CN114778845A - 药物组合物或食品组合物及评价活性成分体内效果的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有能够抑制Oscar蛋白质的功能发展的活性成分的药物组合物或者饮食品组合物。本发明还提供一种可用于预防或治疗肾病的药物组合物或者食品组合物。本发明还提供一种药物组合物或者饮食品组合物，该药物组合物或者饮食品组合物可以抑制体内Oscar功能的发展，以抑制FGF23功能的发展。本发明还提供一种评价能够抑制Oscar蛋白质的功能的发展的活性成分的体内效果的方法。上述目的可以通过选自由以下组成的组中的至少一种来实现：所述Oscar蛋白质的拮抗剂；靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。

Description

药物组合物或食品组合物及评价活性成分体内效果的方法
本申请是基于申请号201780032992.8、申请日为2017年3月29 日、发明名称“药物组合物或食品组合物及评价活性成分体内效果的方法” 的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含能够抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分的 药物组合物或者食品组合物。本发明还涉及用于评价活性成分在体内的效 果的装置、程序和方法。
背景技术
疾病包括处于能够被可逆治疗的状态的疾病以及处于不能被可逆 治疗的状态的疾病，即处于不可逆状态的疾病。在可逆状态期间异常的早 期检测以及治疗或预防这种状态出现对于健康维护是必不可少的。即使在 可逆状态下，疾病的早期检测直接导致较温和的治疗、较短的治疗周期和 较好的愈后健康。在心脏病、脑疾病、癌症和糖尿病中，众所周知的是一 个器官或组织中的异常导致其他器官的疾病状态(通常称为“并发症”)。 在这些疾病中，必须尽可能早地预防一个器官或组织中的异常引起其他器 官或组织的疾病。
在包括人类在内的所有动物中，各个器官和组织形成功能网络而不是 作为单独的部分，并且实现个体水平的质量控制。通过遍布全身的血管网 络输送内分泌因子(例如激素)以及通过神经网络协助调节器官功能是“器 官间串扰系统(inter-organ cross-talk system)”的典型示例，并且系统化为 生理学或内分泌学。
同时，需要透析或肾移植的终末期肾病(ESKD)患者的数量在世 界范围内一直在增加。在1990年至2000年的十年间，ESKD患者的数量 从430000增加到1065000，并且在2008年进一步增加到至少约1650000 (非专利文献1)。慢性肾病(CKD)发展为ESKD。然而，在被称为“沉 默器官”的肾脏中，即使出现肾脏损伤，其状况也不太可能出现在临床数据 等中。因此，在慢性肾病发病之前难以早期检测到肾功能减退。
FGF23是降低血液中的磷浓度的激素，且已知可抑制肾近端小管 中的磷的重吸收和来自肠道的磷的吸收，从而降低血液中的磷浓度。还已 知FGF23浓度的增加会引起慢性肾病-矿物质和骨骼疾病(CKD-MBD)。
此外，据报道，患有慢性肾病(CKD)、急性肾损伤、肾纤维化、 肾小球肾炎或类似疾病的患者中，尿液或血液中的纤维蛋白原浓度增加； 因此，纤维蛋白原具有肾功能的生物标记物的特性(非专利文献2至5)。
引用列表
非专利文献
NPL 1：Lysaght MJ：J Am Soc Nephrol.2002年1月；13Suppl 1； S37-40。
NPL 2:Hoffmann,D.et al.；The American Journal of Pathology,181,818-828, doi:10.1016/j.ajpath.2012.06.004(2012)。
NPL 3:Prinsen,B.H.et al.；Kidney International,64,1495-1504, doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00211.x(2003)。
NPL 4:Zhang,Q.et al.；Biomarkers in Medicine,8,85-94, doi:10.2217/bmm.13.106(2014)。
NPL 5:Craciun,F.L.et al.；American Journal of Physiology–RenalPhysiology, 307,F471-484,doi:10.1152/ajprenal.00189.2014(2014)。
发明内容
技术问题
由于各种疾病(例如糖尿病、高血压等与生活方式相关的疾病； 和泌尿道感染、尿路梗阻、肾小球肾炎、肾脏血管疾病(血流障碍)、镇 痛药引起的药物性肾病等泌尿系统疾病)而发展出CKD。因此，在肾功能 已经降低后，首先治疗这种原发疾病，以减缓肾功能减退的发展。此外， 进行诸如血压控制或饮食限制的治疗以减缓CKD的发展。此外，例如， 在CKD进程过程中，对与慢性肾病相关的异常骨代谢进行使用磷酸盐结 合剂等的药物治疗。
然而，目前并没有能阻止肾功能减退进程的基础治疗剂。
本发明的一个目的在于提供一种药物组合物或者饮食品组合物， 其包含抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分。本发明的另一个目的是 提供用于预防或治疗肾病的药物组合物或者食品组合物。本发明的另一 个目的是提供一种药物组合物或者饮食品组合物，其抑制Oscar在活生物 体中的功能表达，以抑制FGF23的功能表达。本发明的又一个目的在于 提供一种评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果的方 法。
问题的解决方案
本发明人进行了广泛的研究，发现在肾病动物模型中Oscar蛋白 质的表达增加。本发明人还发现，通过抑制Oscar蛋白质的功能，可以抑 制肾功能减退的进程，或者可以改善肾功能减退。
此外，本发明人进行了广泛的研究，并且在单侧肾切除术的骨骼 中发现Oscar的表达增加，与假手术模型相比，模型小鼠摄入了高的磷含 量的饮食。发明人还发现，在Oscar基因突变小鼠中，FGF23的表达增加 得以减轻。
本发明基于这些发现完成，并且包括以下实施方式。
I.药物组合物或者饮食品组合物
I-1.一种包含活性成分的药物组合物或者饮食品组合物，所述活性成 分抑制Oscar蛋白质的功能表达。
I-2.根据项目I-1所述的药物组合物或者饮食品组合物，其中，所述 活性成分是选自由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
I-3.根据项目I-2所述的药物组合物或者饮食品组合物，其中，所述 活性成分是所述Oscar蛋白质的拮抗剂，并且所述拮抗剂是所述Oscar的 可溶性受体。
I-4.根据项目I-2所述的药物组合物或者饮食品组合物，其中，所述 活性成分是靶向到所述Oscar基因的基因组编辑系统，并且所述基因组编 辑系统是包含靶向到所述Oscar基因的序列的CRISPR/Cas9系统。
I-5.根据项目I-1至I-4中任一项所述的药物组合物或者饮食品组合 物，用于预防或治疗肾病。
I-6.根据项目I-1至I-4中任一项所述的药物组合物或者饮食品组合 物，用于抑制FGF23的功能表达。
I-7.根据项目I-1至I-4中任一项所述的药物组合物或者饮食品组合 物，其中，所述药物组合物或者饮食品组合物被施用于具有与选自由试样 中的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质相 关的高测量值和/或试样中所述蛋白质的mRNA的高测量值的个体。
I-8.一种治疗方法，包括向个体施用活性成分，所述活性成分是选自 由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
I-9.选自一个组中的至少一种用于制备用于预防或治疗肾病的组合 物或用于制备用于抑制FGF23的功能表达的组合物，所述组由以下组成： 所述Oscar蛋白质的拮抗剂；靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；选自 由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中的至少一 种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
I-10.选自一个组中的至少一种用于预防或治疗肾病或用于抑制 FGF23的功能表达，所述组由以下组成：所述Oscar蛋白质的拮抗剂；靶 向到Oscar基因的基因组编辑系统；选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、 shRNA和miRNA组成的组中的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA 分子的载体；和特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能 的抗体。
这里，项目I-8至I-10可以具有包含与上述项目I-3至I-7相对应 的特征的从属项目。
II.活性成分在体内的效果的评价
II-1.一种用于评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的 效果的装置，所述装置包括以下计算工具：
第一获取工具，用于获取与选自由从已经施用所述活性成分的受试者 采集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值，和/或从所述受试者采集的 试样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价工具，用于基于所述获取工具获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
II-2.根据项目II-1所述的装置，还包括：
第二获取工具，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从未用所述活性成分 处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样(未处理过的试样)中所 述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较工具，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较，
其中，所述评价工具基于由所述测量值比较工具获取的比较结果来评 价所述活性成分在所述体内的效果。
II-3.根据项目II-2所述的装置，其中，当所述处理过的试样的测量值 低于所述未处理过的试样的测量值时，所述评价工具确定所述活性成分在 所述体内是有效的。
II-4.根据项目II-1至II-3中任一项所述的装置，其中，所述活性成分 是选自由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和 特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
II-5.一种评价程序，当由计算机执行时，使所述计算机执行以下处理 以评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果：
第一获取处理，用于获取与选自由从已施用所述活性成分的受试者采 集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原 组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值，和/或从所述受试者采集的试 样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价处理，用于基于所述获取处理获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
II-6.根据项目II-5所述的评价程序，其中，所述程序还使所述计算机 执行以下处理：
第二获取处理，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从未用所述活性成分 处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样(未处理过的试样)中所 述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较处理，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较，
在评价处理中，基于由所述测量值比较处理获取的比较结果而评价所 述活性成分在所述体内的效果。
II-7.根据项目II-6所述的评价程序，其中，当所述处理过的试样的测 量值低于所述未处理过的试样的测量值时，确定所述活性成分在所述体内 是有效的。
II-8.根据项目II-5至II-7中任一项所述的评价程序，其中，所述活性 成分是选自由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
II-9.一种用于支持抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的 效果的评价的方法，所述方法包括以下步骤：
第一获取步骤，用于获取与选自由从已施用所述活性成分的受试者采 集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原 组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从所述受试者采集的试 样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价步骤，用于基于所述获取步骤获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
II-10.根据项目II-9所述的方法，还包括以下步骤：
第二获取步骤，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或与从未用所述活性成 分处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样(未处理过的试样)中 所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较步骤，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较，
其中，在所述评价步骤中，基于由所述测量值比较步骤获取的比较结 果而评价所述活性成分在所述体内的效果。
II-11.根据项目II-10所述的方法，其中，在所述评价步骤中，当所述 处理过的试样的测量值低于所述未处理过的试样的测量值时，确定所述活 性成分在所述体内是有效的。
II-12.根据项目II-9至II-11中任一项所述的方法，其中所述活性成分 是选自由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
III.基因组编辑系统和gRNA
III-1.一种基因组编辑系统，包括靶向到Oscar基因的序列。
III-2.根据项目III-1所述的基因组编辑系统，所述基因组编辑系统是 包含靶向到所述Oscar基因的序列的CRISPR/Cas9系统。
III-3.一种gRNA，包含靶向到Oscar基因的序列。
发明的有益效果
本发明使得可以提供抑制Oscar蛋白质的功能的药物组合物或者 饮食品组合物。本发明还可以提供用于抑制肾功能减退或改善肾功能减退 的进程以及预防或治疗选自肾功能减退、慢性肾病、和肾功能衰竭组成的 组中的疾病的药物组合物或者饮食品组合物。本发明还可以提供用于抑制 FGF23的功能表达的药物组合物或者饮食品组合物。此外，本发明可以评 价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果。
附图说明
图1是根据本发明的第一实施方式的系统100的概图。
图2示出了根据本发明的第四实施方式的系统100的硬件配置的框 图。
图3示出了根据本发明第四实施方式的评价装置1的功能的框图。
图4示出了由根据本发明第四实施方式的评价装置1执行的数据处理 流程以执行评价方法的流程图。
图5示出了颅骨中FGF23的qRT-PCR结果。HP4W表示在高磷含量 的饮食开始后4周的小鼠，以及LP4W表示在低磷含量的饮食开始后4周 的小鼠(对照组)。sOscar表示施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠， NS表示施用生理盐水代替可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠。
图6示出了腮腺中PRP基因的qRT-PCR结果。HP4W表示在高磷含 量的饮食开始后4周的小鼠，以及LP4W表示在低磷含量的饮食开始后4 周的小鼠(对照组)。sOscar表示施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠， 以及NS表示施用生理盐水代替可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠。
图7示出了血浆中FGF23的ELISA测量结果。HP4W表示在高磷含 量的饮食开始后4周的小鼠，以及LP4W表示在低磷含量的饮食开始后4 周的小鼠(对照组)。sOscar表示施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠， NS表示施用生理盐水代替可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠。WT(12W) 表示喂食正常饮食的12周龄雄性野生型小鼠。
图8示出了CRISPR/Cas9的突变位点和用于获取Oscar基因突变小鼠 的ssODN序列。图8A示出了Oscar-gRNA1的突变位点和ssODN序列。 图8B示出了Oscar-gRNA2的突变位点和ssODN序列。图8C示出了获取 的突变小鼠中Oscar的基因型。
图9示出了在UNx/HPi模型小鼠(在Sham组中低磷含量的饮食)中 开始高磷含量的饮食后1周(E)、4周(M)和8周(L)的颅骨中的火 山图(volcano plot)。
图10A示出了每种组织中Oscar基因表达的DESeq分析结果。图10B 示出了通过qRT-PCR检验的UNx/HPi模型小鼠和假手术小鼠在E、M和 L时Oscar mRNA的表达结果。图10C示出了通过qRT-PCR确认的肾脏 中Oscar基因的表达结果。在这些图中，***表示p<0.001，以及n.s.表示 没有显著差异。
图11示出了通过qRT-PCR确认的颅骨中FGF23基因的表达结果。在 这些图中，**表示p<0.01，以及***表示p<0.001。
图12A示出了在从正常饮食转换为低磷含量的饮食或高磷含量的饮 食后1天、3天、1周和4周时颅骨中Oscar基因的表达。图12B示出了 在从正常饮食转换为低磷含量饮食或高磷含量饮食后1天、3天、1周和4 周时颅骨中FGF23基因的表达。在这些图中，*表示p<0.05，**表示p <0.01，***表示p<0.001，以及n.s.表示没有显著差异。
图13示出了FGF23在正常小鼠和喂食高磷含量的饮食的Oscar基因 突变小鼠的骨中FGF23的表达。**表示p<0.01。
图14示出了血浆中肌酐的浓度。HP4W表示高磷含量的饮食开始后4 周的小鼠，LP4W表示低磷含量的饮食开始4周后的小鼠(对照组)。WT (12W)表示喂食正常饮食的12周龄雄性野生型小鼠。UNx/HP4W表示 在高磷含量的饮食开始后4周的UNx/HPi模型小鼠。
图15示出了在摄入高磷含量(高Pi)的饮食的组的唾液腺中的PRP 的表达水平，以及在摄入低磷含量(低Pi)的饮食的组的唾液腺中的PRP 的表达水平。A：Prb1，B：Prh1，C：Prp2和D：Prpmp5。
图16示出了A组和B组在测试的最后一天(第7天)唾液中hPRB1 浓度除以试验开始前一天(第-1天)中唾液中hPRB1浓度的比率(第7天 的hPRB1/第-1天的hPRB1的比率)。“磷摄入比率”是高磷含量的饮食(或 正常饮食)摄入试验开始后7天的总磷摄入量除以高磷含量的饮食(或正 常饮食)摄入试验开始前7天的总磷摄入量的比率。
图17示出了被诊断为慢性肾病或被诊断为具有多发性骨髓瘤且有肾 病风险的受试者(患者)和健康的受试者(对照受试者)的唾液中hPRB1 的浓度。
图18示出了摄入高磷含量的饮食的组(A组：高Pi)和摄入低磷含 量的饮食的组(B组：低Pi)中唾液中脯氨酸的浓度。
图19示出了肾脏中Fgg基因的qRT-PCR结果。HP4W表示高磷含量 的饮食开始后4周的小鼠，LP4W表示低磷含量的饮食开始4周后的小鼠 (对照组)。sOscar表示施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠，NS表 示施用生理盐水代替可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠。
图20示出了gRNA的序列。
具体实施方式
1.术语解释
首先解释本说明书、权利要求和摘要中所使用的术语。除非另有说明， 否则本说明书、权利要求和摘要中所使用的术语均符合本部分中的定义。
如本文所用的“Oscar mRNA”包括例如表1中所示的RNA、RNA 的剪接突变体和具有SNP的RNA。“Oscar蛋白质”包括，例如，从表1 中所示的RNA、RNA的剪接突变体和具有SNP的RNA翻译的蛋白质。 “Oscar基因”包括例如由表1的基因ID所表示的基因。
表1
Figure BDA0003553792790000101
*NCBI参考序列号
“功能表达”意指表现出Oscar蛋白质或FGF23蛋白质的初始功 能。例如，Oscar蛋白质的功能表达是增加FGF23 mRNA的表达的功能； 通过NFATc1激活破骨细胞的功能；通过MHC II类抗原进行钙释放、免 疫细胞成熟、细胞凋亡抑制、抗原转运以及抗原呈递来激活免疫细胞的功 能；或通过IL-8增强促炎反应的功能。Oscar的这种功能可以通过下文描 述的“3.Oscar蛋白质的功能的评价”部分中描述的方法来评价。
FGF23蛋白质的功能表达是抑制肾脏中NaPi-2a和NaPi-2c的表 达以及抑制肾脏中的磷重吸收的功能；抑制CYP27B1在肾脏中的表达并 的抑制1,25-二羟基维生素D的合成的同时诱导CYP24A1的表达，从而抑 制肠道中磷吸收的功能；抑制从甲状旁腺分泌PTH的功能；或诱导Klotho 在肾脏中的表达和/或激活Klotho功能的功能。
FGF23蛋白质的这种功能通过抑制Oscar蛋白质的功能表达来抑 制。
“抑制功能表达”是指抑制或减少上述Oscar蛋白质或FGF23蛋 白质功能的表现，并抑制Oscar蛋白质或FGF23蛋白质的表达。
本文所用的“活性成分”不受限制，只要其可以抑制Oscar蛋白 质在个体体内的功能表达即可。实例包括Oscar蛋白质的拮抗剂；靶向 Oscar基因的基因组编辑系统；选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、 shRNA和miRNA组成的组中的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA 分子的载体；特异性结合到Oscar蛋白质并抑制Oscar的功能的抗体中的 至少一种；和Oscar蛋白质的抑制剂。
在本发明中，拮抗剂可以是竞争性抑制靶标的类型(竞争性抑制 型)、或非竞争性抑制靶标的类型(非竞争性抑制型)。拮抗剂优选是竞 争性抑制型。
竞争性抑制型拮抗剂的实例包括与分子竞争结合到Oscar蛋白质 作为靶标的物质(下文中也称为“竞争性物质”)。
拮抗剂优选是，例如，Oscar蛋白质的可溶性受体。可溶性受体包 含Oscar蛋白质中配体结合区的氨基酸序列。可溶性受体还可以包含，例 如，免疫球蛋白的Fc部分或合成聚合物聚乙二醇(PEG)作为除Oscar蛋 白质中配体结合区的氨基酸序列之外的分子。在人的情况下，可溶性受体 的实例是NP_996554.2(SEQ ID NO:1)中列举的能够抑制Oscar蛋白质的 激活的可溶性受体。在人的情况下，可溶性受体包括SEQ ID NO:1列举的 氨基酸序列的第1至第228个氨基酸的序列中的至少第1至第220个氨基 酸的序列、优选第1至第228个氨基酸的序列。可溶性受体可包括与SEQ ID NO:1所列举的氨基酸序列的第1至第228个氨基酸序列的序列具有至 少70％、优选至少80％、更优选至少85％、甚至更优选至少90％、甚至 更优选至少95％同源性的氨基酸序列，以代替SEQ ID NO:1所列举的氨 基酸序列。可溶性受体优选为，例如包括含有SEQ ID NO:2所列举的氨基 酸序列的肽或具有与该肽的氨基酸序列相同的氨基酸序列(除了一至三个 氨基酸序列被取代、删除或插入)的肽的可溶性受体，该氨基酸序列能够 抑制人Oscar的激活。在小鼠的情况下，可溶性受体的实例是NP_783440.1 (SEQ ID NO:3)中列举的能够抑制Oscar的激活的可溶性受体。可溶性 受体包括SEQ ID NO:3所列举的氨基酸序列的第1至第235个氨基酸序列 中的至少第1至第225个氨基酸的序列、优选第1至第235个氨基酸的序 列。可溶性受体可包含与SEQ ID NO:3所列举的氨基酸序列的第1至第 235个氨基酸的序列具有至少70％，优选至少80％，更优选至少85％， 甚至更优选至少90％，甚至更优选至少95％同源性的氨基酸序列，以代 替SEQ IDNO:3所列举的氨基酸序列。可溶性受体优选为包括含有SEQ ID NO:4所列举的氨基酸序列的肽或者具有与该肽的氨基酸序列具有相同 氨基酸序列(除了一至三个氨基酸序列被取代、删除或插入)的肽的可溶 性受体，该氨基酸序列能够抑制小鼠Oscar的激活。
当全身施用拮抗剂时，其可以以每千克成人体重0.01至1000mg/ 天的量施用。
当局部施用拮抗剂时，其可以以每cm2靶标组织0.01至100mg/ 的量施用。
如本文所用的“靶向Oscar基因的基因组编辑系统”没有特别限 制，只要它们是能够在个体体内的Oscar基因中发生重组的系统即可。实 例包括CompoZr锌指核酸酶(ZFN)系统、TAL效应核酸酶(TALEN)系 统、聚集的规则间隔短回文重复序列/CRISPR相关蛋白9(CRISPR/Cas9) 系统等。CRISPR/Cas9系统是优选的。使用载体的CRISPR/Cas9系统是优 选的。在使用载体的CRISPR/Cas9系统中，编码CRISPR的核酸和编码 Cas9的核酸可以位于不同的载体或一个载体上。允许CRISPR起作用的启 动子没有特别限制，优选为U6启动子。允许Cas9起作用的启动子没有特 别限制，并且优选是在哺乳动物细胞中表达的启动子，例如巨细胞病毒启 动子。作为CRISPR/Cas9系统，可以优选使用市售的载体，例如pX330- U6-Chimeric_BB-CBh-hSpCas9载体。
待并入CRISPR序列的靶向Oscar基因的序列(下文中也称为 “Oscar基因靶标序列”)没有限制，只要它是通过CRISPR/Cas9系统可以 并入到向导RNA(也称为gRNA或crRNA)中以及转录以实现Oscar基 因的重组的序列。通常认为可以选择Oscar基因中存在的核苷酸序列“NGG” 的5'上游区域中约20个核苷酸的序列作为Oscar基因靶标序列。Oscar基 因靶标序列可以使用已知的公开可用的设计工具来设计，例如，Optimized CRISPR设计工具(website of Massachusetts Institute of Technology,Zhang Lab(http://crispr.mit.edu/)),E-CRISP(http://www.e-crisp.org/E- CRISP/(German CancerResearch Center)),ZiFiT Targeter (http://zifit.partners.org/ZiFit/(ZingFinger Consortium)),Cas9 design (http://cas9.cbi.pku.edu.cn(PekingUniversity)),CRISPRdirect (http://crispr.dbcls.jp(University of Tokyo)),或CRISPR-P (http://cbi.hzau.edu.cn/crispr/(Huazhong Agricultural University))。
靶向人Oscar基因的序列的实例包括图20-1至20-31中所示的序 列。图20-1至20-31是使用Optimized CRISPR设计工具设计的序列。具 有使用该工具设计的序列的gRNA能够有效重组；因此，任何这样的序列 都可以用作靶标序列。优选的实例包括其中图20-1至20-31中所示的分数 超过70％、更优选80％、甚至更优选90％的序列。靶向人Oscar基因的序列优选是存在于外显子2、3或4中的序列，更优选存在于外显子2或3 中的序列，甚至更优选存在于外显子2中的序列。
此外，当PAM序列中存在单核苷酸多态性(SNP)时，优选避免 这种序列。当个体的SNP已知时，优选根据每个SNP优化靶标序列。
在Oscar基因靶标序列的5'末端区域中，所选择的20个核苷酸的 序列可以是1、2、3或4个短核苷酸，优选1、2或3个短核苷酸。Oscar 基因靶标序列的5'末端区域可包括图20中所示序列上游的一个或两个核 苷酸的序列。
可以将CRISPR/Cas9系统作为载体转染到细胞中。可替代地，可 以将gRNA、反式激活crRNA(tracrRNA)和人工合成或通过体外转录而 合成的编码Cas9的RNA的组合引入细胞中。
此外，在基因组编辑系统中，可以共同引入供体寡DNA，例如单 链寡脱氧核苷酸(ssODN)。ssODN可以通过已知方法设计。
当将靶向Oscar基因的基因组编辑系统施用于个体时，可以全身 或局部地施用。在全身施用的情况下，优选静脉内施用。当基因组编辑系 统是核酸基于DNA的系统时，例如，能够在个体中表达的慢病毒衍生的 或腺病毒衍生的载体可以用作载体。另外，载体可以用核酸递送试剂(如 脂质体)施用到个体。当基因组编辑系统是其中核酸基于RNA系统时， 载体可以与脂质体一起施用。这种载体根据需要优选线性化。
当全身施用基因组编辑系统时，其可以以每公斤成人体重1010至 1018vg/天的量施用。
当局部施用基因组编辑系统时，可以使用注射器或导管将载体或 RNA注射到靶标组织中。在这种情况下，也可以使用核酸递送试剂，例如 脂质体。在局部施用的情况下，基因组编辑系统可以以每cm2靶标组织109至1016vg/天的量施用。
在全身施用和局部施用两者中，基因组编辑系统可以以单剂量或 多剂量施用。当基因组编辑系统以多剂量施用时，可以每三天、每五天或 每一周重复施用。当基因组编辑系统以多剂量施用时，其可以施用2次、 5次、10次、15次、20次或24次。
在该实施方式中，“靶向Oscar mRNA的RNA分子”没有特别限 制，只要其可以靶向Oscar mRNA并抑制Oscar蛋白质的表达即可。实例 包括具有降解靶标mRNA的作用的RNA分子，例如siRNA、shRNA、 dsRNA或miRNA；和/或抑制靶标mRNA翻译的RNA分子。本领域技术 人员可以基于关于上述靶标基因的核苷酸序列的信息，根据已知方法适当 地设计这些RNA分子的序列。RNA分子可以基于已知方法制备，或者可 以使用市售的RNA分子。作为RNA分子，优选siRNA、shRNA和miRNA， 特别优选siRNA和shRNA。
能够表达靶向Oscar mRNA的RNA分子的载体不受特别限制， 只要其能够表达在个体体内或细胞中抑制Oscar蛋白质表达的RNA分子 即可。载体的实例是表达发夹RNA的载体。表达发夹RNA的载体包括例 如至少一个有义链DNA核苷酸序列，其具有与靶标mRNA的有义链相同 的序列(应注意mRNA中的尿嘧啶被胸腺嘧啶代替)；环状核苷酸序列， 在转录后形成环结构；反义链DNA核苷酸序列，其能够与有义链DNA核 苷酸序列的全部或部分互补结合；适合于表达短RNA的启动子(例如U6 启动子)核苷酸序列的下游的终止子序列。载体的实例包括质粒载体、腺 病毒载体、逆转录病毒载体、慢病毒载体等。
当全身施用选自由靶向Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA 组成的组中的至少一种RNA分子或者或能够表达RNA分子的载体时，其 可以以每千克成人体重0.1至1000mg/天的量施用。载体根据需要可以线 性化。
当局部施用选自由靶向Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA 组成的组中的至少一种RNA分子或能够表达RNA分子的载体时，可以使 用注射器或导管将载体或RNA注射到靶标组织中。在这种情况下，也可 以使用核酸递送试剂，例如脂质体。在局部施用的情况下，RNA或载体可 以以每cm2靶标组织0.01至100mg/天的量施用。
在全身施用和局部施用中，选自由靶向Oscar mRNA的siRNA、 shRNA和miRNA组成的组中的至少一种RNA分子或能够表达RNA分子 的载体可以单剂量或多剂量施用。当RNA或载体以多剂量施用时，可以 每隔三天、每隔五天或每隔一周重复施用。当RNA或载体以多剂量施用 时，其可以施用2次、5次、10次、15次、20次或24次。
在本发明中，“结合到Oscar蛋白质的抗体”不受限制，只要它 们能特异性结合Oscar蛋白质，并抑制蛋白质的功能表达即可。抗体可以 是多克隆抗体或单克隆抗体。多克隆抗体和单克隆抗体可由本领域技术人 员根据已知方法适当地制备。当抗体是单克隆抗体时，它们可以是嵌合抗 体、人源化抗体或通过已知方法制备的人抗体。抗体也可以是抗体片段， 例如Fab、F(ab)2、双抗体、scFv、微抗体、肽体或模拟体。结合到Oscar 蛋白质的抗体的实例包括WO2013/011059A1中描述的抗体。
当全身施用结合Oscar蛋白质的抗体时，其可以以每千克成人体重 0.01至1000mg/天的量施用。
当局部施用结合到Oscar蛋白质的抗体时，其可以0.01至 100mg/cm2靶标组织的量施用。
如本文所用的“肾病”是指引起肾功能减退的肾脏的任何异常或 疾病，并且不受特别限制，只要肾脏在功能上或生理上有一些损伤即可。 具体实例包括急性肾病，例如急性肾衰竭、急性肾盂肾炎、急性肾小球肾 炎(例如伴有溶血性链球菌感染的肾小球肾炎和快速进行性肾小球肾炎) 以及伴有心脏病的肾病中的急性疾病(例如1型心肾综合征)疾病；慢性 肾病，例如，慢性肾盂肾炎、反流性肾病、间质性肾炎、多囊肾病、慢性 肾小球肾炎(例如IgA肾病和系统性红斑狼疮引起的肾小球肾炎(狼疮性 肾炎))、伴有心脏病的肾病中的慢性疾病(例如2型心肾综合征)、糖 尿病肾病、肾小球纤维化等慢性肾炎；肾病综合征；和肾肿瘤等。肾病优 选为急性肾病。作为另一个实施方式，肾病优选伴有缺血性心脏病的肾病， 特别是伴有缺血性心脏病的急性肾病(例如，1型心肾综合征)。肾病优 选为选自由肾功能减退、慢性肾病和肾衰竭组成的组中的至少一种疾病。
如本文所用的“肾功能减退”是指在人的情况下一种状况，其中， 例如在下表2-1至2-3中所示的通常在临床检查中测量的至少一种肾病标 记物(优选不同于尿蛋白)落在阈值范围之外。更优选地，肾病标记物是 选自由血清尿素氮、血清肌酐、血清无机磷、尿中纤维蛋白原、肌酐清除 率、24小时肌酐清除率所估算的肾小球滤过率(eGFR)、尿素清除率、菊 粉清除率、硫代硫酸钠清除率、肾血浆流量、过滤分数、钠的分次排泄、 锂的分次排泄、苯酚磺酞试验、浓度试验、稀释试验、游离水清除率、游 离水重吸收能力、最大管状排泄能力、最大管状重吸收能力、磷酸盐重吸 收率、β2-微球蛋白和α1-微球蛋白组成的组中的至少一种。
如本文所用的“肾功能减退”是指在人的情况下，其中例如下表 2-1至2-3中所示的至少一种肾病标记物落在阈值范围之外的状况。
表2-1
Figure BDA0003553792790000171
表2-2
Figure BDA0003553792790000172
表2-3
Figure BDA0003553792790000181
上述肾病标记物可根据例如Kanai's Manual of Clinical LaboratoryMedicine，Revised 32nd Edition(Masamitsu Kanai编辑；Kanehara&Co.， Ltd.)中所述的已知方法进行测量。
如本文所用的“急性肾衰竭”是肾功能迅速减退的疾病。例如， 急性肾衰竭是血清肌酐值迅速增加至2.0至2.5mg/dl或更高的疾病(血清 肌酐值比当存在潜在的肾功能减退之前的值增加50％或更多的疾病)，或 者血清肌酐值以0.5mg/dl/天或更高的速率增加并且尿素氮以10mg/dl/天或 更高的速率增加的疾病。急性肾功能衰竭包括(1)由肾血流量减少引起的 肾前性急性肾衰竭；(2)肾急性肾衰竭，其中肾实质有损伤；和(3)肾 下游尿流紊乱引起的肾后性急性肾衰竭。优选应用到本发明的急性肾功能 是肾前性急性肾衰竭和肾急性肾衰竭，优选肾前性急性肾衰竭。
伴有心脏病的肾病也称为心肾综合征。心肾综合征包括急性和慢 性临床状态，并且分为多种类型。其中，1型和2型由心脏病引发。1型是 急性心肾综合征，2型是慢性心肾综合征。1型可以由缺血性心脏病等引 发。
1型心肾综合征是由于某种心脏病而落入以下阶段1至3中的任 一个的病症：
阶段1：与同一个体的先前值相比，血清肌酐值增加至阈值的约1.5至 1.9倍，或血清肌酐值增加0.3mg/dl或更多，在6至12小时的时段内，尿 量约为0.5ml/kg/小时。
阶段2：血清肌酐值增加至阈值的约2.0至2.9倍，并且尿输出量小于 0.5mL/kg/小时，持续12小时或更长时间。
第3阶段：与同一个体的先前值相比，血清肌酐值增加至阈值的约3 倍，血清肌酐值增加4.0mg/dL或更高，开始肾替代疗法，或在18岁以下 患者中eGFR减少至小于35mL/min/1.73m2；并且，除上述四种情况中的 任何一种外，小于0.3mL/kg/小时的尿量持续24小时或更长时间，或者无 尿持续12小时或更长时间。
如本文所用的“慢性肾病”是指根据用于诊断和治疗慢性肾病的临 床实践指南2012(Clinical Practice Guidebook for Diagnosis and Treatment of ChronicKidney Disease 2012)(日本肾病学会编辑)，当受试者是人时， 肾损伤的病症(例如：尿异常，如包括微量白蛋白尿蛋白尿、异常尿沉渣、 成像异常，如单肾和多囊肾疾病、肾功能减退，如血清肌酐升高、电解质 异常，如由于肾小管损伤而导致的低钾血症、组织病理学检查异常，如肾 活检)或肾功能减退(即，低于60mL/min/1.73m2的估算GFR(肾小球滤 过率))持续3个月或更长时间。
这里，估算的GFR(eGFR)可以使用来自下表3中所示的血清肌 酐值的估算公式(eGFRcreat)来计算。基于血清胱抑素C的估算公式(eGFRcys)可以应用于肌肉量极低的人，例如下肢截肢者。
表3
Figure BDA0003553792790000201
*对18岁或更大年龄的人进行该肾功能的评价。
例如，在蛋白质被用作指标的情况下，当在3个月或更早之前的 尿测试结果和最近的尿测试结果表示受试者具有0.15g/gCr或更高的持续 尿蛋白水平时，这种病症可以诊断为慢性肾病。当受试者患有糖尿病并且 3个月或更早之前的蛋白尿测试结果和最近的白蛋白尿测试表示受试者具 有30mg/gCr或更高的持续尿白蛋白水平时，这样的病症可以被诊断为慢 性肾病。
对于儿童，血清肌酐(Cr)的阈值可以通过用于日本儿童的酶法 来确定，并且用于评价具有肾功能异常的儿童。例如，2岁以上但11岁以 下的儿童的eGFR(％)可由下面的等式1表示。
等式1
eGFR(％)＝(0.3×身高(m)/受试者的血清Cr值)×100
在非人哺乳动物(例如猫和狗)的情况下，从例如平均每日水摄入量 或尿比重可以预测非人类哺乳动物是否患有慢性肾病。
慢性肾病的严重程度可以基于例如下文表4中人的情况来确定 (表4是“用于诊断和治疗慢性肾病的临床实践指南(2012)”中的表2)。
表4
Figure BDA0003553792790000202
Figure BDA0003553792790000211
通过其中结合了原发病、GFR类别和蛋白尿类别的阶段来评价严重程度
关于CKD的严重性，相对于阶段
Figure BDA0003553792790000212
随着阶段以
Figure BDA0003553792790000213
和
Figure BDA0003553792790000214
的次序 增加，死亡风险、晚期肾病、心血管病死亡增加。
如本文所用的“肾衰竭”包括在上述“慢性肾病”中。例如，在人的 情况下，“肾衰竭”是指在慢性肾病中eGFR小于45ml/min/1.73m2、优选小 于30ml/min/1.73m2、更优选小于15ml/min/1.73m2的状况。
与FGF23相关的疾病不受限制，只要它是与FGF23的过表达相 关的疾病。实例包括：低血磷性佝偻病/骨软化症、常染色体显性低血磷性 佝偻病/骨软化症、常染色体隐性低血磷性佝偻病/骨软化症、X连锁低血 磷佝偻病/骨软化症、肿瘤诱导的佝偻病/骨软化症、继发性甲状旁腺功能亢 进、异常磷代谢急性肾病或慢性肾病、慢性肾病矿物质和骨病(CKD-MBD)、 麦-奥氏综合征，假性软骨发育不良、表皮痣综合征、家族肿瘤钙质沉着、 X连锁低磷血症等。
如本文所用的“个体”不受特别限制，包括人和非人哺乳动物。非 人哺乳动物的示例包括牛、马、绵羊、山羊、猪、狗、猫、兔、猴等。人、 猫和狗是优选的。个体的年龄或性别没有限制。
“受试者”是待施用测试物质的个体，并且优选地排除人。受试者 优选是具有肾功能减退或其他肾病的病史的个体。可以是受试者的个体优 选地具有症状，例如多尿、口渴、饮水量增加、胃液过多、呕吐、血尿和 全身不适。此外，可以是受试者的个体包括根据已知的诊断方法(例如医 学问诊、尿测试、血液生化测试、肾脏诊断成像或肾活检、疾病动物模型 等)怀疑患有肾损伤或慢性肾病的个体。
如本文所用的“测试组织”是指待施用测试物质的组织。例如，测 试组织是体外活组织，例如，从可以是受试者的个体采集并在体外培养的 组织。组织可以是整个器官或器官的一部分。
如本文所用的“测试细胞”是指待施用测试物质的细胞。例如，测 试细胞是体外活细胞，例如，从可以是受试者的个体采集并在体外培养的 细胞。细胞可以是其传代能力有限的细胞，例如原代培养细胞；或者可以 是其传代能力得以维持的所谓的培养细胞。这些细胞可以是通过基因工程 制备的细胞。
本文所用的“试样”包括来自上述受试者的细胞、组织(副肾、主 动脉、脑、肺、胰腺、脑下垂体、皮肤、颅骨、骨骼肌、脾、睾丸、甲状 腺、肾、结肠、眼球、心脏、肝脏、下颌下腺、胸腺、脂肪组织、胃、空 肠、回肠等)、体液(汗液、皮肤分泌物、泪液、唾液、脊髓液、腹水、 胸腔积液)、尿、血样等。作为试样，脂肪组织、皮肤、发根、唾液腺(腮 腺、下颌下腺和舌下腺，优选下颌下腺)、汗液、皮肤分泌物、泪液、唾 液、尿和血样是优选的，尿、唾液、腮腺、血样、脂肪组织、发根、皮肤、 皮肤分泌物和汗液是更优选的。
此外，“试样”可以包括测试组织本身、测试组织的一部分、测试 细胞本身、测试细胞的一部分、以及测试组织或测试细胞的培养上清液。
在如下所述的“2.用于获取每个测量值的方法”部分中，当获取与 选自由富脯氨酸蛋白(PRP)组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值 和/或该蛋白质的mRNA的测量值时，试样优选是唾液、唾液腺(特别优 选腮腺)、血样、唾液或类似的体液。在同一部分中，当获取肾功能预测 标记物蛋白的mRNA的测量值时，试样优选是腮腺或唾液。当获取与选自由纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质的测量值和/或该蛋白质的 mRNA的测量值时，试样优选为肾脏；或体液，如血样或尿液。在同一部 分中，当获取肾功能预测标记蛋白的mRNA的测量值时，试样优选为肾。
如本文所用的“血样”包括从受试者采集的血液(全血)，或由血 液制备的血清、血浆等。当获取肾功能预测标记物蛋白质的测量值时，血 样更优选为血清或血浆，更优选为血清。当获取肾功能预测标记物蛋白质 的mRNA的测量值时，优选使用全血。用于采集血浆的抗凝血剂的类型没 有特别限制。用于测量的受试者的血样的类型和用于确定预先确定的阈值 的血样的类型可以相同或不同，并且优选地是相同的。当血浆用作血样时， 优选的是，使用与用于受试者的血浆所使用的抗凝血剂相同的抗凝血剂所 采集的血液，制备用于确定预先确定的阈值的血浆。
此外，试样可以是新鲜试样，或者可以是保存试样。当保存试样 时，可将试样在室温环境、冷藏环境或冷冻环境下保存；并且深冷保存是 优选的。
此外，从经测试物质处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的 试样可以在本说明书中称为“测试物质处理过的试样”。另外，未施用测试 物质处理的受试者、测试组织或测试细胞处采集的试样在本说明书中可称 为“未处理过的试样”。
“健康个体”没有特别限制。优选地，健康个体是人或非人哺乳动 物，其在术语“个体”的解释中进行了描述，并且在生化测试、血液测试、 尿测试、血清测试、生理测试等中未显示异常数据。健康个体的年龄和性 别没有特别限制。
如本文所用的“富脯氨酸蛋白(PRP)”包括：酸性PRP(aPRP)， 包括PRH1和PRH2；基本PRP(bPRP)，包括PRB1、PRB2和PRB4； 糖基化PRP(GPRP)，包括PRB3；PRPMP5；PRP2；剪接突变体；它们 翻译后修饰的变体等。
由在小鼠的情况下聚集在染色体6(mm10数据库：GRCm38/ mm10：2011年12月)的132055403至132601236周围的基因表达的PRP、 由在人类的情况下聚集在染色体12(hg38数据库：GRCh38/hg38：2013年 12月)的10824960至11395565周围的基因表达的PRP、它们的剪接突变 体、它们翻译后修饰的变体等是优选的。选自由PRH1、PRP2、PRB1和 PRP-MP5、它们的剪接突变体及它们翻译后修饰变体组成的组的至少一种 成员是更优选的。
PRH1蛋白质优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID： NP_035304.4，以及在人类的情况下为由NCBI基因ID：5554(2015年11 月22日更新)表示的基因表达的蛋白质。PRH1蛋白还可以包括它们的剪 接突变体、它们翻译后修饰的变体等。
PRP2蛋白优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID： NP_113687.2，并且还可以包括其剪接突变体、其翻译后修饰的变体等。
PRB1蛋白质优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID：NP_941071.1，而在人类的情况下为由NCBI基因ID：5542(2016年1月 3日更新)表示的基因表达的蛋白质。PRB1蛋白还可以包括其剪接突变 体、其翻译后修饰的变体等。
PRPMP5蛋白优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID： NP_001019876.2，并且还可以包括其剪接突变体、其翻译后修饰的变体等。
PRH1 mRNA优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID： NM_011174.4，以及在人的情况下为由NCBI基因ID：5554(2015年11 月22日更新)中所示的基因表达的mRNA。PRH1 mRNA还可以包括其 剪接突变体等。
PRP2 mRNA优选为在小鼠的情况下的NCBI参考序列ID： NM_031499.2，并且还可以包括其剪接突变体等。
PRB1 mRNA优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID： NM_198669.1，以及在人的情况下为由NCBI基因ID：5542(2016年1月 3日更新)表示的基因表达的mRNA。PRB1 mRNA还可以包括其剪接突 变体等。
PRPMP5 mRNA优选在小鼠的情况下为NCBI参考序列ID： NM_001024705.2，并且还可以包括其剪接突变体等。
纤维蛋白原(Fg)是同二聚体，其中两条多肽链通过二硫键连接， 并且两条多肽链中的每条链含有Aα链、Bβ链和γ链。Aα链、Bβ链和 γ链分别由三个独立基因(FGA、FGB、FGG)单独编码。纤维蛋白原包 括FGA、FGB、FGG及其剪接突变体。例如，在人的情况下，FGA蛋白是NCBI参考序列ID：NP_000499.1或NP_068657.1；FGB蛋白为NCBI 参考序列ID：NP_005132.2或NP_005132.2；FGG蛋白质是NCBI参考序 列ID：NP_068656.2或NP_000500.2。例如，在人的情况下，FGA mRNA 是NCBI参考序列ID：NM_000508.4或NM_021871.3；FGB mRNA是NCBI参考序列ID：NM_005141.4或NM_001184741.1；和FGG mRNA是 NCBI参考序列ID：NM_021870.2或NM_000509.5。
例如，在小鼠的情况下，FGA蛋白是NCBI参考序列ID： NP_034326.1或NP_001104518.1；FGB蛋白质为NCBI参考序列ID： NP_862897.1；和FGG蛋白是NCBI参考序列ID：NP_598623.1或NP_001304034.1。例如，在小鼠的情况下，FGA mRNA是NCBI参考序列 ID：NM_0NM_001111048.2.4或NM_010196.4；FGB mRNA是NCBI参考 序列ID：NM_181849.3；和FGGmRNA是NCBI参考序列ID：NM_133862.2 或NM_001317105.1。“与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)组成的组中的至少 一种蛋白质相关的测量值”或“与选自由纤维蛋白原组成的组中的至少一 种蛋白质相关的测量值”是指反映选自由PRP组成的组中的至少一种蛋白 质或选自由纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质的量或浓度的值。当 测量值用“量”表示时，它可以以摩尔为基础或以质量为基础表示；但是， 优选以质量为基础表示数量。当测量值用“量”表示时，其可以以摩尔为基 础或以质量为基础表达；但是，优选表示以质量为基础的量。当该值以“浓 度”表达时，它可以是试样的摩尔浓度或每恒定体积的质量比(质量/体积)， 优选质量/体积比。反映量或浓度的值可以是上述值或信号(例如荧光或冷 光)的强度。与选自由PRP组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值可 以是选自由PRP组成的组中的至少一种蛋白质本身的测量值，或者用酶等 处理选自由PRP组成的组中的至少一种蛋白质之后脯氨酸的量所测量的 值。脯氨酸可以通过例如参考实施例3中所示的方法进行测量。
“选自由富脯氨酸蛋白(PRP)组成的组中的至少一种mRNA的 测量值”或“选自由纤维蛋白原组成的组的至少一种mRNA的测量值” 可以由存在于一定量试样中的每个mRNA的复制数(绝对量)表示；或者 可以是反映管家基因(例如β2-微球蛋白mRNA、GAPDH mRNA、Maea mRNA或β-肌动蛋白mRNA)表达水平的相对表达水平的值。该测量值还 可以由信号(例如荧光或冷光)的强度表示。
“抗PRP抗体”或“抗纤维蛋白原抗体”不受限制，只要该抗体 特异性地结合到选自由PRP组成的组中的至少一种蛋白质或者选自由纤 维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质即可。例如可以使用通过用至少一 种选自由PRP或其一部分组成的组中的至少一种蛋白质或者选自由纤维 蛋白原或其一部分组成的组中的至少一种蛋白质作为抗原而使非人动物 免疫而获取的多克隆抗体、单克隆抗体及其片段(例如，Fab、F(ab)2等) 中的任一种。另外，免疫球蛋白类和亚类没有特别限制。此外，抗-PRP抗 体或抗纤维蛋白原抗体可以是嵌合抗体。此外，抗-PRP抗体或抗纤维蛋白 原抗体可以是scFv等。
用作制备抗PRP抗体或抗纤维蛋白原抗体的抗原的蛋白质的实 例包括选自PRP组成的组中的至少一种蛋白质的全部或部分，或者选自纤 维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质的全部或部分。
本文使用的“用于PRP mRNA检测的核酸”不受限制，只要其含 有与选自由PRP组成的组中的至少一种mRNA或该mRNA的逆转录产物 特异性杂交的序列即可。“用于纤维蛋白原mRNA检测的核酸”不受限制， 只要其含有与选自由纤维蛋白原组成的组中的至少一种mRNA或该 mRNA的逆转录产物特异性杂交的序列即可。用于检测的核酸可以是DNA 或RNA，以及用于检测的核酸中包含的核苷酸可以是天然存在的核苷酸或 人工合成的核苷酸。
用于检测的核酸的长度没有特别限制。当用于检测的核酸用作例 如微阵列中的捕获探针时，与靶标核酸杂交的序列长度优选为约100mer、， 更优选约60mer、甚至更优选约20mer至30mer。捕获探针可以用例如已 知的寡核苷酸合成器生产。捕获探针可含有不与靶标核酸杂交的序列。
当用于检测的核酸是用于PCR反应的引物时，与靶标核酸杂交的 序列的长度优选为约50mer、更优选约30mer、甚至更优选约15-25mer。 引物可以用例如已知的寡核苷酸合成器生产。引物可含有不与靶标核酸杂 交的序列。引物可以用荧光染料等标记。
除了引物之外，在PCR反应期间分解的用于定量的探针也可 以用于RT-PCR中PCR产物的实时定量。用于定量的探针不受限制， 只要其与靶标核酸杂交即可。用于定量的探针优选是长度约5至20mer 的、含有与靶标核酸杂交的序列的核酸。此外，优选的是，用于定量的 探针在一端用荧光染料标记，在另一端用荧光染料的猝灭剂标记。
当测量与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)组成的组中的至少一种蛋 白质相关的测量值(本说明书中的下文中可以简称为“PRP蛋白质的测 量值”)时，使用上述抗PRP抗体的测量方法可以用在该过程中以获取测 量值。已知的ELISA法等可以用作获取PRP蛋白质的测量值的测量方法。
当测量与选自由纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质相关的 测量值(本说明书中的下文中可以缩写为“纤维蛋白原蛋白质的测量值”) 时，使用上述抗纤维蛋白原抗体的测量方法可以在该过程中使用以获取测 量值。已知的ELISA法等可以用作用于获取纤维蛋白原蛋白质的测量值的 测量方法。
在该实施方式中，用于抗原捕获的抗PRP抗体或用于抗原捕获的 抗纤维蛋白原抗体可以预先固定在例如微板、荧光珠或磁珠的固相上，并 且可以在被固定的抗PRP抗体或抗纤维蛋白原抗体和试样中的抗原之间 形成复合物。通过本领域已知的方法检测固定在固相上的复合物或形成在 固相上的复合物，可以测量包含在试样中的PRP蛋白质或纤维蛋白原蛋白 质的量或浓度。在该实施方式中，在用于抗原捕获的抗PRP抗体或用于抗 原捕获的抗纤维蛋白原抗体与试样中的抗原之间的复合物可以预先形成， 然后固定在固相上。
将用于抗原捕获的抗体固定在固相上的方法没有特别限制。通过 使用已知方法，可以将抗体直接固定或在其间插入另一种物质来间接固定。 直接结合的示例包括物理吸附等。优选地，例如，免疫板可以用于将抗体 直接物理结合到微板上。
固相的形状没有特别限制。实例包括微板、微管、试管、珠等。 固相的材料没有特别限制。例如，聚苯乙烯、聚丙烯等可用于微板、微管、 试管等。在珠的情况下，可以使用聚苯乙烯xMAP(注册商标)珠(Luminex)、 MagPlex(注册商标)微球(Luminex)等。
在形成复合物之后，该方法可包括洗涤固相的操作。在洗涤中， 例如，可以使用含有表面活性剂等的PBS。
在该方法中，通过使用由标记物质标记的用于检测的抗PRP抗体 或使用由标记物质标记的用于检测的抗纤维蛋白原抗体；或使用未标记的 抗PRP抗体或抗纤维蛋白原抗体、用标记物质标记且能够结合未标记的抗 PRP抗体或抗纤维蛋白原抗体的抗免疫球蛋白抗体等，可以检测复合物。 优选的是，使用标记的用于检测的抗PRP抗体或标记的抗纤维蛋白原抗 体。还优选的是，用于检测的抗体的抗原中的表位不同于用于抗原捕获的 抗体的抗原中的表位。
用于检测的抗体或标记的抗免疫球蛋白抗体的标记物质没有特别 限制，只要标记物质能够生成可检测信号即可。示例包括荧光物质、放射 性同位素、酶等。酶的示例包括碱性磷酸酶、过氧化物酶等。荧光物质的 示例包括荧光染料，例如异硫氰酸荧光素(FITC)、罗丹明和Alexa Fluor (注册商标)、荧光蛋白(例如GFP)等。放射性同位素的示例包括125I、14C、32P等。其中，优选碱性磷酸酶或过氧化物酶作为标记物质。
用于检测的抗体通过用本领域已知的标记方法用上述标记物质标 记抗体而获取。替代地，可以使用市售的标记试剂盒等进行这种标记。对 于标记的免疫球蛋白抗体，可以使用与标记用于检测的抗体相同的方法， 或者可以使用市售产品。
