활성화를 통해 급성 염증 상태에 관여하는 "모토카인". CD8-양성 T 세포에 의해 생산된 주 HIV-억제 인자.
SCYA5 소 유도가능 사이토카인 A5 (RANTES) 케모카인 CCR1, CCR3 및 CCR5에 결합하고, 혈중 단핵구, 기억 T 보조 세포 및 호산구에 대한 화학주성인자임. CD8-양성 T 세포에 의해 생산된 주 HIV-억제 인자.
SCYB10 소 유도가능 시토카인 수퍼패밀리 B(Cys-X-Cys), 부원10 케모카인 CXC 서브패밀리 케모카인. SCYB10의 수용체 CXCR3/GPR9에의결합은 단핵구, 천연세포독성 및 T 세포이동의 자극, 및 부착 분자 발현의 조절을 가져옴. SCYB10은IFNg에 의해 유도되고, IFNg 반응의 핵심 매개자일 수 있음.
SDF1 간질 세포-유래된 인자 1 케모카인 백혈구를 활성화시키는 인터크린 패밀리의 CXC 서브패밀리에속함. SDF1은 CXCR4에 대한 일차 리간드이며, HIV-1에 대해CD4와 함께 공동수용체임. SDF1은 매우효과적인 림프구 화학주성인자임.
유방암 유전자 발현 패널
기호 이름 분류 기재 사항
ACTB 액틴, 베타 세포 구조 액틴은 세포 운동, 구조 및 온전성에 관여하는 매우 보존된 단백질임. ACTB는 2개의 비근육 세포골격 액틴 중 하나임. 시토칼라신 B에 대한 작용 부위가 세포 이동에 영향을 미침
BCL2 B-세포CLL/림프종 2 막 단백 시토크롬 c의 방출을 방지하여 카스파제의 활성화를 방해함으로써 세포자멸자를 차단함.
CD19 CD19 항원 세포 마커 AKA Leu 12; B 세포 성장 인자
CD34 CD34 항원 세포 마커 AKA:조혈 선조 항원. 인간 조혈 선조 세포에 선택적으로 발현된 세포 표면 항원. 내피 마커.
CD44 CD44 항원 세포 마커 히알루노네이트에 대한 세포 표면 수용체. 기질 부착, 림프구 활성화 및 림프절 귀소에 관여되는 것 같음.
DC13 DC13 단백질 기능이 알려지지않음
DSG1 데스모글레인 1 막 단백 세포-세포 부착을 매개하는 중간 필라멘트와 플라크 단백질 의 상호작용에 관여하는 칼슘-결합 막통과 당단백질. 카드헤린과 상호작용.
EDR2 초기 발달 조절자 2 인간 세포에서의 구체적인 기능은 결정되지 않음. 배아 발달 동안 전사를 조절할 수 있는 복합체의 일부일 수 있음.
ERBB2 v-erb-b2 적혈모구백혈병 바이러스 발암유전자 동종체 2 발암 유전자 발암 유전자. ERBB2의 과다발현은 유방암에 탁솔 저항을 부여함. EFG 티로신 키나아제 수용체 패밀리에 속함. IL6 의존성 방식으로 IL6 수용체의 gp130 서브유닛에 결합함. MIP 키나아제 경로를 통한IL-6 신호전달의 필수 요소.
ERBB3 v-erb-b2 적혈모구백혈병 바이러스 발암유전자 동종체 3 발암 유전자 발암 유전자. 포유류종양에서 과다발현됨. EFG 티로신 키나아제 수용체 패밀리에 속함. 뉴레귤린및 ntak 결합을 통해활성화됨.
ESR1 에스트로겐 수용체 1 수용체/전사 인자 ESR1은 호르몬 결합, DNA 결합 및 전사 활성화에 중요한 수 개의 도메인으로 이루어진 리간드-활성화된 전사 인자임.
FGF18 섬유모세포 성장 인자 18 성장 인자 배아 발달, 세포 성장, 형태형성, 조직 복구, 종양 성장 및 침입을 비롯한, 다양한 생물학적 과정에 관여함.
FLT1 Fms-관련 티로신 키나아제 1 수용체 VEGF에 대한 수용체; 혈관 발달 및 혈관 투과성의 조절에 관여함.
