JP2011067214A - 遺伝子発現プロファイルを用いる病気の同定、観測及び治療及び生物学的状態の同定 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下を含む遺伝子発現データの使用に関し、特に被験体の病気の同定、観測及び治療及び生物学的状態の同定方法:複数の構成要素を含むプロファイル・データセットをサンプルから得る工程であって、各々の構成要素は、構成成分の測定が生物学的状態の評価を可能にするように選択された構成成分のパネル中のはっきり識別できるRNAまたはタンパク質構成成分の量の定量的測定値であり;及びプロファイル・データセットを得る際に、実質的に再現可能な測定条件下で各構成成分の当該測定を達成する工程;及びプロファイル・データセットから得た値を、被験体の生物学的状態に対する関連(pertinent)指数を得るために、生物学的状態の一価測定にプロファイル・データセット由来の遺伝地図を提供する指数関数に適用する工程。
【選択図】なし
Description
本発明は遺伝子発現データの使用に関し、特に被験体の病気の同定、観測及び治療及び生物学的状態の同定に関する。
第1の実施態様において、被験体から得たサンプルに基づいて、被験体の生物学的状態を評価する方法を提供する。本方法は以下を含む:複数の構成要素を含むプロファイル・データセットであって、各々の構成要素は、構成成分の測定が生物学的状態の評価を可能にするように選択された構成成分のパネル中のはっきり識別できるRNAまたはタンパク質構成成分の量の定量的測定値である、該プロファイル・データセットをサンプルから得る工程;及びプロファイル・データセットを得る際に、実質的に再現可能な測定条件下で各構成成分の当該測定を達成する工程。
定義
以下の用語は文脈において特に示さない限り、以下の意味を有するものとする。
ここに開示する方法は、当業者による過度な実験の必要なくヒト、哺乳類またはその他の生物の細胞に適用され得る。これは、全ての細胞がRNAを転写し、どのように全ての型の細胞からRNAを抽出するかは本技術分野では公知だからである。
遺伝子発現パネルの構成成分を選択するための一般的な方法はPCT出願公開番号WO01/25473に記載されている。広範囲の遺伝子発現パネルを設計及び実験的に実証し、各パネルは血液またはその他の組織のサンプルから得られる生物学的状態の定量測定を与える。各パネルに関し、実験によりパネルの構成成分を用いる遺伝子発現プロファイルが生物学的状態の情報となることを実証した。(生物学的状態の情報となる場所を示し、遺伝子発現プロファイルがとりわけ治療の効果を測定するため及び治療的介入のための標的を与えるために用いることができることを示した。)遺伝子発現パネルの例は各パネル構成成分の簡単な説明と共に、以下の通りここに付属の表中に与える:
表1.炎症遺伝子発現パネル
表2.糖尿病遺伝子発現パネル
表3.前立腺遺伝子発現パネル
表4.皮膚反応遺伝子発現パネル
表5.肝臓代謝及び疾病遺伝子発現パネル
表6.内皮遺伝子発現パネル
表7.細胞状態(Health)及びアポトーシス遺伝子発現パネル
表8.サイトカイン遺伝子発現パネル
表9.TNF/IL1阻害遺伝子発現パネル
表10.ケモカイン遺伝子発現パネル
表11.乳癌遺伝子発現パネル
表12.感染病遺伝子発現パネル
その他のパネルは、本発明で明確にされた原理に従い当業者であれば構築及び実験的に実証できる。
通常、サンプルはパネルを通して4通りにする。すなわち、サンプルをアリコート内に分割し、各アリコートについて遺伝子発現パネル中の各構成成分の濃度を測定する。900の構成成分分析の合計にわたり、各分析を4通りで行い、平均変動係数がわかった。各分析結果において、(標準偏差/平均)*100は2%より少なく、通常1%よりも少なかった。この数はいわゆる“併行変動性(intra−assay variability”の測定である。また、同じサンプル材料を用いて異なる時に分析を行った。72の分析により、24の構成要素からなるパネル中の構成成分の濃度測定を得て、該濃度測定は長期にわたって3つの異なる時に測定した。平均変動係数は5%より少なく、通常2%より少なかった。これをいわゆる“併行変動性(intra−assay variability”の測定とみなす。