在该方法中，通过检测由复合物中包含的标记的抗体的标记物质 所生成的信号，可以获取试样中包含的肾功能预测标记物的测量值。这里， “检测信号”包括定性地检测信号的是否存在、定量地检测信号强度以及半 定量地检测信号强度。这种半定量检测是指以阶段(例如“无信号生成”、 “弱”、“中等”和“强”)表示信号强度。在该步骤中，优选的是定量或半定量 地检测信号强度。
可以使用已知方法作为用于检测信号的方法。在该方法中，可以 根据源自上述标记物质的信号类型适当地选择测量方法。例如，当标记物 质是酶时，通过使用已知装置(例如发光计或分光光度计)测量由酶与底 物反应生成的信号(例如光或颜色)，可以进行信号的检测。
根据酶的种类可以适当地从已知的底物中选择酶的底物。例如， 当碱性磷酸酶用作酶时，底物的示例包括化学发光底物，例如CDP-Star(注 册商标)(4-氯-3-(甲氧基螺[1,2-二氧杂环丁烷-3,2'-(5'-氯)三环[3.3.1.13,7]癸 烷]-4-基)苯基磷酸二钠)和显色底物(如5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯(BCIP)、 5-溴-6-氯-3-吲哚基磷酸二钠和对硝基苯基磷酸酯)。当标记物质是过氧化 物酶时，底物的示例包括四甲基联苯胺(TMB)等。
当标记物质是放射性同位素时，可以使用已知装置(例如闪烁计 数器)测量信号(即辐射)。当标记物质是荧光物质时，可以使用已知装 置(例如荧光酶标仪或Luminex(注册商标)系统(Luminex))测量信号(即 荧光)。可以根据使用的荧光物质的类型适当地确定激发波长和荧光波长。
信号的检测结果可以用作PRP蛋白质的测量值或纤维蛋白原蛋 白质的测量值。例如，当定量地检测信号强度时，信号强度的测量值本身 或从信号强度的测量值计算的值可以用作肾功能预测标记物蛋白质的测 量值。
2.测量PRP mRNA或纤维蛋白原mRNA的方法
用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的 至少一种蛋白质相关的测量值以及本说明书中蛋白质的mRNA的测量值 的方法没有限制，只要可以获取测量值。例如，它们可以根据下述方法获 取。
可以使用以下方法，例如微阵列方法、RNA-Seq分析方法或定量 RT-PCR方法，以获取选自由富脯氨酸蛋白(PRP)组成的组中的至少一种 mRNA的测量值(下文中可以缩写为在本说明书中的“PRP mRNA的测量 值”)或者选自由纤维蛋白原组成的组中的至少一种mRNA的测量值(下 文中可以缩写为在本说明书中的“纤维蛋白原mRNA的测量值”)。作为用 于微阵列方法的探针，可以合成和使用一种选择的探针或已知的探针；或 者可以使用市售的微阵列芯片。
在该方法中，可以使用从试样中提取的总RNA和mRNA中的任 何一种。用于总RNA和mRNA提取的试样优选在从个体采集后立即进行 RNA提取；或者在从个体采集后立即冷冻(优选在-196℃或更低的气氛下 (在液氮中快速冷却))，并在-80℃或更低温度下储存直至RNA提取。
从试样中提取总RNA和mRNA的方法没有特别限制，可以使用 已知的提取方法。
根据已知方法可以进行微阵列方法的定量。各个mRNA的表达水 平可以表达为管家基因的相对表达水平；或者表达为例如荧光染料的信号 强度的测量值。
通过RT-PCR的定量这样进行：使用从试样中提取的总RNA或 mRNA作为模板进行逆转录反应，并通过使用各个mRNA的特定引物以 获取的cDNA作为模板通过实时PCR方法等进行实时分析。在这种情况 下，各个mRNA的表达水平可以表达为相对于管家基因的表达水平的相 对表达水平，或表达为诸如荧光染料的信号强度的测量值。
在RNA-Seq分析方法中，将从试样中提取的mRNA片段化，使 用这些片段作为模板通过逆转录反应合成cDNA，并制备文库。通过使用 下一代测序仪确定每个文库中包含的每个片段的核苷酸序列，将获取的信 息映射到参考基因序列，并且将mRNA的表达水平表达为RPKM(每百 万中每千碱基长度的读段，Reads Per Kilobase per Million)。RPKM可以 表示为例如热图中的信号强度。
信号的检测结果可以用作各个mRNA的表达水平。例如，当定量 检测信号强度时，信号强度的测量值本身或根据信号强度的测量值计算的 值可以用作各个mRNA的表达水平。
由信号强度的测量值计算出的值的示例包括：通过从信号强度的 测量值中减去阴性对照样品的信号强度的测量值而获取的值；通过将信号 强度的测量值除以阳性对照样品的信号强度的测量值而获取的值；它们的 组合等。阴性对照样品的示例包括健康受试者的试样等。阳性对照样品的 示例包括含有在预先确定的表达水平的单个mRNA的试样。
通过使用ELISA法、Western印迹法、定量RT-PCR法、RNA-Seq 法和报道基因试验(reporter assay)获取的检测结果，以及化学介质的测量 结果可用作Oscar蛋白质的功能的评价结果。评价结果可以是定量数据、 半定量信息(例如“高”和“低”)、或定性数据(例如“存在”和“不 存在”)。
与选自由试样中的富脯氨酸蛋白(PRP)组成的组中的至少一种 蛋白质相关的测量值和/或试样中蛋白质的mRNA的测量值为高的情形包 括：来自试样的测量值高于健康个体的测量值的至少一种情况。这种情形 还包括当与同一个体中的过去测量值相比时测量值更高的情况。此外，与 选自由试样中的纤维蛋白原组成的组中至少一种蛋白质相关的测量值和/ 或试样中蛋白质的mRNA的测量值为高的情形包括：来自试样的测量值 高于健康个体的测量值的至少一种情况。这种情形还包括当与同一个体中 的过去测量值相比时测量值更高的情况。
3.Oscar蛋白质的功能的评价
在本发明中，评价Oscar蛋白质的功能的方法没有特别限制，只要可 以评价Oscar蛋白质的功能即可。如本文所用，“Oscar蛋白质的功能”是 Oscar蛋白质的初始功能。
用于评价Oscar蛋白质的功能的方法的一个实例是检测以下内容 的方法：在Oscar蛋白质所属的信令通路的下游存在或不存在例如蛋白质 的磷酸化或去磷酸化；位于下游的蛋白质表达水平的增加或减少；位于下 游的蛋白质的转录调节区的激活或失活等。更具体地，当被认为是Oscar 蛋白质的下游的蛋白质的FGF23蛋白质的测量值和/或测试物质处理过的 试样中的蛋白质的mRNA的测量值减少时，可以确定测试物质是活性成 分的候选物质。当被认为是Oscar蛋白质下游的蛋白质的纤维蛋白原蛋白 质的测量值和/或测试物质处理过的试样中该蛋白质的mRNA的测量值降 低时，可以确定测试物质是活性成分的候选物质。当被认为是Oscar蛋白 质下游的蛋白质的富脯氨酸蛋白(PRP)的测量值和/或测试物质处理过的 试样中的该蛋白质的mRNA的测量值减少时，可以确定测试物质是活性 成分的候选物质。此外，当测试物质处理过的试样中脂蛋白脂肪酶的活性 增强时，可以确定测试物质是活性成分的候选物质。
例如，蛋白质磷酸化的是否存在可以通过已知方法检测，例如 Western印迹。例如，可以通过已知方法检测蛋白质表达水平的增加或降 低，例如ELISA法、Western印迹方法、定量RT-PCR方法或RNA-Seq方 法。此外，可以通过报道基因试验来检测转录调节区的激活或失活。报道 基因的示例包括萤火虫荧光素酶、海肾荧光素酶、GFP(绿色荧光蛋白质)、β-半乳糖苷酶等。可以根据已知方法进行报道基因试验。
用于评价Oscar蛋白质的功能的另一种方法的实例是通过报道基 因试验观察NFATc1的结合活性的方法。更具体地，可以通过例如JCI 2011； 121：3505/J Immunol2015；194:3317中描述的方法观察结合活性。Oscar 蛋白质的功能可以通过例如这样的方法测量，其中将Oscar配体加入到表 达蛋白质的NFAT-GFP报道细胞中，其中Oscar细胞外结构域与TCR CD3 ζ信号链融合，然后使用GFP荧光的量来量化通过Oscar与Oscar配体结 合的下游信号。
此外，用于评价Oscar蛋白质的功能的另一种方法的实例是测量 单核细胞或树突细胞中钙浓度的方法。可通过已知方法测量细胞中钙的浓 度。
评价Oscar蛋白质的功能的另一种方法的实例包括通过蛋白质印 迹法等测量Bcl-2的表达水平的方法；以及通过原位末端标记法评价细胞 凋亡抑制作用的方法。
4.药物组合物和饮食品组合物
本发明包括作为一个实施方式的药物组合物或者饮食品组合物。此外， 本发明包括作为一个实施方式的用于预防或治疗肾病的药物组合物或者 饮食品组合物。药物组合物或者饮食品组合物包含作为活性成分的能够调 节Oscar蛋白质的功能表达的物质。
如下文所述的实施例1和实验例1所示，能够调节Oscar蛋白质 的功能表达的物质可用于抑制FGF23的功能表达。此外，如非专利文献2 至5所示，据报道，具有慢性肾病(CKD)、急性肾损伤、肾纤维化、肾 小球肾炎等疾病的患者中，尿液或血液中的纤维蛋白原浓度增加。此外， 如下文所述的实施方式2所示，能够调节Oscar蛋白质的功能表达的物质可用于抑制摄入高磷含量的饮食的模型小鼠中的纤维蛋白原基因的表达； 因此，能够调节Oscar蛋白质的功能表达的物质被认为可改善肾功能。在 摄入高磷含量的饮食的模型小鼠中，在作为肾功能标记物的肌酐显示变化 之前，腮腺中PRP的mRNA的表达和唾液中PRP的分泌量增加。另一方 面，如实施方式2中所示，通过能够调节Oscar蛋白质的功能表达的物质减轻了这种增加的表达。
因此，本发明包括作为另一个实施方式的用于抑制FGF23的功能 表达的药物组合物或者饮食品组合物。本发明包括作为另一个实施方式的 药物组合物或者饮食品组合物，其用于施用到具有与选自由试样中的富脯 氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质相关的高测 量值和/或试样中的蛋白质的mRNA的高测量值的个体。
如本文所用的“预防肾病”包括预防肾病的发作；并且包括抑制 慢性肾病中从正常状态向肾功能减退的转变，从肾功能减退到慢性肾病的 转变，或从表4中所示的GFR类别中从较低类别的状态到较高类别的状 态的转变。“治疗肾病”包括改善或治愈肾病。在此，改善意味着关于表 2-1至2-3中所示的项目中的至少一个的数据向阈值移动。
根据本发明第一实施方式的药物组合物可以通过将上述活性成分 与合适的载体或添加剂组合来制备。作为可用于制备药物组合物的载体和 添加剂，根据药物组合物的剂型可以使用典型药物中广泛使用的载体和添 加剂。载体和添加剂的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色 剂、增味剂、风味增强剂、表面活性剂等。
当活性成分是肽、抗体、抗体片段、RNA分子、质粒载体等时， 含有聚合物、脂质、磁性等的转染试剂可用作载体。
用于口服施用的药物组合物的剂型没有特别限制，实例包括片剂、 粉末、颗粒、胶囊(包括硬胶囊和软胶囊)、流体、丸剂、悬浮液、乳液 等。用于肠胃外施用的药物组合物的剂型包括注射剂、滴剂、栓剂、滴鼻 剂、经肺施用的制剂等。
当药物组合物以固体口服组合物(例如片剂、粉末、颗粒、丸剂、 和胶囊)的形式制备时，可用载体的实例包括：赋形剂，例如乳糖、蔗糖、 氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、钙碳酸盐、高岭土、结晶纤维素、硅酸、 甲基纤维素、甘油、海藻酸钠和阿拉伯树胶；粘合剂，例如单糖浆、液体 葡萄糖、液体淀粉、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇和磷酸钾；破 碎剂，例如干淀粉、海藻酸钠、粉状琼脂、粉状昆布多糖、碳酸氢钠、碳 酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油 酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，例如蔗糖、硬脂酸、可可脂和氢化油；十 二烷基硫酸钠等吸收促进剂；保湿剂，例如甘油和淀粉；吸附剂，例如淀 粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；润滑剂，例如纯化滑石、硬脂酸 盐、粉末状硼酸和聚乙二醇等。片剂可任选地设有一般涂层以提供糖衣片 剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂、多层片剂 等。
当是固体口服组合物的药物组合物以丸剂形式制备时，可用载体 的实例包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高 岭土和滑石；粘合剂，例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉和明胶；崩解剂，例 如海带多糖和琼脂等。
当是固体口服组合物的药物组合物以胶囊形式制备时，其通过将 活性成分与上述载体混合，并用该混合物填充硬胶囊、软胶囊等来制备。
当制剂是液体制剂时，它可以采取水基或油基的悬浮液、溶液、 糖浆或酏剂的形式；并且可以使用通常使用的添加剂根据常规方法来制备。
当药物组合物以注射剂的形式制备时，可用载体的实例包括：稀 释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异 硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；pH调节剂，例如柠檬酸钠、乙 酸钠和磷酸钠；缓冲液，例如磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸氢钠和柠檬酸 钠；稳定剂，例如焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫羟乳酸；用作冷冻干 燥中的粘合剂的糖类，例如甘露醇、肌醇、麦芽糖、蔗糖和乳糖等。在这 种情况下，葡萄糖或甘油可以以足够制备等渗溶液的量掺入到药物制剂中。 一般的增溶剂、舒缓剂、局部麻醉剂等也可以加入到溶液中。皮下注射剂、 肌肉内注射剂和静脉内注射剂可以通过添加这些载体根据常规方法来制 备。
当制剂以滴剂的形式制备时，可以通过将待施用的化合物溶解在 等渗电解质输注制剂(例如生理盐水或林格溶液)中来制备。
本发明的药物组合物的剂量没有特别限制，只要能够实现本发明 的效果即可，并且可以根据剂型、患者的年龄、性别和状况等适当决定； 例如，就成人(15岁以上)中的活性成分的量而言，每日剂量为约0.1至 1000mg/kg、优选约0.5至500mg/kg(基于体重约为60公斤的假设而计 算)。
根据本实施方式的饮食品组合物包括一般食品和具有健康要求的 食品(具有功能要求的食品，具有营养功能要求的食品，用于特定健康用 途的食品)。有健康要求的食品的定义和分类符合日本“健康促进法(Health Promotion Act)”和“食品卫生法(FoodSanitation Act)”规定的食品。
根据本发明第二实施方式的饮食品组合物包括用于宠物(例如， 狗、猫、仓鼠、兔和鸟)的食品和饮料(宠物食品)以及用于家畜(牛、 猪、家禽)的食品和饮料(饲料组合物)。
根据本实施方式的饮食品组合物没有特别限制。实例包括：饮料 (例如，乳饮品、乳酸菌饮品、含果汁的软饮料、碳酸饮料、果汁饮料、 蔬菜饮料、蔬菜和水果饮料、酒精、运动饮料、粉末饮料和茶饮料)，冷 冻甜点(例如，果冻、巴伐露斯(bavarois)和奶油布丁)，冰甜点(例如， 冰淇淋、冰牛奶、乳冰(牛奶固体含量为3％或以上的冰淇淋)和果子露)， 糖果(例如，饼干、小面包、米饼、果饵、巧克力和口香糖)、面包、面 条(例如，中国面条、意大利面、麦粉面条、荞麦面条和somen(细面条))、 汤(包括粉汤和鸡粉)、调味料(例如，调味品、凝胶调味料、调味汁、 蛋黄酱状调味料以及用于浸渍、涂抹等的调味料)等。
此外，根据本发明的饮食品组合物不仅包括上述形式的食品和饮 料，还包括补充剂形式的饮食品组合物和用于病人的食品(包括需要护理 的人的食品和用于具有吞咽困难的人的食品)。当饮食品组合物制备成补 充剂形式的组合物或用于病人的食品时，考虑到容易连续摄入，其优选的 形式是例如流体(可饮用制剂)、糖浆、干糖浆、果冻制剂(包括在使用 时制备的果冻制剂；同样适用于下文)、颗粒、粉末、丸剂、片剂、胶囊 (硬胶囊、软胶囊)、锭剂和咀嚼片。优选流体(可饮用制剂)、果冻制 剂、颗粒、片剂和胶囊(硬胶囊、软胶囊)、更优选流体(可饮用制剂) 和胶冻制剂。如上述药物组合物的部分所解释的，根据每种制剂的形式， 这种形式的组合物可以通过使用药学上可接受的载体或添加剂用于制备 制剂的常规方法来制备。
如果一个国家本国的法律具有禁止在饮食品组合物中使用关于组 合物与疾病之间关系的声明，则可以改变与疾病关系的声明，以免违反国 内法。例如，“用于保持肾脏处于良好状态(处于健康状态)”的表达可 以表示为饮食品组合物的用途。
根据本发明的饮食品组合物的剂量没有特别限制，只要能够实现 本发明的效果即可，并且可以根据剂型、患者的年龄、性别和状况等适当 决定。例如，就成人(15岁以上)中的活性成分的量而言，每日剂量为约 0.1至1000mg/kg、优选约0.5至500mg/kg(基于体重约为60公斤的假设 而计算)。
5.活性成分在体内的效果的评价
5-1.用于支持活性成分在体内效果的评价的方法
本发明包括作为第三实施方式的支持抑制Oscar蛋白质的功能表达的 活性成分在体内的效果的评价的方法。具体地，第三实施方式包括：获取 与选自由从已施用所述活性成分的受试者采集的试样(处理过的试样)中 包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质 相关的测量值，和/或从所述受试者采集的试样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值的步骤；和基于所述获取步骤获取的所述测量值评价所述 活性成分的效果的步骤。该方法还可以包括第二获取步骤，用于获取与选 自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质相 关的测量值和/或与选自由在未施用所述活性成分处理的受试者、测试组织 或测试细胞处采集的试样(未处理过的试样)中所述蛋白质的mRNA的测 量值。该方法还可包括将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过的试 样的测量值进行比较的步骤。此外，在评价步骤中，基于由所述测量值比 较步骤获取的比较结果，可以评价活性成分在体内的效果。具体地，当处 理过的试样的测量值低于未处理过的试样的测量值时，可以确定活性成分 在体内是有效的。
此处，未经活性成分处理的受试者、测试组织或测试细胞是从未 用测试物质处理过的受试者、测试组织或测试细胞。代替使用该一点，可 以与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋 白质相关的测量值和/或与该蛋白质相关的mRNA的测量值进行比较。在 下文中，这同样适用于第四实施方式和第五实施方式。
5-2.系统配置
图1是根据本发明的第四实施方式的系统100的概图，图2是示出系 统100的硬件配置的框图。作为一个实施方式，系统100包括评价装置1、 输入单元3、显示单元4、以及分析装置5a或分析装置5b。
评价装置1包括例如通用个人计算机，并且包括用于执行之后描 述的数据处理的CPU 101、用作数据处理的工作区的存储器102、用于存 储处理数据的存储单元103、用于在单元之间传输数据的总线104以及用 于在评价装置和外部装置之间执行数据输入和输出的接口单元105(下文 称为“I/F单元”)。输入单元3和显示单元4连接到评价装置1。输入单元 3包括例如键盘；显示单元4包括例如液晶显示器。输入单元3和显示单 元4可以集成并实现为具有触控板的显示器。评价装置1不需要是单个装 置，并且CPU101、存储器102、存储单元103等可以位于分开的位置并且 经由网络连接。评价装置也可以是省略输入单元3和显示单元4的装置， 并且不需要操作员。
评价装置1、和分析装置5a或分析装置5b也不一定位于同一个 位置，并且可以配置成使得位于分开的位置的装置通过网络通信地彼此连 接。
在下面的说明中，除非另有说明，由评价装置1执行的处理表示 基于存储在如图2中所示的存储单元103或存储器102中的评价程序由评 价装置1的CPU 101执行的处理。CPU101将必要数据(例如正在处理的 中间数据)临时存储在用作工作区的存储器102中，并且适当地将长时间 存储的数据(例如计算结果)存储在存储单元103中。
分析装置5a是用于测量蛋白质的量或浓度的装置，并且包括样品 放置区域51、反应单元52和检测单元53。将置于样品放置区域51中的 从受试者采集的试样分配到微板并在微板中培养，在微板被置于反应单元 52中并在其上固定有用于抗体捕获的肾功能预测标记物抗体。如果需要， 去除未反应的抗原。此后，将检测抗体分配到微板中，然后培养。如果需 要，去除未反应的抗原，并将用于检测检测抗体的底物分配到微板中。将 微板转移到检测单元53，并测量通过与底物反应所生成的信号。分析装置 5a的另一个实施方式是用于通过微阵列分析测量mRNA的表达水平的装 置。将设置在样品放置区域51中的逆转录反应产物分配到反应单元52中 的微阵列芯片组中，然后进行杂交。在洗涤微阵列芯片后，将其转移到检 测单元53，并检测信号。
此外，分析装置5a的另一个实施方式是用于通过RT-PCR测量 mRNA的表达水平的装置。将设置在样品放置区域51中的逆转录反应产 物分配到设置在反应单元52中的微管中，随后将用于定量PCR的试剂分 配到微管中。在执行反应单元52中的PCR反应的同时由检测单元53检 测管中的信号。
此外，分析装置5b是用于通过RNA-Seq方法测量mRNA的表达 水平的装置，并且包括序列分析单元54。在序列分析单元54中设置经受 RNA-Seq反应的样品，并且在序列分析单元54中进行核苷酸序列的分析。
分析装置5a或5b通过有线连接或无线连接而连接到评价装置1。 分析装置5a A/D转换蛋白质的测量值或mRNA的测量值，并将其作为数 字数据发送到评价装置1。类似地，分析装置5b A/D转换mRNA的测量 值，并将其作为数字数据发送到评价装置1。因此，评价装置1可以获取 蛋白质的测量值或mRNA的测量值作为可以计算的数字数据。
5-3.评价装置
作为第四实施方式,本发明包括用于评价抑制Oscar蛋白质的功能表达 的活性成分在体内的效果的装置，所述装置包括以下计算工具：
获取工具，用于获取与选自由从已经施用所述活性成分的受试者采集 的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组 成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值，和/或从所述受试者采集的试样 中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价工具，用于基于由所述获取工具获取的所述测量值评价所述活性 成分的效果。
第四实施方式还可以包括：
第二获取工具，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或与选自由在未施用所 述活性成分处理的受试者、测试组织或测试细胞处采集的试样(未处理过 的试样)中所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较工具，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较。此外，评价工具基于由所述测量值比较工具获 取的比较结果来评价所述活性成分在所述体内的效果。当处理过的试样的 测量值低于未处理过的试样的测量值时，评价工具可以确定活性成分在体 内是有效的。
在该实施方式中，通过包含评价装置1作为上述评价装置的系统 100(图1)可以评价抑制Oscar蛋白质的功能表达在体内的效果。
图3是示出根据该实施方式的评价装置1的功能的框图。评价装 置1包括第一测量值获取单元11、第二测量值获取单元12、测量值比较 单元13和候选物质确定单元14。第二测量值获取单元12可以是可选的。 通过将根据本发明的评价程序安装在图2中所示的评价装置1的存储单元 103或存储器102中并使CPU 101执行评价程序，可以实现这些功能块。由此，评价装置1执行之后描述的“5-5.评价方法”部分中描述的评价方法。 权利要求书中提及的第一获取工具、第二获取工具、测量值比较工具和确 定工具对应于分别如图3所示是第一测量值获取单元11、第二测量值获取 单元12、测量值比较单元13和效果确定单元14。
换句话说，评价装置1是用于评价抑制Oscar蛋白质的功能的活 性成分在体内的效果的装置，该装置由CPU 101执行以下计算功能：
第一获取功能，用于获取与选自由从已经施用活性成分的受试者采集 的试样(处理过的试样)中含有的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组 成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从受试者采集的试样中含 有的蛋白质的mRNA的测量值；和
评价功能，基于通过获取功能所获取的测量值来评价活性成分的效果。
优选地，评价装置1通过CPU 101进一步执行以下功能：
第二获取功能，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或与选自由在未施用所 述活性成分处理的受试者、测试组织或测试细胞处采集的试样(未处理过 的试样)中所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较功能，用于将所述处理过的试样的测量值与未处理过的试 样的测量值进行比较，
其中，评价功能基于由所述测量值比较功能获取的比较结果来评价所 述活性成分在体内的效果，以及当处理过的试样的测量值低于未处理过的 试样的测量值时，评价功能确定活性成分在体内是有效的。
在该实施方式中，与每种蛋白质相关的测量值M11从分析装置5a 放入评价装置1中，并将该蛋白质的mRNA的测量值M21从分析装置5a 或5b放入评价装置1中。类似地，与未处理过的试样中的蛋白质相关的 测量值M12也从分析装置5a放入评价装置1中，并且该蛋白质的mRNA 的测量值M22也从分析装置5a或5b放入评价装置1中。
与蛋白质相关的测量值M11和M12以及在处理过的试样和未处 理过的试样中的蛋白质的mRNA的测量值M21和M22也可以从第三方组 织(未示出)经由网络放入评价装置1中。
此外，功能块，即，第一测量值获取单元11、第二测量值获取单 元12、测量值比较单元13和效果确定单元14不一定由单一CPU执行， 并且可以由多个CPU以分布的方式处理。例如，这些功能块可以被配置成 使得第一测量值获取单元11和第二测量值获取单元12的功能由第一计算 机的CPU执行，并且使得测量值比较单元13和效果确定单元14的功能 由第二计算机(即另一计算机)的CPU执行。
5-4.评价程序
为了执行下面图4中的步骤S11至S17的处理，根据本发明第四实施 方式的评价装置1预先将根据本实施方式的评价程序以例如可执行格式 (例如，可以通过使用编译器从编程语言转换来生成程序的形式)存储在 存储单元103中。评价装置1使用存储在存储单元103中的评价程序来执 行处理。
具体地，根据本发明第四实施方式的评价程序是一种评价程 序，当由计算机执行时，使计算机执行以下处理以评价抑制Oscar蛋白 质的功能表达的活性成分在体内的效果：
第一获取处理，用于获取与选自由从已施用所述活性成分的受试者采 集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原 组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值，和/或从所述受试者采集的试 样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价处理，用于基于所述获取处理获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
优选地，评价程序还使所述计算机执行以下处理：第二获 取处理，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组 中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或与选自由在未施用所述活性成分 处理的受试者、测试组织或测试细胞处采集的试样(未处理过的试样) 中所述蛋白质的mRNA的测量值；和测量值比较处理，用于将所述处理 过的试样的测量值与所述未处理过的试样的测量值进行比较。在评价处 理中，基于由所述测量值比较处理获取的比较结果可以评价活性成分在 体内的效果。在评价处理中，当处理过的试样的测量值低于未处理过的 试样的测量值时，可以确定活性成分在体内是有效的。
在该实施方式中，如图2所示，评价程序存储在计算机可读的非 暂时性有形存储介质109(例如CD-ROM)中，并且从存储介质109安装 在评价装置1中；替代地，评价装置1可以连接到因特网(未示出)以通 过因特网下载评价程序的程序代码。
5-5.评价方法
图4是示出根据本发明第四实施方式的评价装置1执行评价方法的数 据处理流程的流程图。步骤S11、S12和S13分别由图3所示的第一测量 值获取单元11、第二测量值获取单元12和测量值比较单元13执行。步骤 S14至S17由图3所示的效果确定单元14来执行。
在步骤S11中，第一测量值获取单元11获取处理过的试样中与 每种蛋白质相关的测量值M11和/或该蛋白质的mRNA的测量值M21。
在步骤S12中，第二测量值获取单元12获取未处理过的试样中 蛋白质的测量值M12和/或mRNA的测量值M22。
在步骤S13中，测量值比较单元13将在步骤S11中获取的处理 过的试样的测量值与在步骤S12中获取的未处理过的试样的测量值进行 比较。比较结果输出到效果确定单元14。
效果确定单元14基于由测量值比较单元13获取的比较结果，确 定活性成分在体内是有效的。更具体地，当比较结果表示处理过的试样 的测量值较低时(步骤S14中的“是”)，在步骤S15中，效果确定单元 14确定活性成分在体内是有效的。。
更具体地，当通过将M11除以M12获取的值或通过将M21除以 M22获取的值为例如0.85或更小、优选0.7或更小、更优选0.5或更小时， 测量值比较单元13确定活性成分在体内是有效的，并输出活性成分为有 效的比较结果。
在步骤S17中，效果确定单元14输出在步骤S15中确定的结果。 在该实施方式中，活性成分在体内是否有效显示在显示单元4上，并且确 定结果存储在评价装置1中的存储单元103中。确定结果通过互联网可以 显示在连接到评价装置1的外部计算机终端的显示单元(例如，第三方组 织(未示出)中的计算机终端的显示单元)上，而不是将确定结果显示在 显示单元4上。
当比较结果表示在步骤S14中处理过的试样的测量值不低时，处 理进行到步骤S16，并且效果确定单元14确定活性成分在体内是无效的。 在这种情况下，活性成分无效的结果可以显示在显示单元4上。
6.基因组编辑系统和包含该系统的试剂盒
本发明包括基因组编辑系统，其包含靶向上述“1.术语解释”部分中 描述的Oscar基因的序列。“基因组编辑系统优选是包含靶向Oscar基因 的序列的CRISPR/Cas9系统。包含靶向Oscar基因的序列的CRISPR/Cas9 系统可以是gRNA、tracrRNA和编码Cas9的RNA的组合。在这种情况 下，gRNA、tracrRNA和编码Cas9的RNA可以在相同的包装中提供，或 者在单独的包装中提供。
包含靶向根据本发明的Oscar基因的序列的基因组编辑系统可以 以试剂盒的形式提供。
例如，当基因组编辑系统是载体时，除了载体外，试剂盒还可以 包含包装说明书、转染试剂(如脂质体)、用于溶解载体的缓冲液、螯合 剂等。
当基因组编辑系统是RNA时，除了RNA之外，试剂盒可以包含 包装说明书、转染试剂(如脂质体)、用于溶解RNA的缓冲液、RNase抑 制剂、螯合剂等。此外，试剂盒可以包括gRNA和编码Cas9的RNA，或 者可以仅包含gRNA。
该试剂盒可用于预防、改善或治疗肾病。
实施例
下面结合实施例更详细地描述本发明。然而，本发明不应解释为限于 这些实施例。
实施例1：可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的制备
在动物细胞中表达含有编码可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的核苷酸序 列的表达质粒，从而制备SEQ ID NO:2中所示的可溶性人Oscar-Fc融合蛋 白。该蛋白的制备外包给ProteinExpress Co.，Ltd.(Chiba,日本)。
<Amino acid sequence of humanOscar-humanIgG1>
MALVLILQLLTLWPLCHTDITPSVAIIVPPASYHPKPWLGAQPATVVTPG VNVTLRCRAPQPAWRFGLFKPGEIAPLLFRDVSSELAEFFLEEVTPAQG GSYRCCYRRPDWGPGVWSQPSDVLELLVTEELPRPLVALPGPVVGPGA NVSLRCAGRLRNMSFVLYREGVAAPLQYRHSAQPWADFTLLGARAPG TYSCYYHTPSAPYVLSQRSEVLVISWEGEGPEARPASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKA LPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*(SEQ ID NO:2)
(下划线表示铰链区。铰链区的上游表示人Oscar的序列，铰链区的下游 表示人IgG1序列。)
1.细胞的制备
将FreeStyle 293-F细胞在FreeStyle 293Expression Medium(Invitrogen) 中传代培养。在以下条件下使用500ml烧瓶进行传代培养：振荡速度为120 r.p.m，二氧化碳浓度为8％，温度为37℃(170mL培养基)。在转染前一 天将6×105个细胞/mL下的细胞稀释至总量1L，并培养24小时。培养后， 将细胞数调整为1×106个细胞/mL，这些细胞用于转染。
2.表达测试
将2.1mL的293fectin Transfection Reagent(Invitrogen)加入预热至37℃ 的30mL的OptiPRO SFM(Invitrogen)中，从而制备试剂溶液。类似地， 将1mg含有具有以下序列的kozak-hOscar-hIgG1-intronXbaI的pcDNA3 (Invitrogen)加入到30mL的OptiPRO SFM中，从而制备DNA溶液。将 制备的试剂溶液和DNA溶液在室温下培养5分钟。5分钟后将试剂溶液 和DNA溶液混合以制备转染溶液。将转染溶液在室温下培养20分钟，并 加入到为转染而调整的培养基中，然后在转染开始后第1天、第2天和第 3天取样。然后在第4天终止培养。将获取的样品离心以分离成上清液和 沉淀物。通过SDS-PAGE和Western印迹确认蛋白质表达。
<kozak-hOscar-hIgG1-intronXbaI>
aagcttgccaccATGGCCCTCGTGCTTATCCTCCAACTTCTCACGCTTTGGC CTCTGTGCCACACCGACATTACTCCGTCTGTTGCGATAATTGTCCCTC CCGCCTCTTATCACCCTAAACCTTGGCTGGGCGCACAGCCAGCTACT GTGGTTACTCCTGGGGTGAACGTAACACTGCGCTGCCGTGCTCCTCA GCCCGCCTGGAGATTTGGGTTGTTTAAGCCCGGAGAGATAGCACCAC TGCTGTTTCGGGATGTGTCCTCAGAGCTGGCTGAGTTCTTCCTGGAA GAGGTCACTCCTGCCCAAGGAGGCAGCTATCGGTGCTGTTATAGGCG GCCGGATTGGGGACCCGGCGTTTGGTCCCAACCATCTGATGTGCTCG AACTGCTTGTGACAGAAGAGCTGCCCAGACCTAGCTTGGTAGCCTT GCCCGGTCCTGTCGTCGGACCTGGTGCCAATGTTTCTCTTCGATGTG CCGGAAGGCTGCGCAATATGTCCTTTGTACTGTATAGGGAGGGAGTA GCCGCACCTCTGCAGTATAGGCATAGCGCTCAGCCCTGGGCGGATTT TACTCTGCTTGGTGCCAGAGCACCCGGGACCTATTCCTGCTACTACC ACACTCCTTCCGCACCCTACGTCCTGTCACAGAGATCAGAAGTGCTCGTGATCTCCTGGGAGGGAGAAGGCCCAGAAGCCGACAAAACTCACA CATGCCCACCGTGCCCAGgtaagccagcccaggcctcgccctccagctcaaggcgggacagg tgccctagagtagcctgcatccagggacaggccccagccgggtgctgacacgtccacctccatctcttcctcag CACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAA CCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGT GGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGG TACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGG AGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGT CCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTC TCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAG CCAAAGgtgggacccgtggggtgcgagggccacatggacagaggccggctcggcccaccctctgccct gagagtgactgctgtaccaacctctgtccctacagGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGT ACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAG CCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGG AGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGC CTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCT CCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCT CTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAtctaga(SEQ ID NO:5)
3.使用Bipo Resin ProteinA进行纯化
将培养上清液(1L)装载到Bipo Resin Protein A(10mL)上以纯化靶 标蛋白质。用PBS洗涤后，使用100mM的柠檬酸缓冲液(pH 2.5)(5mL ×5)进行靶标蛋白的洗脱。用1M的Tris-HCl(pH 9.0)中和洗脱液。纯 化后，通过SDS-PAGE和Western印迹在每个部分中确认蛋白质纯化。结 果证实了洗脱级分中的靶标蛋白带。采集含有靶标蛋白的级分，然后将缓冲液交换到PBS中(总量：50mL)。由此，获取1mg/mL的可溶性人Oscar- Fc融合蛋白。
实施例2：向HP模型小鼠施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的实验
通过向小鼠喂食高磷含量的饮食，获取HP小鼠(摄入高磷含量的饮 食的小鼠)。每周向该模型施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白。
1.磷超负荷
通过向小鼠(C57BL/6N，8周龄，雄性)喂食含有2％无机磷的饮食 (TD.10662，OrientalBioService，Inc.)作为特殊磷饮食，获取摄入高磷含 量的饮食(HP)的小鼠。向摄入含有低磷含量的饮食(LP)的小鼠喂食含 有0.35％无机磷的饮食(TD.10662改良型，OrientalBioService，Inc.)。
2.可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的施用和组织的采集
从具有高磷含量的饮食开始日期(第0周)到第4周，每周腹腔内施 用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白(10mg/kg)，即，总共五次。在该实验中， 将生理盐水施用到对照组。在第4周完成腹腔内施用(即第五次腹腔内施 用)后第二天，采集组织。在三溴乙醇麻醉(250mg/kg)下，在来自眼眶 的EDTA补充管中采集血液后，通过颈椎脱位对待采集组织的动物实施安 乐死，并且采集器官和组织(颅骨、脑、脑下垂体、腮腺、甲状腺、心脏、 肺、胰腺、肾脏、副肾、肝脏、脾脏、胸腺、主动脉、股骨肌、皮肤、睾 丸、脂肪组织、胃、空肠、回肠、结肠和骨髓细胞)。在测量采集的器官 和组织的湿重后，将器官和组织在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存。将采 集的血液在室温下以1200g离心分离10分钟。离心分离后，采集上清血 浆并在-80℃下储存。
3.每个组织中的基因表达的分析
3-1.从每个组织进行RNA的提取
将每种深冷保存的组织在TRIzol Reagent(Thermo Life Technologies) 中用PT10-35 GT Polytron均化器(KINEMATICA，Luzern，Switzerland) 在15000r.p.m下单独均化10分钟，或者使用Cell Destroyer PS1000或PS2000(Bio Medical Science Inc.，Tokyo，Japan)，使用不同尺寸的氧化 锆珠(直径1.5mm×50,3mm直径×5,5mm直径×2)在4260r.p.m.下在 4℃下均化45秒。在室温下培养5分钟以分离蛋白质后，每1mL TRIzol加入0.2ml氯仿，并盖上管。随后，将混合物剧烈涡旋15秒。涡旋后，将混 合物在室温下培养3分钟，并在4℃下以12000g离心分离15分钟，并将 含RNA的水层采集在新管中。向采集的水层中加入等量的70％乙醇并混 合。然后，将700μL混合物施加到每个RNeasy Mini柱(Qiagen)，并根 据RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)标准方案采集纯化的RNA。通过使用NanoDrop(Thermo Fisher Scientific，MA，USA)评价每种采集的RNA的 质量和浓度。
3-2.qRT-PCR
将从各组织获取的0.5至1μg的总RNA用作cDNA合成的模板，并 根据SuperScriptIII First-Strand Synthesis SuperMix(Life Technologies)的 标准方案使用OligodT20引物来合成cDNA。用TE缓冲液(10mM Tris- HCl，pH 8.0,0.1mM EDTA)将合成的cDNA稀释20次后，根据LightCycler 480SYBR Green I Master(Roche,Basel,Switzerland)的标准方案用 LightCycler 480II(Roche)进行实时PCR，以及测量了Cp值。通过将对 于每个基因获取的Cp值和作为参考基因的Maea的Cp值进行比较，定量 每个基因相对于参考基因的相对表达水平。实时PCR中使用的引物对如 表5所示。所有引物均使用Primer-BLAST(NCBI)设计。
表5
Figure BDA0003553792790000461
4.用ELISA法测量血浆中FGF23的浓度
使用由KAINOS Laboratories，Inc.(TCY4000)销售的ELISA试剂盒 测量血浆中FGF23的浓度。将在冰箱中深冷保存的血浆样品在冰上解冻， 未稀释的样品或用试剂盒提供的标准溶液1(FGF-23浓度，0pg/ml)稀释5次的样品用于测量。
将50μL稀释的样品或用于校准曲线的样品添加到随试剂盒提供 的ELISA板的每个孔中。将板密封，然后搅拌并在室温下培养2小时。2 小时后，吸出每个孔中的样品并丢弃。然后向每个孔中加入300μL随试剂 盒提供的洗涤溶液，并去除洗涤溶液。该操作进行四次。彻底去除洗涤溶 液后，向各孔中加入100μL随试剂盒提供的酶标抗体溶液(FGF-23缀合物)，将板密封，然后在室温下搅拌并培养1小时。1小时后，吸出每个 孔中的样品并丢弃。然后将300μL随试剂盒提供的洗涤溶液加入每个孔中， 并去除洗涤溶液。该操作进行四次。在彻底去除洗涤溶液后，向每个孔中 加入100μL随试剂盒提供的底物溶液(Substrate)，并将板在室温下在暗 处静置30分钟。此后，向每个孔中加入100μL随试剂盒提供的反应终止 溶液(终止溶液)，随后温和地摇动。然后用吸光度酶标仪(Multiskan GO， Thermo FisherScientific Inc.)测量450nm处的吸光度。通过从试剂盒提供 的重组FGF23的测量结果制备校准曲线来计算血浆中FGF23的浓度。
5.统计分析
在统计分析中，进行学生t检验(Student’s t-test)或单向方差分析， 然后通过Tukey-Kramer检验确定显著差异。p值小于0.05的情况定义为 显著的。
6.结果
在下文中，在附图中，HP4W表示在高磷含量的饮食开始后4周的小 鼠，并且LP4W表示在低磷含量的饮食开始后4周的小鼠(对照组)。 sOscar表示施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠，NS表示施用生理盐 水代替可溶性人Oscar-Fc融合蛋白的小鼠。WT(12W)表示喂食正常饮 食的12周龄雄性野生型小鼠。
图5示出颅骨中FGF23的qRT-PCR结果。图6示出腮腺中PRP 基因的qRT-PCR结果。FGF23是肾病中甲状旁腺、骨骼和肾脏之间器官间 串扰的主调节因子。FGF23的表达是由颅骨中高磷含量的饮食诱导的。然 而，通过施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白抑制FGF23的表达(图5)(n ＝5至6)。通过Maea基因的表达使表达归一化，并进行显著性检验。结 果显示施用sOscar的HP与未施用sOscar的HP之间存在显著差异(p＝0.026)。通过在腮腺中施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白抑制PRP基因(Prb1， Prh1，Prp2和Prpmp5)的表达，该PRP基因的表达由高磷含量的饮食诱 导(图6)(n＝5到6)。从上文可以看出，通过持续4周将可溶性人Oscar- Fc融合蛋白施用到磷超负荷的模型小鼠，抑制了肾衰竭早期标记物FGF23 基因(颅骨)和PRP基因(腮腺)的表达。
图7示出血浆中FGF23的ELISA测量结果。在HP中，血浆中 FGF23的浓度高于LP4W和WT(12W)中FGF23的浓度。通过向HP施 用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白，FGF23(血液中的肾衰竭早期标记物)的 浓度增加在统计学上显著受到抑制(p＝0.049)。
如下文所述，在喂食高磷含量的饮食的Oscar基因突变小鼠的1 周模型的骨中的qRT-PCR分析显示肾衰竭早期标记物FGF23基因的表达 的增加被显著抑制。在该实验中，施用具有抑制配体结合到Oscar的效果 的可溶性人Oscar-Fc融合蛋白，从磷超负荷的早期阶段开始抑制FGF23基 因的表达，这其在骨中深刻涉及临床状态(例如，慢性肾病)；并进一步抑制血浆中FGF23的浓度的增加。这表明施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋 白作为改善由过量磷状态引起的临床状态(例如肾损伤)的新型治疗方法 的潜力。
为了评价可溶性Oscar-Fc融合蛋白对肾功能的影响，在HP4W_NS， HP4W_sOscar和LP4W的肾脏中证实了肾功能标记物的表达。
在肾脏中，通过施用可溶性Oscar-Fc融合蛋白显著抑制了Fgg基 因的表达，该Fgg基因是一种其表达由高磷含量的饮食诱导的纤维蛋白原 基因(图19)(p＝0.00071)；n＝5到6)。纤维蛋白原基因已被报道作 为肾功能标记物和治疗靶标。因此，结果表明，通过施用可溶性Oscar-Fc 融合蛋白，可以预防或治疗与高磷状态相关的选自由肾功能减退、慢性肾病和肾衰竭组成的组中的至少一种疾病。
实验例I.Oscar基因突变小鼠的建立
1.gRNA和Cas9表达载体的构建
设计gRNA序列(Oscar-gRNA1和Oscar-gRNA2)，并使用Optimized CRISPR设计工具合成编码gRNA序列的寡DNA(可在Massachusetts Institute of Technology网站的ZhangLab上公开获取，http：//crispr.mit.edu/)。 这些序列中包含的Oscar基因靶标序列是以下序列：Oscar-gRNA1中的 ACAGCTGGAGTATCAGCGAC(SEQ ID NO:20)和Oscar-gRNA2中的GCTCACAGAGAGTCGACAGC(SEQ ID NO:21)，它们存在于Oscar基 因的外显子1中。将它们分别插入pX330-U6-Chimeric_BB-CBh-hSpCas9， 其为Cas9表达载体(pX330-Oscar-gRNA1和pX330-Oscar-gRNA2)。确 定获取的载体中gRNA插入位点的核苷酸序列以确认gRNA按设计插入。 另外，单独合成单链寡脱氧核苷酸(ssODN)以包括各自的Oscar基因靶 标序列。设计供体寡DNA区域使得终止密码子位于紧接在编码预定Oscar- gRNA1切割位点的序列的丝氨酸的下游，并且位于紧接在编码预定Oscar- gRNA2切割位点的序列的亮氨酸的下游(图8A和图8B)。
用于Oscar-gRNA1的ssODNs：
GCCAAGGATCCACACACAGGGGAGGGACAGCTCACAGAGAGT CGACAGCTGGAGTATCAGcctcagaagaactcgtcaagaagtcaCGACAGGACCAT GGTGGGCACTCTCCGTGGAGCTGAGGAAAAGGTTGACCCTGCCTTT TT(SEQ ID NO:22)
用于Oscar-gRNA2的ssODNs：
ATAGCCCTCAGCCCAGCCAAGGATCCACACACAGGGGAGGGAC AGCTCACAGAGAGTCGAcctcagaagaactcgtcaagaagtcaCAGCTGGAGTATC AGCGACAGGACCATGGTGGGCACTCTCCGTGGAGCTGAGGAAAAGG T(SEQ ID NO:23)
2.Oscar基因突变小鼠的建立
将pX330-Oscar-gRNA1和pX330-Oscar-gRNA2与对应的ssODN一起 分别注射到C57BL/6N Slc受精卵中。将注射后的受精卵注射到假孕ICR 雌性小鼠的输卵管中。通过PCR(对于引物，参见表5)和直接测序法确 认F0小鼠的基因型。通过使F0小鼠交配而获取F1小鼠。
使用表5中所示的引物，通过直接测序和高分辨率熔解(high- resolutionmelting,HRM)分析来确定每只小鼠的基因型。
图8C示出获取的突变小鼠的基因型序列。
实验例II.疾病模型小鼠的建立
1.UNx/HPi模型小鼠的建立
通过在单侧肾切除术后向小鼠喂食高磷含量的饮食，获取UNx/HPi小 鼠(单侧肾切除术-摄入高磷含量饮食的小鼠)。作为对照，通过在假手术 后喂食低磷含量的饮食来获取小鼠。
1.单侧肾切除术
通过腹腔内施用阿佛丁(250mg/kg)麻醉小鼠(C57BL/6J，8周龄， 雄性)后，从背部切开皮肤。右肾动脉和静脉以及输尿管被结扎。在结扎 的远侧切割后，右肾被摘除，并闭合切口。对照小鼠进行假手术。在假手 术中，暴露右肾动脉、静脉以及输尿管，并且在没有结扎的情况下闭合切 口。为了等待小鼠完全从手术应激中恢复，向小鼠喂食0.54％含无机磷的 正常饮食(CE-2，CLEA Japan，Inc.)4周。
1-2.磷超负荷和组织的采集
手术完成后4周(12周龄)，以其中含有2％无机磷(TD.10662，OrientalBioService，Inc.)的高磷含量的饮食饲养单侧肾切除小鼠(以下也 称为“肾病组”)。以其中含有0.35％无机磷(TD.10662改良型， OrientalBioService，Inc.)的低磷含量的饮食饲养假手术小鼠(下文中也称 为“假组”)。
通过修改Hu M.C.等人描述的方法(J Am Soc Nephrol 22,124- 136,2011)获取慢性肾病的模型小鼠。在Hu M.C.等的方法中，在上述第1 项目中，在单侧肾切除术时，剩余的肾(左肾)进行缺血-再灌注损伤。然 而，在该修改中，未进行缺血-再灌注。在具有高磷含量的饮食(在假组中 具有低磷含量的饮食)开始后1周(E)、4周(M)和8周(L)采集组 织。
在麻醉下从眼眶采集血液后，通过颈脱位对从其采集组织的动物 实施安乐死，并采集器官和组织(骨髓、脑、皮肤、心脏、肾脏、肝脏、 肺、胰腺、骨骼肌、脾脏、睾丸、胸腺、脂肪、结肠、胃、副肾、主动脉、 眼睛、回肠、空肠、脑下垂体、颅骨、唾液腺和甲状腺)。在测量所采集 的器官和组织的湿重后，将器官和组织在液氮中快速冷冻并在-80℃储存。
2.磷超负荷小鼠模型的建立
2-1.磷超负荷
WT小鼠(C57BL/6N，7周龄，雄性)或Oscar基因突变小鼠(7-16 周龄，雄性/雌性)喂食0.54％无机含磷正常饮食(CE-2，CLEA Japan， Inc.)持续一周。此后，对小鼠喂养作为特殊的磷饮食的高磷含量的饮食 (其中含有2％的无机磷(TD.10662，OrientalBioService，Inc.))或低磷 含量的饮食(其中含有0.35％的无机磷(TD.10662修饰型，OrientalBioService，Inc.))。
2-2.组织的采集
在将特殊的磷饮食喂食到WT小鼠(8周龄)开始时、开始之后的1 天、3天、1周(9周龄)和4周(12周龄)时，采集颅骨。在Oscar基因 突变小鼠中，在特殊磷饮食开始之后的1周，采集颅骨。在通过腹腔内施 用阿佛丁麻醉(250mg/kg)后，通过颈脱位使待采集组织的动物安乐死， 并采集组织。在测量采集的组织的重量后，将组织在液氮中快速冷冻，并 在-80℃下储存。
实验例III.每个组织中的基因表达的分析
1.从每个组织进行RNA的提取
将每种深冷保存的组织在TRIzol Reagent(Thermo Fisher Scientific， MA，USA)中用PT10-35 GT Polytron均化器(KINEMATICA，Luzern， Switzerland)在15000r.p.m下单独均化10分钟；或者用研钵和研杵在液 氮中研磨，干燥，然后在TRIzol试剂(ThermoFisher Scientific，MA，USA) 中用PT10-35 GT Polytron均化器(KINEMATICA，Luzern，Switzerland) 在15000r.p.m下均化10分钟；或者使用不同尺寸(1.5mm直径×50，3mm 直径×5，5mm直径×2)的氧化锆珠粒用Cell Destroyer PS1000或PS2000 (Bio MedicalScience Inc.，Tokyo，Japan)在4260r.p.m下在4℃下均化持 续45秒。在室温下培养5分钟以分离蛋白质后，每ml的TRIzol加入0.2mL 氯仿，并盖上管。随后，将混合物剧烈涡旋15秒。涡旋后，将混合物在室 温下培养3分钟，并在4℃下以12000g离心分离15分钟，并在新管中采 集含RNA的水层。向采集的水层中加入等量的70％乙醇并混合。然后， 将700μL混合物施加到每个RNeasy Mini柱(Qiagen)，并根据RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)标准方案采集纯化的RNA。通过使用NanoDrop (Thermo Fisher Scientific，MA，USA)评价每种采集的RNA的质量和浓 度。
2.RNA表达(RNA-Seq)的分析
(1)获取RNA-Seq数据
使用上述样品通过以下步骤获取RNA-Seq数据。
a.质量检验
基于以下项目进行样品的质量测试。
·使用NanoDrop(分光光度计)进行浓度测量
·使用Agilent 2100生物分析仪进行浓度测量和质量检验
b.样品的制备
用SureSelect Strand-Specific RNA库制备试剂盒以下列方式制备用于 HiSeq下一代测序仪的库。
i.使用Oligo(dT)磁珠从总RNA中采集poly(A)+RNA(mRNA)
ii.RNA的片段化
iii.cDNA的合成
iv.双链cDNA的合成
v.终端修复，磷酸化，A尾添加
vi.带索引的接头的连接
vii.13个循环的PCR
viii.用磁珠纯化
c.使用下一代测序仪获取数据
使用HiSeq 2500或4000下一代测序仪(Illumina)以下列方式进行测 序。
i.添加测序试剂 试剂：TruSeq PE Cluster Kit v3-cBot-HS(1个流通池(flowcell))<PE-401- 3001>(Illumina)