FOS V-Fos FBJ 설치류 골육종 바이러스 발암유전자 동종체 발암유전자/전사 활성자 JUN과 이량체화함으로써 전사 인자 AP-1을 형성하는 루신 지퍼 단백질. 세포 증식, 분화, 형질전환 및 세포자멸사의 과정에 관여함.
GRO1 GRO1 발암 유전자 케모카인/성장 인자/발암 유전자 전구염증성. 호중구에 대한 화학주성. 금속단백분해효소 활성의 발현을 조절하는 성장 조절자.
IFNG 인터페론, 감마 사이토카인 전구- 및 항염증 활성; TH1 사이토카인;비특이적 염증 매개자; 활성화된 T 세포에 의해 생산됨. 형질전환된 세포에 대한 항증식 효과.
IRF5 인터페론 조절 인자 5 전사 인자 DNA 서열-특이적 결합을 통해 인터페론 유전자의 전사를 조절함. 다양한 역할은 바이러스 매개된 인터페론 활성화 및 세포 성장, 분화, 세포자멸사 및 면역계 활성의 조절을 포함함.
KRT14 케라틴 14 세포뼈대 제1형 케라틴, 중간 필라멘트 성분; KRT14는 기저층에서 검출되고, 더 꼭대기 층에서는 발현이 감소되며, 각질층에는 존재하지 않음. KRT5와 함께 내피 세포의 세포뼈대를 형성함.
KRT19 케라틴 19 세포뼈대 제1형 표피 케라틴; 중간 필라멘트를 형성할 수 있음. 배양 중인 내피 세포 및 일부 암종에서 자주 발현됨.
KRT5 케라틴 5 세포뼈대 KRT14와 공동발현되어 내피 세포의 세포뼈대를 형성함. KRT5의 발현은 유사분열적으로 활성인 각질세포의 특징이며, 유사분열 표피 기저 세포의 10 nm 중간 필라멘트의 일차 구조 성분임.
MDM2 Mdm2, 형질전환된 3T3 세포 이중 분 2, p53 결합 단백질 발암 유전자/전사 인자 전사 활성화 도메인에 결합함으로써 p53- 및 p73-매개된 세포 주기 정지 및 세포자멸사를 억제하여, 종양형성을 가져옴. p53의 핵 수출을 허용하고, 프로테아좀-매개된 단백분해를 표적으로 함.
MMP9 기질 금속단백분해효소 9 단백분해효소/단백분해효소 억제자 IV 및 V형 아교질을절단함으로써 세포외기질을 분해함. 관절염 및 전이에 관여.
MP1 금속단백분해효소 1 단백분해효소/단백분 해효소 억제자 피트릴리신 패밀리의 부원. 금속엔도프로테아제. 일반적인 세포 조절에서 광범위한 역할을 할 수 있음.
N33 잠정 전립선암 종양 억제자 종양 억제자 일체형 막 단백. 전이성 전립선암에서 동종접합 결실과 관련됨.
OXCT 3-옥소산 CoA 전달효소 전달효소 OXCT는 간외 조직에서 케토분해의 제1 단계로서 공효소 A의 숙시닐-CoA에서 아세토아세테이트로의 가역적 전달을 촉매함.
PCTK1 PCTAIRE 단백질 키나아제 1 단백질 키나아제의 SER/THR 패밀리에 속함; CDC2/CDKX 서브패밀리. 최종적으로 분화된 세포에서 신호 전달 연속단계에서 역할을 할 수 있음.
SERPINB5 세린 단백분해효소 억제자, 클레이드 B, 부원 5 단백분해효소/단백분 해효소 억제자/종양 억제자 단백분해효소 억제자; 종양 억제자, 특히 전이 억제자. 세포 이동을 억제함으로서 종양 침입을 억제함.
SRP19 신호 인식 입자 19 kD 신호 인식 입자 조합을 담당. SRP는 단백질의 세포질세망으로의 표적화를 매개함.
STAT1 신호 전달자 및 전사1, 19kD의 활성자 DNA 결합 단백질 IFN-자극된 반응 요소(ISRE) 및 GAS 요소에 결합; 인터페론신호전달에 특히 요구됨. STAT1은 IFN-알파, IFN-감마,EFG, PDGF 및 IL-6에의해 활성화될 수 있음. 유방 종양형성에서 과다발현된BRCA1-조절된 유전자는 STAT1 및 JAK1을포함하였음.
TGFB3 형질전환 성장 인자, 베타 3 세포 신호전달 막통과 세린/트레오닌 키나아제를 통해 신호를 전달. TGFB3의 증가된 발현은 종양 성장에 기여할 수 있음.