サンプル中の特定RNAの量を測定するために、当業者に公知の方法を用い、遺伝子発現パネルの構成成分に関する転写RNAをサンプルから抽出し、量を測った。(詳細な手順は以下を参照。また、RNA分析手順に関してここに引用するPCT出願公開番号WO98/24935も参照。)簡単言えば、RNAは組織、体液または被験体の集団が成長できる培養基などのサンプルから抽出される。例えば、細胞を溶解し、RNAをDNAアーゼ反応を行う適当な溶液中に溶出させる。第1のストランド合成は逆転写酵素を用いて行うことができる。遺伝子増幅、より具体的に反応定量PCR分析はそれから行うことができ、目的のサイズの遺伝子を18S rRNAなどのマーカーに対して較正する(Hirayama et al.、Blood 92、1998:46−52)。サンプルは複数の複製物、例えば4つの複製として測定する。mRNAの関連計量は内部対照及び目的遺伝子間の閾値周期における違いにより測定する。本発明の実施態様において、定量PCRは増幅、伝達因子及びApplied Biosystems(Foster City、カリフォルニア州)に市販されているような機器を用いて行う。標的転写物の増幅の明確な効果を定めることにより、増幅した標的テンプレートからのシグナルが検出できる点(例えば、周期数)は測定サンプルにおける特定メッセージ転写物の量に直接関連する。同様に、蛍光、酵素活性、分毎の分解、吸収度等のその他の定量化できるシグナルは、標的テンプレートの公知の濃度と相関性がある場合(例えば、参照標準曲線)または制限された変動性を用いて標準化される場合、未知のサンプル中の標的テンプレートの数を測るために用いることができる。
本発明の実施態様において、プライマー・プローブは110塩基長より少ないcDNAを増幅すべきであり、関連するが生物学的に関連しない遺伝子座由来のゲノムDNAまたは転写因子またはcDNAを増幅すべきでない。
(a)作用物質により影響を受けた生物学的状態のex vivo評価のために全血の使用。
特異RNAをメッセージ特異プライマーまたはランダムプライマーを用いて増幅する。特異プライマーは公共のデータベースから得られるデータから合成され(例えば、Unigene、全米バイオテクノロジー情報センター、米国立医学図書館、Bethesda、MD)、ヒト及びその他の動物から得られるゲノム及びcDNAライブラリーからの情報を含む。プライマーは試験または指標サンプルから得られる特異RNAから選択的に増幅するために選択し、例えば、RNA Methodologies,A laboratory guide for isolation and characterization(RNA方法論、単離及び同定の研究所ガイド)、第2版、1998、Robert E.Farrell,Jr.,Ed.,Academic PressのRT PCR、第15章、またはRNA isolation and characterization protocols(RNA単離及び同定手順)、Methods in molecular biology、第86巻、1998、R.Rapley and D.L.Manning Eds.,Human Pressまたは14 in Statistical refinement of primer design parameters、第5章、pp.55−72、PCR増幅:protocols for functional genomics(機能ゲノム科学の手順)、M.A.Innis,D.H.Gelfand and J.J.Sninsky,編集、1999、Academic Pressを参照されたい。増幅は等温条件または熱サイクラーを用いて行う(例えば、Applied Biosystems(Foster City、カリフォルニア州)から得られる、ABI9600または9700または7700;Molecular method for virus detection(ウイルス検出のための分子法)、Nucleic acid detection methods(核酸検出方法)、D.L.Wiedbrauk及びD.H.,Farkas,編集、1995、Academic Pressのpp.1−24を参照)。増幅核酸を蛍光タグ検出プライマーを用いて検出し(例えば、Taqman(登録商標)PCR Reagentキット、プロトコル、部分番号402823バージョンA、1996、Applied Biosystems、Foster City、カリフォルニア州を参照)、増幅プライマーについて記載する公知のデータベースから同定及び合成する。この場合、増幅DNAはApplied Biosystems(Foster City、カリフォルニア州)から市販のABI Prism7700配列検出システムを用いて検出及び定量する。試験サンプル中に含まれる、または指標細胞株から得られる特異RNAの量は観測される蛍光の相対量に結び付けられる(例えば、Advances in quantitative PCR technology:5’nuclease assays(5’ヌクレアーゼ分析、Y.S.Lie and C.J.Petropolus、Current Opinion in Biotechnology(バイオテクノロジーの最近の見解)、1998、9:43−48またはRapid thermal cycling and PCR kinetics(高速熱サイクル及びPCR動力学)、pp.211−229、PCR applicationsの第14章;protocols for functional genomics(機能ゲノム科学の手順)、M.A.Innis、D.H.Gelfand and J.J.Sninsky,編集、1999、Academic Pressを参照)。