试剂：TruSeq SBS Kit v3-HS(200个循环)<FC-401-3001>(Illumina)
ii.单碱延伸反应
iii.去除未反应的碱
iv.荧光信号的并入
v.去除保护基团和发荧光
重复该循环(例如，循环2、循环3、...)，并且这些步骤进行至100个循 环。
vi.对于相反链(读段2)，将i至v进行至100个循环。
(2)RNA-Seq数据的分析(2-1)使用下一代测序仪获取的输出数据的分析
对输出数据进行以下信息处理。
i.碱基调用：从输出的分析原始数据(图像数据)获取核苷酸序列的文本 数据。
ii.过滤：通过预先确定的过滤进行读取数据的选择。
iii.基于索引序列的分类：基于索引信息对样品数据进行分类。
(2-2)输出数据的二次分析
使用Illumina HiSeq 2500或4000获取的数据文件(Fastq格式)上传 到下载到本地服务器的Galaxy(https：//usegalaxy.org/)。此后，使用Bowtie2 (http：//bowtie-bio.sourceforge.net/bowtie2/index.shtml)进行分析以将每个 序列映射到小鼠基因组图谱信息mm10。使用Cufflinks(http：//cole- trapnell-lab.github.io/cufflinks/)分析使用Bowtie2所获取的BAM文件以计 算基因的FPKM(RPKM)。也就是说，在该分析中，分析在各个组织中 表达的所有RNA。
3.qRT-PCR
将从各组织获取的1取各的总RNA用作cDNA合成的模板，并根据 SuperScript IIIFirst-Strand Synthesis SuperMix(Life Technologies)的标准 方案使用Oligo dT20引物来合成cDNA。用TE缓冲液(10mM Tris-HCl， pH 8.0,0.1mM EDTA)将合成的cDNA稀释20次后，根据LightCycler 480 SYBR Green I Master(Roche,Basel,Switzerland)的标准方案用LightCycler 480II(Roche)进行实时PCR，并且测量Cp值。通过将对于每个基因获 取的Cp值和作为参考基因的β2和作微球蛋白(B2m)的Cp值进行比较 来定量每个基因相对于参考基因的相对表达水平。实时PCR中使用的引 物对如表6所示。所有引物均使用Primer-BLAST(NCBI)来设计。
表6
Figure BDA0003553792790000531
Figure BDA0003553792790000541
4.差异表达基因的分析
为了提取差异表达的基因，通过使用HTSeq-count(参数：-r是pos， -s为否)对由Bowtie2映射的序列数据中每个转录物的注释读数的数目进 行计数。通过DESeq2(Love，M.I.，Huber，W.&Anders，S.；Genome biology 15,550，doi：10.1186/s13059-014-0550-8(2014))以默认设置分析所获取 的结果。在E-UNx/HPi与E-/M-/L-Sham(n＝3)、M-UNx/HPi与E-/M-/L- Sham(n＝3)、以及L-UNx/HPi与E-/M-/L-Sham(n＝3)中比较表达差 异。使用Rpackage“topGO”进行基因本体(GO)富集分析。在基因本体 (GO)富集分析中，DESeq2分析结果为1或更高且p值小于0.05的情况 被定义为“log2(倍数变化)”。
5.统计分析
在统计分析中，进行学生t检验或单向方差分析，然后通过Tukey- Kramer检验确定显著差异。将p值小于0.05的情况定义为显著(*p<0.05， **p<0.01，***p<0.001)。在散点图中，平均值由水平线表示。
6.结果
图9示出具有高磷含量的饮食开始后1周(E-UNx/HPi)，4周(M- UNx/HPi)和8周(L-UNx/HPi)的颅骨中的火山图。将DESeq分析后的 各mRNA绘制成小点，并用大点表示Oscar。与假手术小鼠(LPi)中的 Oscar基因的表达相比，在E-UNx/HPi、M-UNx/HPi和L-UNx/HPi处的 UNx/HPi模型小鼠(HPi)中Oscar基因的表达增加。图10A示出每种组 织中Oscar基因表达的DESeq分析结果。Oscar基因在E-，M-和L-的 UNx/HPi模型的颅骨中显示出高表达。通过qRT-PCR(n＝8至9)证实了 该结果。结果表明，在E-UNx/HPi、M-UNx/HPi和L-UNx/HPi处的UNx/HPi 模型小鼠(HPi)中，与假手术小鼠(LPi)中的Oscar基因的表达相比， 颅骨中Oscar基因的表达增加(图10B)。在DESeq分析中，Oscar基因 在肾脏中的表达略有增加；然而，通过qRT-PCR确认没有观察到显著差异 (图10C)。
FGF23是肾病中甲状旁腺、骨骼和肾脏之间器官间串扰的主调节 因子。与假手术小鼠(LPi)中的FGF23基因的表达相比，E-UNx/HPi、 M-UNx/HPi和L-UNx/HPi处的UNx/HPi模型小鼠(HPi)中颅骨中FGF23 基因的表达增加(图11)。
接下来，在小鼠的饲料从正常饮食转换到低磷含量的饮食或具有 高磷含量的饮食后，检测在颅骨中Oscar基因和FGF23基因随时间的表 达。图12A示出在转换到具有低磷含量的饮食或具有高磷含量的饮食后1 天、3天、1周和4周时颅骨中Oscar基因的表达。图12B示出转换到具 有低磷含量的饮食或具有高磷含量的饮食后1天、3天、1周和4周时FGF23基因的表达。在转换为具有高磷含量的饮食后第1天时在颅骨中 Oscar基因和FGF23基因的表达已经增加。因为在学生t检验中p值较低， 所以Oscar基因的表达比FGF23基因的表达更强烈地增加。在饲料从正常 饮食转换为低磷含量的饮食后，Oscar基因的表达水平显著降低，而FGF23 基因的表达水平没有变化。在转换到具有高磷含量的饮食后3天达到峰值 后，Oscar基因的表达显示出逐渐停止增加的趋势。相反，随着高磷含量的 饮食期延长，FGF23基因的表达逐渐增加。这些结果表明，FGF23的表达 与相比，Oscar基因的表达更强烈、更敏感地反映了磷的摄入。
此外，检测了骨中Oscar的表达增加对骨中FGF23表达的影响。 将上述项目I.中获取的Oscar基因突变小鼠喂食具有高磷含量的饮食，并 通过qRT-PCR检测骨中FGF23的表达。结果表明，如图13所示，即使喂 食具有高磷含量的饮食，在Oscar基因突变小鼠的骨中FGF23的表达也没 有增加。
上述结果表明Oscar上调FGF23的表达途径。这指示抑制Oscar 的功能表达能够抑制FGF23的功能表达，并且进一步指示抑制Oscar的功 能表达使得能够控制与FGF23相关的疾病。
实验例IV：血浆中肌酐的测量
对小鼠(C57BL/6N，8周龄，雄性)喂食其中含有2％的无机磷的高 磷含量的饮食(TD.10662，OrientalBioService，Inc.)或其中含有0.35％无 机磷的低磷含量的饮食(TD.10662改良型，OrientalBioService，Inc.)作为 特殊磷饮食4周。此后，采集血浆样品(LP4W，HP4W)并深冷保存。从 喂食正常饮食的12周龄雄性小鼠(C57BL/6N)采集血浆样品(WT(12W))， 并深冷保存。对8周龄雄性小鼠(C57BL/6N)进行单侧肾切除术，并且在 适应4周后，向小鼠喂食具有高磷含量的饮食4周。此后，采集血浆样品 (UNx/HP4W)并深冷保存。通过酶法使用100μl的每种样品测量血浆中 的肌酐值。
图14示出每种磷超负荷模型中血浆中的肌酐值。在HP4W模型 和UNx/HP4W模型中，作为肾衰竭的血液标记物的肌酐的量没有增加。
从HP4W模型和UNx/HP4W模型中PRP和Fgg的表达增加的事 实来看，可以认为测量PRP和Fgg使得能够比血液中肌酐的量增加更早 地检测到肾功能减退。因此，可以认为通过当肌酐的量尚未增加时以及当 PRP和Fgg增加时的阶段施用可溶性人Oscar-Fc融合蛋白，可以在早期阶 段抑制肾功能减退。
参考实施例1：PRP在磷超负荷小鼠模型中的表达
1.磷超负荷小鼠模型的建立
未经单侧肾切除术的小鼠(C57BL/6，7周龄，雄性)进食0.54％的含 无机磷正常饮食(CE-2，CLEA Japan，Inc.)持续1周。此后，作为低磷 含量的饮食，以含有2％无机磷的高磷含量的饮食(TD.10662， OrientalBioService，Inc.)作为高磷含量的饮食或以含有0.35％无机磷的低 磷含量的饮食(TD.10662改良型，OrientalBioService，Inc.)作为低磷含量 的饮食饲养小鼠。在每组中，n＝10。
2.分析唾液腺中富含脯氨酸蛋白(PRP)的基因表达
(1)组织的采集
在小鼠中的高磷含量的饮食或低磷含量的饮食开始后1周(9周龄)和4 周(12周龄)采集唾液腺和颅骨。关于唾液腺，分别单独采集下颌下腺、 舌下腺、腮腺和周围结缔组织(包括淋巴结)。在通过腹腔内施用阿佛丁 (250mg/kg)麻醉后，通过颈脱位使采集组织的动物安乐死，并采集组织。 在测量所采集的组织的重量后，将组织在液氮中快速冷冻，并在-80℃下储 存。
(2)RNA的分析
i.从每个组织中进行RNA的提取
将每种深冷保存的组织在TRIzol Reagent(Life Technologies)中用CellDestroyer PS1000(Bio Medical Science Inc.)单独均化。在室温下培养5分 钟以分离蛋白质后，每ml的TRIzol加入0.2mL氯仿，并盖上管。随后， 将混合物剧烈涡旋15秒。涡旋后，将混合物在室温下培养3分钟，并在 4℃下以12000g离心分离15分钟，并在新管中采集含RNA的水层。向采 集的水层中加入等量的70％乙醇并混合。然后，将混合物施用到RNeasyMini柱(Qiagen)，并根据RNeasy Mini试剂盒(Qiagen)标准方案采集 纯化的RNA。通过1％琼脂糖电泳和NanoDrop评价每种采集的RNA的 质量和浓度。
ii.cDNA合成和通过实时PCR量化相对表达水平
将从各组织获取的1μg总RNA用作cDNA合成的模板，并根据 Superscript IIIFirst-Strand Synthesis SuperMix(Life Technologies)的标准方 案使用Oligo dT20引物而合成cDNA。用TE缓冲液(10mm Tris-HCl，pH 8.0，0.1mM EDTA)将合成的cDNA稀释20倍后，根据LightCycler 480 SYBR Green I Master(Roche)的标准方案用LightCycler480II(Roche) 进行实时PCR，以及测量了Cp值。通过比较对于每个基因所获取的Cp值 与作为参考基因的用于β2-微球蛋白(B2m)或Maea的Cp值，每个基因 与参考基因的相对表达水平(2-ΔCp)被量化。在每个唾液腺组织中检查PRP 基因(PRP：Prb1、Prh1、Prp2、Prpmp5)的表达，并在颅骨中检查FGF23 的表达。实时PCR中使用的引物对如表5所示。
(3)结果
如图15所示，与摄入低磷含量的饮食(Low Pi)的组中的腮腺中的 Prb1、Prh1、Prp2相比，摄入高磷含量的饮食(High Pi)的组中的腮腺中 的Prb1(图15A)、Prh1(图15B)、Prp2(图15C)和Prpmp5(图15D) 的表达水平增加。
实施例3：摄入高磷含量的饮食的受试者中PRP的表达
(1)受试者
根据以下入选标准选择受试者。
i.能充分理解这个研究计划，能够自己同意的人
ii.获取同意时年龄为20岁或更大的人
但是，符合以下任一标准的人被排除在受试者之外。
i.迄今为止有肾病史的人
ii.有心血管风险因素的人(肥胖、高血压、糖尿病、吸烟)
iii.被研究人员视为不适合作为受试者的人
(2)高磷含量的饮食摄入
除了正常饮食外，还要求高磷含量的饮食组(A组)摄入高磷含量的 饮食。正常饮食组(B组)是摄入正常饮食的受试者组；然而，正常饮食 组被要求摄入尽可能少的富含磷的食品。
A组和B组均被要求从第-7天开始尽可能避免摄入富含磷的食品 (表7中列出的食品)。要求A组选择表8中所示的饮食模式之一，并从 第1天到第7天摄入该饮食。B组被要求摄入正常饮食(尽可能避免摄入 富含磷的食品)。表9示出饮食和唾液采集时间表。
表7
Figure BDA0003553792790000581
表8
Figure BDA0003553792790000591
零食a：爆米花(Seven&i)，一袋(90g)
零食b：巧克力棒(Meiji牛奶巧克力)，两根(116g)
零食c：Glico Pucchin Purin*(布丁)，67g x 3(201g)
星号(*)表示注册商标。
表9
Figure BDA0003553792790000592
(3)唾液样品的制备
在第-1天、第1天、第3天、第5天和第7天用唾液采集辅助(SCA) (SalimetricsLLC，Carlsbad，CA)采集唾液。在测量之前将采集的唾液储 存在冰箱中。
唾液从受试者采集后储存在冰箱中直至测量。在测量时，将深冷 保存的唾液解冻，并将部分唾液转移至1.5mL管中，然后在4℃下以1000g 离心分离15分钟。离心分离后，采集上清液，通过将上清液在磷酸盐缓冲 液(PBS)中稀释100至800倍(hPRH2)或10000至80000倍(hPRB1， hPRB2)所获取的唾液样品中的PRP通过ELISA量化。
(4)ELISA操作过程
使用Cloud-Clone Corp.出售的ELISA试剂盒(SED810Hu(用于检测 hPRB1)、SED809Hu(用于检测hPRB2)、SED812Hu(用于检测hPRH2))， 测量每个唾液样品中人PRP的浓度。
将100μl唾液样品或含有预先确定的量的重组蛋白的校准曲线样 品(随每个试剂盒提供)加入到随试剂盒提供的ELISA板的每个孔中。将 含有样品的板密封，然后在37℃下培养2小时。培养后，吸出每个孔中的 样品并丢弃，并向每个孔中加入100μl的含有根据试剂盒操作流程制备的 生物素标记的抗体的检测试剂A。将孔板密封，然后在37℃下培养1小时。培养后，吸出每个孔中的溶液并丢弃，每个孔用洗涤溶液洗涤三次。 在彻底去除洗涤溶液后，向每个孔中加入100μl的含有根据试剂盒方案制 备的酶标记的抗生物素蛋白的检测试剂B。将孔板密封，然后在37℃下培 养30分钟。30分钟后，吸出每个孔中的溶液并丢弃，每个孔用洗涤溶液 洗涤五次。彻底去除洗涤溶液后，向每个孔中加入90μl随试剂盒提供的底物溶液。将板密封，然后在37℃下培养20分钟(hPRB1，hPRB2)或40 分钟(PRH2)。此后，向每个孔中加入50μl随试剂盒提供的反应终止溶 液，并用吸光度酶标仪(Multiskan GO，Thermo Fisher Scientific Inc.)测量 450nm处的吸光度。通过使用试剂盒提供的每种重组蛋白制备校准曲线， 计算每种蛋白质的浓度，即唾液中每种PRP的浓度。
(5)结果
图16示出组A和组B中在测试最后一天(第7天)唾液中hPRB1浓 度除以测试开始前一天(第-1天)中唾液中hPRB1浓度的比值(hPRB1 Day7/Day-1比值)。
从摄入的饮食计算磷摄入量。图16中的“磷摄入量比”是高磷含量 的饮食(或正常饮食)摄入试验开始后7天的总磷摄入量除以高磷含量的 饮食(或正常饮食)摄入试验开始前7天的总磷摄入量的比率。在显示高 磷摄入比的受试者(摄入高磷含量的饮食的受试者)中，唾液中hPRB1的 量增加。这表明PRP反映了肾功能和磷摄入量。
参考实施例2：患有肾病的患者中PRP的表达
(1)受试者
根据以下入选标准选择受试者。
i.患者被诊断为慢性肾病或糖尿病性肾病
关于慢性肾病，处于GFR类别G3至G5的患者
关于糖尿病性肾病，处于临床阶段1至3的患者
患有多发性骨髓瘤并具有肾病风险的患者 替代地，健康受试者(包括具有生活方式相关疾病风险的受试者)
ii.能充分理解这个研究计划，能够自己同意的人
iii.在获取同意时年龄为20岁或更大的人
但是，符合以下任一标准的人被排除在受试者之外。
i.被研究人员视为不适合作为受试者的人
ii.HB抗原阳性的人，HCV抗体阳性的人
iii.受试者正在进行透析
表10示出被诊断为慢性肾病或糖尿病性肾病的受试者的临床数据。
表10
Figure BDA0003553792790000611
CKD：慢性肾病，MM：多发性骨髓瘤，MDS：骨髓增生异常综合征，ML：恶性淋巴瘤
(2)hPRB1的测量
根据实施例3(3)和(4)的方法测量每个受试者的唾液中hPRB1的浓度。
使用学生t检验进行统计学分析。
(3)结果
如图17所示，被诊断为慢性肾病或被诊断为具有多发性骨髓瘤且具有肾 病风险的受试者(患者)的唾液中hPRB1的浓度高于健康受试者(对照受 试者)的唾液中hPRB1的浓度(p＝1.3×10-6)。这表明PRP可用作肾功能 预测标记物。
参考实施例3：摄入高磷含量的饮食的受试者(2)中PRP的表达
从参考实施例2(1)的受试者采集的唾液中的蛋白质用蛋白水解酶分 解，并测量脯氨酸的浓度以检查脯氨酸浓度是否与高磷含量的饮食相关。
(1)唾液中蛋白质的分解和分解产物的衍生化
在深冷保存的唾液被解冻后，将700μL唾液转移到1.5mL管中，在4℃ 下以1000×g离心分离15分钟，采集上清液。用199.5μL消化缓冲液(0.1M Tris-HCl(pH 7.5)，0.5％SDS)将10.5μL唾液上清液稀释20倍。将100μL 稀释的唾液上清液转移至1.5mL管中。将20μL链霉蛋白酶(10μg/mL)加 入到100μL稀释的唾液上清液中，用铝箔包裹管，然后在室温下反应1小 时。
每ml色谱级甲醇加入1.5μL的2-异丙基苹果酸(内标)，制备所 需量的得到的溶液。随后，将500μL含有2-异丙基苹果酸的甲醇溶液加入 到链霉蛋白酶反应混合物中，并通过涡旋搅拌混合物30秒用于自旋减慢。 将混合物在室温下放置5分钟后，加入200μL超纯水，通过涡旋搅拌混合 物30秒，并在4℃下以4600×g离心分离5分钟。将400μL第一上清液从 离心分离管转移至另一个1.5mL管。向第一上清液中加入200μL超纯水， 通过涡旋搅拌混合物30秒，并在4℃下以4600×g离心分离5分钟。将 400μL第二上清液从离心分离管转移至超滤单元杯(亲水性PTFE膜， 0.2μm；Millipore)，并在4℃下以9100×g离心分离15分钟。将滤液在65℃ 下减压干燥1小时30分钟。干燥后，向剩余物中加入50μL含有20mg/mL 甲氧基胺盐酸盐的吡啶溶液，并将混合物用振动器在37℃下振动90分钟。 此后，进一步加入50μL的N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(MSTFA)， 并将混合物用振动器在37℃下振动30分钟，并进行三甲基甲硅烷基化。
(2)GCMS测量
GCMS-TQ8030(Shimadzu Corporation)用于GCMS，DB-5(30m×0.25 mm(内径)×1.00μm(膜厚))(Agilent Technologies)用作GC的毛细管 柱。GC在以下升温条件下进行：温度以4℃/min的速率从100℃升至320℃。 注入口温度为280℃。氦气用作载气，并以39.0cm/s的速度流动。电子电 离的能量为150eV，离子源温度为200℃，以MRM模式测量脯氨酸-2TMS {142.10/73.0}和2-异丙基苹果酸{216.10/147.10}。注入1μL试样，使用不 分流模式，并在1.50kV的检测器电压下进行测量。
(3)GCMS数据分析
使用GCMS方案版本4.2的数据分析软件和GCMS代谢物数据库 (ShimadzuCorporation)进行分析。制备以下六个点处的稀释系列的纯化 脯氨酸：0.02、0.01、0.005、0.0005、0.00005和0.000005(nmol/μL)，并 通过使用已知浓度的脯氨酸制备校准曲线。
通过将脯氨酸的峰面积除以内标(2-异丙基苹果酸)的峰面积以 获取比值，并将该比值应用于校准曲线来确定脯氨酸的浓度。
(4)量化结果
如图18所示，与摄入低磷含量的饮食(低Pi)的组中的脯氨酸浓度 相比，摄入高磷含量的饮食7天(High Pi)的组中脯氨酸浓度增加。这表 明通过分解唾液中的蛋白质并测量分解液中脯氨酸的浓度可以预测肾功 能和磷摄入量。
本发明涉及以下的技术方案：
1.一种包含活性成分的药物组合物或者饮食品组合物，所述活性成分 抑制Oscar蛋白质的功能表达。
2.根据项1所述的药物组合物或者饮食品组合物，其中，所述活性成 分是选自由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
3.根据项2所述的药物组合物或者饮食品组合物，其中，所述活性成 分是所述Oscar蛋白质的拮抗剂，并且所述拮抗剂是所述Oscar的可溶性 受体。
4.根据项2所述的药物组合物或者饮食品组合物，其中，所述活性成 分是靶向到所述Oscar基因的基因组编辑系统，并且所述基因组编辑系统 是包含靶向到所述Oscar基因的序列的CRISPR/Cas9系统。
5.根据项1-4中任一项所述的药物组合物或者饮食品组合物，用于预 防或治疗肾病。
6.根据项1至4中任一项所述的药物组合物或者饮食品组合物，用于 抑制FGF23的功能表达。
7.根据项1至4中任一项所述的药物组合物或者饮食品组合物，其 中，所述药物组合物或者饮食品组合物被施用于具有与选自由试样中的富 脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原组成的组中的至少一种蛋白质相关的高 测量值和/或试样中所述蛋白质的mRNA的高测量值的个体。
8.一种用于评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效 果的装置，所述装置包括以下计算工具：
第一获取工具，用于获取与选自由从已经施用所述活性成分的受试者 采集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值，和/或从所述受试者采集的 试样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价工具，用于基于所述获取工具获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
9.根据项8所述的装置，还包括：
第二获取工具，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从未用所述活性成分 处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样(未处理过的试样)中所 述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较工具，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较，
其中，所述评价工具基于由所述测量值比较工具获取的比较结果来评 价所述活性成分在所述体内的效果。
10.根据项9所述的装置，其中，当所述处理过的试样的测量值低于 所述未处理过的试样的测量值时，所述评价工具确定所述活性成分在所述 体内是有效的。
11.根据项8-10中任一项所述的装置，其中，所述活性成分是选自由 以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
12.一种评价程序，当由计算机执行时，使所述计算机执行以下处理 以评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果：
第一获取处理，用于获取与选自由从已施用所述活性成分的受试者采 集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原 组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值，和/或从所述受试者采集的试 样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价处理，用于基于所述获取处理获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
13.根据项12所述的评价程序，其中，所述程序还使所述计算机执行 以下处理：
第二获取处理，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从未用所述活性成分 处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样(未处理过的试样)中所 述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较处理，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较，
在所述评价处理中，基于由所述测量值比较处理获取的比较结果而评 价所述活性成分在所述体内的效果。
14.根据项13所述的评价程序，其中，在所述评价处理中，当所述处 理过的试样的测量值低于所述未处理过的试样的测量值时，确定所述活性 成分在所述体内是有效的。
15.根据项12-14中任一项所述的评价程序，其中，所述活性成分是 选自由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
16.一种用于支持抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的 效果的评价的方法，所述方法包括以下步骤：
第一获取步骤，用于获取与选自由从已施用所述活性成分的受试者采 集的试样(处理过的试样)中包含的富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白原 组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或从所述受试者采集的试 样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价步骤，用于基于所述获取步骤获取的所述测量值评价所述活性成 分的效果。
17.根据项16所述的方法，还包括以下步骤：
第二获取步骤，用于获取与选自由富脯氨酸蛋白(PRP)和纤维蛋白 原组成的组中的至少一种蛋白质相关的测量值和/或与从未用所述活性成 分处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样(未处理过的试样)中 所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较步骤，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过 的试样的测量值进行比较，
其中，在所述评价步骤中，基于由所述测量值比较步骤获取的比较结 果而评价所述活性成分在所述体内的效果。
18.根据项17所述的方法，其中，在所述评价步骤中，当所述处理过 的试样的测量值低于所述未处理过的试样的测量值时，确定所述活性成分 在所述体内是有效的。
19.根据项16-18中任一项所述的方法，其中，所述活性成分是选自 由以下组成的组中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自由靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA组成的组中 的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
20.一种基因组编辑系统，包括靶向到Oscar基因的序列。
21.根据项20所述的基因组编辑系统，所述基因组编辑系统是包含靶 向到所述Oscar基因的序列的CRISPR/Cas9系统。
22.一种gRNA，包含靶向到Oscar基因的序列。
附图标记说明
1 评价装置
3 输入单元
4 显示单元
5a 分析装置
5b 分析装置
11 第一测量值获取单元
12 第二测量值获取单元
13 测量值比较单元
14 效果确定单元
52 反应/电泳单元
53 检测单元
100 系统
101 CPU
102 存储器
103 存储单元
104 总线
105 接口单元
109 存储介质
序列表
<110> 无限生物制药公司(KARYDO THERAPEUTIX, INC.)
<120> 药物组合物或食品组合物及评价活性成分体内效果的方法
<130> FB182378JPDIV
<150> JP 2016-066684
<151> 2016-03-29
<150> JP 2017-015821
<151> 2017-01-31
<160> 2017
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 286
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ala Leu Val Leu Ile Leu Gln Leu Leu Thr Leu Trp Pro Leu Cys
1 5 10 15
His Thr Asp Ile Thr Pro Ser Val Ala Ile Ile Val Pro Pro Ala Ser
20 25 30
Tyr His Pro Lys Pro Trp Leu Gly Ala Gln Pro Ala Thr Val Val Thr
35 40 45
Pro Gly Val Asn Val Thr Leu Arg Cys Arg Ala Pro Gln Pro Ala Trp
50 55 60
Arg Phe Gly Leu Phe Lys Pro Gly Glu Ile Ala Pro Leu Leu Phe Arg
65 70 75 80
Asp Val Ser Ser Glu Leu Ala Glu Phe Phe Leu Glu Glu Val Thr Pro
85 90 95
Ala Gln Gly Gly Ser Tyr Arg Cys Cys Tyr Arg Arg Pro Asp Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Val Trp Ser Gln Pro Ser Asp Val Leu Glu Leu Leu Val Thr
115 120 125
Glu Glu Leu Pro Arg Pro Ser Leu Val Ala Leu Pro Gly Pro Val Val
130 135 140
Gly Pro Gly Ala Asn Val Ser Leu Arg Cys Ala Gly Arg Leu Arg Asn
145 150 155 160
Met Ser Phe Val Leu Tyr Arg Glu Gly Val Ala Ala Pro Leu Gln Tyr
165 170 175
Arg His Ser Ala Gln Pro Trp Ala Asp Phe Thr Leu Leu Gly Ala Arg
180 185 190
Ala Pro Gly Thr Tyr Ser Cys Tyr Tyr His Thr Pro Ser Ala Pro Tyr
195 200 205
Val Leu Ser Gln Arg Ser Glu Val Leu Val Ile Ser Trp Glu Gly Glu
210 215 220
Gly Pro Glu Ala Arg Pro Ala Ser Ser Ala Pro Gly Met Gln Ala Pro
225 230 235 240
Gly Pro Pro Pro Ser Asp Pro Gly Ala Gln Ala Pro Ser Leu Ser Ser
245 250 255
Phe Arg Pro Arg Gly Leu Val Leu Gln Pro Leu Leu Pro Gln Thr Gln
260 265 270
Asp Ser Trp Asp Pro Ala Pro Pro Pro Ser Asp Pro Gly Val
275 280 285
<210> 2
<211> 459
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Oscar-Fc融合
<400> 2
Met Ala Leu Val Leu Ile Leu Gln Leu Leu Thr Leu Trp Pro Leu Cys
1 5 10 15
His Thr Asp Ile Thr Pro Ser Val Ala Ile Ile Val Pro Pro Ala Ser
20 25 30
Tyr His Pro Lys Pro Trp Leu Gly Ala Gln Pro Ala Thr Val Val Thr
35 40 45
Pro Gly Val Asn Val Thr Leu Arg Cys Arg Ala Pro Gln Pro Ala Trp
50 55 60
Arg Phe Gly Leu Phe Lys Pro Gly Glu Ile Ala Pro Leu Leu Phe Arg
65 70 75 80
Asp Val Ser Ser Glu Leu Ala Glu Phe Phe Leu Glu Glu Val Thr Pro
85 90 95
Ala Gln Gly Gly Ser Tyr Arg Cys Cys Tyr Arg Arg Pro Asp Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Val Trp Ser Gln Pro Ser Asp Val Leu Glu Leu Leu Val Thr
115 120 125
Glu Glu Leu Pro Arg Pro Ser Leu Val Ala Leu Pro Gly Pro Val Val
130 135 140
Gly Pro Gly Ala Asn Val Ser Leu Arg Cys Ala Gly Arg Leu Arg Asn
145 150 155 160
Met Ser Phe Val Leu Tyr Arg Glu Gly Val Ala Ala Pro Leu Gln Tyr
165 170 175
Arg His Ser Ala Gln Pro Trp Ala Asp Phe Thr Leu Leu Gly Ala Arg
180 185 190
Ala Pro Gly Thr Tyr Ser Cys Tyr Tyr His Thr Pro Ser Ala Pro Tyr
195 200 205
Val Leu Ser Gln Arg Ser Glu Val Leu Val Ile Ser Trp Glu Gly Glu
210 215 220
Gly Pro Glu Ala Arg Pro Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
245 250 255
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
260 265 270
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
275 280 285
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
290 295 300
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
305 310 315 320
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
325 330 335
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
340 345 350
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
355 360 365
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
370 375 380
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
405 410 415
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
420 425 430
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
435 440 445
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 3
<211> 271
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 3
Met Val Leu Ser Leu Ile Leu Gln Leu Ser Thr Leu Cys Glu Leu Ser
1 5 10 15
Leu Pro Trp Pro Ala Cys Arg Ala Asp Phe Thr Pro Thr Ala Pro Leu
20 25 30
Ala Ser Tyr Pro Gln Pro Trp Leu Gly Ala His Pro Ala Ala Val Val
35 40 45
Thr Pro Gly Ile Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Pro Gln Ser Ala
50 55 60
Trp Arg Phe Ala Leu Phe Lys Ser Gly Leu Val Thr Pro Leu Leu Leu
65 70 75 80
Arg Asp Val Ser Val Glu Leu Ala Glu Phe Phe Leu Glu Glu Val Thr
85 90 95
Pro Ala Gln Gly Gly Ser Tyr His Cys Arg Tyr Arg Lys Thr Asp Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Val Trp Ser Gln Pro Ser Asn Val Leu Glu Leu Leu Val
115 120 125
Thr Asp Gln Leu Pro Arg Pro Ser Leu Val Ala Leu Pro Gly Pro Val
130 135 140
Val Ala Pro Gly Ala Asn Val Ser Leu Arg Cys Ala Gly Arg Ile Pro
145 150 155 160
Gly Met Ser Phe Ala Leu Tyr Arg Val Gly Val Ala Thr Pro Leu Gln
165 170 175
Tyr Ile Asp Ser Val Gln Pro Trp Ala Asp Phe Leu Leu Ile Gly Thr
180 185 190
His Thr Pro Gly Thr Tyr Cys Cys Tyr Tyr His Thr Pro Ser Ala Pro
195 200 205
Tyr Val Leu Ser Gln Arg Ser Gln Pro Leu Val Ile Ser Phe Glu Gly
210 215 220
Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Thr Gln Gly Asn Leu Ile Arg Leu Gly Leu
225 230 235 240
Ala Gly Met Val Leu Ile Cys Leu Gly Ile Ile Val Thr Cys Asp Trp
245 250 255
His Ser Arg Ser Ser Ala Phe Asp Gly Leu Leu Pro Gln Gln Asn
260 265 270
<210> 4
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Oscar-Fc融合
<400> 4
Met Val Leu Ser Leu Ile Leu Gln Leu Ser Thr Leu Cys Glu Leu Ser
1 5 10 15
Leu Pro Trp Pro Ala Cys Arg Ala Asp Phe Thr Pro Thr Ala Pro Leu
20 25 30
Ala Ser Tyr Pro Gln Pro Trp Leu Gly Ala His Pro Ala Ala Val Val
35 40 45
Thr Pro Gly Ile Asn Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Pro Gln Ser Ala
50 55 60
Trp Arg Phe Ala Leu Phe Lys Ser Gly Leu Val Thr Pro Leu Leu Leu
65 70 75 80
Arg Asp Val Ser Val Glu Leu Ala Glu Phe Phe Leu Glu Glu Val Thr
85 90 95
Pro Ala Gln Gly Gly Ser Tyr His Cys Arg Tyr Arg Lys Thr Asp Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Val Trp Ser Gln Pro Ser Asn Val Leu Glu Leu Leu Val
115 120 125
Thr Asp Gln Leu Pro Arg Pro Ser Leu Val Ala Leu Pro Gly Pro Val
130 135 140
Val Ala Pro Gly Ala Asn Val Ser Leu Arg Cys Ala Gly Arg Ile Pro
145 150 155 160
Gly Met Ser Phe Ala Leu Tyr Arg Val Gly Val Ala Thr Pro Leu Gln
165 170 175
Tyr Ile Asp Ser Val Gln Pro Trp Ala Asp Phe Leu Leu Ile Gly Thr
180 185 190
His Thr Pro Gly Thr Tyr Cys Cys Tyr Tyr His Thr Pro Ser Ala Pro
195 200 205
Tyr Val Leu Ser Gln Arg Ser Gln Pro Leu Val Ile Ser Phe Glu Gly
210 215 220
Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Thr Gln Gly Asn Leu Asp Lys Thr His Thr
225 230 235 240
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
245 250 255
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
260 265 270
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
275 280 285
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
290 295 300
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
305 310 315 320
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
325 330 335
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
340 345 350
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
355 360 365
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
370 375 380
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
385 390 395 400
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
405 410 415
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
420 425 430
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
435 440 445
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 5
<211> 1601
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Oscar-Fc
<400> 5
aagcttgcca ccatggccct cgtgcttatc ctccaacttc tcacgctttg gcctctgtgc 60
cacaccgaca ttactccgtc tgttgcgata attgtccctc ccgcctctta tcaccctaaa 120
ccttggctgg gcgcacagcc agctactgtg gttactcctg gggtgaacgt aacactgcgc 180
tgccgtgctc ctcagcccgc ctggagattt gggttgttta agcccggaga gatagcacca 240
ctgctgtttc gggatgtgtc ctcagagctg gctgagttct tcctggaaga ggtcactcct 300
gcccaaggag gcagctatcg gtgctgttat aggcggccgg attggggacc cggcgtttgg 360
tcccaaccat ctgatgtgct cgaactgctt gtgacagaag agctgcccag acctagcttg 420
gtagccttgc ccggtcctgt cgtcggacct ggtgccaatg tttctcttcg atgtgccgga 480
aggctgcgca atatgtcctt tgtactgtat agggagggag tagccgcacc tctgcagtat 540
aggcatagcg ctcagccctg ggcggatttt actctgcttg gtgccagagc acccgggacc 600
tattcctgct actaccacac tccttccgca ccctacgtcc tgtcacagag atcagaagtg 660
ctcgtgatct cctgggaggg agaaggccca gaagccgaca aaactcacac atgcccaccg 720
tgcccaggta agccagccca ggcctcgccc tccagctcaa ggcgggacag gtgccctaga 780
gtagcctgca tccagggaca ggccccagcc gggtgctgac acgtccacct ccatctcttc 840
ctcagcacct gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga 900
caccctcatg atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga 960
agaccctgag gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac 1020
aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct 1080
gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc 1140
agcccccatc gagaaaacca tctccaaagc caaaggtggg acccgtgggg tgcgagggcc 1200
acatggacag aggccggctc ggcccaccct ctgccctgag agtgactgct gtaccaacct 1260
ctgtccctac agggcagccc cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggatg 1320
agctgaccaa gaaccaggtc agcctgacct gcctggtcaa aggcttctat cccagcgaca 1380
tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg 1440
tgctggactc cgacggctcc ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt 1500
ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca 1560
cgcagaagag cctctccctg tctccgggta aatgatctag a 1601
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 6
aagaccttga gtagttgccc a 21
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 7
tgctcgatcc tacgtttgca g 21
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 8
aggagccatg actcgaaggt 20
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 9
gctcaccagg tagtgatgct t 21
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 10
accccagcat ggaaacaaag 20
<210> 11
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 11
aagaatggta ttgaagtcat ctgtc 25
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 12
accccgtgaa gaaaatcaga a 21
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 13
taacaggcgg tcttggttgg 20
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 14
tggtggtcct gtttacagtg g 21
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 15
ttctgaagtt cttcacgggg t 21
<210> 16
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 16
cctacgaaga ctcaaattct cagc 24
<210> 17
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 17
gaggaccatg gtggtgtcc 19
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 18
gctcggtgac cctggtcttt 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 19
aatgtgaggc gggtggaact 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 20
acagctggag tatcagcgac 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 小家鼠
<400> 21
gctcacagag agtcgacagc 20
<210> 22
<211> 146
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ssODN
<400> 22
gccaaggatc cacacacagg ggagggacag ctcacagaga gtcgacagct ggagtatcag 60
cctcagaaga actcgtcaag aagtcacgac aggaccatgg tgggcactct ccgtggagct 120
gaggaaaagg ttgaccctgc cttttt 146
<210> 23
<211> 146
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> ssODN
<400> 23
atagccctca gcccagccaa ggatccacac acaggggagg gacagctcac agagagtcga 60
cctcagaaga actcgtcaag aagtcacagc tggagtatca gcgacaggac catggtgggc 120
actctccgtg gagctgagga aaaggt 146
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 24
ctacttagcg acaacgtcct 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 25
gccttggggt ttgaaggttt 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 26
cagaggctat gactgttcca 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 27
ggcagggtca accttttcct 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 28
agggacagct cacagagagt 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 29
gctcggtgac cctggtcttt 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 30
aatgtgaggc gggtggaact 20
<210> 31
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 31
cgggcatgag ttttgcactg 20
<210> 32
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 32
tgggtatagt ccaaggagcc a 21
<210> 33
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 33
aggagccatg actcgaaggt 20
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 34
gctcaccagg tagtgatgct t 21
<210> 35
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 35
caacacaaat tagccgggcg tgg 23
<210> 36
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 36
agctcaacat cggctcgtcc tgg 23
<210> 37
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 37
gtcactccgg agcgacttct agg 23
<210> 38
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 38
ccacgcaggt ccgcaaagtc agg 23
<210> 39
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 39
ggactatttt gttccgcctt agg 23
<210> 40
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 40
gtctcgaact tcccgacctc agg 23
<210> 41
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 41
gcgagggtct ggcacgtaat agg 23
<210> 42
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 42