TLX3 T 세포 백혈병, 호메오복스 3 전사 인자 DNA 결합 단백질의 호메오도메인 패밀리의 부원. T-ALL 루코모제네시스에서 활성화될 수 있음.
VWF 본 윌리브랜드(Von Willebrand) 인자 응집 인자 항혈우병인자(VIIIC) 캐리어 및 혈소판-혈관 벽 매개자로서 혈액 응고계에서 활성인 다량체 혈장 당단백질. 내피 세포에 의해 분비됨.
감염성 질환 유전자 발현 패널
기호 명칭 분류 설명
C1QA 보체 요소 1, q 하위요소, 알파 폴리펩티드 단백분해효소/단백분해효소 억약품 혈청 보체 시스템; 효소전구체 clr 및 cls와 함께 C1 복합체를 형성함.
CASP1 카스파제 1 단백분해효소 IL1B를 활성화; 세포자멸사을 자극
CD14 CD14 항원 세포 마커 단핵구에 대한 마커로 사용되는 LPS 수용체
CSF2 과립구-단핵구 집락 자극 인자 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA GM-CSF; 조혈 성장 인자; 과립구, 대식세포, 호산구 및 적혈구를 비롯한 다양한 계통의 조혈 전구 세포의 성장 및 분화를 자극
EGR1 초기 성장 반응-1 세로 신호전달 및 활성화 케모카인 합성, 유착 분자 및 대식세포 분화를 비롯한 허혈 관련 반응에 대한 염증 스위치를 지배
F3 F3 효소/산화환원 AKA 트롬보플라스틴, 응고 인자 3; 응고 촉매반응의 원인인 세포 표면 당단백질
GRO2 GRO2 종양유전자 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA MIP2, SCYB2; 단핵구 및 호중구에 의해 생성되는 대식세포 염증성 단백질
HMOX1 헴 옥시게나제(디시클링) 1 효소/산화환원 내독소 유발성
HSPA1A 열 충격 단백질 70 세포 신호전달 및 활성화 열 충격 단백질 70 kDa
ICAM1 세포간 유착 분자 1 세포 유착/기질 단백질 내피 세포 표면 분자; 세포 유착 및 트래피킹(trafficking)을 조절, 사이토카인 자극 동안 상승조절
IFI16 감마 인터페론 유도성 단백질 16 세포 신호전달 및 활성화 전사 억약품
IFNG 인터페론 감마 사이토카인-케모카인-성장 인자 전- 및 항-염증 활성, TH1 사이토카인, 비특이적 염증 매대상, 활성화된 T-세포에 의해 생성됨
IL10 인터루킨 10 사이토카인-케모카인-성장 인자 항염증성; TH2; 전염증성 사이토카인의 생성을 억제
기호 명칭 분류 설명
IL12B 인터루킨 12 p40 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성; 선천 면역의 매대상, TH1 사이토카인, IFN-g를 유도하기 위하여 IL-18과의 공동자극을 필요로 함.
IL13 인터루킨 13 사이토카인-케모카인-성장 인자 염증성 사이토카인 생성을 억제
IL18 인터루킨 18 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성, TH1, 선천 및 후천성 면역, 세포자멸사을 촉진, T- 및 NK-세포에서 TH1 사이토카인을 유도하기 위하여 IL-1 또는 IL-2와의 공동자극을 필요로 함.
IL18BP IL-18 결합 단백질 사이토카인-케모카인-성장 인자 초기 TH1 사이토카인 반응의 억제에 관여함.
IL1A 인터루킨 1, 알파 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성; 다양한 세포에서 구조적 및 유도적 발현. 일반적으로 세포질성이고, 심한 염증성 질환 동안에만 방출됨.
IL1B 인터루킨 1, 베타 사이토카인-케모카인 성장 인자 전염증성; 많은 세포 유형에 의해 구조적 및 유도적 발현됨, 분비됨.
IL1R1 인터루킨 1 수용체, 유형 I 수용체 AKA: CD12 또는 IL1R1RA
IL1RN 인터루킨 1 수용체 길항제 사이토카인-케모카인-성장 인자 IL1 수용체 길항제; 항염증성; IL-1-유사 활성 자극없이 수용체에 결합하는 것에 의해 IL-1의 IL-1 수용체로의 결합을 억제함.