1.Applied Biosystems TAQMAN逆転写試薬キット(P/N 808−0234)。キットの内容:10X TaqMan RT Buffer,25mM 塩化マグネシウム、デオキシNTP混合物、ランダム・ヘキサマー、RNAアーゼ阻害因子、MultiScribe逆転写酵素(50U/mL)(2)RNAアーゼ/DNAアーゼを含まない水(Ambion市販のDEPC処理水(P/N 9915G)または同等物)。
1.RNAアーゼ阻害因子とMultiScribe逆転写酵素を氷上に速やかに置く。その他の全ての試薬を室温で解凍し、それから氷上に置く。
2.RNAサンプルを−80℃冷凍庫から取り出し、室温で解凍し、それから速やかに氷上に置く。
3.逆転者酵素試薬の以下の混合物を各100mL RT反応について調製する(複数のサンプルについて、分注ミスを考慮に入れるため余分の混合物を調製する):
1反応(mL) 11X、例えば、10サンプル(mL)
10X RTバッファー 10.0 110.0
25mM MgCl2 22.0 242.0
dNTP 20.0 220.0
ランダム・ヘキサマー 5.0 55.0
RNAアーゼ阻害因子 2.0 22.0
逆転写酵素 2.5 27.5
水 18.5 203.5
計 80.0 880.0 (サンプル当たり80mL)
4.各RNAサンプルを1.5mLのマイクロ遠心分離管に全体積20mLを送り(例えば、THP−1 RNAの場合、10mLのRNAを除去し、RNAアーゼ・DNAアーゼを含まない水を用いて20mLに希釈し、全血RNA用の合計20mLのRNAとする)、工程5、2、3から80mLのRT反応混合物を加える。ピペットにより上下に取ることで混合する。
5.サンプルを室温で10分間培養する。
6.サンプルを37℃で1時間培養する。
7.サンプルを90℃で10分間培養する。
8.マイクロ遠心分離でサンプルを高速回転させる。
9.速やかにPCRを行う場合サンプルを氷上に置き、それ以外の場合はサンプルを後で使用するために−20℃で保管する。
10.PCR QCは18S及びb−アクチンを用いて全RTサンプル上で行うべきである(SOP200−020を参照)。
炎症用の24遺伝子のヒト遺伝子発現パネルの設定。
1.各目的遺伝子についての20X プライマー/プローブ混合物。
2.18S内生対照のための20X プライマー/プローブ混合物。
3.2X TaqMan Universal PCR Master混合物。
4.細胞抽出RNAから転写したcDNA。
5.Applied Biosystems 96−ウェル 光学反応プレート。
6.Applied Biosystems 光学キャップ、または光学クリアフィルム。
7.Applied Biosystemsプリズム7700 配列検出器。
1.以下の通り、目的の遺伝子用のプライマー/プローブ、18S内生対照用のプライマー/プローブ及び2X PCR Master混合物を含む各プライマー/プローブ混合物の在庫を作る。分注ミスを考慮に入れるため十分な余剰分を作る。例えば、約10%の余分である。以下の実施例は、2つの条件(2プレート)を試験する4通りのサンプルを用いる1の遺伝子の一般的な設定を説明する。
1X(1ウェル) 9X(2プレート量)
2X Master Mix 12.50 112.50
20X 18S プライマー/プローブ混合物 1.25 11.25
20X 目的プライマー/プローブ混合物の遺伝子 1.25 11.25
合計 15.00 135.00
2.95μlのcDNAを2000μlの水に入れて希釈することによりcDNA標的の在庫を作る。cDNAの量を10〜18の間、一般的には12〜13の間のCt値を与えるために調節する。
3.15μlのプライマー/プローブ混合物をApplied Biosystems96−ウェル光学反応プレートの適当なウェルにピペットで取る。
4.10μlのcDNA在庫液をApplied Biosystems96−ウェル光学反応プレートの各ウェルにピペットで取る。
5.Applied Biosystems光学キャップまたは光学クリアフィルムでプレートの封をする。
6.プレートをABプリズム7700配列検出器について分析する。
単一の個体から及び個体類の大きな群からの試料の分析は、特定のパネル又は一連のパネルに関するプロファイルデータセットのライブラリーを提供する。これらのプロファイルデータセットは、基準プロファイルデータセットとしての用途にライブラリー中に記録として蓄えられる。「基準(baseline)」の語が示唆しているように、蓄えられた基準プロファイルデータセットは、生物学的条件又は作用因子について有益である較正されたプロファイルデータセットを提供するコンパレーターとして働く。多くの基準プロファイルデータセットがライブラリーに蓄えられ、多くの相互参照の仕方で分類されるだろう。分類の1つの型は、データセットが得られるパネルの特性に依存し得る。分類のもう1つの型は特定の生物学的条件による。生物学的条件の概念は、細胞又は細胞集団が任意のある時間にある任意の状態を包含する。この状態は、試料の地理的位置、被験体の性別、又はその他任意の識別器を反映する。識別器のいくつかは重なり得る。ライブラリーは、1つの被験体又は特定の臨床試験に関する記録についてアクセスもされ得る。基準プロファイルデータセットの分類は、特定の被験体、医学的状態、特定の作用因子についての医学的情報で更に注釈づけられ得る。