cgccttaggt gggtcgcagc agg 23
<210> 43
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 43
acctcgtgat ccgcccgcct cgg 23
<210> 44
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 44
aatcgcttga actcgggagt cgg 23
<210> 45
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 45
tcttggtctt tcagtcggac tgg 23
<210> 46
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 46
cctgactttg cggacctgcg tgg 23
<210> 47
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 47
tctcagccta gaagtcgctc cgg 23
<210> 48
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 48
cgcttgaact cgggagtcgg agg 23
<210> 49
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 49
ggagtgcaat ggcgcgatct cgg 23
<210> 50
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 50
atgttgagct gagacctcga agg 23
<210> 51
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 51
acaaccgcgc ccggcctaga ggg 23
<210> 52
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 52
agactaagga gattccacgc agg 23
<210> 53
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 53
aacaaccgcg cccggcctag agg 23
<210> 54
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 54
ggatgagacc tagcgcttcc agg 23
<210> 55
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 55
caaccgcgcc cggcctagag ggg 23
<210> 56
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 56
tattttgttc cgccttaggt ggg 23
<210> 57
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 57
gagaatggcg tgaacccggg agg 23
<210> 58
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 58
aatgactaac ctgtccttcg agg 23
<210> 59
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 59
tagcccctct aggccgggcg cgg 23
<210> 60
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 60
ggcgggcgga tcacgaggtc agg 23
<210> 61
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 61
cgctaggtct catcccagat ggg 23
<210> 62
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 62
ctgctgcgac ccacctaagg cgg 23
<210> 63
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 63
cggctcgtcc tggaagcgct agg 23
<210> 64
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 64
cagaaagctc ctaacccatc tgg 23
<210> 65
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 65
gggggttcag tcataacctg tgg 23
<210> 66
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 66
ctattttgtt ccgccttagg tgg 23
<210> 67
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 67
agcaggagga ctagtcactc cgg 23
<210> 68
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 68
gagctgagac ctcgaaggac agg 23
<210> 69
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 69
cacaaattag ccgggcgtgg tgg 23
<210> 70
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 70
gcgcccgtag tcccagctac tgg 23
<210> 71
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 71
ctgccaacat ggcacagcga ggg 23
<210> 72
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 72
aacatggcac agcgagggtc tgg 23
<210> 73
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 73
tcgaggtctc agctcaacat cgg 23
<210> 74
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 74
gcgctaggtc tcatcccaga tgg 23
<210> 75
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 75
gcaggagaat ggcgtgaacc cgg 23
<210> 76
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 76
aaaattagcc cctctaggcc ggg 23
<210> 77
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 77
ggtctcatcc cagatgggtt agg 23
<210> 78
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 78
aatggcgtga acccgggagg cgg 23
<210> 79
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 79
gaaaaattag ccggctgtgg agg 23
<210> 80
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 80
caggagaatc gcttgaactc ggg 23
<210> 81
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 81
cgacttctag gctgagacta agg 23
<210> 82
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 82
agaaagctcc taacccatct ggg 23
<210> 83
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 83
agtgatctga gctataatgg cgg 23
<210> 84
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 84
caggagaatg gcgtgaaccc ggg 23
<210> 85
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 85
aaagaaaaat tagccggctg tgg 23
<210> 86
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 86
aaaaattagc ccctctaggc cgg 23
<210> 87
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 87
ctcctgctgc gacccaccta agg 23
<210> 88
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 88
tcaggagatc tagaccatcc tgg 23
<210> 89
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 89
caaggcgggt ggatcacctg agg 23
<210> 90
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 90
cctcgctgtg ccatgttggc agg 23
<210> 91
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 91
gtcatagccc tatggcactg tgg 23
<210> 92
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 92
aattagccgg gcgtggtggt ggg 23
<210> 93
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 93
agacgggggt ttctccatgt tgg 23
<210> 94
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 94
caggcgcgcg cctccacagc cgg 23
<210> 95
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 95
atgggttagg agctttctgc ggg 23
<210> 96
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 96
tcgatcaatt aatcacagca agg 23
<210> 97
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 97
gaacaaagat ggagccgtgg agg 23
<210> 98
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 98
ttaagtgatc tgagctataa tgg 23
<210> 99
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 99
cccttgctgt gattgattga tgg 23
<210> 100
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 100
cttaggtggg tcgcagcagg agg 23
<210> 101
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 101
acagtatcac accaagagcc tgg 23
<210> 102
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 102
agaccctcgc tgtgccatgt tgg 23
<210> 103
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 103
cctgccaaca tggcacagcg agg 23
<210> 104
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 104
gatcacttaa gaaactgacc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 105
cttaagaaac tgacctggtc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 106
ccgactgaaa gaccaagacc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 107
tctagaaaca aatactagtc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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attagcacct gttaagtgcc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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ggcactgtgg aaaaattagc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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aaactgacct ggtctgggcc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gccttagcct ccccagtagc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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tccatcaatc aatcacagca agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cgatcaatta atcacagcaa ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cctggtcttg gtctttcagt cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 115
ctgctgcttg agagcagtaa cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 116
tttcaatcac agcaagggcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 117
caggctgctc ttgaactctt ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 118
agatggagcc gtggaggtaa agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 119
gctactgggg aggctaaggc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 120
aaattagccg ggcgtggtgg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 121
gcctcagcct cctgaatagc tgg 23
<210> 122
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 122
aatcaatcac agcaagggcc tgg 23
<210> 123
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 123
gatgggttag gagctttctg cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 124
ttctttttta ggagagacgg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 125
gcactgtgga aaaattagca ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 126
agaaacaaat actagtcagg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 127
cgtagtccca gctactgggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 128
aacaaatact agtcaggagg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 129
ttaagaaact gacctggtct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 130
ccttagcctc cccagtagct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 131
agataaaaat tagcccctct agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 132
ccatcaatca atcacagcaa ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 133
gaggtaaagg aagtggtgtc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 134
cactgcaagc tccgcctccc ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 135
taattgatcg attgatagat tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 136
aaatacaaca caaattagcc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 137
tccctctgtg cctgccaaca tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 138
gttaaataaa tgaacaccac agg 23
<210> 139
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 139
gttagtcatt caccttctcc cgg 23
<210> 140
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 140
caccgcgcct ggcccagacc agg 23
<210> 141
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 141
gttagtcatt caccttctcc cgg 23
<210> 142
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 142
aaaagaaact gacctggtct tgg 23
<210> 143
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 143
gcaagagtct ggcacataat agg 23
<210> 144
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 144
aagaaactga gcccgggaga agg 23
<210> 145
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 145
caagcgcaag cctgactttg cgg 23
<210> 146
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 146
ctggtctggg ccaggcgcgg tgg 23
<210> 147
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 147
aatcaatgac agcaagagtc tgg 23
<210> 148
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 148
ccaggctgct cttgaactct tgg 23
<210> 149
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 149
ttagtcattc accttctccc ggg 23
<210> 150
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 150
tcactgcaag ctccgcctcc cgg 23
<210> 151
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 151
aaatactagt caggaggtgg agg 23
<210> 152
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 152
ctatctttca atcacagcaa ggg 23
<210> 153
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 153
caagagttca agagcagcct ggg 23
<210> 154
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 154
gccatgttgg caggcacaga ggg 23
<210> 155
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 155
tgccatgttg gcaggcacag agg 23
<210> 156
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 156
acagacgaag aaactgagcc cgg 23
<210> 157
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 157
tctatctttc aatcacagca agg 23
<210> 158
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 158
ccaagagttc aagagcagcc tgg 23
<210> 159
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 159
cccagctact ggggaggcta agg 23
<210> 160
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 160
tttctttttt aggagagacg ggg 23
<210> 161
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 161
actgtggaaa aattagcagg ggg 23
<210> 162
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 162
tgtaatccca gctattcagg agg 23
<210> 163
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 163
caccacttcc tttacctcca cgg 23
<210> 164
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 164
cgcccgtagt cccagctact ggg 23
<210> 165
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 165
cactgtggaa aaattagcag ggg 23
<210> 166
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 166
ccaagagcct ggcacataat agg 23
<210> 167
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 167
gccgaggcgg gcggatcacg agg 23
<210> 168
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 168
caggcgtgaa caaccgcgcc cgg 23
<210> 169
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 169
attaacacca attatgtgcc agg 23
<210> 170
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 170
gcaagggcct ggcacataat tgg 23
<210> 171
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 171
cctcagcctc ctgaatagct ggg 23
<210> 172
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 172
atggtctcac tctatcaccc agg 23
<210> 173
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 173
agccgtggag gtaaaggaag tgg 23
<210> 174
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 174
gcctgtaatc ccagctattc agg 23
<210> 175
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 175
gcaagggcct ggcacttaac agg 23
<210> 176
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 176
gcaggagaat cgcttgaact cgg 23
<210> 177
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 177
gacctggtct gggccaggcg cgg 23
<210> 178
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 178
ctagaccatc ctggctaaca tgg 23
<210> 179
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 179
gtgattgaaa gatagataga tgg 23
<210> 180
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 180
cagacgaaga aactgagccc ggg 23
<210> 181
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 181
aaaatacaac acaaattagc cgg 23
<210> 182
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 182
gcgggtggat cacctgaggt cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 183
cctattatgt gccaggctct tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 184
tcctgaatag ctgggattac agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 185
gcccgtagtc ccagctactg ggg 23
<210> 186
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 186
ctcaggtgat ccacccgcct tgg 23
<210> 187
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 187
aattaatcac agcaagggcc tgg 23
<210> 188
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 188
ttttcttttt taggagagac ggg 23
<210> 189
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 189
taatttttcc acagtgccat agg 23
<210> 190
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 190
ttgtattttt aagtagagac agg 23
<210> 191
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 191
aatttttcca cagtgccata ggg 23
<210> 192
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 192
cgggtggatc acctgaggtc ggg 23
<210> 193
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 193
actagtcagg aggtggaggc agg 23
<210> 194
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 194
ttcatacata aactataaaa tgg 23
<210> 195
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 195
gggaggctaa ggcaggagaa tgg 23
<210> 196
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 196
tgagtctagc tctgtcgccc agg 23
<210> 197
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 197
ctttgggagg ccgaggcggg cgg 23
<210> 198
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 198
caaaaaaaaa gaaactgacc tgg 23
<210> 199
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 199
cgggcgccca ccaccacgcc cgg 23
<210> 200
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 200
ccggctaatt tttctttttt agg 23
<210> 201
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 201
tcatacataa actataaaat ggg 23
<210> 202
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 202
ttgaaagata gatagatgga tgg 23
<210> 203
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 203
cccagctatt caggaggctg agg 23
<210> 204
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 204
tgtattttta agtagagaca ggg 23
<210> 205
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 205
cctaaaaaag aaaaattagc cgg 23
<210> 206
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 206
catacataaa ctataaaatg ggg 23
<210> 207
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 207
atttgcacct attatgtgcc agg 23
<210> 208
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 208
agtttcttcg tctgtaaaat ggg 23
<210> 209
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 209
cgcgccattg cactccagcc tgg 23
<210> 210
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 210
gcgccattgc actccagcct ggg 23
<210> 211
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 211
ctttgggagg ccaaggcggg tgg 23
<210> 212
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 212
gctattcagg aggctgaggc agg 23
<210> 213
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 213
tttttctttt ttaggagaga cgg 23
<210> 214
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 214
aagatagata gatggatgga tgg 23
<210> 215
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 215
tatttattta ttttttagac agg 23
<210> 216
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 216
agggtttcac catgttagcc agg 23
<210> 217
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 217
ctccccagta gctgggacta cgg 23
<210> 218
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 218
gcactttggg aggccgaggc ggg 23
<210> 219
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 219
ggagtgcagt ggtgtgatct cgg 23
<210> 220
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 220
cagtttcttc gtctgtaaaa tgg 23
<210> 221
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 221
tccccagtag ctgggactac ggg 23
<210> 222
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 222
tttcaccatg ttagccagga tgg 23
<210> 223
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 223
ggggtttctc catgttggtc agg 23
<210> 224
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 224
agtcaggagg tggaggcagg agg 23
<210> 225
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 225
agcactttgg gaggccgagg cgg 23
<210> 226
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 226
tctagctctg tcgcccaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 227
agggtctcgc tctgttgccc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 228
atttatttat tttttagaca ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 229
tgtgccactg cactccagcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 230
ggagtctcgc tctgtcgccc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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cacaccactg cactccagcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 232
tttctccatg ttggtcaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 233
tctcactcta tcacccaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 234
cccagcactt tgggaggccg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 235
cagtttcttt ttttttgaga cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cgagaccagc ctgaccaaca tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 237
tcgcccaggc tggagtgcaa tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gcctcggcct cccaaagtgc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tctcgctctg tcgcccaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 240
acaccactgc actccagcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gtgccactgc actccagcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 242
cctcggcctc ccaaagtgct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 243
gcactttggg aggccaaggc ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 244
cccagcactt tgggaggcca agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 245
tcgcccaggc tggagtgcag tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 246
agcactttgg gaggccaagg cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 247
gccttggcct cccaaagtgc tgg 23
<210> 248
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 248
attagcacct attatgtgcc agg 23
<210> 249
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 249
cgcctgtaat cccagcactt tgg 23
<210> 250
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 250
ccttggcctc ccaaagtgct ggg 23
<210> 251
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 251
cgcctgtaat cccagcactt tgg 23
<210> 252
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 252
tcacccaggc tggagtgcag tgg 23
<210> 253
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 253
tgtaatccca gcactttggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 254
gcctgtaatc ccagcacttt ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 255
tgtaatccca gcactttggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 256
gcctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 257
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 257
caggcgtgag ccaccgcgcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 258
tcccaaagtg ctgggattac agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 259
atttacggaa gagagtatcg agg 23
<210> 260
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 260
tacggaagag agtatcgagg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 261
gggcagatac ccgctagagc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 262
cggaagagag tatcgaggtg ggg 23
<210> 263
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 263
tagcgggtat ctgcccacca tgg 23
<210> 264
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 264
acggaagaga gtatcgaggt ggg 23
<210> 265
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 265
gatactctct tccgtaaatg agg 23
<210> 266
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 266
tcttccgtaa atgaggatct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 267
ctcttccgta aatgaggatc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 268
cgtaaatgag gatctgggtc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 269
gtgactgtgt catagcccta tgg 23
<210> 270
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 270
gtatcgaggt gggggcctgt ggg 23
<210> 271
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 271
gtcatagccc tatggcactg tgg 23
<210> 272
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 272
gctatgacac agtcacccac agg 23
<210> 273
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 273
gagagggtgc gaccaagccc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 274
ggcactgtgg aaaaattagc agg 23
<210> 275
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 275
ggaagagagt atcgaggtgg ggg 23
<210> 276
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 276
tacccgctag agctggagcc agg 23
<210> 277
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 277
cagacccaga tcctcattta cgg 23
<210> 278
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 278
agtatcgagg tgggggcctg tgg 23
<210> 279
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 279
gcactgtgga aaaattagca ggg 23
<210> 280
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 280
cagctggagg atcagcacca ggg 23
<210> 281
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 281
gcagctggag gatcagcacc agg 23
<210> 282
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 282
actcacagag ggtcagcagc tgg 23
<210> 283
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 283
aagaaagggg tgactcacag agg 23
<210> 284
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 284
gtatctgccc accatggccc tgg 23
<210> 285
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 285
tgttgcctca tttcctggga ggg 23
<210> 286
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 286
atgttgcctc atttcctggg agg 23
<210> 287
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 287
actgtggaaa aattagcagg ggg 23
<210> 288
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 288
ctgatgttgc ctcatttcct ggg 23
<210> 289
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 289
agccctggct ccagctctag cgg 23
<210> 290
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 290
atcagcacca gggccatggt ggg 23
<210> 291
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 291
acccgctaga gctggagcca ggg 23
<210> 292
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 292
cactgtggaa aaattagcag ggg 23
<210> 293
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 293
tctgatgttg cctcatttcc tgg 23
<210> 294
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 294
agaaaggggt gactcacaga ggg 23
<210> 295
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 295
gttgcctcat ttcctgggag ggg 23
<210> 296
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 296
ctctcccctc ccaggaaatg agg 23
<210> 297
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 297
gaggatcagc accagggcca tgg 23
<210> 298
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 298
cacagagggt cagcagctgg agg 23
<210> 299
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 299
taatttttcc acagtgccat agg 23
<210> 300
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 300
aatttttcca cagtgccata ggg 23
<210> 301
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 301
gccctggctc cagctctagc ggg 23
<210> 302
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 302
ctcatttcct gggaggggag agg 23
<210> 303
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 303
gatcagcacc agggccatgg tgg 23
<210> 304
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 304
tcatttcctg ggaggggaga ggg 23
<210> 305
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 305
ctagagctgg agccagggct tgg 23
<210> 306
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 306
gtcgcaccct ctcccctccc agg 23
<210> 307
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 307
cacacagaca tcactccgtc tgg 23
<210> 308
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 308
ctagtccctc aacctcctac agg 23
<210> 309
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 309
tagtccctca acctcctaca ggg 23
<210> 310
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 310
tggggtggct actcaccaga cgg 23
<210> 311
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 311