IL2 인터루킨 2 사이토카인-케모카인-성장 인자 T-세포 성장 인자, 활성화된 T-세포에 의해 발현되고, 림프구 활성화 및 분화를 조절함; 세포자멸사, TH1 사이토카인을 억제함
IL4 인터루킨 4 사이토카인-케모카인-성장 인자 항염증성; TH2; 전염증성 사이토카인을 억제하고, IL-1RN의 발현을 증가시키고, 림프구 활성화를 조절함.
IL6 인터루킨 6(인터페론, 베타2) 사이토카인-케모카인-성장 인자 전- 및 항-염증성 활성, TH2 사이토카인, 조혈 시스템 및 선천 반응의 활성화를 조절함.
IL8 인터루킨 8 사이토카인-케모카인 성장 인자 전염증성, 주요 이차 염증성 매대상, 세포 유착, 신호 유발, 세포-세포 신호전달, 혈관신생, 다양한 세포 유형에 의해 합성됨
MMP3 기질 금속단백분해효소 3 단백분해효소/단백분해효소 억약품 AKA 스트로멜리신; 피브로넥틴, 라미닌 및 젤라틴을 분해함.
기호 명칭 분류 설명
MMP9 기질 금속단백분해효소 9 단백분해효소/단백분해효소 억약품 AKA 젤라티나제 B; 세포외 기질 분자를 분해함, IL-8-자극된 호중구에 의해 분비됨.
PLA2G7 포스포리파제 A2, 군 VII (혈소판 활성화 인자 아세틸히드로라제, 혈장) 효소/산화환원 혈소판 활성화 인자
PLAU 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제 단백분해효소/단백분해효소 억약품 AKA uPA; 플라스미노겐을 플라스민으로 절단함 (비특이적 세포외 기질 분해의 원인인 단백분해효소)
SERPINE1 세린 (또는 시스테인) 단백분해효소 억약품, 클레이드 B (오브알부민) 멤버 1 단백분해효소/단백분해효소 억약품 플라스미노겐 활성화제 억약품-1/PAI-1
SOD2 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 2, 미토콘드리아성 산화환원효소 미토콘드리아 내의 자유 라디칼을 제거 및 파괴하는 효소
TACI 종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 멤버 13b 사이토카인-케모카인-성장 인자 T 세포 활성화 인자 및 칼슘 시클로필린 조정제
TIMP1 금속단백분해효소 1의 조직 억약품 단백분해효소/단백분해효소 억약품 콜라게나제와 같은 금속단백분해효소를 불가역적으로 결합 및 억제함.
TLR2 톨(toll)-유사 수용체 2 세포 신호전달 및 활성화 펩티도글리칸 및 리포테콘산 유도된 신호전달의 매대상
TLR4 톨-유사 수용체 4 세포 신호전달 및 활성화 LPS 유도된 신호전달의 매대상
TNF 종양 괴사 인자, 알파 사이토카인-케모카인-성장 인자 전염증성, TH1, 세균 자극에 대한 숙주 반응을 매개하고, 세포 성장 및 분화를 조절함.
TNFSF13B 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 멤버 13b 사이토카인-케모카인-성장 인자 B 세포 활성화 인자, TNF 패밀리
TNFSF5 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 멤버 5 사이토카인-케모카인-성장 인자 CD40에 대한 리간드; T 세포의 표면 상에서 발현됨. 이는 B 세포 표면 상의 CD40에 관여하여 B 세포 기능을 조절한다.
TNFSF6 종양 괴사 인자 (리간드) 수퍼패밀리, 멤버 6 사이토카인-케모카인-성장 인자 AKA FasL; FAS 항원에 대한 리간드; 세포 내로 세포자멸사 신호를 도입함.
VEGF 혈관 내피 성장 인자 사이토카인-케모카인-성장 인자 단핵구에 의해 생성됨
IL5 인터루킨 5 사이토카인-케모카인-성장 인자 호산구 자극 인자; Ig의 분비에 대하여 후기 B 세포 분화를 자극함.