再生可能性を与えることで、遺伝子発現の測定を達成し、“遺伝子発現パネル”及び“遺伝子増幅”の関連を上に記載した。このような条件下において測定の違いが生じる場合、我々は当該違いは生物学的状態の違いに起因するものと結論付ける。従って、較正されたプロファイル・データセットは同じ条件下、同じ個体から取得したサンプルにおいて非常に再現性が高いことがわかった。本願発明者らは、同様に、繰り返し試験した試料において、較正されたプロファイルデータセットが再現されることを見出した。また、本願発明者らは、再現事例を見出し、生体外(ex vivo)において被験体からの試料が化合物にさらされたときに得られる較正されたプロファイルが、多くの場合において、生体内(in vivo)における試料にさらされた試料からの較正されたプロファイルに匹敵することも見出した。また、本願発明者らは、重要なことに、作用因子で処理された指標細胞ラインが、生体内又は生体外細胞の集団から得られる、較正されたプロファイルデータセットに匹敵する較正されたプロファイルデータセットを与えることを見出した。さらに、本願発明者らは、被験体からの試料を指標細胞に投与することにより、被験体の健康、疾病状態、治療処理、老化又は環境による刺激又は毒素を含む被験体の生物学的条件に関する有益な較正されたプロファイルデータが提供されることを見出した。
そのプロファイルデータセットは、スプレッドシートにおいて表わされるか、又はグラフにより、例えば棒グラフもしくは表形式で表わされ得るが、又、三次元表示においても表わされ得る。基本的標準及びプロファイルデータに関する関数は対数として表わされる比である。構成要素をx軸において記し、対数目盛りをy軸に記す。較正されたデータセットの要素は、基本的標準に関して、遺伝子発現の相対的増大を表わす正の値として又は遺伝子発現の相対的低減を表わす負の値として表わされ得る。
(i)集団にわたる生物学的状態に関する遺伝子発現プロファイルの顕著な一貫性及び(ii)遺伝子発現プロファイルを生じる遺伝子発現パネル中の構成成分の実質的に再生可能な測定を提供する手順の使用の組み合わせは、パネルの全構成成分の増幅の特異性及び効率が実質的に類似する測定条件下において、遺伝子発現プロファイルを特徴とする指数の使用を可能とし、従って生物学的状態の測定を提供する。
I=ΣCiMi P(i)
であり、ここでIは指数、Miはプロファイルデータセットの構成要素iの値、Ciは定数、及びP(i)はMiがもたらす力であり、合計は全ての整数値のiからデータセット中の構成要素の数までを形成する。従って、線形多項式を得る。
1/4{IL1A}+ 1/4{IL1B}+ 1/4{TNF}+ 1/4{INFG}−1/{IL10}
ここで、構成成分を囲む中括弧は当該構成成分の指標を指定し、構成成分は表1の炎症遺伝子発現パネルの小集団である。
実施例1:多数の複合データセットの分析を援助するための急性炎症指数
本発明の1の実施態様において、指数値またはアルゴリズムは複数のデータセットを被験体の炎症状態に関して情報となる単一の指数値に減少させるために使用できる。これは図1A及び1Bに説明する。
実施例2:サンプルまたは被験体の生物学的状態を観測するための急性炎症指数またはアルゴリズムの使用
被験体の炎症状態は生物学的状態の過去の進展、未来の進展、治療に対する反応等についての情報を示す。急性炎症指数は被験体の生物学的状態についてのそのような情報を明らかにするために使用できる。これを図2に示す。
発達過程における化合物の、または図3で示すヒト及び非ヒト被験体において試験する化合物の濃度及びタイミングを含む。急性炎症指数は、共通の作用機序を有さない治療化合物または治療的介入の共通の対照値として使用できる。指数によって示される化合物に対する遺伝子反応を誘導するが、公知の生物学的状態を改善できない化合物は、生物学的状態の治療における種々の効果を有する種々の化合物と比較できる。
発達過程における使用及び/または天然で複合物である使用。これを図4に示す。
図6及び7は、2つの異なる患者集団の全血から得た遺伝子発現プロファイルの相加平均値を(表1の炎症遺伝子発現パネルの48遺伝子座を用いて)示す。これらの集団は通常または未診断である。第1の集団は、Bonfilsとして同定し(ダイアモンド型で表すプロット点)、コロラド州、デンバーのBonfils血液センターの血液提供者とした17の被験体からなる。第2の集団は9人の提供者であり、その提供者について遺伝子発現プロファイルを4週間の期間にわたって分析を4回行うことにより得る。この第2の集団の被験体(四角で表すプロット点)は本譲受人であるSource Precision Medicine,Inc.の従業員から募集した。各集団についての遺伝子発現平均は遺伝子発現炎症パネルの48の各遺伝子座について計算した。遺伝子座1−24(炎症48A遺伝子座として下記に言及することもある)を図6に示し、遺伝子座25−48(炎症48B遺伝子座として下記に言及することもある)について図7に示す。