agaggccctg taggaggttg agg 23
<210> 312
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 312
tgacacagag gccctgtagg agg 23
<210> 313
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 313
gaggccctgt aggaggttga ggg 23
<210> 314
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 314
gtgatgtctg tgtgacacag agg 23
<210> 315
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 315
gtgtgacaca gaggccctgt agg 23
<210> 316
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 316
ctcacctata atggccacta agg 23
<210> 317
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 317
cacctataat ggccactaag ggg 23
<210> 318
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 318
tcacctataa tggccactaa ggg 23
<210> 319
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 319
ttccccttag tggccattat agg 23
<210> 320
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 320
tcttcagtac tcacctataa tgg 23
<210> 321
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 321
ataggtgagt actgaagacc agg 23
<210> 322
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 322
tcttttctca ttccccttag tgg 23
<210> 323
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 323
tgcgttcaga cttcttcggt agg 23
<210> 324
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 324
ttcagacttc ttcggtaggt ggg 23
<210> 325
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 325
tacttgaacc ctagagtcgg agg 23
<210> 326
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 326
gtttctcctc tcacgagttc agg 23
<210> 327
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 327
gttcagactt cttcggtagg tgg 23
<210> 328
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 328
gagcattcgc tatattgccc agg 23
<210> 329
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 329
gcggtctccc tatgttgagc agg 23
<210> 330
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 330
aactgcagcc tccgactcta ggg 23
<210> 331
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 331
gcctcagcct ccgtagtagc tgg 23
<210> 332
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 332
cagattcctg aactcgtgag agg 23
<210> 333
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 333
caagctagca ctaccacgcc tgg 23
<210> 334
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 334
tgtagtccca gctactacgg agg 23
<210> 335
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 335
gaactcgctg ttgggcgcag cgg 23
<210> 336
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 336
cttcttcggt aggtgggcaa tgg 23
<210> 337
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 337
agagaggggt ttcgccatgt tgg 23
<210> 338
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 338
ggggtttcac cacattagcc agg 23
<210> 339
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 339
ctcacctata atggccacta agg 23
<210> 340
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 340
aggtcagatc gagatcatcc tgg 23
<210> 341
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 341
taactgcagc ctccgactct agg 23
<210> 342
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 342
cacctataat ggccactaag ggg 23
<210> 343
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 343
tcacctataa tggccactaa ggg 23
<210> 344
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 344
taaaaataag ggtcgggtga ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 345
ccccctccca tataagaatc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 346
cctcagcctc cgtagtagct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 347
ccccatctca ttggtaaccc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 350
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<213> 智人
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ggactcccag attcttatat ggg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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ctcccagatt cttatatggg agg 23
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<213> 智人
<400> 354
cccctcccat ataagaatct ggg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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ttttgaaaag aactcgctgt tgg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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ctagtccctc aacctcctac agg 23
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<213> 智人
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cacagggtct ttaattaatc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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caaaaattat ccgggcattg tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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agtctgaacg cagacccctc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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agaccaacct gctcaacata ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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ctccatggtg gcatgcactt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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aggactccca gattcttata tgg 23
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<213> 智人
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acgatcattg ttccctggaa agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 388
tcttcagtac tcacctataa tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tcctgggtta ccaatgagat ggg 23
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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cttaagccct gtactgtgcc agg 23
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<213> 智人
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cctgggttac caatgagatg ggg 23
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<210> 400
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 400
agcttgtagt tccagctgtt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 401
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 402
tcccaaagtg catgccacca tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 403
caggctactc ttgaactctt ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 404
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<212> DNA
<213> 智人
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tgctttagga cccaggggtc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 406
tcacccgggc tggagtacgg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 407
gggcttaaga aataggatct tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 408
agcttgtaaa cttagcactt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 409
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<210> 410
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 410
aaatttctgc ctactgagac agg 23
<210> 411
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 411
ttcctgggtt accaatgaga tgg 23
<210> 412
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 412
tgaaactgag gtcctagctt agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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atggtggcat gcactttggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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agttgccaaa acttgctatt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 420
agttcaaggg cctgaactct tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 421
agcaagctgt gacttgttct agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tgtggccagc cccatctcat tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ggcttaagaa ataggatctt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccagtttctc tctgtcgccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccagattctt atatgggagg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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atcacacaaa ttaagagtac agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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actgaataaa cggggctgcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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taagaaatag gatcttgggc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ggttaccaat gagatggggc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 430
gcgcagcggc tcatgcctgt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gaacgcagac ccctctggcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ctgaggcaga ggcctaagct agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cagtacaggg cttaagaaat agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cactgcagcc tcaatctctt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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caagagttca agagtagcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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gtatctctgg ttcttgaggc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cccagctact acggaggctg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 440
caagtgcccg ccaccacacc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 441
acagaaaaat tagccaggcg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 442
ggtcttgaac tcctgtcctc agg 23
<210> 443
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 443
gcaaccacct cctgggttca agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 444
gattagcctg gtgtggtggc ggg 23
<210> 445
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 445
ccaagagttc aagagtagcc tgg 23
<210> 446
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 446
caaggtgggt gcatcacctg agg 23
<210> 447
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 447
ataggtgagt actgaagacc agg 23
<210> 448
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 448
agacaccctg cagggggacc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 449
acagagtgag aactccatgg tgg 23
<210> 450
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 450
taaaaccagg tgcaaatcag agg 23
<210> 451
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 451
ggtcttgaac tcctgacctc agg 23
<210> 452
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 452
gcttgtaaac ttagcacttt ggg 23
<210> 453
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 453
gagatggggc tggccacaaa ggg 23
<210> 454
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 454
ctggaggatt gtctgagccc agg 23
<210> 455
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 455
cccccttttc ccagggaatc agg 23
<210> 456
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 456
caggcacatg ccactacacc agg 23
<210> 457
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 457
aaaaaattag cctggtgtag tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 458
ttctcttgct ttaggaccca ggg 23
<210> 459
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 459
tgagatgggg ctggccacaa agg 23
<210> 460
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 460
tctcttgctt taggacccag ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 461
tcactgcagc tttgaattcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 462
tactcagcat cccaaacagc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 463
ggctcactgc aaccacctcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 464
ggcagcaggt ttgggattct agg 23
<210> 465
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 465
gctcatgcct gtgggagccg agg 23
<210> 466
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 466
ccttgaactc cacctttcca ggg 23
<210> 467
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 467
ccgaggccca gcactttggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 468
cacaaattaa gagtacagga agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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agcggcccat tttacagaga agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 470
agaggccctg taggaggttg agg 23
<210> 471
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 471
aaggatatct gggatgggat tgg 23
<210> 472
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 472
tggggtctca ttgtgtcacc cgg 23
<210> 473
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 473
ggagccgagg cccagcactt tgg 23
<210> 474
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 474
ctctccctga ttttacaaac agg 23
<210> 475
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 475
cacagattcc cgaaagagga agg 23
<210> 476
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 476
caaagattag cctggtgtgg tgg 23
<210> 477
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 477
aagagtacag gaaggctgtt ggg 23
<210> 478
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 478
tttaaaatta gagttctggc tgg 23
<210> 479
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 479
tgggtgcatc acctgaggtc agg 23
<210> 480
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 480
gttcaaataa agaacagggc tgg 23
<210> 481
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 481
gcctgtggtc ccaggtactc agg 23
<210> 482
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 482
gaaactgtgt ttacaaactg tgg 23
<210> 483
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 483
aggatatctg ggatgggatt ggg 23
<210> 484
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 484
agctgggggg actgaataaa cgg 23
<210> 485
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 485
ttaaaattag agttctggct ggg 23
<210> 486
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 486
tgtctcagta ggcagaaatt tgg 23
<210> 487
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 487
tgacacagag gccctgtagg agg 23
<210> 488
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 488
gcaacagagt gagaactcca tgg 23
<210> 489
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 489
gagctgggaa ctcagattcc tgg 23
<210> 490
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 490
cccttgaact ccacctttcc agg 23
<210> 491
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 491
catgtgcaaa accctgagcc tgg 23
<210> 492
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 492
cactgcagct ttgaattcct ggg 23
<210> 493
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 493
atttgcacct ggttttaaca agg 23
<210> 494
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 494
agctgtttgg gatgctgagt agg 23
<210> 495
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 495
tggtccccct gcagggtgtc tgg 23
<210> 496
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 496
tcttggttgc ccaggccaga ggg 23
<210> 497
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 497
ggtccccctg cagggtgtct ggg 23
<210> 498
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 498
gggattttac catgttggtc agg 23
<210> 499
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 499
gaggccctgt aggaggttga ggg 23
<210> 500
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 500
cctgggcgac agagagaaac tgg 23
<210> 501
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 501
ccctggaaag gtggagttca agg 23
<210> 502
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 502
ccctgagcct ggcacagtac agg 23
<210> 503
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 503
agaatcccaa acctgctgcc tgg 23
<210> 504
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 504
aacgcagacc cctctggcct ggg 23
<210> 505
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 505
tttctgccta ctgagacagg agg 23
<210> 506
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 506
tctaggttca aataaagaac agg 23
<210> 507
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 507
taagagtaca ggaaggctgt tgg 23
<210> 508
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 508
gtgacttgtt ctaggtcata tgg 23
<210> 509
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 509
gggaggaaaa taaggatatc tgg 23
<210> 510
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 510
gctttaggac ccaggggtct ggg 23
<210> 511
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 511
agctgggaac tcagattcct ggg 23
<210> 512
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 512
aagaaatagg atcttgggct ggg 23
<210> 513
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 513
ttgggaaatg gtatgaggta ggg 23
<210> 514
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 514
tgtaaactta gcactttggg agg 23
<210> 515
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 515
ggtgtagtgg catgtgcctg tgg 23
<210> 516
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 516
caggtgcaaa tcagaggggc agg 23
<210> 517
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 517
actcacagag ggtcagcagc tgg 23
<210> 518
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 518
aagaaagggg tgactcacag agg 23
<210> 519
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 519
ttcccagctc ctatctcctc tgg 23
<210> 520
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 520
tggagaccca gacaccctgc agg 23
<210> 521
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 521
gagccaccgt actccagccc ggg 23
<210> 522
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 522
cctgggtcct cgggcctcct ggg 23
<210> 523
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 523
agattagcct ggtgtggtgg cgg 23
<210> 524
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 524
agagttctgg ctgggcgtgg tgg 23
<210> 525
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 525
tgtttgtaat cccaacactt tgg 23
<210> 526
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 526
tgctgggcct cggctcccac agg 23
<210> 527
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 527
tcctgagtac ctgggaccac agg 23
<210> 528
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 528
gttcttttca aaaccctttg tgg 23
<210> 529
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 529
gggaaggagg aaaatcacct tgg 23
<210> 530
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 530
gctcactgca accacctcct ggg 23
<210> 531
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 531
gctactacgg aggctgaggc agg 23
<210> 532
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 532
cttggttgcc caggccagag ggg 23
<210> 533
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 533
ctgaagacca ggaacttctg agg 23
<210> 534
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 534
cgggtggatc acctgaggac agg 23
<210> 535
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 535
tttgggaaat ggtatgaggt agg 23
<210> 536
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 536
tcccagagga gataggagct ggg 23
<210> 537
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 537
gtgatgtctg tgtgacacag agg 23
<210> 538
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 538
ggaggaaaat aaggatatct ggg 23
<210> 539
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 539
cttttccaaa tagcaagttt tgg 23
<210> 540
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 540
attccctggg aaaagggggc tgg 23
<210> 541
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 541
agccaggact cctgattccc tgg 23
<210> 542
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 542
aaaataagga tatctgggat ggg 23
<210> 543
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 543
tcaaataaag aacagggctg ggg 23
<210> 544
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 544
gtgtgacaca gaggccctgt agg 23
<210> 545
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 545
ggtctggaac tcctgacctc agg 23
<210> 546
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 546
ctgctgcctg gtccccctgc agg 23
<210> 547
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 547
cgaggcgggt ggatcacctg agg 23
<210> 548
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 548
aaaccaggtg caaatcagag ggg 23
<210> 549
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 549
aaacacagtt tcaaaaggtc agg 23
<210> 550
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 550
tttcatcttc tggggctccc agg 23
<210> 551
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 551
ttcccagagg agataggagc tgg 23
<210> 552
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 552
tgggagcccc agaagatgaa agg 23
<210> 553
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 553
tcttttctca ttccccttag tgg 23
<210> 554
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 554
tatttgtctt ggggtaagga agg 23
<210> 555
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 555
gtttgtaatc ccaacacttt ggg 23
<210> 556
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 556
gcctgggtcc tcgggcctcc tgg 23
<210> 557
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 557
caggtgcgtc ccaccacacc cgg 23
<210> 558
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 558
atcattgttc cctggaaagg tgg 23
<210> 559
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 559
aatgaataaa aataagggtc ggg 23
<210> 560
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 560
aaaaccaggt gcaaatcaga ggg 23
<210> 561
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 561
tttaagtaat gagatgggag ggg 23
<210> 562
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 562
ttcaaataaa gaacagggct ggg 23
<210> 563
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 563
tgaggcagag ggatcacctg agg 23
<210> 564
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 564
tcactgcagc ctcaatctct tgg 23
<210> 565
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 565
gagacccaga caccctgcag ggg 23
<210> 566
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 566
gaaaataagg atatctggga tgg 23
<210> 567
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 567
ctgcctactg agacaggagg agg 23
<210> 568
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 568
cctgagcctg gcacagtaca ggg 23
<210> 569
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 569
caggagaatc acttgaacct ggg 23
<210> 570
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 570
acctcagcct cctgagtacc tgg 23
<210> 571
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 571
aatatatttg tcttggggta agg 23
<210> 572
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 572
tcttgaggca ggaagaggtc agg 23
<210> 573
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 573
tcccagggaa tcaggagtcc tgg 23
<210> 574
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 574
gtgtcacccg ggctggagta cgg 23
<210> 575
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 575
gggagcccca gaagatgaaa ggg 23
<210> 576
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 576
gcctctgcct cagaagttcc tgg 23
<210> 577
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 577
ctcttggttg cccaggccag agg 23
<210> 578
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 578
ctcttagctc ctgagagaag agg 23
<210> 579
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 579
ctccctcctc ctgtctcagt agg 23
<210> 580
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 580
ctcaggtgat gcacccacct tgg 23
<210> 581
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 581
cctcccaaag tgctgggcct cgg 23
<210> 582
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 582
cccaggaggc ccgaggaccc agg 23
<210> 583
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 583
ccaggctact cttgaactct tgg 23
<210> 584
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 584
caggcacaca ccacaatgcc cgg 23
<210> 585
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 585
caacaaaagg agagtggatg ggg 23
<210> 586
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 586
attcttatat gggaggggga tgg 23
<210> 587
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 587
agaaaggggt gactcacaga ggg 23
<210> 588
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 588
tttttaagta atgagatggg agg 23
<210> 589
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 589
tgcctactga gacaggagga ggg 23
<210> 590
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 590
tctcatttcc cagaggagat agg 23
<210> 591
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 591
gggggaccag gcagcaggtt tgg 23
<210> 592
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 592
gctatttaaa attagagttc tgg 23
<210> 593
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 593
cctgattccc tgggaaaagg ggg 23
<210> 594
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 594
caggagaatc ccttgaaccc agg 23
<210> 595
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 595
cagagggatc acctgaggtc agg 23
<210> 596
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 596
agattcccga aagaggaagg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 597
cttagcactt tgggaggccg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 599
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 600
tcccagctcc tatctcctct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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caacttccct ttcatcttct ggg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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ataataaaat tacagagttc tgg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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tccccacctc cttcctcttt cgg 23
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<213> 智人
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cttctccctg ggttcctggc tgg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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ttgtaaaatc agggagagac tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gtttcctgtt tgtaaaatca ggg 23
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<213> 智人
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ctttcttctc cctgggttcc tgg 23
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<213> 智人
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tttgtaaaca cagtttcaaa agg 23
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<213> 智人
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ggaaactgag gctaagaaag ggg 23