IFNA2 인터페론 알파 2 사이토카인-케모카인-성장 인자 항바이러스 효과를 갖는 대식세포에 의해 생성되는 인터페론
기호 명칭 분류 설명
TREM1 TREM1 골수 세포 1 상에 발현되는 유발 수용체 수용체/세포 신호전달 및 활성화
SCYB10 작은 유도성 사이토카인 수퍼패밀리 B (Cys-X-Cys), 멤버 10 케모카인 CXC 수퍼패밀리 케모카인. 수용체 CXCR3/GPR9에 대한 SCYB10의 결합은 단핵구의 자극, 자연 세포독성 세포 및 T-세포 이동, 및 유착 분자 발현의 조절을 일으킨다. SCYB10은 IFNg에 의해 유도되고, IFNg 반응에서 주요 매대상일 수 있다.
CCR1 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 1 케모카인 수용체 베타 케모카인 수용채 패밀리의 멤버 (7 막통과 단백질). SCYA3/MIP-1a, SCYA5/RANTES, MCP-3, HCC-1,2 및 4, 및 MPIF-1 결합. 염증 부위로의 수지상 세포의 이동 및 단핵구의 동원에 역할을 함.
CCR3 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 3 케모카인 수용체 C-C 형 케모카인 수용체 (에오탁신 수용체)는 에오탁신, 에오탁신-3, MCP-3, MCP-4, SCYA5/RANTES 및 mip-1 델타에 결합하여 세포내 칼슘 흐름을 매개한다. HIV-1 감염에 대하여 CD4와 별도 공동-수용체. 호산구의 동원에 관여함. 주로 Th2 세포 케모카인 수용체.
SCYA3 작은 유도성 사이토카인 A3 (MIP1a) 케모카인 다형핵 백혈구의 동원 및 활성화를 통하여 급성 염증 상태에 관여하는 "모노카인(monokine)". CD8-양성 T 세포에 의해 생성되는 주요 HIV-억제 인자
CX3CR1 케모카인 (C-X3-C) 수용체 1 케모카인 수용체 CX3CR1은 HIV 공동수용체 및 프락탈카인(fractalkine)에 대한 백혈구 화학주성/유착 수용체이다. 자연 세포독성 세포는 CX3CR1을 우세하게 발현하고 이동 및 유착 모두에서 프락탈카인에 반응한다.

Claims (77)

  1. 복수의 멤버를 포함하는 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 (각 멤버는 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 평가가 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임),
    프로파일 데이타 집합 유도에서, 실질적으로 반복가능한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하는 것을 포함하는,
    대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 평가하는 방법.
  2. 복수의 멤버를 포함하는 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 (각 멤버는 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 평가가 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임),
    프로파일 데이타 집합 유도에서, 실질적으로 반복가능한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하며,
    대상의 생물학적 상태에 관련된 인덱스를 생성하도록, 프로파일 데이타 집합의 실례로부터 생물학적 상태의 단일 수치 측정으로 맵핑을 제공하는 인덱스 함수로 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 포함하는,
    대상으로부터의 샘플에 기초한 생물학적 상태에 대하여 대상의 상태를 나타내는 인덱스를 제공하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 프로파일 데이타 집합 유도에서 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하는 것을 더 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 프로파일 데이타 집합 유도에서 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사한 측정 상태하에서 각 구성요소에 대한 상기 측정을 달성하는 것을 더 포함하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 인덱스가 표준 값에 대하여 해석될 수 있도록 관련 집단에 대하여 결정된 인덱스 함수의 표준 값에 인덱스를 제공하는 것을 더 포함하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 인덱스가 표준 값에 대하여 해석될 수 있도록 관련 집단에 대하여 결정된 인덱스 함수의 표준 값에 인덱스를 제공하는 것을 더 포함하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 표준 값으로의 제공은 표준 값이 약 1이 되도록 인덱스 함수를 구성하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 표준 값으로의 제공은 표준 값이 약 0이 되도록 인덱스 함수를 구성하는 것을 포함하고, 0으로부터 인덱스 함수의 편차가 표준 편차 단위로 표현되는 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 관련 집단의 특성이 연령 군, 성별, 민족, 지리적 위치, 식이, 의료 장애, 임상 표지, 투약, 물리적 활동, 체중 및 노출 환경 중 1 이상이 공통적인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 관련 집단의 특성이 연령 군, 성별, 민족, 지리적 위치, 식이, 의료 장애, 임상 표지, 투약, 물리적 활동, 체중 및 노출 환경 중 1 이상이 공통적인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 구성요소에 대하여 백분율로 나타낸 증폭의 능률이 약 2% 범위 이내인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 구성요소에 대하여 백분율로 나타낸 증폭의 능률이 약 1% 범위 이내인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각 구성요소에 대한 상기 측정이 샘플로부터의 상기 측정의 반복 유도시에 약 3% 미만인 편차 계수를 갖도록 측정 상태가 반복가능한 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 각 구성요소에 대한 상기 측정이 샘플로부터의 상기 측정의 반복 유도시에 약 3% 미만인 편차 계수를 갖도록 측정 상태가 반복가능한 것인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 각 구성요소에 대한 상기 측정이 샘플로부터의 상기 측정의 반복 유도시에 상기 측정이 약 3% 미만인 편차 계수를 갖도록 측정 상태가 반복가능한 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 3 이상의 구성요소를 포함하는 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 약 500 미만의 구성요소를 갖는 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 평가될 생물학적 상태가 대상의 국소 조직에 관한 것이고, 샘플이 국소 조직의 것과 별개 유형의 조직 또는 유체로부터 유도되는 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 