図11は、8ヶ月の期間にわたって月毎に分析した、1の被験体の(表1の炎症遺伝子発現パネルの)4つの各遺伝子の発現レベルを示す。発現レベルが長期にわたって際立って一貫していることがわかる。
図36及び37は、大腸菌からの刺激(投与直後の濃度は106及び102CFU/mL)及び黄色ブドウ球菌からの刺激(投与直後の濃度は107及び102CFU/mL)に対して6時間に観測した、それぞれ炎症48A及び48B遺伝子座の反応を示す。とりわけ、B7(図36)、TACI、PLA2G7及びC1QA(図37)などの種々の遺伝子座において、大腸菌は黄色ブドウ球菌よりもかなり目立った反応を生じる。該データは遺伝子発現プロファイルはグラム陰性細菌の存在を高感度で同定するために用いることができ、グラム陽性細菌に対して区別するために用いることができることを強く示唆している。
Claims (39)
- 被験体から得たサンプルに基づいて、炎症で特徴付けられる生物学的状態に応じた被験体の状態を示す指数を与える方法であって、以下を含む、
前記被験体から得たサンプルの構成成分のRNA量を測定するために増幅し、
前記構成成分の測定により前記生物学的状態の評価が可能となるように構成成分のパネルが選択され、パネル中の全構成成分の測定値が第1のプロファイル・データセットを形成する工程であって、
測定の再現性の程度が20%以上の再現条件下かつ全構成成分の増幅効率が2%以内で類似する条件下で、各構成成分の前記測定が行われる工程、
及び、前記第1のプロファイル・データセットの値を指数関数I=ΣCiMi P(i)に適用する工程であって、
ここでIは指数、Miは前記プロファイル・データセットの構成要素iの値、Ciは定数、P(i)はMiを累乗する乗数であり、全ての整数値iの合計は前記プロファイル・データセット中の構成要素数に応じ、
それにより前記生物学的状態を単一測定値で提供し、被験体における前記生物学的状態の指数を与える工程。 - 被験体から得た、RNAの供給元であるサンプルに基づいて、炎症で特徴付けられる生物学的状態に応じた被験体の状態を示す指数を与える方法であって、以下を含む、
前記被験体から得たサンプルのIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、HLA−DRB1、G6PC、GCG、GCGR、GFPT1、GYS1、HK2、INS、IRS1、PCK1、PIK3R1、PPARG、PRKCB1、SLC2A2、SLC2A4、TNF、ABCC1、ACPP、BCL2、BIRC5、CDH1、CDH2、CDKN2A、CTNNA1、FOLH1、GSTT1、HMGIY、IGF1R、KAI1、KLK2、KLK3、KRT19、KRT5、KRT8、LGALS8、MYC、NRP1、PART1、PCA3、PCANAP7、PDEF、POV1、PSCA、SERPINB5、STAT3、TERT、TP53、BAX、BSG、COL7A1、CRABP2、CTGF、DUSP1、FGF7、FN1、FOS、GADD45A、IVL、JUN、KRT14、KRT16、MAPK8、MMP1、MMP2、NR1I2、PCNA、PI3、S100A7、AHR、ALB、COL1A1、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E、CYP3A4、EPHX1、FAP、GST、GSTA1、GSTA2、GSTM1、KITLG、LGALS3、NR1I2、NI1I3、ORM1、PPARA、SCYA2、UCP2、UGT、ADAMTS1、CLDN14、ECE1、EDN1、EGR1、FLT1、GJA1、GSR、H1F1A、IGFBP3、MAPK1、NFKB1、NOS3、PLAT、PTGIS、PTX3、SELE、SERPINE1、TEK、VCAM1、ABL1、APAF1、BAD、BAK1、BCL2L1、BID、BIK、BIRC2、BIRC3、CASP1、CASP3、CASP9、CCNA2、CCNB1、CCND1、CCND3、CCNE1、cdk2、cdk4、CDKN1A、CDKN2B、CHEK1、DAD1、DFFB、FADD、K−ALPHA−1、MADD、MAP3K14、MRE11A、PDCD8、PNKP、PTEN、RAD52、RB1、SMAC、TNFRSF11A、TNFRSF12、TOSO、TRADD、TRAF1、TRAF2、VDAC1、XRCC5、TGFA、CCR1、CCR3、CCR5、CX3CR1、CXCR4、GPR9、PF4、SCYA3、SCYA5、SCYB10、SDF1、ACTB、CD34、CD44、DC13、DSG1、EDR2、ERBB2、ERBB3、ESR1、FGF18、IRF5、MDM2、MP1、N33、OXCT、PCTK1、SRP19、STAT1、TGFB3、TLX3、VWF、IFI16、IL1R1、SOD2、TLR2、TLR4、TREM1、及びCCR4から成る群より選択される任意の構成成分のうち少なくとも2つの構成成分のRNA量を測定するために増幅し、