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gatgaaaggg aagttgggga agg 23
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ttatttttaa gtaatgagat ggg 23
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tactgcaacc tctgcctcct ggg 23
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ccccatttcc ctcttctctc agg 23
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<213> 智人
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aatcccttga acccaggagg tgg 23
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aaaagtattc aaaaaactat agg 23
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<213> 智人
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tcctgagtag ctgggattac agg 23
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gcctctgcct cccaaagtgc tgg 23
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<213> 智人
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cctgagagaa gagggaaatg ggg 23
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<213> 智人
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ccctgtactg tgccaggctc agg 23
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ctttgggagg cagaggcggg cgg 23
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<213> 智人
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ctactgagac aggaggaggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccagaagatg aaagggaagt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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caggaagagg tcaggagaca ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ataggaaaat atatttgtct tgg 23
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<213> 智人
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aggaaaatat atttgtcttg ggg 23
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<213> 智人
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ttctccctgg gttcctggct ggg 23
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<213> 智人
<400> 707
taggaaaata tatttgtctt ggg 23
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<213> 智人
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ggaaaagggg gctgggaaca ggg 23
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<213> 智人
<400> 709
ctttgggagg ccgaggcggg tgg 23
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<213> 智人
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cctcagcctc ctgagtacct ggg 23
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<213> 智人
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cctcagcctc ccaaagtgtt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccaaccccag ccaggaaccc agg 23
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<213> 智人
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caggaaccca gggagaagaa agg 23
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<213> 智人
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caggaaactg aggctaagaa agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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cacaccacta cactccagcc tgg 23
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<211> 23
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<213> 智人
<400> 716
attattttta agtaatgaga tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 717
ttttaagtaa tgagatggga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 718
ttcccgaaag aggaaggagg tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 719
tgcaccactg cactccggcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 720
gagaatcgct tgaacccagg agg 23
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<213> 智人
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gaagaggtca ggagacaggg agg 23
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<213> 智人
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atataaaata aaaagttgta tgg 23
<210> 723
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 723
agaagatgaa agggaagttg ggg 23
<210> 724
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 724
tttctctctg tcgcccaggc cgg 23
<210> 725
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 725
ttactgcaac ctctgcctcc tgg 23
<210> 726
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 726
gtcacccctt tcttctccct ggg 23
<210> 727
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 727
ggggtttcgc catgttggtc agg 23
<210> 728
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 728
gagaatccct tgaacccagg agg 23
<210> 729
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 729
ctcctgagag aagagggaaa tgg 23
<210> 730
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 730
ctaaggggaa tgagaaaaga agg 23
<210> 731
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 731
tttctgtttt tagtagagat ggg 23
<210> 732
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 732
tcgcccaggc tggagtgtag tgg 23
<210> 733
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 733
gggttcctgg ctggggttgg ggg 23
<210> 734
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 734
gcactttggg aggcagaggc ggg 23
<210> 735
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 735
ccccacctcc ttcctctttc ggg 23
<210> 736
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 736
caattactca gattttattt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 737
attttacaaa caggaaactg agg 23
<210> 738
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 738
acttgtagtc ccagctacta cgg 23
<210> 739
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 739
aaaaaaaaaa agtctgggtg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 740
tgtaatccca gctactcagg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 741
tggagggagg gaggaaaata agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 742
taaaaataca aaaattatcc ggg 23
<210> 743
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 743
ggggaatgag aaaagaagga agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 744
aggaacccag ggagaagaaa ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 745
acaccactac actccagcct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 746
ttttattcat ttttagagat ggg 23
<210> 747
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 747
tctccctggg ttcctggctg ggg 23
<210> 748
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 748
tactgagaca ggaggaggga ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 749
cactgcaacc tctgcctccc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 750
agcactttgg gaggcagagg cgg 23
<210> 751
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 751
aaatgaataa aaataagggt cgg 23
<210> 752
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 752
tcctgagtag ctgggactac agg 23
<210> 753
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 753
cccagcactt tgggaggcag agg 23
<210> 754
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 754
tttattcatt tttagagatg ggg 23
<210> 755
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 755
ggaacccagg gagaagaaag ggg 23
<210> 756
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 756
gcaggagaat cacttgaacc tgg 23
<210> 757
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 757
gagattgcac cactgcactc cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 758
ctttgggagg ctgaggcaga ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 759
aagaggaagg aggtggggac agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 760
ctgggttcct ggctggggtt ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 761
cctgggttcc tggctggggt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 762
tatttggaaa agaaaaatgt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 763
taaaaacaga aaaattagcc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 764
ctttgggagg ccgaggtggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 765
ctcaagcaat cctcccacct cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 766
ttttaccatg ttggtcaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 767
tcgcccaggc cggagtgcag tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 768
ctaaaaatac aaaaattatc cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 769
cccaggtact caggaggctg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 770
catttccttc tctgtaaaat ggg 23
<210> 771
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 771
aggtactcag gaggctgagg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 772
aagaaggaag gaatggaggg agg 23
<210> 773
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 773
tactcaggag gctgaggtgg agg 23
<210> 774
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 774
gtttaaaaaa aaagaaacac agg 23
<210> 775
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 775
gcactttggg aggccgaggc ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 776
ctttgggagg ctgaggctgg agg 23
<210> 777
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 777
cctctgcctc ccaaagtgct ggg 23
<210> 778
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 778
agtgctggga ttacagacgt tgg 23
<210> 779
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 779
tttttattca tttttagaga tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 780
gggggcagag agagaggcaa tgg 23
<210> 781
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 781
gcgccactgc actccagcct ggg 23
<210> 782
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 782
cgcgccactg cactccagcc tgg 23
<210> 783
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 783
cccaacactt tgggaggctg agg 23
<210> 784
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 784
agaaaagaag gaaggaatgg agg 23
<210> 785
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 785
actttgggag gctgaggcag agg 23
<210> 786
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 786
acctcggcct cccaaagtgc tgg 23
<210> 787
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 787
tttccccatg ttggtcaggc tgg 23
<210> 788
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 788
ggattacagc tgtgagccac cgg 23
<210> 789
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 789
ggagtcttgc actgtcaccc agg 23
<210> 790
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 790
gaaagggaag ttggggaagg agg 23
<210> 791
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 791
ccattttaca gagaaggaaa tgg 23
<210> 792
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 792
ccatttcctt ctctgtaaaa tgg 23
<210> 793
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 793
ccagaccagc ctgaccaaca tgg 23
<210> 794
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 794
agggtcttgc tctgttgctc agg 23
<210> 795
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 795
tctaaaaatg aataaaaata agg 23
<210> 796
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 796
gctactcagg aggctgaggc agg 23
<210> 797
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 797
cgcttgaacc caggaggcag agg 23
<210> 798
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 798
cccagctact caggaggctg agg 23
<210> 799
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 799
caagaccagc ctgaccaaca tgg 23
<210> 800
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 800
agcactttgg gaggccgagg tgg 23
<210> 801
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 801
agcactttgg gaggccgagg cgg 23
<210> 802
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 802
tttttttttt agtagagacg ggg 23
<210> 803
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 803
tcttgcactg tcacccaggc tgg 23
<210> 804
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 804
cctcagcctc ctgagtagct ggg 23
<210> 805
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 805
acctgtaatc ccagctactc agg 23
<210> 806
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 806
acaaacaaaa aaaactcttt tgg 23
<210> 807
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 807
tttcgccatg ttggtcaggc tgg 23
<210> 808
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 808
tctttgtatt tttagtagag agg 23
<210> 809
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 809
ggggttgggg gcagagagag agg 23
<210> 810
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 810
cagctgtaat cccagcactt tgg 23
<210> 811
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 811
atgagaaaag aaggaaggaa tgg 23
<210> 812
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 812
agaccagcct gaccaacatg ggg 23
<210> 813
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 813
tttttttttt tagtagagac ggg 23
<210> 814
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 814
gcctgtagtc ccagctactc agg 23
<210> 815
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 815
gcactttggg aggctgaggc tgg 23
<210> 816
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 816
gcactttggg aggccaaggt ggg 23
<210> 817
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 817
gaaaagaagg aaggaatgga ggg 23
<210> 818
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 818
ctctgccccc aaccccagcc agg 23
<210> 819
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 819
cgtctgtaat cccagcactt tgg 23
<210> 820
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 820
ttttctgttt ttagtagaga tgg 23
<210> 821
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 821
tttaaaaaaa aagaaacaca ggg 23
<210> 822
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 822
tgtaatccca acactttggg agg 23
<210> 823
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 823
tcttgctctg ttgctcaggc agg 23
<210> 824
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 824
ctaaaaatga ataaaaataa ggg 23
<210> 825
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 825
cccagcactt tgggaggccg agg 23
<210> 826
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 826
agagtctcac tctgtcgccc agg 23
<210> 827
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 827
agaaggaagg aatggaggga ggg 23
<210> 828
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 828
tgtggtccca ggtactcagg agg 23
<210> 829
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 829
gcctcggcct cccaaagtgc tgg 23
<210> 830
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 830
catgccactg cactccagcc tgg 23
<210> 831
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 831
agctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 832
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 832
taaaaaaaaa aaaattagcc tgg 23
<210> 833
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 833
cctttttttt tttttgtctg agg 23
<210> 834
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 834
cctcggcctc ccaaagtgct ggg 23
<210> 835
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 835
atgccactgc actccagcct ggg 23
<210> 836
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 836
accttggcct cccaaagtgc tgg 23
<210> 837
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 837
tttgtatttt tagtagagag ggg 23
<210> 838
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 838
gtctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 839
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 839
cccagcactt tgggaggcca agg 23
<210> 840
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 840
cacctgtaat cccagcactt tgg 23
<210> 841
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 841
ttgtttgttt gtttttgaag tgg 23
<210> 842
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 842
ttgcccaggc tggagtgcag tgg 23
<210> 843
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 843
tctcactctg tcgcccaggc tgg 23
<210> 844
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 844
agcactttgg gaggccaagg tgg 23
<210> 845
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 845
tttttttttt ttagtagaga cgg 23
<210> 846
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 846
ttgtattttt agtagagaca ggg 23
<210> 847
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 847
tgtagtccca gctactcagg agg 23
<210> 848
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 848
tcacccaggc tggagtgcag tgg 23
<210> 849
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 849
ccttggcctc ccaaagtgct ggg 23
<210> 850
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 850
cctcagacaa aaaaaaaaaa agg 23
<210> 851
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 851
aggaaggaat ggagggaggg agg 23
<210> 852
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 852
aataaataaa taaaataaat agg 23
<210> 853
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 853
aaaaaaaaaa aaaattagcc ggg 23
<210> 854
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 854
tgtaatccca gcactttggg agg 23
<210> 855
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 855
tctcactctg ttgcccaggc tgg 23
<210> 856
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 856
acctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 857
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 857
aaaaaaaaaa aaaaattagc cgg 23
<210> 858
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 858
tttgtatttt tagtagagac agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 859
tcccaaagtg ctgggattac agg 23
<210> 860
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 860
ctttgtattt ttagtagaga ggg 23
<210> 861
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 861
tttttttttt tttttgaggc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 862
tttttttttt ttttgaggca ggg 23
<210> 863
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 863
tttttttttt tttttttttg agg 23
<210> 864
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 864
aaaaaaaaaa aaaaaagtct ggg 23
<210> 865
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 865
aaaaaaaaaa aaaaaaagtc tgg 23
<210> 866
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 866
ctcacctata atggccacta agg 23
<210> 867
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 867
cacctataat ggccactaag ggg 23
<210> 868
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 868
tcacctataa tggccactaa ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 869
ttccccttag tggccattat agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 870
cacacagaca tcactccgtc tgg 23
<210> 871
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 871
tcttcagtac tcacctataa tgg 23
<210> 872
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 872
tggggtggct actcaccaga cgg 23
<210> 873
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 873
tgaatacgat ggtgaaactg agg 23
<210> 874
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 874
tgaaactgag gtcctagctt agg 23
<210> 875
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 875
tcacatataa atgaatacga tgg 23
<210> 876
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 876
agcaagctgt gacttgttct agg 23
<210> 877
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 877
ctgaggcaga ggcctaagct agg 23
<210> 878
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 878
ataggtgagt actgaagacc agg 23
<210> 879
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 879
aaggatatct gggatgggat tgg 23
<210> 880
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 880
aggatatctg ggatgggatt ggg 23
<210> 881
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 881
gtgacttgtt ctaggtcata tgg 23
<210> 882
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 882
gggaggaaaa taaggatatc tgg 23
<210> 883
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 883
ctgaagacca ggaacttctg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 884
aaaataagga tatctgggat ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 885
ggaggaaaat aaggatatct ggg 23
<210> 886
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 886
tcttttctca ttccccttag tgg 23
<210> 887
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 887
gaaaataagg atatctggga tgg 23
<210> 888
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 888
caacaaaagg agagtggatg ggg 23
<210> 889
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 889
gcctctgcct cagaagttcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 890
accaggaact tctgaggcag agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 891
tgtcagcaac aaaaggagag tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 892
aaaggggtgt cagcaacaaa agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 893
aaaatctgag taattggaaa agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 894
caaaataaaa tctgagtaat tgg 23
<210> 895
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 895
agcaacaaaa ggagagtgga tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 896
caaaaggaga gtggatgggg tgg 23
<210> 897
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 897
gcaacaaaag gagagtggat ggg 23
<210> 898
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 898
aaatctgagt aattggaaaa ggg 23
<210> 899
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 899
ctaaggggaa tgagaaaaga agg 23
<210> 900
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 900
caattactca gattttattt tgg 23
<210> 901
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 901
tggagggagg gaggaaaata agg 23
<210> 902
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 902
ggggaatgag aaaagaagga agg 23
<210> 903
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 903
aagaaggaag gaatggaggg agg 23
<210> 904
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 904
agaaaagaag gaaggaatgg agg 23
<210> 905
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 905
atgagaaaag aaggaaggaa tgg 23
<210> 906
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 906
gaaaagaagg aaggaatgga ggg 23
<210> 907
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 907
agaaggaagg aatggaggga ggg 23
<210> 908
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 908
aggaaggaat ggagggaggg agg 23
<210> 909
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 909
tacttgaacc ctagagtcgg agg 23
<210> 910
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 910
gagcattcgc tatattgccc agg 23
<210> 911
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 911
gcggtctccc tatgttgagc agg 23
<210> 912
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 912
aactgcagcc tccgactcta ggg 23
<210> 913
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 913
caagctagca ctaccacgcc tgg 23
<210> 914
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 914
ctcacctata atggccacta agg 23
<210> 915
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 915
ggggtttcac cacattagcc agg 23
<210> 916
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 916
aggtcagatc gagatcatcc tgg 23
<210> 917
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 917
ctcacctata atggccacta agg 23
<210> 918
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 918
cacctataat ggccactaag ggg 23
<210> 919
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 919
taactgcagc ctccgactct agg 23
<210> 920
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 920
tcacctataa tggccactaa ggg 23
<210> 921
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 921
taaaaataag ggtcgggtga ggg 23
<210> 922
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 922
ttccccttag tggccattat agg 23
<210> 923
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 923
gcaggttggt cttaaactac tgg 23
<210> 924
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 924
aggaaggctg ttgggtccgg tgg 23
<210> 925
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 925
tctccctatg ttgagcaggt tgg 23
<210> 926
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 926
cgagatcatc ctggctaatg tgg 23
<210> 927
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 927
ggatcttggg ctgggcgcaa tgg 23
<210> 928
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 928
gcagaggcgg gcggatcaca agg 23
<210> 929
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 929
agaccaacct gctcaacata ggg 23
<210> 930
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 930
caaaaattat ccgggcattg tgg 23
<210> 931
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 931
aattacttga accctagagt cgg 23
<210> 932
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 932
cacagggtct ttaattaatc tgg 23
<210> 933
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 933
ctccatggtg gcatgcactt tgg 23
<210> 934
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 934
aaaaataagg gtcgggtgag ggg 23
<210> 935
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 935
ctgaataaac ggggctgcct ggg 23
<210> 936
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 936
tccatggtgg catgcacttt ggg 23
<210> 937
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 937
ataaaaataa gggtcgggtg agg 23
<210> 938
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 938
cagaccagcc tgaccaacat ggg 23
<210> 939
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 939
aagaccaacc tgctcaacat agg 23
<210> 940
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 940
ctgcccctct gatttgcacc tgg 23
<210> 941
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 941
attagagttc tggctgggcg tgg 23
<210> 942
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 942
tcttcagtac tcacctataa tgg 23
<210> 943
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 943
aaaggggcag taattgtcca agg 23
<210> 944
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 944
cttaagccct gtactgtgcc agg 23
<210> 945
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 945
tcttcagtac tcacctataa tgg 23
<210> 946
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 946
tgtttgagcc caagagattg agg 23
<210> 947
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 947
tgaatacgat ggtgaaactg agg 23
<210> 948