염증이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 당뇨병이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 2의 당뇨병 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 전립선 건강 또는 질환이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 3의 전립선 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 피부에 나타나고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 4의 피부 반응 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 간 대사 및 질환이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 5의 간 대사 및 질환 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 혈관성이고,구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 6의 내피 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 비정상적 세포 발달이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 7의 세포 건강 및 세포자멸사 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 염증이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 8의 사이토카인 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 염증이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 9의 TNF/IL1 억제 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 염증이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 10의 케모카인 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 암이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 11의 유방암 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 상태가 감염성 질환이고, 구성요소의 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 표 12의 감염성 질환 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  31. 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고 (각 멤버가 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정이고, 상기 패널이 적어도 2개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것임),
    여기서, 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 상태인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것이고,
    샘플 또는 대상의 생물학적 상태에 관련된 인덱스를 생성하도록, 프로파일 데이타 집합의 실례로부터 생물학적 상태의 단일 수치 측정으로 맵핑을 제공하는 인덱스 함수로 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 포함하는,
    대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 나타내는 인덱스를 제공하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 패널이 적어도 3개의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 패널이 적어도 4개의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 패널이 적어도 5개의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  35. 제31항에 있어서, 패널이 적어도 6개의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 패널이 적어도 10개의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 생물학적 상태가 염증성 질환인 방법.
  38. 제31항에 있어서,
    (i) 인덱스 함수에 의한 맵핑이 관련 기준선 프로파일 데이타 집합의 실례에더 기초하는 것이고,
    (ii) 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것은 동일 대상으로부터 또는 유사 또는 상이한 생물학적 상태를 갖는 대상 집단 또는 샘플로부터의 상응하는 기준선 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  39. 제31항에 있어서, 인덱스 함수가, 증가가 염증의 증가와 연관된 구성요소의 발현의 증가의 실례에서 및 또한 감소가 염증의 증가와 연관된 구성요소의 발현의 감소의 실례에서 일반적으로 표준 값으로부터 상향되어 벗어나도록 구성되는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 인덱스 함수가 그 발현 수준이 염증의 정도와 상호관련되도록 결정되는 정도에 일반적으로 따라서 패널 중 구성요소의 발현 값을 가중하도록 구성되는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 인덱스 함수가 염증 생물학에 대한 임상적 소견을 고려하도록 구성되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 인덱스 함수가 실험적으로 유도된 데이타를 고려하도록 구성되는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 인덱스 함수가 데이타 베이스의 프로파일 데이타 집합과 임상 및 통계 데이타를 연관짓는 프로파일 데이타 집합의 컴퓨터 분석으로부터 유도된 관련성을 고려하도록 구성되는 방법.
  44. 제31항에 있어서, 패널이 특이적 염증성 질환과 연관된 1 이상의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  45. 제31항에 있어서, (i) 인덱스 함수에 의한 맵핑이 또한 통계 데이타 및 임상 데이타 중 1 이상의 실례에 기초하고, (ii) 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것은 또한 통계 데이타 및 임상 데이타 중 1 이상과 연관된 값들의 집합을 적용하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제31항에 있어서, 제1 프로파일 데이타 집합을 유도하는 것의 일부가 제1 위치에서 수행되고, 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것은 제2 위치에서 수행되며, 제1 프로파일 데이타 집합을 유도하는 것의 일부를 수행하는 것과 연관된 데이타는 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 제2 위치에서 가능하게 하는 네트워크를 통해 제2 위치와 상호소통되는 것인 방법.