前記構成成分の測定により前記生物学的状態の評価が可能となるように構成成分のパネルが選択され、パネル中の全構成成分の測定値がプロファイル・データセットを形成する工程であって、
測定の再現性の程度が20%以上の再現条件下かつ全構成成分の増幅効率が2%以内で類似する条件下で、各構成成分の前記測定が行われる工程、
及び、前記第1のプロファイル・データセットの値を指数関数I=ΣCiMi P(i)に適用する工程であって、
ここでIは指数、Miは前記プロファイル・データセットの構成要素iの値、Ciは定数、P(i)はMiを累乗する乗数であり、全ての整数値iの合計は前記プロファイル・データセット中の構成要素数に応じ、
それにより前記生物学的状態を単一測定値で提供し、被験体における前記生物学的状態の指数を与える工程。 - 被験体から得た、RNAの供給元であるサンプルに基づいて、炎症で特徴付けられる生物学的状態に応じた被験体の状態を示す指数を与える方法であって、以下を含む、
前記被験体から得たサンプルの構成成分のRNA量を測定するために増幅し、
前記構成成分の測定により前記生物学的状態の評価が可能となるように構成成分のパネルが選択され、パネル中の全構成成分の測定値が第1のプロファイル・データセットを形成する工程であって、
測定の再現性の程度が20%以上の再現条件下かつ全構成成分の増幅効率が2%以内で類似する条件下で、各構成成分の前記測定が行われる工程、
及び、前記プロファイル・データセットからの値を、潜在クラスモデリングを用いて導かれる指数関数に適用する工程であって、
それにより前記生物学的状態を単一測定値で提供し、被験体における前記生物学的状態の指数を与える工程。 - 関連集団について測定した指数関数の基準値を指数に与え、該指数が基準値に関連して解釈できるようにすることをさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 基準値の提供が指数関数の構築を含み、基準値が約1となるようにする、請求項4に記載の方法。
- 基準値の提供が指数関数の構築を含み、基準値が約0となるようにし、0からの指数関数の偏差は標準偏差単位で表される、請求項4に記載の方法。
- 関連集団が、年齢層、性別、民族性、地理的位置、食事、内科的疾患、臨床的指標、薬剤、身体的活動、体格、及び環境暴露のうち少なくとも1の共通の性質を有する、請求項4に記載の方法。
- 測定値がサンプルから導かれる都度、各構成成分の測定値が約3%以下の変動係数を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- パーセントで表される、全構成成分についての増幅効率が約1%の範囲内である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 測定値がサンプルから導かれる都度、各構成成分の測定値が約3%以下の変動係数を有する、請求項9のいずれかに記載の方法。
- パネルが少なくとも3つの構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が炎症であり、構成成分のパネルがIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、及びHLA−DRB1から成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が糖尿病であり、構成成分のパネルがG6PC、GCG、GCGR、GFPT1、GYS1、HK2、INS、IRS1、PCK1、PIK3R1、PPARG、PRKCB1、SLC2A2、SLC2A4、TGFB1、及びTNFから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が前立腺の健康状態または疾病であり、構成成分のパネルがABCC1、ACPP、BCL2、BIRC5、CDH1、CDH2、CDKN2A、CTNNA1、FOLH1、GSTT1、HMGIY、HSPA1A、IGF1R、IL6、IL8、KAI1、KLK2、KLK3、KRT19、KRT5、KRT8、LGALS8、MYC、NRP1、PART1、PCA3、PCANAP7、PDEF、PLAU、POV1、PSCA、PTGS2、SERPINB5、SERPINE1、STAT3、TERT、TGFB1、TNF、TP53、及びVEGFから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が皮膚の状態であり、構成成分のパネルがBAX、BCL2、BSG、COL7A1、CRABP2、CTGF、DUSP1、FGF7、FN1、FOS、GADD45A、GRO1、HMOX1、ICAM1、IL1A、IL1B、IL8、IVL、JUN、KRT14、KRT16、KRT5、MAPK8、MMP1、MMP2、MMP3、MMP9、NR1I2、PCNA、PI3、PLAU、PTGS2、S100A7、TGFB1、TIMP1、TNF、TNFSF6、TP53、及びVEGFから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が肝代謝状態及び肝疾患であり、構成成分のパネルがABCC1、AHR、ALB、COL1A1、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E、CYP3A4、EPHX1、FAP、GST、GSTA1、GSTA2、GSTM1、KITLG、LGALS3、NR1I2、NR1I3、ORM1、PPARA、SCYA2、UCP2、及びUGTから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が血管の状態であり、構成成分のパネルがADAMTS1、CLDN14、ECE1、EDN1、EGR1、FLT1、GJA1、GSR、H1F1A、HMOX1、ICAM1、IGFBP3、IL15、IL1B、IL8、MAPK1、NFKB1、NOS2A、NOS3、PLAT、PTGIS、PTGS2、PTX3、SELE、SERPINE1、TEK、VCAM1、及びVEGFから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が異常細胞発達であり、構成成分のパネルがABL1、APAF1、BAD、BAK1、BAX、BCL2、BCL2L1、BID、BIK、BIRC2、BIRC3、BIRC5、CASP1、CASP3、CASP9、CCNA2、CCNB1、CCND1、CCND3、CCNE1、cdk2、cdk4、CDKN1A、CDKN2B、CHEK1、DAD1、DFFB、FADD、GADD45A、K−ALPHA−1、MADD、MAP3K14、MRE11A、NFKB1、PDCD8、PNKP、PTEN、RAD52、RB1、SMAC、TERT、TNF、TNFRSF11A、TNFRSF12、TOSO、TP53、TRADD、TRAF1、TRAF2、VDAC1、及びXRCC5から成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が炎症であり、構成成分のパネルがCSF3、INFG、IL1A、IL1B、IL1RN、IL2、IL4、IL5、IL6、IL10、IL13、IL15、IL18、IL18BP、TGFA、TGFB1、TNFSF5、TNFSF6、及びTNFSF13Bから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が炎症であり、構成成分のパネルがCD14、GRO1、HMOX1、ICAM1、IL1B、IL1RN、IL10、MMP9、SERPINE1、TGFB1、TIMP1、及びTNFAから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が炎症であり、構成成分のパネルがCCR1、CCR3、CCR5、CX3CR1、CXCR4、GPR9、GRO1、GRO2、IL8、PF4、SCYA2、SCYA3、SCYA5、SCYB10、及びSDF1から成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が癌であり、構成成分のパネルがACTB、BCL2、CD19、CD34、CD44、DC13、DSG1、EDR2、ERBB2、ERBB3、ESR1、FGF18、FLT1、FOS、GRO1、IFNG、IRF5、KRT14、KRT19、KRT5、MDM2、MMP9、MP1、N33、OXCT、PCTK1、SERPINB5、SRP19、STAT1、TGFB3、TLX3、及びVWFから成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 生物学的状態が感染症であり、構成成分のパネルがC1QA、CASP1、CD14、CSF2、EGR1、F3、GRO2、HMOX1、HSPA1A、ICAM1、IFI16、IFNG、IL10、IL12B、IL13、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1R1、IL1RN、IL2、IL4、IL6、IL8、MMP3、MMP9、PLA2G7、PLAU、SERPINE1、SOD2、TAC1、TIMP1、TLR2、TLR4、TNF、TNFSF13B、TNFSF5、TNFSF6、VEGF、IL5、IFNA2、TREM1、SCYB10、CCR1、CCR3、CCR4、SCYA3、及びCX3CR1から成る群より選ばれる少なくとも2の構成成分を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 被験体から得た、RNAの供給元であるサンプルに基づいて、炎症で特徴付けられる生物学的状態を示す指数を与える方法であって、以下を含む、