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 948
tctcattgtg tcacccgggc tgg 23
<210> 949
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 949
gcttgtagtt ccagctgttt ggg 23
<210> 950
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 950
agcttgtagt tccagctgtt tgg 23
<210> 951
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 951
caggctactc ttgaactctt ggg 23
<210> 952
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 952
aatcaagcct tgttaaaacc agg 23
<210> 953
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 953
tcccaaagtg catgccacca tgg 23
<210> 954
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 954
agcttgtaaa cttagcactt tgg 23
<210> 955
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 955
gggcttaaga aataggatct tgg 23
<210> 956
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 956
agagccaccg tactccagcc cgg 23
<210> 957
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 957
tcacccgggc tggagtacgg tgg 23
<210> 958
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 958
gatttgatga gatctcacag cgg 23
<210> 959
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 959
tgaaactgag gtcctagctt agg 23
<210> 960
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 960
tcacatataa atgaatacga tgg 23
<210> 961
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 961
agcaagctgt gacttgttct agg 23
<210> 962
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 962
atggtggcat gcactttggg agg 23
<210> 963
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 963
ccatgttggt caggctggtc tgg 23
<210> 964
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 964
agttgccaaa acttgctatt tgg 23
<210> 965
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 965
ggcttaagaa ataggatctt ggg 23
<210> 966
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 966
ccagtttctc tctgtcgccc agg 23
<210> 967
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 967
actgaataaa cggggctgcc tgg 23
<210> 968
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 968
atcacacaaa ttaagagtac agg 23
<210> 969
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 969
caagagttca agagtagcct ggg 23
<210> 970
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 970
cactgcagcc tcaatctctt ggg 23
<210> 971
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 971
taagaaatag gatcttgggc tgg 23
<210> 972
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 972
cagtacaggg cttaagaaat agg 23
<210> 973
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 973
ctgaggcaga ggcctaagct agg 23
<210> 974
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 974
aaaataaggg tcgggtgagg ggg 23
<210> 975
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 975
tacaggaagg ctgttgggtc cgg 23
<210> 976
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 976
acagaaaaat tagccaggcg tgg 23
<210> 977
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 977
ataggtgagt actgaagacc agg 23
<210> 978
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 978
ccaagagttc aagagtagcc tgg 23
<210> 979
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 979
acagagtgag aactccatgg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 980
gcaaccacct cctgggttca agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 981
caaggtgggt gcatcacctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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caggcacatg ccactacacc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 984
gcttgtaaac ttagcacttt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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taaaaccagg tgcaaatcag agg 23
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<211> 23
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<213> 智人
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ctggaggatt gtctgagccc agg 23
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<213> 智人
<400> 987
ggtcttgaac tcctgacctc agg 23
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<213> 智人
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agcggcccat tttacagaga agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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ggctcactgc aaccacctcc tgg 23
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<213> 智人
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cacaaattaa gagtacagga agg 23
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tactcagcat cccaaacagc tgg 23
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<213> 智人
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ctctccctga ttttacaaac agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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gcctgtggtc ccaggtactc agg 23
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gaaactgtgt ttacaaactg tgg 23
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<213> 智人
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tttaaaatta gagttctggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1001
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1002
catgtgcaaa accctgagcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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gcaacagagt gagaactcca tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1004
cactgcagct ttgaattcct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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agctgtttgg gatgctgagt agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1006
ttaaaattag agttctggct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccctgagcct ggcacagtac agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cctgggcgac agagagaaac tgg 23
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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gtgacttgtt ctaggtcata tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1011
aagaaatagg atcttgggct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1012
taagagtaca ggaaggctgt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1013
ggtgtagtgg catgtgcctg tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1014
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1021
tcctgagtac ctgggaccac agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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tgtttgtaat cccaacactt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1024
gctcactgca accacctcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tttgggaaat ggtatgaggt agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1026
cttttccaaa tagcaagttt tgg 23
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<213> 智人
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aaacacagtt tcaaaaggtc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1028
aaaccaggtg caaatcagag ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1029
ggtctggaac tcctgacctc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1030
aaaaccaggt gcaaatcaga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1031
tgggagcccc agaagatgaa agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1032
tttcatcttc tggggctccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1033
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1034
caggtgcgtc ccaccacacc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gtttgtaatc ccaacacttt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1036
aatgaataaa aataagggtc ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1037
tatttgtctt ggggtaagga agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1038
acctcagcct cctgagtacc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1039
tcactgcagc ctcaatctct tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1040
tttaagtaat gagatgggag ggg 23
<210> 1041
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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cctgagcctg gcacagtaca ggg 23
<210> 1042
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1042
tgaggcagag ggatcacctg agg 23
<210> 1043
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1043
aatatatttg tcttggggta agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1044
gcctctgcct cagaagttcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1045
ccaggctact cttgaactct tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1046
cccaggaggc ccgaggaccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gggagcccca gaagatgaaa ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gtgtcacccg ggctggagta cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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caggcacaca ccacaatgcc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1050
ctcaggtgat gcacccacct tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1051
tttttaagta atgagatggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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cagagggatc acctgaggtc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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caggagaatc ccttgaaccc agg 23
<210> 1054
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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accaggaact tctgaggcag agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cttagcactt tgggaggccg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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catcttctgg ggctcccagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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aaaaattagc cgggtgtggt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1059
acggggctgc ctgggtcctc ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1060
atgctaaaag acaaaactag agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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aattaatctg gaagttgttt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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ttgttttggg aaatggtatg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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attaatctgg aagttgtttt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ttaagtaatg agatgggagg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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agtttcctgt ttgtaaaatc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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aaaaaaaaat tagccgggtg tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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caaccacctc ctgggttcaa ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gagatgggat tttaccatgt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1069
taataaaatt acagagttct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1070
cgaggtggga ggattgcttg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1072
tggggctccc aggaggcccg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1073
aaaaaattag ccgggtgtgg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1074
gcatgcactt tgggaggctg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1075
gagacagggt ttccccatgt tgg 23
<210> 1076
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1076
tagaggacaa atgatagtac tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1077
aacttccctt tcatcttctg ggg 23
<210> 1078
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1078
ccaacttccc tttcatcttc tgg 23
<210> 1079
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1079
gcaccactgc actccggcct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1080
ggagtgcagt ggtgcaatct cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1081
atactatatt gcaaatattc tgg 23
<210> 1082
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1082
ttgctcaggc aggagtgcag tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1083
caacttccct ttcatcttct ggg 23
<210> 1084
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1084
tggcatgtgc ctgtggtccc agg 23
<210> 1085
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1085
cagaagatga aagggaagtt ggg 23
<210> 1086
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1086
ggggtctcat tgtgtcaccc ggg 23
<210> 1087
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1087
ataataaaat tacagagttc tgg 23
<210> 1088
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1088
gcctcagcct cccaaagtgt tgg 23
<210> 1089
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1089
ctggaagttg ttttgggaaa tgg 23
<210> 1090
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1090
agggtttccc catgttggtc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1091
aaaaaaaagt ctgggtgtgg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1092
gtttcctgtt tgtaaaatca ggg 23
<210> 1093
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1093
ttgtaaaatc agggagagac tgg 23
<210> 1094
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1094
caagagaatc gcttgaaccc agg 23
<210> 1095
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1095
acaacttaag aaatttgaag tgg 23
<210> 1096
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1096
agtaatgaga tgggaggggg cgg 23
<210> 1097
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1097
tttgtaaaca cagtttcaaa agg 23
<210> 1098
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1098
gatgaaaggg aagttgggga agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1099
ggaaactgag gctaagaaag ggg 23
<210> 1100
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1100
gcctcagcct cctgagtagc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1101
ttatttttaa gtaatgagat ggg 23
<210> 1102
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1102
aggaaactga ggctaagaaa ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1103
tactgcaacc tctgcctcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1104
aatcccttga acccaggagg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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aaaagtattc aaaaaactat agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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tcctgagtag ctgggattac agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccctgtactg tgccaggctc agg 23
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<213> 智人
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gcctctgcct cccaaagtgc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccagaagatg aaagggaagt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ctttgggagg cagaggcggg cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ataggaaaat atatttgtct tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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cctcagcctc ctgagtacct ggg 23
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<213> 智人
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attattttta agtaatgaga tgg 23
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caggaaactg aggctaagaa agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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ttttaagtaa tgagatggga ggg 23
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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atataaaata aaaagttgta tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ttactgcaac ctctgcctcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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gagaatccct tgaacccagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1126
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1128
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<212> DNA
<213> 智人
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tttctgtttt tagtagagat ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tgtaatccca gctactcagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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taaaaataca aaaattatcc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1132
agcactttgg gaggcagagg cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ttttattcat ttttagagat ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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aaatgaataa aaataagggt cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cccagcactt tgggaggcag agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tcctgagtag ctgggactac agg 23
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<213> 智人
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tttattcatt tttagagatg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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gagattgcac cactgcactc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ctttgggagg ccgaggtggg agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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ctttgggagg ccgaggtggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ctcaagcaat cctcccacct cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1144
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<212> DNA
<213> 智人
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tatttggaaa agaaaaatgt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1146
aggtactcag gaggctgagg tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cccaggtact caggaggctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1148
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1149
ctaaaaatac aaaaattatc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1150
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1151
ttttaccatg ttggtcaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1152
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1153
agtgctggga ttacagacgt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1154
cctctgcctc ccaaagtgct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1155
ctttgggagg ctgaggctgg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1156
gtttaaaaaa aaagaaacac agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1157
gcgccactgc actccagcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1158
cgcgccactg cactccagcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1159
tttttattca tttttagaga tgg 23
<210> 1160
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1160
actttgggag gctgaggcag agg 23
<210> 1161
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1161
cccaacactt tgggaggctg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1162
acctcggcct cccaaagtgc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1163
agggtcttgc tctgttgctc agg 23
<210> 1164
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1164
gaaagggaag ttggggaagg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1165
ggagtcttgc actgtcaccc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1166
ccatttcctt ctctgtaaaa tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1167
ccattttaca gagaaggaaa tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1168
ccagaccagc ctgaccaaca tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tttccccatg ttggtcaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1170
ggattacagc tgtgagccac cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1171
agcactttgg gaggccgagg tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1172
cgcttgaacc caggaggcag agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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cccagctact caggaggctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1174
tctaaaaatg aataaaaata agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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gctactcagg aggctgaggc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1176
caagaccagc ctgaccaaca tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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acaaacaaaa aaaactcttt tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1178
cctcagcctc ctgagtagct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1179
acctgtaatc ccagctactc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1180
tcttgcactg tcacccaggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1181
tttttttttt agtagagacg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1182
cctcagcctc ctgagtagct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1183
agaccagcct gaccaacatg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1184
cagctgtaat cccagcactt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1185
tttttttttt tagtagagac ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1186
gcactttggg aggctgaggc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1187
gcctgtagtc ccagctactc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1188
gcactttggg aggccaaggt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1189
cgtctgtaat cccagcactt tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1190
tcttgctctg ttgctcaggc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1191
tgtaatccca acactttggg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1192
ctaaaaatga ataaaaataa ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1193
ttttctgttt ttagtagaga tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1194
cccagcactt tgggaggccg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1195
tttaaaaaaa aagaaacaca ggg 23
<210> 1196
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1196
tgtggtccca ggtactcagg agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1197
agctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 1198
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1198
catgccactg cactccagcc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1199
taaaaaaaaa aaaattagcc tgg 23
<210> 1200
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1200
atgccactgc actccagcct ggg 23
<210> 1201
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1201
accttggcct cccaaagtgc tgg 23
<210> 1202
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1202
cctcggcctc ccaaagtgct ggg 23
<210> 1203
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1203
gtctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 1204
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1204
cccagcactt tgggaggcca agg 23
<210> 1205
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1205
cacctgtaat cccagcactt tgg 23
<210> 1206
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1206
ttgtttgttt gtttttgaag tgg 23
<210> 1207
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1207
ttgcccaggc tggagtgcag tgg 23
<210> 1208
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1208
agcactttgg gaggccaagg tgg 23
<210> 1209
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1209
aaaaaaaaaa aaaattagcc ggg 23
<210> 1210
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1210
tcacccaggc tggagtgcag tgg 23
<210> 1211
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1211
tttttttttt ttagtagaga cgg 23
<210> 1212
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1212
ttgtattttt agtagagaca ggg 23
<210> 1213
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1213
aataaataaa taaaataaat agg 23
<210> 1214
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1214
tgtagtccca gctactcagg agg 23
<210> 1215
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1215
ccttggcctc ccaaagtgct ggg 23
<210> 1216
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1216
aaaaaaaaaa aaaaattagc cgg 23
<210> 1217
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1217
tctcactctg ttgcccaggc tgg 23
<210> 1218
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1218
acctgtaatc ccagcacttt ggg 23
<210> 1219
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1219
tgtaatccca gcactttggg agg 23
<210> 1220
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1220
tttgtatttt tagtagagac agg 23
<210> 1221
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1221
tcccaaagtg ctgggattac agg 23
<210> 1222
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1222
tttttttttt ttttgaggca ggg 23
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<213> 智人
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aaaaaaaaaa aaaaaaagtc tgg 23
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tggtgacagg tgaggtcctg ggg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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<400> 1466
agtagcagct gtaggtgccg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1467
agctcccgga ccccaaagtc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1468
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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tccaggtccc cattcaaccc agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1503
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<213> 智人
<400> 1504
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<213> 智人
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tactggggcc cgggaatcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1506
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 1509
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1512
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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aggtccctaa gtccacccca ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1520
cccgggaatc ctgggtctga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1521
tcggaggagc cagagtctgc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1522
tctacagtct caaagttgag ggg 23
<210> 1523
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1523
ctctacagtc tcaaagttga ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1524