  47. 제31항에 있어서, 인덱스 함수가 항들의 선형 합계이고, 각 항은 프로파일 데이타 집합의 멤버의 기여 함수인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 기여 함수가 멤버의 가중 거듭제곱(power)인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 거듭제곱이 인테그랄(integral)이어서 인덱스 함수가 선형 다항식이 되도록 하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 프로파일 데이타 집합이 IL1A, IL1B, TNF, IFNG 및 IL10으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성요소에 해당하는 3 이상의 멤버를 포함하는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 프로파일 데이타 집합이 IL1A, IL1B, TNF, IFNG 및 IL10으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성요소에 해당하는 4 이상의 멤버를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 인덱스 함수가 1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}+1/4{INFG}-1/{IL10}에 대략 비례하고, 구성요소 주위의 중괄호는 상기 구성요소의 측정량을 나타내는 것인 방법.
  53. 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 유전자 발현 프로파일을 유도하고,
    유전자 발현 프로파일을 사용하여 샘플에 대한 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함하는,
    염증에 관련된 정보에 대하여 대상으로부터의 샘플과 연관된 복합 데이타를 분석하는 방법.
  54. 대상으로부터 시간에 대하여 각각의 일련의 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 유전자 발현 프로파일을 유도하고,
    각각의 일련의 샘플에 대하여 상응하는 유전자 발현 프로파일을 사용하여 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함하는,
    대상의 생물학적 상태를 모니터링하는 방법.
  55. 대상으로부터 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 유전자 발현 프로파일을 유도하고,
    유전자 발현 프로파일을 사용하여 샘플에 대하여 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하며,
    유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 유효량 및 스케줄 중 1 이상을 설정하는 표지로 사용하는 것을 포함하는,
    (i) 대상에 투여되는 약품의 유효량 및 (ii) 대상에 대하여 약품의 투여 스케줄 중 1 이상을 결정하는 방법.
  56. 대상으로부터 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 유전자 발현 프로파일을 유도하고,
    유전자 발현 프로파일을 사용하여 샘플에 대하여 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함하는,
    대상의 생물학적 상태에 대하여 치료를 지속 또는 변경하는 결정 지시 방법.
  57. 약품의 부재하에서 대상으로부터 제1 샘플에 대하여 염증에 대한 시그너쳐 패널에 기초한 제1 유전자 발현 프로파일을 유도하고,
    약품의 존재하에서 대상으로부터 제2 샘플에 대하여 동일 시그너쳐 패널에 기초한 제2 유전자 발현 프로파일을 유도하며,
    제1 및 제2 유전자 발현 프로파일을 사용하여 상응하게 제1 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스 및 제2 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하는 것을 포함하는,
    약품에 대한 노출의 결과로서 대상의 생물학적 상태의 변화를 예측하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 약품이 화합물인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 화합물이 치료제인 방법.
  60. 샘플로부터 (i) 샘플, 또는 (ii) 샘플이 유도되는 세포의 집단, 또는 (ii) 샘플이 유도되는 대상의 약품에 대한 노출을 반영하는 제1 유전자 발현 프로파일을 유도하고,
    유전자 발현 프로파일을 사용하여 유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 결정하며,
    유전자 발현 프로파일 염증 인덱스를 특성을 측정하는 데에 사용하는 것을 포함하는,
    순도, 효능, 품질, 유효성 또는 안전성 중 1 이상의 약품의 특성을 평가하는 방법.
  61. 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고,(각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임),
    보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이며, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 결정된 표준 측정이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 대상의 생물학적 상태의 측정을 제공하는 것인, 패널에 대하여 보정(calibrated) 프로파일 데이타 집합을 생성하는 것을 포함하는
    대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 평가하는 방법.
  62. 표지 세포의 규정된 집단에 제1 샘플 또는 이의 일부를 적용하고,
    표지 세포로부터 RNA 및 단백질 중 1 이상을 포함하는 제2 샘플을 얻고,
    각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정인, 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 제2 샘플로부터 유도하고,
    보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이며, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 표준 측정이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 대상의 생물학적 상태의 측정을 제공하는 것인, 패널에 대하여 보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 것을 포함하는
    대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 평가하는 방법.
  63. 약품이 투여된 세포의 표적 집단으로부터 RNA 및 단백질 중 1 이상을 갖는 샘플을 얻고,
    각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정인, 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고,
    보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이며, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 표준 측정이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 약품에 의해 영향을 받은 생물학적 상태의 측정을 제공하는 것인, 패널에 대하여 보정 프로파일 데이타 집합을 생성하는 것을 포함하는
    약품에 의해 영향을 받는 생물학적 상태를 평가하는 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 관련 집단이 건강한 대상의 집단인 방법.