IL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、及びHLA−DRB1から成る群より選ばれる構成成分のRNA量を測定するために増幅し、
前記構成成分の測定により前記生物学的状態の評価が可能となるように構成成分のパネルが選択され、パネル中の全構成成分の測定値が第1のプロファイル・データセットを形成する工程であって、
測定の再現性の程度が20%以上の再現条件下かつ全構成成分の増幅効率が2%以内で類似する条件下で、各構成成分の前記測定が行われる工程、
及び、前記第1のプロファイル・データセットの値を指数関数I=ΣCiMi P(i)に適用する工程であって、
ここでIは指数、Miは前記プロファイル・データセットの構成要素iの値、Ciは定数、P(i)はMiを累乗する乗数であり、全ての整数値iの合計は前記プロファイル・データセット中の構成要素数に応じ、
それにより前記生物学的状態を単一測定値で提供し、被験体における前記生物学的状態の指数を与える工程。 - パネルがIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、及びHLA−DRB1から成る群より選ばれる少なくとも3の構成成分を含む、請求項24に記載の方法。
- パネルがIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、HLA−DRB1から成る群より選ばれる少なくとも4の構成成分を含む、請求項24に記載の方法。
- パネルがIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、及びHLA−DRB1から成る群より選ばれる少なくとも5の構成成分を含む、請求項24に記載の方法。
- パネルがIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、及びHLA−DRB1から成る群より選ばれる少なくとも6の構成成分を含む、請求項24に記載の方法。
- パネルがIL1A、IL1B、TNFA、IL6、IL8、IFNG、IL2、IL12B、IL15、IL18、IL4、IL5、IL10、IL13、IL1RN、IL18BP、TGFB1、IFNA2、GRO1、GRO2、TNFSF5、TNFSF6、CSF3、B7、CSF2、TNFSF13B、TAC1、VEGF、ICAM1、PTGS2、NOS2A、PLA2G7、HMOX1、F3、CD3Z、PTPRC、CD14、CD4、CD8A、CD19、HSPA1A、MMP3、MMP9、PLAU、SERPINE1、TIMP1、C1QA、及びHLA−DRB1から成る群より選ばれる少なくとも10の構成成分を含む、請求項24に記載の方法。
- 指数関数が潜在クラスモデリングを用いて導かれ、炎症の増加に関連して構成成分の発現が増加する事例、及び炎症の増加に関連して構成成分の発現が減少する事例において、指数関数が構築基準値より高い値が得られる方法で構築される、請求項24に記載の方法。
- 潜在クラスモデリングを用いて導かれた指数関数が、発現レベルが炎症範囲に相関して決定される範囲に従って、パネル中の構成成分の発現値を測るように構築される、請求項30に記載の方法。
- 前記第1のプロファイル・データセットに用いるRNA構成成分の一部の測定を第1の時点及び第1の測定箇所で行い、前記第1のプロファイル・データセットから得た値を第2の時点及び第2の測定箇所に適用し、前記第1のプロファイル・データセットに用いたRNA構成成分の一部の測定に関連するデータをネットワーク上で第2の時点及び第2の測定箇所に連絡し、第2の測定箇所において第1のプロファイル・データセットから得た値の適用を可能にする、請求項24に記載の方法。
- 指数関数中の各変数は、プロファイル・データセットの構成要素の関数である、請求項24に記載の方法。
- 関数が該構成要素の加重された乗数である、請求項33に記載の方法。
- 乗数が整数であり、指数関数が線形多項式となるようにする、請求項34に記載の方法。
- プロファイル・データセットがIL1A、IL1B、TNF、IFNG及びIL10からなる群より選択される構成要素に対応する少なくとも3の構成要素を含む、請求項35に記載の方法。
- プロファイル・データセットがIL1A、IL1B、TNF、IFNG及びIL10からなる群より選択される構成要素に対応する少なくとも4の構成要素を含む、請求項35に記載の方法。
- 指数関数が1/4{IL1A}+1/4{IL1B}+1/4{TNF}+1/4{INFG}−1/{IL10}におおよそ比例し、括弧で囲まれた構成成分は当該構成成分の測定値を表す、請求項37に記載の方法。
- 変数Ci及びP(i)が潜在クラスモデリングを用いて決定される、請求項1、2、24のいずれかに記載の方法。
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