agttcagggc ccagactttg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1525
tgaagccagc tggacttcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1526
ctggaaagaa gctacagcac agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1527
tagactcctg gatctgaggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1528
aagtctgggc cctgaactcc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1529
atggaccaat cagcaggaca cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1530
ccgccactcc gcgcagccct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1531
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1532
ccttcctgat ccagcagtcc agg 23
<210> 1533
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1533
ctgcattcct ggggcggagg agg 23
<210> 1534
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1534
tagacccctg ggtctgaagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tcccagcttc tccgccactc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1536
tttcccaagg agtagctgaa agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1537
gaaccctctg tcttctggct tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1539
gcagctcctc tgcagagacg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1540
ctcctccgcc ccaggaatgc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1541
ggtatccgcc cctgagcccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1542
tagtagtagc agctacagaa agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tttcagctac tccttgggaa agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1544
ggtggcgctg cccgggccgg tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccaggaccca ccaccggccc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1546
cccaggaatc ctgggtctga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1547
ggggcctgga ctgctggatc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1548
ccagcccctg gggtggactt agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1549
tagtccgcct ggggctggcc ggg 23
<210> 1550
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1550
cgggctggtc ctcatctccc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1551
ctagtccgcc tggggctggc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1552
cttcctttca gctactcctt ggg 23
<210> 1553
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1553
gtaagacaga aaagttctcc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1554
cggcccaggg ctgcgcggag tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1555
ctgctgggcg cccgcgcccc cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1556
ggcctgcatt cctggggcgg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1557
ctcgggctgc agtgctcctg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1558
agctcagcca gcaggactgt ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1559
gaacttttct gtcttacaag agg 23
<210> 1560
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1560
ggcgctgccc gggccggtgg tgg 23
<210> 1561
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1561
gtctgagggc ggaggtcctg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1562
gggtctgagg gcggaggtcc tgg 23
<210> 1563
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1563
cccagggctg cgcggagtgg cgg 23
<210> 1564
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1564
aggaggcggg ccgggcctca ggg 23
<210> 1565
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1565
cctaagtcca ccccaggggc tgg 23
<210> 1566
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1566
gctactcctt gggaaaggcc tgg 23
<210> 1567
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1567
tctctgcaga ggagctgccg cgg 23
<210> 1568
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1568
gtgctggtca tcagctggga agg 23
<210> 1569
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1569
ggctggaaac ctggagttca ggg 23
<210> 1570
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1570
agggcccaga ctttggggtc cgg 23
<210> 1571
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1571
agctgatggc ccctctctcc cgg 23
<210> 1572
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1572
ccagcgcgcc cagggagatg agg 23
<210> 1573
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1573
ctacagcaca gggcacagcg ggg 23
<210> 1574
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1574
ggagttcagg gcccagactt tgg 23
<210> 1575
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1575
agagaggggc catcagctcc cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1576
gctggtggcg ctgcccgggc cgg 23
<210> 1577
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1577
ggctgggtcc caggaatcct ggg 23
<210> 1578
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1578
gaggagccag agtctgcggg cgg 23
<210> 1579
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1579
gcgggcggag ccgggagaga ggg 23
<210> 1580
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1580
ggtcctgggg cctgcattcc tgg 23
<210> 1581
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1581
ggtcatcagc tgggaaggtg agg 23
<210> 1582
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1582
gcctggagtc ctgggtctga ggg 23
<210> 1583
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1583
ggtctgaggg aggaggtact ggg 23
<210> 1584
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1584
gtcggaggag ccagagtctg cgg 23
<210> 1585
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1585
ctgtgctgta gcttctttcc agg 23
<210> 1586
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1586
tcctgggttg aatggggacc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gacaataagg gaataaaagc tgg 23
<210> 1588
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1588
ctctcacccc gtctctgcag agg 23
<210> 1589
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1589
gggcccagac tttggggtcc ggg 23
<210> 1590
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1590
tggaaagaag ctacagcaca ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1591
gtcctggggc ctgcattcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccctcagacc caggattccc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1593
gctcagccag caggactgtg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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aggaatcctg ggtctgaggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cctctcctcc ttcagaccca ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tcccaggaat cctgggtctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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aactccaggt ttccagcccc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tgcagtgctc ctggggctca ggg 23
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<213> 智人
<400> 1600
aggaaaggac agtccagccc agg 23
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<213> 智人
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cccgcccgtg tcctgctgat tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gctcctgggt ctgagggcgg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cttcctggac ccaggactcc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gtctgaggga ggaggtactg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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ggactgctgg atcaggaagg agg 23
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<213> 智人
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ctttggggtc cgggagctga tgg 23
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<213> 智人
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ctgcagcccc acagtcctgc tgg 23
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<213> 智人
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ggcggagaag ctgggaccct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ggcagctcct ctgcagagac ggg 23
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<213> 智人
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gcccgggaat cctgggtctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gactgctgga tcaggaagga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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actcctgggt ccaggaagaa ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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acttccaagc cagaagacag agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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attcctgggg cggaggaggc ggg 23
<210> 1616
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1616
gccccaggaa tgcaggcccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tccctcagac ccaggattcc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tccctcagac ccaggattcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1619
gggctgggtc ccaggaatcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gcctctcctc cttcagaccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1621
gggtctgagg gaggaggtac tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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gcctgggctc ctgggtctga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1624
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<212> DNA
<213> 智人
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ccctcagacc caggattcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1626
ctggagtcct gggtccagga agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1627
ctctcctcct tcagacccag ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gggaatcctg ggtctgaggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1632
cttccaagcc agaagacaga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cggcccgcct cctccgcccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tggagtcctg ggtctgaggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gggctggaaa cctggagttc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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ctccaggttt ccagcccctg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1642
gcagtgctcc tggggctcag ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1643
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1644
tggggcggag gaggcgggcc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1645
actcctggat ctgagggagg agg 23
<210> 1646
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1646
tccctcagac ccaggactcc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1647
agccccttct tcctggaccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1648
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<212> DNA
<213> 智人
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<210> 1650
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1650
cggcagctcc tctgcagaga cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1651
gcccctcctc cctcagatcc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1652
actgctggat caggaaggag ggg 23
<210> 1653
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1653
aggcttcaac tcctgggtcc agg 23
<210> 1654
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1654
tcctggggcc tgcattcctg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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tgggctcctg ggtctgaggg cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1656
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1657
gggctggtcc tcatctccct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cattcctggg gcggaggagg cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ctcctggatc tgagggagga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1660
tgggtccagg aagaaggggc tgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1661
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1662
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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cgcaggctca cgttggcgcc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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agggaggagg tactggggcc cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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actccaggtt tccagcccct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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cagcaggact gtggggctgc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ggactgtggg gctgcaggaa agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gccctcagac ccaggagccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gggaggaggt actggggccc ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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agtcctgggt ccaggaagga ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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ccctgggtct gaaggaggag agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tggatcagga aggaggggct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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agcccctcct tcctggaccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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atcctgggtc tgagggagga ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1681
aatcctgggt ctgagggagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1682
gtcctgggtc caggaaggag ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1683
ggtctgaagg aggagaggct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1684
gggtccagga agaaggggct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1685
aggccccagc cccttcttcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1686
tcttcctttc agctactcct tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1687
ggctgggggc ctggagtcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1688
ggcctggagt cctgggtctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1689
agtcctgggt ctgagggagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1690
gtgaagccag ctggacttcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1691
ggcctgggct cctgggtctg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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tggggcctgc attcctgggg cgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gggctggggg cctggagtcc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1694
tgggtccagg aaggaggggc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1695
ggtccaggaa gaaggggctg ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1696
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1697
gatctgaggg aggaggggct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1698
ggggctgggg cctggactgc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1699
gtgctcctgg ggctcagggg cgg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1700
ggctgggggc ctgggctcct ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1701
gagtcctggg tccaggaagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1702
gggcctggag tcctgggtcc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1703
gtctgaagga ggagaggctg ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1704
gggtctgaag gaggagaggc tgg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1705
tcctggatct gagggaggag ggg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1706
gggaggaggg gctgggtccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1707
gggtccagga aggaggggct ggg 23
<210> 1708
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1708
tctgagggag gaggggctgc agg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1709
ggaggagagg ctgggggcct ggg 23
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<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
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gatcaggaag gaggggctgg ggg 23
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tggcggagaa gctgggaccc tgg 23
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<213> 智人
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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gggaatcctg ggtctgaggg agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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tggagtcctg ggtctgaggg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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tccctcagac ccaggactcc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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agccccttct tcctggaccc agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
<400> 1950
actcctggat ctgagggagg agg 23
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<212> DNA
<213> 智人
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gcccctcctc cctcagatcc agg 23
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<213> 智人
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aggcttcaac tcctgggtcc agg 23
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 1954
tgggctcctg ggtctgaggg cgg 23
<210> 1955
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1955
tcctggggcc tgcattcctg ggg 23
<210> 1956
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1956
gtacctcctc cctcagaccc agg 23
<210> 1957
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1957
tgggtccagg aagaaggggc tgg 23
<210> 1958
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1958
ctggatcagg aaggaggggc tgg 23
<210> 1959
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1959
ctcctgggtc caggaagaag ggg 23
<210> 1960
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1960
ctcctggatc tgagggagga ggg 23
<210> 1961
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1961
cattcctggg gcggaggagg cgg 23
<210> 1962
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1962
gtcatcagct gggaaggtga ggg 23
<210> 1963
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1963
ctggggcgga ggaggcgggc cgg 23
<210> 1964
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1964
agggaggagg tactggggcc cgg 23
<210> 1965
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1965
actccaggtt tccagcccct ggg 23
<210> 1966
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1966
tggatcagga aggaggggct ggg 23
<210> 1967
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1967
gggaggaggt actggggccc ggg 23
<210> 1968
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1968
gccctcagac ccaggagccc agg 23
<210> 1969
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1969
ccctgggtct gaaggaggag agg 23
<210> 1970
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1970
agtcctgggt ccaggaagga ggg 23
<210> 1971
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1971
atcctgggtc tgagggagga ggg 23
<210> 1972
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1972
agcccctcct tcctggaccc agg 23
<210> 1973
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1973
aatcctgggt ctgagggagg agg 23
<210> 1974
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1974
aaggtgaggg ccctgaggcc cgg 23
<210> 1975
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1975
gtcctgggtc caggaaggag ggg 23
<210> 1976
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1976
ggtctgaagg aggagaggct ggg 23
<210> 1977
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1977
gggtccagga agaaggggct ggg 23
<210> 1978
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1978
aggccccagc cccttcttcc tgg 23
<210> 1979
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1979
ggctgggggc ctggagtcct ggg 23
<210> 1980
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1980
ggcctggagt cctgggtctg agg 23
<210> 1981
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1981
agtcctgggt ctgagggagg agg 23
<210> 1982
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1982
tgggtccagg aaggaggggc tgg 23
<210> 1983
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1983
tggggcctgc attcctgggg cgg 23
<210> 1984
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1984
ggtccaggaa gaaggggctg ggg 23
<210> 1985
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1985
gggctggggg cctggagtcc tgg 23
<210> 1986
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1986
ggcctgggct cctgggtctg agg 23
<210> 1987
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1987
tctgaaggag gagaggctgg ggg 23
<210> 1988
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1988
ggggctgggg cctggactgc tgg 23
<210> 1989
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1989
gatctgaggg aggaggggct ggg 23
<210> 1990
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1990
gtctgaagga ggagaggctg ggg 23
<210> 1991
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1991
gggtctgaag gaggagaggc tgg 23
<210> 1992
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1992
gggcctggag tcctgggtcc agg 23
<210> 1993
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1993
ggctgggggc ctgggctcct ggg 23
<210> 1994
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1994
gagtcctggg tccaggaagg agg 23
<210> 1995
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1995
tcctggatct gagggaggag ggg 23
<210> 1996
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1996
gggtccagga aggaggggct ggg 23
<210> 1997
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1997
gggaggaggg gctgggtccc agg 23
<210> 1998
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1998
tctgagggag gaggggctgc agg 23
<210> 1999
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1999
ggaggagagg ctgggggcct ggg 23
<210> 2000
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2000
gatcaggaag gaggggctgg ggg 23
<210> 2001
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2001
ctgggaaggt gagggccctg agg 23
<210> 2002
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2002
aggaggagag gctgggggcc tgg 23
<210> 2003
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2003
ggtccaggaa ggaggggctg ggg 23
<210> 2004
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2004
aggctggggg cctgggctcc tgg 23
<210> 2005
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2005
gtccaggaag gaggggctgg ggg 23
<210> 2006
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2006
ggcccccagc ccctccttcc tgg 23
<210> 2007
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2007
gctcctcctc cctcagaccc agg 23
<210> 2008
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2008
tctgagggag gaggagctgg agg 23
<210> 2009
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2009
ggatcaggaa ggaggggctg ggg 23
<210> 2010
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2010
ggaaggaggg gctgggggcc tgg 23
<210> 2011
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2011
gcccctcctc cctcagaccc agg 23
<210> 2012
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2012
tcctgggtct gagggaggag ggg 23
<210> 2013
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2013
gggtctgagg gaggaggagc tgg 23
<210> 2014
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2014
ggatctgagg gaggaggggc tgg 23
<210> 2015
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2015
aggaagaagg ggctggggcc tgg 23
<210> 2016
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 2016
ctccatcgga gaaggacagc 20
<210> 2017
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 2017
aggtcctgaa agtccattgt cc 22

Claims (12)

1.一种用于评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果的评价装置，所述评价装置包括以下计算工具：
第一获取工具，用于获取与选自从已经施用所述活性成分的受试者采集的试样、即处理过的试样中包含的富脯氨酸蛋白PRP和纤维蛋白原中的至少一种蛋白质相关的测量值、和/或从所述受试者采集的试样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价工具，用于基于所述获取工具获取的所述测量值评价所述活性成分的效果。
2.根据权利要求1所述的评价装置，还包括：
第二获取工具，用于获取与选自从未用所述活性成分处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样、即未处理过的试样中的富脯氨酸蛋白PRP和纤维蛋白原中的至少一种蛋白质相关的测量值、和/或所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较工具，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过的试样的测量值进行比较，
其中，所述评价工具基于所述测量值比较工具的比较结果来评价所述活性成分在体内的效果。
3.根据权利要求2所述的评价装置，其中，当所述处理过的试样的测量值低于所述未处理过的试样的测量值时，所述评价工具判定所述活性成分在体内是有效的。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的评价装置，其中，所述活性成分是选自以下物质中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA中的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
5.一种计算机可读存储介质，其存储有评价程序，当由计算机执行所述评价程序时，使计算机执行以下处理以评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果：
第一获取处理，用于获取与选自从已经施用所述活性成分的受试者采集的试样、即处理过的试样中包含的富脯氨酸蛋白PRP和纤维蛋白原中的至少一种蛋白质相关的测量值、和/或从所述受试者采集的试样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价处理，用于基于所述获取处理获取的所述测量值评价所述活性成分的效果。
6.根据权利要求5所述的计算机可读存储介质，其中，当由计算机执行所述评价程序时，进一步使所述计算机执行以下处理：
第二获取处理，用于获取与选自从未用所述活性成分处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样、即未处理过的试样中的富脯氨酸蛋白PRP和纤维蛋白原中的至少一种蛋白质相关的测量值、和/或所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较处理，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过的试样的测量值进行比较，
在所述评价处理中，基于所述测量值比较处理的比较结果来评价所述活性成分在体内的效果。
7.根据权利要求6所述的计算机可读存储介质，其中，在所述评价处理中，当所述处理过的试样的测量值低于所述未处理过的试样的测量值时，判定所述活性成分在体内是有效的。
8.根据权利要求5～7中任一项所述的计算机可读存储介质，其中，所述活性成分是选自以下物质中的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA中的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
9.一种用于辅助评价抑制Oscar蛋白质的功能表达的活性成分在体内的效果的方法，所述方法包括以下步骤：
第一获取步骤，用于获取与选自从已经施用所述活性成分的受试者采集的试样、即处理过的试样中包含的富脯氨酸蛋白PRP和纤维蛋白原中的至少一种蛋白质相关的测量值、和/或从所述受试者采集的试样中包含的所述蛋白质的mRNA的测量值；和
评价步骤，用于基于所述获取步骤中获取的所述测量值评价所述活性成分的效果。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括以下步骤：
第二获取步骤，用于获取与选自从未用所述活性成分处理的受试者、测试组织或测试细胞采集的试样、即未处理过的试样中的富脯氨酸蛋白PRP和纤维蛋白原中的至少一种蛋白质相关的测量值、和/或所述蛋白质的mRNA的测量值；和
测量值比较步骤，用于将所述处理过的试样的测量值与所述未处理过的试样的测量值进行比较，
其中，在所述评价步骤中，基于所述测量值比较步骤的比较结果来评价所述活性成分在体内的效果。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，在所述评价步骤中，当所述处理过的试样的测量值低于所述未处理过的试样的测量值时，判定所述活性成分在体内是有效的。
12.根据权利要求9～11中任一项所述的方法，其中，所述活性成分是选自以下物质的至少一种：
所述Oscar蛋白质的拮抗剂；
靶向到Oscar基因的基因组编辑系统；
选自靶向到Oscar mRNA的siRNA、shRNA和miRNA中的至少一种RNA分子，或能够表达所述RNA分子的载体；和
特异性结合到所述Oscar蛋白质并抑制所述Oscar的功能的抗体。
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