  65. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 관련 집단이 연령 군, 성별, 민족, 지리적 위치, 식이, 의료 장애, 임상 표지, 투약, 물리적 활동, 체중 및 노출 환경 중 1 이상의 특성이 공통적인 방법.
  66. 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하는 것을 포함하고 (각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정임),
    여기서, 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서, 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인,
    대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 생물학적 상태를 평가하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 패널이 적어도 2, 임의로 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5 또는 적어도 6개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하는 것인 방법.
  68. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 적어도 2개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하고, 여기서 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정이 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인 방법.
  69. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 적어도 3개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하고, 여기서 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정이 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인 방법.
  70. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 적어도 4개의 표 1의염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하고, 여기서 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정이 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인 방법.
  71. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 적어도 5개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하고, 여기서 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정이 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인 방법.
  72. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 패널이 적어도 6개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함하고, 여기서 제1 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정이 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인 방법.
  73. 제1 및 제2 약품이 각각 투여된 세포의 제1 및 제1 표적 집단으로부터 각 샘플이 RNA 및 단백질 중 1 이상을 갖는 제1 및 제2 샘플을 각각 얻고,
    제1 프로파일 데이타 집합을 제1 샘플로부터 제2 프로파일 데이타 집합을제2 샘플로부터 유도하는 것을 포함하고 (각 프로파일 데이타 집합이 각 멤버가 구성요소의 측정이 생물학적 상태의 측정을 가능하도록 선택된 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정인, 복수의 멤버를 포함하는 것임),
    (i) 제1 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제1 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이고, 여기서 기준선 데이타 집합의 각 멤버는 패널 중 구성요소의 하나의 양의 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 표준 측정이고, (ii) 제2 보정 프로파일 데이타 집합의 각 멤버가 제2 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버 및 기준선 프로파일 데이타 집합의 상응하는 멤버의 함수이고, 보정 프로파일 데이타 집합은 제2 약품에 의한 효과에 관하여 생물학적 상태에 대한 제1 약품에 의한 효과의 측정을 제공하는 것인, 제1 보정 프로파일 데이타 집합 및 제2 프로파일 데이타 집합을 패널에 대하여 생성하는 것을 포함하고,
    여기서 제1 및 제2 프로파일 데이타 집합 유도에서 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인,
    제2 약품에 의한 영향에 관하여 제1 약품에 의한 생물학적 상태에 대한 효과를 평가하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 제1 약품이 제1 약물이고, 제2 약품이 제2 약물인 방법.
  75. 제73항에 있어서, 제1 약품이 약물이고, 제2 약품이 복합 혼합물인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 제1 약품이 약물이고, 제2 약품이 기능성식품인 방법.
  77. 복수의 멤버를 포함하는 제1 프로파일 데이타 집합을 샘플로부터 유도하고(각 멤버가 구성요소의 패널 중의 개별 RNA 또는 단백질 구성요소의 양의 정량적 측정이고, 패널이 적어도 2개의 표 1의 염증 유전자 발현 패널의 구성요소를 포함함),
    샘플 또는 대상의 생물학적 상태에 관련된 인덱스를 생성하도록, 프로파일 데이타 집합의 실례로부터 생물학적 상태의 단일 수치 측정으로 맵핑을 제공하는 인덱스 함수로 제1 프로파일 데이타 집합으로부터의 값을 적용하는 것을 포함하고,
    여기서 인덱스 함수는 또한 기준선 데이타 집합의 각 멤버가 대상의 관련 집단에 대하여 측정된 패널 중 구성요소의 하나의 양의 표준 측정인 패널에 대한 기준선 프로파일 데이타 집합으로부터의 데이타를 사용하는 것이고,
    여기서 제1 프로파일 데이타 집합 및 기준선 데이타 집합 유도에서 상기 측정은 모든 구성요소에 대한 증폭의 특이성 및 능률이 실질적으로 유사하고 실질적으로 반복가능한 측정 상태하인 2가지 상태 모두하에서 각 구성요소에 대하여 행해지는 것인,
    대상으로부터의 샘플에 기초한 대상의 염증 상태를 나타내는 인덱스를 제공하는 방법.
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